CN109438570A - 肿瘤相关基因fgfr3突变短肽及其应用 - Google Patents
肿瘤相关基因fgfr3突变短肽及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种肿瘤相关基因FGFR3突变多肽及其应用，多肽的序列为SEQ ID:2‑27中的一条。本发明的FGFR3突变肽诱导建立的CTL对FGFR3基因突变细胞能够靶向免疫清除，诱导得到的CTL克隆具有良好的特异杀伤效应。另外，在建立CTL过程中，发明人发现筛选出的FGFR3突变肽抗原能够与DC细胞上MHC I类分子结合，并能够有效地刺激、诱导阐述特异性CTLs，说明具备良好的多肽疫苗及DC疫苗的潜力，能够预防FGFR3突变相关疾病，尤其是肿瘤性疾病，具有良好的临床转化及实际应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及肿瘤相关基因突变抗原肽及其应用，特别涉及肿瘤相关基因FGFR3突变短肽及其应用。
背景技术
2017年2月，国家癌症中心发布了中国最新癌症报告。报告显示：在中国，每年新发癌症病例达429万，也就是说全国每天约1万人确诊癌症，每1分钟约7人确诊患癌。若中国人均预期寿命是85岁，那么每个人的累计患癌风险高达36％。在世界范围内，大约22％的新增癌症病例和27％的癌症死亡发生在中国。大部分癌症疾病早期缺乏特异的临床症状，在确诊时往往处于中晚期，针对中晚期肿瘤的治疗目主要是延长患者生存期。因此，解决癌症问题的出路在于预防。
癌症发生的具体机理尚未研究清楚，但可以肯定的是癌症由基因突变引起，这里说的突变包括基因碱基的点突变、缺失、插入，基因的非正常扩增以及基因的异常融合。1990年，Eric Ft.Fearon和Bert Vogelstein在《Cell》上发表论文，提出肠癌癌变的模型，该过程显示基因突变远早于临床表现，可以作为癌症早期诊断标志物。斯特拉顿教授领导的研究小组，通过分析乳腺癌患者的基因组，解析了癌症发生发展的全过程。他们发现在癌变发生的过程中，多数乳腺癌患者在有临床症状之前，体内的癌变就已开始。如果以体细胞突变为起点算起，患者早在十余年前就已经患上癌症，而当时并无任何临床症状。因此，清除体内突变的体细胞是预防癌症的关键。
FGFR3基因定位于人类染色体4p16.3，长约16.5kb，由19个外显子和18个内含子组成。FGFR3的cDNA大小为4.4kb，可译框架有2 520个核昔酸，编码840个氨基酸组成的蛋白。FGFR3家族包括4个有活性的成员FGFR l-4，它们是进化过程中在氨基酸水平高度保守的、有高亲和力的细胞表面相关受体，这些受体有相似的结构，其中胞膜外区域包括疏水性的氨基信号肤并连接3条免疫球蛋白样区域，及疏水性跨膜区域和细胞内酪氨酸蛋白酶区域，FGFR1和FGFR2密切相关(72％的氨基酸相同)，FGFR1与FGFR4是相关性最低的(55％的氨基酸相同)，FGFR3的生物合成是以3种不同程度N—糖基化亚基为特点的:98kD非糖基化，120kD中等程度膜相关性糖蛋白，130kD成熟糖蛋白，FGFR3是配体结合后激活，由受体二聚化、反磷酸化和激活引起，这导致了特殊信号转导途径和成纤维细胞生长因子靶基因的激活，特别是在胚胎形成、发育、血管再生和组织修复中是至关重要的，FGFR3基因的突变在人类多种常染色体中被发现，其可导致骨骼发育异常综合症，包括软骨发育不全、骨骼发育不良、发育迟缓和黑棘皮症及致死性侏儒样发育异常症I型和II型，其突变在长骨的软骨发育成熟过程中起重要的作用。研究发现在一些肿瘤组织中也常常检测出FGFR3的突变：膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、血液肿瘤、皮肤癌等。
免疫学研究证实，CD8阳性T淋巴细胞CTL发挥细胞免疫的原理为，CTL细胞通过识别与MHC-I分子结合的抗原肽被激活，激活的CTL可以杀死相应的靶细胞，发挥免疫监视作用。
发明人通过T细胞表位预测综合平台NetCTL数据库(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetCTL)在线分析，通过生物信息学预测，发现COSM714、COSM715、COSM716、COSM17461、COSM718的突变多肽能够与MHC-I类分子结合，说明该位点是免疫清除FGFR3基因突变细胞的重要靶点。
发明内容
基于此，本发明提供肿瘤相关基因FGFR3突变短肽及其应用。
本发明采取的技术方案是：
FGFR3突变短肽，其序列为SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:27中的一条。
如SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:27所述的FGFR3突变短肽能够诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞的产生。
特异性细胞毒性T淋巴细胞的诱导方法，使用SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:27的FGFR3突变短肽中的至少一条经抗原提呈细胞与CD8+T细胞共培养，诱导得到FGFR3突变特异性细胞毒性T细胞。
一种多肽疫苗，由活性抗原成分和辅剂组成，活性抗原成分为如SEQ ID NO:2-SEQID NO:27所述的FGFR3突变短肽中的至少一条。
一种用于FGFR3突变防治的DC疫苗，主要由SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:27所述的FGFR3突变短肽中的至少一条和树突状细胞加载得到。
本发明通过生物信息学技术预测FGFR3突变序列与T淋巴细胞受体(TCR)及MHC I类分子的结合能力，同时分析其表达定位于细胞膜外，筛选出多肽序列：SEQ:2-27，所筛选出的FGFR3抗原肽具有与DC细胞上MHC I分子高度的亲和力并能有效地刺激、诱导产生特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，说明其具备良好的多肽疫苗及DC疫苗的潜力，并且提示其具有良好的临床转化及疾病预防前景。
附图说明：
图1是FGFR3SEQ2特异性CTL IFN-γ释放实验；
图2是FGFR3SEQ4特异性CTL IFN-γ释放实验；
图3是FGFR3SEQ9特异性CTL IFN-γ释放实验；
图4是FGFR3SEQ11特异性CTL IFN-γ释放实验；
图5是FGFR3SEQ17特异性CTL IFN-γ释放实验；
图6是FGFR3SEQ23特异性CTL IFN-γ释放实验。
具体实施方式
FGFR3基因介绍：FGFR3基因定位于人类染色体4p16.3，长约16.5kb，由19个外显子和18个内含子组成。FGFR3的cDNA大小为4.4kb，可译框架有2421个核苷酸(如SEQ ID NO:28所示)，编码806个氨基酸组成的蛋白(如SEQ ID NO.1所示)。研究发现，在多种肿瘤组织中检测到FGFR3基因突变，尤其是在泌尿系统肿瘤中。
FGFR3氨基酸序列为：(SEQ ID NO:1)
下面结合实验，进一步地说明本发明的技术方案。
FGFR3基因突变肽的T细胞表位预测：
本发明通过T细胞表位预测数据综合平台(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetCTL)，预测与T细胞表位及MHC I类分子高亲和力的多肽序列，所得候选肽由专业公司合成，多肽序列与MHC I类分子结合，具体如表1：
表1
| Pos | 序列 | SEQ ID NO: | Pos | 序列 | SEQ ID NO: |
| 241 | LDVLECSPHRPI | 2 | 268 | EADEACSVYAGI | 15 |
| 241 | LDVLERCPHRPI | 3 | 268 | EADEACSVYAG | 16 |
| 241 | DVLECSPHRPI | 4 | 268 | EADEAGCVYAGIL | 17 |
| 242 | VLECSPHRPI | 5 | 268 | EADEAGCVYAGI | 18 |
| 243 | LDVLECSPHRP | 6 | 268 | EADEAGCVYAG | 19 |
| 243 | LDVLECSPHR | 7 | 269 | ADEAGCVYAGIL | 20 |
| 243 | LDVLERCPHRP | 8 | 268 | DEAGCVYAGIL | 21 |
| 243 | LDVLERCPHR | 9 | 268 | DEAGSVCAGILSY | 22 |
| 244 | DVLERCPHRPI | 10 | 268 | DEAGSVCAGILS | 23 |
| 245 | VLERCPHRPI | 11 | 268 | DEAGSVCAGIL | 24 |
| 265 | EADEACSVYAGIL | 12 | 269 | EAGSVCAGILSY | 25 |
| 266 | ADEACSVYAGIL | 13 | 270 | AGSVCAGILSY | 26 |
| 267 | DEACSVYAGIL | 14 | 271 | GSVCAGILSY | 27 |
基于预测结果，本发明随机挑选其中8条进行实验，具体实验如下：
FGFR3短肽特异性CTL克隆建立的操作如下:
同一健康捐献者的105个CD8+T细胞通过负载FGFR3肽的104个Mo-DCs间隔1周刺激2次后，再通过自体105个丝裂霉素C处理过的负载FGFR3短肽的PBMC刺激1次后，经标准细胞毒试验筛选获得。
T2细胞加载5uM FGFR3短肽作为靶细胞，CTL的FGFR3短肽特异性细胞毒性通过LDH释放试验得以证实。
采用以上体外诱导建立FGFR3短肽特异性CTL克隆的方法，发明人还建立了MHC I限制性CTL克隆，通过工IFN-γ释放试验证实其多肽特异性免疫应答效应。
如图1至图6，其中，
图1：1表示SEQ ID NO:2多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图2：1表示SEQ ID NO:4多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图3：1表示SEQ ID NO:9多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图4：1表示SEQ ID NO:11多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图5：1表示SEQ ID NO:17多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图6：1表示SEQ ID NO:23多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽。
上述实验数据表明，本发明所建立的CTL表位是极其有效的，预测结果与实验结果符合性非常好。
可见，通过将上述FGFR3短肽中的至少一条(SEQ NO:2-SEQ NO:27)经抗原提呈细胞与细胞毒性淋巴T细胞共培养，可诱导筛选得到肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞。这种FGFR3突变抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞可用于肿瘤的预防。
将上述FGFR3短肽中的至少一条(SEQ：2-SEQ NO:27)与树突状细胞(dendriticcell,DC)加载回输，可以作为DC疫苗用于肿瘤免疫，刺激机体产生多肽特异性抗细胞毒性T细胞，进而实现FGFR3基因突变相关肿瘤的预防和治疗。
本发明的FGFR3短肽长度仅为10-14个氨基酸，化学合成难度小，可以直接合成得到高纯的产物，应用成本大大降低，同时效果明确，具有很好的应用潜力。
序列表
<110> 生命谷（海南）生物科技股份有限公司
<120> 肿瘤相关基因FGFR3突变短肽及其应用
<160> 28
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 806
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
35 40 45
Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
50 55 60
Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
65 70 75 80
Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
85 90 95
Leu Asn Ala Ser His Glu Asp Ser Gly Ala Tyr Ser Cys Arg Gln Arg
100 105 110
Leu Thr Gln Arg Val Leu Cys His Phe Ser Val Arg Val Thr Asp Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
130 135 140
Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
145 150 155 160
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
165 170 175
Pro Ala Ala Gly Asn Pro Thr Pro Ser Ile Ser Trp Leu Lys Asn Gly
180 185 190
Arg Glu Phe Arg Gly Glu His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His
195 200 205
Gln Gln Trp Ser Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly
210 215 220
Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr
225 230 235 240
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
Phe His Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu
275 280 285
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
Tyr Val Thr Val Leu Lys Thr Ala Gly Ala Asn Thr Thr Asp Lys Glu
305 310 315 320
Leu Glu Val Leu Ser Leu His Asn Val Thr Phe Glu Asp Ala Gly Glu
325 330 335
Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Phe Ser His His Ser Ala
340 345 350
Trp Leu Val Val Leu Pro Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala Asp Glu
355 360 365
Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly Phe Phe
370 375 380
Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu Arg Ser
385 390 395 400
Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile Ser Arg
405 410 415
Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser Met Ser
420 425 430
Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly Glu Gly
435 440 445
Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp Pro Lys
450 455 460
Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu
465 470 475 480
Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile Asp Lys
485 490 495
Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp
500 505 510
Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met
515 520 525
Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala
530 535 540
Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala Ala Lys
545 550 555 560
Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Leu Asp
565 570 575
Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr Phe Lys
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Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu
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Val Thr Glu Asp Asn Val Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg
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tcctcggagt ccttggggac ggagcagcgc gtcgtggggc gagcggcaga agtcccgggc 120
ccagagcccg gccagcagga gcagttggtc ttcggcagcg gggatgctgt ggagctgagc 180
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aagaagctgc tggccgtgcc ggccgccaac accgtccgct tccgctgccc agccgctggc 540
aaccccactc cctccatctc ctggctgaag aacggcaggg agttccgcgg cgagcaccgc 600
attggaggca tcaagctgcg gcatcagcag tggagcctgg tcatggaaag cgtggtgccc 660
tcggaccgcg gcaactacac ctgcgtcgtg gagaacaagt ttggcagcat ccggcagacg 720
tacacgctgg acgtgctgga gcgctccccg caccggccca tcctgcaggc ggggctgccg 780
gccaaccaga cggcggtgct gggcagcgac gtggagttcc actgcaaggt gtacagtgac 840
gcacagcccc acatccagtg gctcaagcac gtggaggtga atggcagcaa ggtgggcccg 900
gacggcacac cctacgttac cgtgctcaag acggcgggcg ctaacaccac cgacaaggag 960
ctagaggttc tctccttgca caacgtcacc tttgaggacg ccggggagta cacctgcctg 1020
gcgggcaatt ctattgggtt ttctcatcac tctgcgtggc tggtggtgct gccagccgag 1080
gaggagctgg tggaggctga cgaggcgggc agtgtgtatg caggcatcct cagctacggg 1140
gtgggcttct tcctgttcat cctggtggtg gcggctgtga cgctctgccg cctgcgcagc 1200
ccccccaaga aaggcctggg ctcccccacc gtgcacaaga tctcccgctt cccgctcaag 1260
cgacaggtgt ccctggagtc caacgcgtcc atgagctcca acacaccact ggtgcgcatc 1320
gcaaggctgt cctcagggga gggccccacg ctggccaatg tctccgagct cgagctgcct 1380
gccgacccca aatgggagct gtctcgggcc cggctgaccc tgggcaagcc ccttggggag 1440
ggctgcttcg gccaggtggt catggcggag gccatcggca ttgacaagga ccgggccgcc 1500
aagcctgtca ccgtagccgt gaagatgctg aaagacgatg ccactgacaa ggacctgtcg 1560
gacctggtgt ctgagatgga gatgatgaag atgatcggga aacacaaaaa catcatcaac 1620
ctgctgggcg cctgcacgca gggcgggccc ctgtacgtgc tggtggagta cgcggccaag 1680
ggtaacctgc gggagtttct gcgggcgcgg cggcccccgg gcctggacta ctccttcgac 1740
acctgcaagc cgcccgagga gcagctcacc ttcaaggacc tggtgtcctg tgcctaccag 1800
gtggcccggg gcatggagta cttggcctcc cagaagtgca tccacaggga cctggctgcc 1860
cgcaatgtgc tggtgaccga ggacaacgtg atgaagatcg cagacttcgg gctggcccgg 1920
gacgtgcaca acctcgacta ctacaagaag acgaccaacg gccggctgcc cgtgaagtgg 1980
atggcgcctg aggccttgtt tgaccgagtc tacactcacc agagtgacgt ctggtccttt 2040
ggggtcctgc tctgggagat cttcacgctg gggggctccc cgtaccccgg catccctgtg 2100
gaggagctct tcaagctgct gaaggagggc caccgcatgg acaagcccgc caactgcaca 2160
cacgacctgt acatgatcat gcgggagtgc tggcatgccg cgccctccca gaggcccacc 2220
ttcaagcagc tggtggagga cctggaccgt gtccttaccg tgacgtccac cgacgagtac 2280
ctggacctgt cggcgccttt cgagcagtac tccccgggtg gccaggacac ccccagctcc 2340
agctcctcag gggacgactc cgtgtttgcc cacgacctgc tgcccccggc cccacccagc 2400
agtgggggct cgcggacgtg a 2421
Claims (5)
1.一种肿瘤相关基因FGFR3突变短肽，其序列为SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:27中的一条。
2.FGFR3突变短肽在诱导制备特异性细胞毒性T细胞克隆中的应用，其中，FGFR3突变短肽如权利要求1所述。
3.特异性细胞毒性T淋巴细胞的诱导方法，其特征在于，使用权利要求1所述的FGFR3突变短肽中的至少一条经抗原提呈细胞与CD8+T细胞共培养，诱导得到FGFR3突变特异性细胞毒性T细胞。
4.一种多肽人体免疫活性调节剂，由活性抗原成分和辅剂组成，其特征在于，所述活性抗原成分为如权利要求1所述的FGFR3突变短肽中的至少一条。
5.一种用于FGFR3突变防治的DC疫苗，主要由权利要求1所述的FGFR3突变短肽中的至少一条和树突状细胞加载得到。
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