CN109453114A - 一种共聚胶束载药纳米颗粒及其应用 - Google Patents

一种共聚胶束载药纳米颗粒及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种共聚胶束载药纳米颗粒,其是包括非荷电性亲水性聚合物链嵌段、非荷电性疏水性聚合物链嵌段以及阳离子性聚合物链嵌段的嵌段共聚物，非荷电性亲水性聚合物链嵌段和阳离子性聚合物链嵌段通过化学键非荷电性疏水性聚合物链嵌段两端，阳离子性聚合物链嵌段接枝有脂质配体，作为三嵌段共聚物自组装的胶束系统纳米载药颗粒，可以实现siRNA与化疗药物的共传递；三嵌段共聚物是两亲性的，可以自组装成胶束纳米颗粒，制作成本低并且制备方便，亲水性部分增强循环时间，非荷电性疏水性聚合物链嵌段用于包裹阿霉素形成疏水性内核，阳离子性聚合物链嵌段带正电荷，可以携带负电荷siRNA；把胆固醇连接到阳离子性聚合物链嵌段上，提高细胞内吞的效率。

Description

一种共聚胶束载药纳米颗粒及其应用
技术领域
本发明涉及一种共聚胶束载药纳米颗粒及其应用领域。
背景技术
小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)为RNA干扰(RNA interfering，RNAi)的效应分子。通过特殊设计的siRNA可以靶向沉默特定的信使RNA(message RNA，mRNA)，引起相关蛋白降解从而抑制细胞的增殖和肿瘤生长。因此，siRNA在治疗包括肿瘤在内的人类疾病中具有广阔的应用潜能。但同时，双链siRNA的应用也存在一些问题，包括易被酶降解导致药代动力学差、表面负电荷不利于细胞摄取、缺乏细胞靶向性导致副作用大等。因此，为了实现RNA干扰的临床应用，有必要开发特定组织靶向，低毒高效的siRNA运输载体。
高分子纳米颗粒的传递体系生物相容性好，具有靶向传递的潜能，具有更好的稳定性，能有效保护生物活性分子对生理环境的耐受性，并增强细胞对被传递分子的吸收。特别值得指出的是高分子自组装的纳米粒具有EPR效应(Enhanced permeability andretention)，可促进药物在肿瘤组织的富集，并能有效地被肿瘤部位细胞吸收，进入细胞质和各种细胞器，因此高分子纳米粒是极具潜能的siRNA传递系统的候选者。而具有良好生物相容性的可降解高分子载体，特别是具有快速去质子化能力的可降解阳离子型高分子载体能有效结合和保护siRNA分子，又能使siRNA在细胞质中迅速释放。
另外阿霉素作为常见的抗肿瘤药物，聚合物-药物所构成的胶束载药体系作为一种常见的药物载体，是由两亲性共聚物在水溶液中自组装形成的具有“核-壳”结构的分子聚集体。通过疏水作用载药后，疏水性药物在水中的溶解度提高，药物穿过体内某些屏障的能力也得到增强，同时药物在体内的分布也得到极大的改善。
药物与基因联合治疗已成为一种研究方向。但是，现有体系，尤其是载体无法满足共装载并协同发挥性能的要求，存在装载互相影响、药物释放不规律、释放效果差、病灶富集干扰严重等问题。
另外在肿瘤治疗过程中，患者容易对药物产生耐药性，现有研究表明某些特异性的siRNA和阿霉素协同作用下，能够降低肿瘤细胞的耐药性从而增强化疗药物对肿瘤的杀伤效果，同时能够逆转肿瘤细胞多药耐药的潜力。
现有技术中共同输送化疗药物和基因药物的纳米载药体系一般采用脂质体来传递，一方面现有技术中通过脂质体作为共载化疗药物和基因药物的载体，其制备工序较为复杂，并且成本较高，另一方面脂质体虽然在体外细胞具有较高的吞噬率，但是由于脂质体本身特性比较柔软，不能穿透肿瘤基质到达细胞，使其肿瘤细胞的杀伤效果较差。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种共聚胶束载药纳米颗粒及其应用，使其应用到共载化疗药物和基因药物，提高共载药物对肿瘤细胞的靶向性和转染率，另外其制作步骤方便，制作成本低。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种共聚胶束载药纳米颗粒,其是包括非荷电性亲水性聚合物链嵌段、非荷电性疏水性聚合物链嵌段以及阳离子性聚合物链嵌段的嵌段共聚物，所述非荷电性亲水性聚合物链嵌段和阳离子性聚合物链嵌段通过化学键非荷电性疏水性聚合物链嵌段两端，所述阳离子性聚合物链嵌段接枝有脂质配体。
作为本发明的进一步改进，所述非荷电性亲水性聚合物链嵌段包含聚乙二醇或者其衍生物中的一种或者几种。
作为本发明的进一步改进，所述非荷电性疏水性聚合物链包含环丙交酯、环乙交酯、甲基丙烯酸酯和ω-己内酯中的一种或几种及其衍生物。
作为本发明的进一步改进，所述阳离子性聚合物链嵌段的嵌段共聚物包含直链或分支聚乙烯亚胺、聚鸟氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、聚丙烯胺、氨基葡聚糖、或它们的任意组合。
作为本发明的进一步改进，所述脂质配体选自由天然的或合成的磷脂、糖脂、氨基脂、鞘脂、长链脂肪酸、甾醇、或它们的任意组合。
作为本发明的进一步改进，所述脂质配体为胆固醇。
作为本发明的进一步改进，所述非荷电性亲水性聚合物链嵌段、非荷电性疏水性聚合物链嵌段以及阳离子性聚合物链嵌段的摩尔比为：114:25:25。
作为本发明的进一步改进，该共聚胶束载药纳米颗粒的直径为50-300nm。
一种共聚胶束载药纳米颗粒作为载体用于肿瘤靶向联合药物投递降低耐药性的应用，所述非荷电性疏水性聚合物链嵌段包裹有阿霉素，并形成疏水性内核，所述阳离子性聚合物链嵌段带正电荷，该阳离子性聚合物链嵌段负载带负电荷的抑制肿瘤细胞增殖的siRNA。
作为本发明的进一步改进，所述siRNA为Bal-siRNA，Bal-siRNA的序列号如SEQ IDNO:1所示：5′-CTTACGCTGAGTACTTCGA-3′。
本发明提供了一种共聚胶束载药纳米颗粒，为三嵌段共聚物自组装的胶束系统纳米载药颗粒，可以实现siRNA与化疗药物的共传递；三嵌段共聚物是两亲性的，可以自组装成胶束纳米颗粒，其制作成本低并且制备方便，非荷电性亲水性聚合物链嵌段作为亲水性部分增强循环时间，非荷电性疏水性聚合物链嵌段用于包裹阿霉素(DOX)形成疏水性内核，阳离子性聚合物链嵌段带正电荷，可以携带负电荷siRNA；此外，把胆固醇(Chol)连接到阳离子性聚合物链嵌段上，以进一步提高细胞内吞的效率，并加速纳米粒在溶酶体内的逃逸，另外本发明提供的一种共聚胶束载药纳米颗粒具有肿瘤微环境靶向性，在酸性的肿瘤微环境中选择性释放，减少正常组织的毒负性，通过脂质配体接枝修饰后，在药物传递过程中肿瘤细胞高效摄取载药颗粒，以实现化疗药物和基因药物能够高准确率的靶向性和高转染率的同时作用在同一肿瘤细胞位置，在化疗药物和基因药物协同作用下提高肿瘤细胞的凋亡率。
由于阳离子性聚合物链嵌段富含氨基，酸性条件下质子化发生电荷排斥，胶束纳米载药颗粒可以在酸性环境下选择性释放siRNA和阿霉素。释放实验的结果表明，在中性条件下(pH＝7.4)，阿霉素/siRNA和阿霉素的累积释放相差不大，累积释放量仅为50％。而在酸性条件下(pH＝5.5)时，阿霉素的累积释放量为80％。肿瘤微环境有别于正常组织，其中最典型的特征就是呈酸性。因此，纳米载药颗粒可以使得药物在肿瘤环境中选择性释放，避免对正常组织的伤害。
附图说明
图1为游离的siRNA、没有接枝胆固醇的胶束纳米载药颗粒负载siRNA颗粒以及接枝胆固醇的胶束纳米载药颗粒负载siRNA颗粒的细胞摄取量；
图2为不同浓度阿霉素对MCF-7和MCF-7/ADR肿瘤细胞的毒性；
图3为不同浓度的阿霉素、游离阿霉素加P/siNC、PD/siNC和PD/siBcl处理后MCF-7/ADR细胞的存活率；
图4为细胞流式分析结果显示PBS、P/siNC、P/siNC和游离阿霉素、PD/siNC和PD/siBal处理后MCF-7/ADR细胞凋亡率；
图5为实时定量PCR测定不同纳米粒子给药后细胞Bcl-2基因的表达量；
图6为Western blot测定不同纳米粒子给药细胞Bcl-2蛋白表达量。
具体实施方式
下面将结合附图1-6以及实施例对本发明做进一步的详述。
实施例1公开的一种共聚胶束载药纳米颗粒,其是包括非荷电性亲水性聚合物链嵌段、非荷电性疏水性聚合物链嵌段以及阳离子性聚合物链嵌段的嵌段共聚物，所述非荷电性亲水性聚合物链嵌段和阳离子性聚合物链嵌段通过化学键非荷电性疏水性聚合物链嵌段两端，所述阳离子性聚合物链嵌段接枝有脂质配体，其中非荷电性亲水性聚合物链嵌段为聚乙二醇，其中非荷电性疏水性聚合物链为ε-己内酯，其中阳离子性聚合物链嵌段为聚赖氨酸，其中脂质配体为胆固醇，形成三嵌段共聚物聚(乙二醇)-聚(ε-己内酯)-聚(L-赖氨酸)自组装的胶束系统纳米载药颗粒，记做mPEG-bPCL-b-PLL/Chol，其化学方程式如下所示：
作为改进的一种具体实施方式，所述非荷电性亲水性聚合物链嵌段、非荷电性疏水性聚合物链嵌段以及阳离子性聚合物链嵌段的摩尔比为：114:25:25。
作为改进的一种具体实施方式，该共聚胶束载药纳米颗粒的直径为50-300nm。
实施例2公开的一种共聚胶束载药纳米颗粒的制备方法，
mPEG-b-PCL-b-PLL聚合物的制备：将适量mPEG与ε-CL单体用甲苯溶解，通入氮气，加入催化剂锌酸亚锡，在氮气保护下120℃搅拌反应24小时，获得mPEG-b-PCL-OH；取3g干燥的mPEG-b-PCL-OH粉末，溶解于15ml氯仿，加入TEA和MsCl，0℃搅拌反应12小时，萃取冻干后，重溶于DMF溶剂，加入重氮盐，室温反应48小时获得mPEG-b-PCL-N3；mPEG-b-PCL-N3与propargyl-PZLL，CuCl2(催化剂),NaVc使用DMF溶解，氮气保护下，使用微波反应30分钟，获得mPEG-b-PCL-b-PZLL；获得的产物加入TFA和溴化氢，0℃反应40分钟得到最终的mPEG-b-PCL-b-PLL聚合物。获得的终产物使用乙醚萃取，并溶于DMSO，双蒸水透析2天纯化并冻干保存。
将制备好的mPEG-b-PCL-b-PLL聚合物100mg溶解于50ml双蒸水，调节pH为9.0；加入双蒸水和四氢呋喃溶解的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化氨基；按1:1的摩尔比加入胆固醇聚乙二醇羧基，反应过夜；通过四氢呋喃透析去掉未反应的胆固醇聚乙二醇羧基。
通过胆固醇接枝修饰后的mPEG-b-PCL-b-PLL能够大大提高细胞对胶束纳米载药颗粒的摄取率，通过设置对照组1游离的siRNA、对照组2没有接枝胆固醇的胶束纳米载药颗粒负载siRNA颗粒以及对照组3接枝胆固醇的胶束纳米载药颗粒负载siRNA颗粒，其siRNA标记有荧光报告基团，分别通过给体外细胞给药，来测定对照组1-3不同纳米颗粒的细胞摄取量，其结果如图1所示。
实施例3公开阿霉素和siRNA负载上述共聚胶束载药纳米颗粒的负载方法，将mPEG-bPCL-b-PLL/Chol和阿霉素共同溶解于1ml四氢呋喃，在20℃室温下，搅拌1小时，自组装形成纳米胶束，记做PD；滴加1ml双蒸水，继续搅拌1小时，萃取胶束，去掉四氢呋喃；加入1ml siRNA溶液形成共载阿霉素和siRNA胶束载药纳米颗粒，记做PD/siRNA。
根据上述方法制备的胶束纳米载药颗粒可以在酸性环境下选择性释放siRNA和阿霉素。释放实验的结果表明，在中性条件下(pH＝7.4)，阿霉素/siRNA和阿霉素的累积释放相差不大，累积释放量仅为50％。而在酸性条件下(pH＝5.5)时，阿霉素的累积释放量为80％。肿瘤微环境有别于正常组织，其中最典型的特征就是呈酸性。因此，胶束纳米载药颗粒可以使得药物在肿瘤环境中选择性释放，避免对正常组织的伤害。
胶束纳米载药颗粒可以在细胞水平上高效促进药物的细胞摄取。利用共聚焦显微镜观察PD/FAM-siRNA在培养4h后迅速被细胞摄取，DOX和siRNA均成功到达黄点标记的细胞质。在8小时，大部分的阿霉素存在于由细胞核中。利用流式细胞仪测得培养不同时间的阳性细胞比例分别为0％(0h)，74.6％(4h)和95.3％(8h)。这些结果表明，胶束纳米载药颗粒能有效地将siRNA和阿霉素转染到肿瘤细胞中。
实施例4公开一种共聚胶束载药纳米颗粒作为载体用于肿瘤靶向联合药物投递降低耐药性的应用，根据实施例3的负载方法，其中siRNA为Bal-siRNA；Bal-siRNA序列号如SEQ ID NO:1所示：5′-CTTACGCTGAGTACTTCGA-3′。
利用四氮唑比色法(MTT)检测乳腺癌MCF-7/ADR细胞体外抗癌活性。通过检测不同浓度阿霉素对MCF-7和MCF-7/ADR肿瘤细胞的毒性，从图2可以看出耐药性肿瘤细胞(MCF-7/ADR)对阿霉素具有明显的抵抗性。通过设定不同浓度的阿霉素、游离阿霉素加P/siNC、PD/siNC和PD/siBcl对MCF-7/ADR处理后，测定MCF-7/ADR细胞的存活率，如图3所示，而siBcl可以增加阿霉素对耐药性肿瘤细胞的毒性。细胞流式分析结果显示PBS、P/siNC、P/siNC和游离阿霉素、PD/siNC和PD/siBal处理后MCF-7/ADR细胞凋亡率分别为11.3％、18.9％、52.9％、50.3％和75.1％，如图4所示。这些结果表明使用胶束纳米粒共同装载阿霉素和siBCL可以降低肿瘤细胞的耐药性从而增强化疗药物对肿瘤的杀伤效果，具有协同效果。
我们利用实时定量PCR和Western blot测定纳米药物对Bcl-2的基因和蛋白表达的影响，来判断纳米药物对基因的抑制作用。如图5-6结果表明，阿霉素可诱导Bcl-2基因表达增加耐药。携带空白siRNA(P/SiNc或PD/SiNc)的胶束纳米粒对基因表达没有影响。然而，PD/SiBCl和P/SiBCl对Bcl-2基因表达的沉默效率分别为46.8％和62.7％。通过转染后48小时细胞裂解液中Bcl-2蛋白的Western blot分析，与PCR结果相一致。以上实验表明共同装载siRNA和阿霉素的胶束纳米粒具有逆转肿瘤细胞多药耐药的潜力。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 温州医科大学
<120> 一种共聚胶束载药纳米颗粒及其应用
<141> 2018-09-30
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 13
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<400> 1
cacgcgagac cga 13

Claims (10)

1.一种共聚胶束载药纳米颗粒,其特征在于：其是包括非荷电性亲水性聚合物链嵌段、非荷电性疏水性聚合物链嵌段以及阳离子性聚合物链嵌段的嵌段共聚物，所述非荷电性亲水性聚合物链嵌段和阳离子性聚合物链嵌段通过化学键非荷电性疏水性聚合物链嵌段两端，所述阳离子性聚合物链嵌段接枝有脂质配体。
2.根据权利要求1所述的一种共聚胶束载药纳米颗粒，其特征在于：所述非荷电性亲水性聚合物链嵌段包含聚乙二醇或者其衍生物中的一种或者几种。
3.根据权利要求1所述的一种共聚胶束载药纳米颗粒，其特征在于：所述非荷电性疏水性聚合物链包含环丙交酯、环乙交酯、甲基丙烯酸酯和ω-己内酯中的一种或几种及其衍生物。
4.根据权利要求1所述的一种共聚胶束载药纳米颗粒，其特征在于：所述阳离子性聚合物链嵌段的嵌段共聚物包含直链或分支聚乙烯亚胺、聚鸟氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、聚丙烯胺、氨基葡聚糖、或它们的任意组合。
5.根据权利要求1所述的一种共聚胶束载药纳米颗粒，其特征在于：所述脂质配体选自由天然的或合成的磷脂、糖脂、氨基脂、鞘脂、长链脂肪酸、甾醇、或它们的任意组合。
6.根据权利要求1所述的一种共聚胶束载药纳米颗粒，其特征在于：所述脂质配体为胆固醇。
7.根据权利要求1所述的一种共聚胶束载药纳米颗粒，其特征在于：所述非荷电性亲水性聚合物链嵌段、非荷电性疏水性聚合物链嵌段以及阳离子性聚合物链嵌段的摩尔比为：114:25:25。
8.根据权利要求1所述的一种共聚胶束载药纳米颗粒，其特征在于：该共聚胶束载药纳米颗粒的直径为50-300nm。
9.以权利要求1-8中任意一项所述的共聚胶束载药纳米颗粒作为载体用于肿瘤靶向联合药物投递降低耐药性的应用，其特征在于：所述非荷电性疏水性聚合物链嵌段包裹有阿霉素，并形成疏水性内核，所述阳离子性聚合物链嵌段带正电荷，该阳离子性聚合物链嵌段负载带负电荷的抑制肿瘤细胞增殖的siRNA。
10.根据权利要求9所述的一种共聚胶束载药纳米颗粒作为载体用于肿瘤靶向联合药物投递的应用，其特征在于：所述siRNA为Bal-siRNA，Bal-siRNA的序列号如下所示：5′-CTTACGCTGAGTACTTCGA-3′。
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