CN109438425B - 一种近红外荧光染料、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于荧光成像技术领域，公开了一种近红外荧光染料、其制备方法及应用。本发明所提供的近红外荧光染料具有式(Ι)所示的结构，是一种罗丹明类近红外二窗荧光染料，本发明同时提供该种近红外荧光染料的制备方法。本发明所提供的荧光染料在近红外二窗区域发射，具有较低的光散射、较高的活体成像分辨率以及较深的穿透深度。另外，将本发明所提供的荧光染料与乙二醇、牛血清蛋白及卵磷脂等通过化学或物理方式连接，可进一步提高其在水溶液中的分散性和荧光量子效率。
Description
技术领域
本发明属于荧光成像技术领域，特别涉及一种可用于荧光成像的近红外荧光染料、其制备方法及应用。
背景技术
相较于传统的紫外可见乃至近红外成像窗口，近红外二窗成像(NIR-II；1000-1700nm)由于在用于成像时穿透组织所导致的光吸收和光散射较少，在成像上具备较深的穿透深度和较高的时间空间分辨率，常用于活体精细结构的成像和测量，如血管阻塞判断、血流速度判断、脑肿瘤靶向及成像、活体器官体积测量等。
近红外二窗成像荧光基团很多，包括无机纳米材料和有机荧光染料。其中无机纳米材料包括半导体量子点(QD)、单壁碳纳米管(SWNT)、下迁移稀土纳米材料(DCNP)等。无机纳米材料在生物活体上的应用受限于较大的尺寸，难以在体内迅速代谢。其中某些无机纳米材料潜在的生物毒性也会导致生物体损伤，极大程度局限了NIR-II无机纳米材料在生物上的应用。有机染料种类较少，主要包括苯并双噻二唑(BBTD)，其为电子受体；三苯胺，其为电子给体的D-A-D类荧光分子探针；苯并[c,d]吲哚，其为配体的花菁类染料。其中苯并[c,d]吲哚在花菁及半花菁类染料基团的引入会导致分子吸收光谱和发射光谱的大幅度红移。目前为止报道的大多数荧光染料都表现出较弱的光稳定性和严重的光漂白现象，局限了此类染料在长时间循环追踪上的应用。因此，开发一类光稳定性较好的新型近红外二窗荧光染料具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用于近红外二窗成像的荧光染料、其制备方法及应用。
为解决上述技术问题，本发明的实施方式所提供的近红外荧光染料具有式(Ι)所示的结构：
其中，n1为1、2或3；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、未取代的烷基、苯基取代的烷基或烷磺酸基；Z选自卤素。
优选地，所述苯基未取代或者被一个或多个卤素、烷氧基、饱和氨基或烷基取代。
进一步优选地，所述烷基为直链或具有支链的饱和烷烃。
进一步优选地，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基和叔丁基。
进一步优选地，所述卤素选自氟、氯、溴和碘。
本发明的实施方式还提供上述近红外荧光染料的制备方法，包含如下步骤：
其中，n2为0或1；n1为1、2或3；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、未取代的烷基、苯基取代的烷基或烷磺酸基；Z选自卤素。
具体来说，上述近红外荧光染料的制备方法包括：
(1)中间体(c)的制备
化合物(b)溶解在溶剂中，逐滴加入盛有化合物(a)和碱的茄型瓶中，所述的碱选自各种有机碱和无机碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾,乙酸钾。所述的有机溶剂选自乙酸酐、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，反应温度为40～90℃，优选60℃。反应时间优选30分钟，得到中间体(c)。
(2)化合物(I)的制备
将中间体(c)和碱溶解在溶剂中，逐滴加入含有(d)的溶剂并搅拌。所述的碱选自各种有机碱和无机碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，乙酸钾。所述的有机溶剂选自乙酸酐、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，反应温度为40～90℃，优选80℃。反应时间优选60分钟，得到式(I)化合物，即为本发明的近红外荧光染料。
本发明的实施方式也提供上述近红外荧光染料在荧光活体成像技术中的应用。
另外，申请人通过实验研究发现，上述式(I)结构的近红外荧光染料在水中溶解性较低，在此基础上，本发明的实施方式也提供改善上述近红外荧光染料的水溶性的方法，该方法为：将聚乙二醇(PEG)、牛血清蛋白(BSA)或卵磷脂(PC)通过化学作用或者物理作用与式(Ι)化合物连接，从而进一步得到在水中具有良好的分散性和量子效率的改进型的近红外荧光染料。
优选地，上述改善荧光染料的水溶性的方法中，所述化学作用为共价连接；所述物理作用为通过疏水疏水相互作用或者物理吸附作用等连接。
本发明的实施方式还提供上述改善水溶性的近红外荧光染料在荧光活体成像技术中的应用。
可选地，上述荧光活体成像技术包括皮下淤血成像中的靶向及标记。
检测溶液制备与成像的方法如下：
(1)将式I化合物溶解于有机溶剂(如二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙二醇)中，然后用于溶液中近红外二窗的荧光强度测量。
(2)将式I化合物和乙二醇(PEG)、牛血清蛋白(BSA)及卵磷脂(PC)等通过化学或物理方式连接后，稀释到缓冲溶液中用于溶液中近红外二窗的荧光强度测量。
(3)将式I化合物和乙二醇(PEG)、牛血清蛋白(BSA)及卵磷脂(PC)等通过化学或物理方式连接后，注射到动物的活体模型中用于动物层次的成像。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明首次提出了基于式(I)结构的罗丹明类近红外二窗荧光染料，并提供了其制备方法和应用。
(2)式Ι化合物在近红外二窗区域发射，具有较低的光散射、较高的活体成像分辨率以及较深的穿透深度。
(3)式Ι化合物在与乙二醇(PEG)、牛血清蛋白(BSA)及卵磷脂(PC)等通过化学或物理方式连接后，在水溶液中具有良好的分散性和荧光量子效率。
(4)式(Ι)结构化合物在与乙二醇(PEG)、牛血清蛋白(BSA)及卵磷脂(PC)等通过化学或物理方式连接后，可以在活体层次进行近红外二窗成像，展现出更高的分辨率、更深的穿透深度，和更为精细的近红外二窗成像效果。
附图说明
图1是实施例1中的荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后的电镜图；
图2是实施例1中的荧光染料Rh1018的吸收光谱和发射光谱谱图；
图3是实施例1中的荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后得到的水溶性改进的荧光染料的吸收光谱和发射光谱谱图；
图4是实施例1中的荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后在小鼠活体中的成像图；
图5是实施例1中荧光染料ICG和荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后，分别在小鼠活体内的成像图，其中，(A)是荧光染料ICG在小鼠活体内的成像图；(B)虚线部位对应的信号强度进行高斯拟合，以及拟合出的半峰宽；(C)是荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后在小鼠活体中的成像图；(D)虚线部位对应的信号强度进行高斯拟合，以及拟合出的半峰宽；
图6是实施例1中荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后在有淤血模型的小鼠活体中的腿部成像图。其中，(A-D)是荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后，在时间点为(A)0分钟，(B)15分钟，(C)40分钟对小鼠有淤血的左腿和(D)40分钟对小鼠无淤血的右腿进行成像所得成像图；
图7是实施例3中的荧光染料Rh101-SO3在乙醇中的吸收光谱和发射光谱谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的各实施方式进行详细的阐述。然而，本领域的普通技术人员可以理解，在本发明各实施方式中，为了使读者更好地理解本申请而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本申请各权利要求所要求保护的技术方案。
本发明的具体实施方式提供了一种近红外荧光染料，具有式(Ι)所示的结构：
其中，n1为1、2或3；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、未取代的烷基、苯基取代的烷基或烷磺酸基；Z选自卤素。
在本发明的一些具体实施方式中，所述苯基未取代或者被一个或多个卤素、烷氧基、饱和氨基或烷基取代。
在本发明的一些具体实施方式中，所述烷基为直链或具有支链的饱和烷烃。
在本发明的一些具体实施方式中，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基和叔丁基。
在本发明的一些具体实施方式中，所述卤素选自氟、氯、溴和碘。
本发明的一些具体实施方式还提供上述近红外荧光染料的制备方法，步骤如下：
其中，n2为0或1；n1为1、2或3；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、未取代的烷基、苯基取代的烷基或烷磺酸基；Z选自卤素。
具体来说，上述近红外荧光染料的制备方法包括：
(1)中间体(c)的制备
化合物(b)溶解在溶剂中，逐滴加入盛有化合物(a)和碱的茄型瓶中，所述的碱选自各种有机碱和无机碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，乙酸钾。所述的有机溶剂选自乙酸酐、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，反应温度为40～90℃，优选60℃；反应时间优选30分钟，得到中间体(c)。
(2)化合物(I)的制备
将中间体(c)和碱溶解在溶剂中，逐滴加入含有(d)的溶剂并搅拌。所述的碱选自各种有机碱和无机碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，乙酸钾。所述的有机溶剂选自乙酸酐、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，反应温度为40～90℃，优选80℃。反应时间优选60分钟，得到式(I)化合物，即为本发明的近红外荧光染料。
本发明的另外一些具体实施方式还提供上述近红外荧光染料在荧光活体成像技术中的应用。
本发明的一些具体实施方式也提供改善上述近红外荧光染料的水溶性的方法，该方法为：将聚乙二醇(PEG)、牛血清蛋白(BSA)或卵磷脂(PC)通过化学作用或者物理作用与式(Ι)化合物连接，从而进一步得到在水中具有良好的分散性和量子效率的改进型近红外荧光染料。
在本发明的一些具体实施方式中，上述改善荧光染料的水溶性的步骤，所述化学作用为共价连接；所述物理作用为疏水疏水相互作用或者物理吸附作用等。
在本发明的一些具体实施方式中，还提供了上述改善水溶性的近红外荧光染料在荧光活体成像技术中的应用。
在发明的另外一些具体实施方式中，上述荧光活体成像技术例如可以为皮下淤血成像中的靶向及标记。
以下为本发明的具体实施方式的举例，其中的原料均为已知化合物，可以由商业途径获得，或可按本领域已知方法制备((a)L.Yuan,；W.Lin,；Y.Yang,；H.Chen.Journal ofthe American Chemical Society.2012,134,1200,；(b)S.H.Sinha,；E.A.Owens,；Y.Feng,；Y.Yang,；Y.Xie,；Y.Tu,；M.Henary,；Y.G.Zheng.Eur J Med Chem.2012,54,647.)。
实施例1化合物Rh1018(R1，R2，R3均为乙基n1为3，n2为2)的制备及发光性质研究
(1)中间体化合物C的制备
将化合物A(0.475g,1mmoL)和乙酸钾(0.098g,1mmol)溶于盛有乙酸酐(5mL)的25mL茄型瓶中，搅拌5min之后，将化合物B(0.475,1mmoL)分批加入到上述体系中，在50℃加热反应半小时，过柱子在二氯甲烷/甲醇＝20/1的条件下，得到蓝色的固体产物300mg，为中间体化合物C。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.98(d,J＝13.8Hz,1H),7.85(d,J＝12.0Hz,1H),7.71(ddt,J＝8.9,7.5,3.7Hz,2H),7.64–7.54(m,3H),7.31(d,J＝6.9Hz,2H),7.22(d,J＝6.3Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.06(d,J＝9.5Hz,1H),6.48(dd,J＝14.2,12.1Hz,1H),5.33(dd,J＝13.8,11.4Hz,1H),3.70(q,J＝7.0Hz,4H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.35(t,J＝6.0Hz,2H),1.96(s,3H),1.77–1.69(m,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ162.19,158.36,155.14,143.42,138.78,138.14,131.53,130.94,129.20,128.48,125.95,125.46,122.49,117.01,116.92,116.67,114.54,94.93,25.87,24.62,21.87,20.58,11.40.MS(Maldi-TOF):calcd(C37H38N2O4)＝574.21；found574.35[M].
(2)化合物Rh1018的制备
将中间体化合物C(0.571g,1mmoL)和乙酸钾(0.098g,1mmol)溶于乙酸酐(5mL)，搅拌5min之后，将化合物D(0.326,1mmoL)分批加入到上述体系中，在80℃加热反应1小时，过柱子在二氯甲烷/甲醇＝1/1的条件下，得到红色的固体产物100mg，即为化合物Rh1018。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝7.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(dd,J＝13.7,6.9Hz,2H),7.74–7.65(m,3H),7.46–7.40(m,1H),7.32(t,J＝8.1Hz,3H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),6.84(s,2H),6.79–6.69(m,2H),6.65(d,J＝10.4Hz,1H),6.39(d,J＝11.8Hz,1H),5.76(s,1H),4.05(dd,J＝14.5,7.0Hz,2H),3.51(dd,J＝12.7,6.0Hz,4H),2.70(d,J＝9.9Hz,1H),2.58(d,J＝10.8Hz,1H),2.07(s,2H),1.91(s,1H),1.68(d,J＝17.7Hz,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ162.19,158.29,155.21,143.42,138.78,138.14,131.53,130.88,129.20,130.94,128.91,129.37,129.20,128.72,128.35,125.95,125.46,122.49,117.01,116.92,116.67,114.46,95.05,76.09,45.39,25.87,24.62,21.87,20.58,11.40.MS(Maldi-TOF):calcd(C43H41N2O3 +)＝633.81；found 633.43[M].
(3)Rh1018和卵磷脂的结合
Rh1018(1mg，1.19mmol)和卵磷脂(10mg，13mmol)溶于二氯甲烷中，在冰水浴中搅拌30分钟，旋干，加入1mL水溶液，纳米粒度-Zeta电位分析仪测试显示所得材料的粒径约100nm。
附图1是Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后的电镜图。
(4)近红外荧光探针化合物的性能实验
A、Rh1018的吸收光谱和发射光谱
附图2是以上荧光染料Rh1018的吸收光谱和发射光谱谱图；Rh1018的浓度为10μM，激发光源为980nm激光器。如图1所示，10μM溶于二氯甲烷的Rh1018溶液在1018nm处有吸收，在1093nm处发射。
B、Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后的吸收光谱和发射光谱
附图3是以上荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后得到的水溶性改进的荧光染料的吸收光谱和发射光谱谱图；激发光源为980nm激光器。
C、Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后在小鼠活体中的应用，
附图4是荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后在小鼠活体中的成像图。如附图4所示，对六周大裸鼠尾经脉注射300μL Rh1018与卵磷脂进行物理连接后的溶液，之后在配有InGaAs CCD的近红外二窗成像仪上进行成像。激发光源为980nm，激发功率为500mW·cm-2，成像窗口为1100-1700nm。
(5)近红外(NIR-I)材料(750-900nm)ICG和近红外二窗材料(1000-1700)Rh1018-PC的成像效果比较.
如附图5所示，对六周大裸鼠尾经脉注射300μL Rh1018与卵磷脂进行物理连接后的溶液，之后在配有InGaAs CCD的近红外二窗成像仪上进行成像。激发光源为980nm，激发功率为100mW·cm-2，成像窗口为1100-1700nm。(对六周大裸鼠尾经脉注射300μL ICG与卵磷脂进行物理连接后的溶液，之后在配有硅基CCD的近红外二窗成像仪上进行成像。激发光源为808nm，激发功率为500mW·cm-2，成像窗口为850-900nm。
附图5中，(A)是荧光染料ICG在小鼠活体内的成像图,(B)虚线部位对应的信号强度进行高斯拟合，以及拟合出的半峰宽。(C)荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后在小鼠活体中的成像图以及(D)虚线部位对应的信号强度进行高斯拟合，以及拟合出的半峰宽。
如附图6所示，对六周大裸鼠尾经脉注射300μL Rh1018与卵磷脂进行物理连接后的溶液，对裸鼠的腿部用细线固定10min造成淤血，之后在配有InGaAs CCD的近红外二窗成像仪上进行成像。
附图6中,荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后在有淤血模型的小鼠活体中的腿部成像图。其中，(A-D)是荧光染料Rh1018在与卵磷脂进行物理连接后，在时间点为(A)0分钟，(B)15分钟，(C)40分钟对小鼠有淤血的左腿和(D)40分钟对小鼠无淤血的右腿进行成像所得成像图。
实施例2化合物Rh920(R1，R2，R3均为乙基，n1为2，n2为1)的制备及发光性质研究
(1)中间体化合物C-2的制备
将化合物A(0.475g,1mmoL)和乙酸钾(0.098g,1mmol)溶于盛有乙酸酐(5mL)的25mL茄型瓶中，搅拌5min之后，将化合物B-2(0.258,1mmoL)分批加入到上述体系中，在50℃加热反应半小时，过柱子在二氯甲烷/甲醇＝20/1的条件下，得到红色的固体产物600mg，为中间体化合物C-2。
(2)化合物Rh920的制备
将中间体化合物C-2(0.547g,1mmoL)和乙酸钾(0.098g,1mmol)溶于乙酸酐(5mL)，搅拌5min之后，将化合物D(0.326,1mmoL)分批加入到上述体系中，在80℃加热反应1小时，过柱子在二氯甲烷/甲醇＝1/1的条件下，得到红色的固体产物240mg，即为化合物Rh920。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝7.1Hz,1H),8.22(d,J＝16.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝13.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.87–7.76(m,2H),7.72(t,J＝7.3Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝6.2Hz,1H),6.98–6.86(m,3H),6.70(d,J＝9.1Hz,1H),6.64(d,J＝13.4Hz,1H),4.14(dd,J＝12.4,5.6Hz,2H),3.54(dd,J＝13.4,6.5Hz,4H),2.61(d,J＝7.8Hz,2H),2.17(s,2H),1.80–1.60(m,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,8H),1.05(t,J＝6.9Hz,1H),0.97(d,J＝7.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.50,156.17,152.73,142.02,133.75,130.81,130.57,130.34,130.19,130.12,129.90,129.78,128.86,128.62,127.10,126.01,119.34,114.07,108.57,105.41,98.34,96.06,55.39,45.09,44.24,37.96,26.11,25.02,21.53,20.99,13.88,13.01,12.76,12.63,0.64.
实施例3化合物Rh1018-SO3(R1为丁磺酸基，R2、R3均为乙基，n1为3，n2为2)的制备及发光性质研究。
将中间体化合物C(0.571g,1mmoL)和乙酸钾(0.098g,1mmol)溶于乙酸酐(5mL)，搅拌5min之后，将化合物D-2(0.290,1mmoL)分批加入到上述体系中，在80℃加热反应1小时，过柱子在二氯甲烷/甲醇＝1/3的条件下，得到红色的固体产55mg，即为化合物Rh1018-SO3。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝7.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(dd,J＝13.7,6.9Hz,2H),7.69–7.61(m,3H),7.42–7.36(m,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,3H),6.88(d,J＝7.0Hz,1H),6.80(s,2H),6.74–6.64(m,2H),6.61(d,J＝10.4Hz,1H),6.34(d,J＝11.8Hz,1H),5.72(s,1H),4.01(dd,J＝14.5,7.0Hz,2H),3.47(dd,J＝12.7,6.0Hz,4H),3.13,(d,J＝7.4Hz,2H)2.65(d,J＝9.9Hz,1H),2.53(d,J＝10.8Hz,1H),2.02(s,2H),1.91(s,1H),1.68(d,J＝17.7Hz,2H),1.19(d,J＝7.0Hz,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H)。
13C NMR(400MHz,MeOD)δ169.44,167.31,155.99,153.69,152.92,148.07,141.53,139.57,139.02,138.65,135.90,135.77,135.76,133.16,132.30,130.56,130.38,130.33,130.15,129.84,129.49,128.50,128.27,127.63,126.24,124.36,123.35,120.49,118.78,115.34,112.34,111.00,104.37,75.53,47.80,46.34,39.73,27.08,26.93,24.50,21.51,13.01。
Rh1018-SO3的吸收光谱和发射光谱：
附图7是荧光染料Rh1018的吸收光谱和发射光谱谱图；Rh1018的浓度为10μM，激发光源为980nm激光器。如图7所示，10μM溶于乙醇的Rh1018溶液在1006nm处有吸收，在1073nm处发射。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (6)
1.一种近红外荧光染料，其具有如下之一所示的结构：
2.权利要求1所述的近红外荧光染料在制备用于荧光活体成像技术试剂中的应用。
3.改善权利要求1所述的近红外荧光染料的水溶性的方法，其特征在于，将所述近红外荧光染料与聚乙二醇、牛血清蛋白或卵磷脂连接。
4.以权利要求3所述的方法得到的改善水溶性的近红外荧光染料。
5.权利要求4所述的改善水溶性的近红外荧光染料在制备用于荧光活体成像技术制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述近红外荧光活体成像技术包括皮下淤血成像中的靶向及标记。
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|---|---|---|---|---|
| CN109929548B (zh) * | 2019-04-15 | 2020-10-09 | 济南大学 | 一种用于羧肽酶a检测的新型近红外荧光探针 |
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| CN108219780A (zh) * | 2018-03-26 | 2018-06-29 | 南京邮电大学 | 一种近红外荧光探针及其制备方法和应用 |
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2018
- 2018-10-10 CN CN201811176754.7A patent/CN109438425B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109438425A (zh) | 2019-03-08 |
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