CN109438267A - 一种含四苯基乙烯的双功能络合剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含四苯基乙烯的双功能络合剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含四苯基乙烯的双功能络合剂及其制备方法和应用。本发明是通过修饰四苯基乙烯的结构得到可以络合68Ga3+等放射性的核素的双功能团络合剂，从而具有荧光和正电子断层(PET)双显像的功能，与不同靶向分子结合，可以靶向诊断不同类型的疾病。该双功能络合剂有望在新型药物的研发方面有很广泛的应用。本发明的双功能络合剂的优点：a)既具有荧光性质又能络合68Ga3+；b)68Ga3+的标记条件温和，产率高；c)与不同的靶向分子结合，可开发一系列具有荧光和PET双成像的疾病诊断药物；d)还可以应用于Fe3+，Cu2+等金属离子的快速检测。

Description

一种含四苯基乙烯的双功能络合剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种络合剂，特别是指一种含四苯基乙烯的有机络合剂及其制备方法和在放射性标记68Ga3+中的应用，属于有机双功能络合剂合成领域。
背景技术
双功能团络合剂可以选择性的络合不同放射性金属离子，进而可以诊断或治疗不同的肿瘤，且影响药物在体内的稳定性和药代动力学等性质，因此，研发新型功能性络合剂是药物研发、离子萃取和检测领域研究的热点之一。四苯乙烯是聚集发光的一类重要材料，已经运用到离子识别、液晶材料和细胞成像等众多领域。多模态成像分子影像技术是融合多种影像学检测的优势，为疾病的诊断提供更加精确的信息，实现在细胞及分子水平对疾病进行诊断和预后监测。已报道的PET和荧光双模态成像为疾病的诊断提供了精确的信息，但其均是利用PET部分和荧光部分结合而得到的，其具有合成工作量大，影响与靶点结合等缺点。具有荧光和络合与一体的络合剂尚未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的第一个目的在于提供一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其侧链可以修饰，可用于68Ga3+放射性的标记，因此，标记的化合物和冷化合物同时具有荧光和正电子断层显像功能。
本发明的第二个目的在于提供上述含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供上述含四苯基乙烯的双功能络合剂的应用。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其化学结构式为：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。
上述的含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法，其是以邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物和乙二胺为原料，加入还原剂，然后经过烷基化，三氟乙酸水解，合成含四苯基乙烯的双功能络合剂，该方法具体包括如下步骤：
1)席夫碱的生成
无水的条件下，将等摩尔数的邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物溶于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇中，加入是初始醛基一半摩尔数的乙二胺的量，后在0-80℃的条件下反应3-12h；
2)席夫碱的还原
向步骤1)所得的产物中加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，然后加入2倍初始原料摩尔量的还原剂，反应10分钟；
3)亚胺的纯化
用浓度为1-3mol/L的稀盐酸作为中和剂进行中和，后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用减压旋转蒸发仪除去溶剂，后柱层析，得到中间体一；
4)胺烷基化
将步骤3)中的产物与碳酸钾加入乙腈中，室温下搅拌，然后加入溴代乙酸酯到乙腈中，在0-80℃的条件下反应3-24h；后过滤除去碳酸钾和溶剂，接着柱层析，得到中间体二；
5)目标化合物的合成与纯化
将步骤4)中的产物与三氟乙酸在0-80℃的条件下反应3-24h，后真空除去溶剂，加入乙醚洗涤，析出固体，过滤得产物。
作为优选地，所述步骤2)中，还原剂为硼氢化钠。
上述制备方法中涉及的反应式为：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。
本发明还提出了上述含四苯基乙烯的双功能络合剂在开发具有荧光和PET双成像的疾病诊断药物的应用，该应用是利用双功能络合剂络合68Ga3+放射性的核素，并与不同靶向分子结合制成一系列疾病诊断药物，以靶向诊断不同类型的疾病。本发明的含四苯基乙烯的双功能络合剂可络合68Ga3+等放射性的核素实现标记，从而使得络合了68Ga3+的络合物具有荧光和正电子断层(PET)双显像的功能(普通的68Ga3+络合物只具备正电子断层显像功能，不具备荧光)，其与不同靶向分子结合，可利用荧光和PET双成像从而诊断不同类型的疾病，此外，该双功能络合剂有望在新型药物的研发方面有很广泛的应用。
本发明的含四苯基乙烯的双功能络合剂络合标记68Ga3+放射性的核素的方法，包括如下步骤：
用4mL 0.05mol/L的稀盐酸，将68Ga3+从68Ge-68Ga发生器中淋洗出来，后用醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7，后加入含四苯基乙烯的双功能络合剂，在温度为20-100℃的条件下反应5-20min，即得到标记后的68Ga3+热产物。
上述标记应用的反应式如下：
同样的，上述反应式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。
上述的含四苯基乙烯的双功能络合剂与68Ga3+的络合物固体也有荧光，但要应用于生物目的，必须要溶解，应用方法包括如下步骤：将冷化合物-69Ga与双功能络合剂的络合物溶于二甲基亚砜(DMSO)的水溶液中，其中二甲基亚砜的浓度小于20％，所得溶液具有荧光成像特征。
本发明的含四苯基乙烯的双功能络合剂可应用在Fe3+，Cu2+等金属离子的快速检测上，该应用包括如下步骤：在醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7或水中，后加入含四苯基乙烯的双功能络合剂，在温度为20-100℃的条件下反应5-30min，在365nm紫外灯照射下，荧光褪去。
本发明的特点在于：本发明首次设计并合成了一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其侧链可以修饰，可用于荧光成像和正电子断层显像，具有很高的应用价值，包括诊断药物的研发、铜离子和铁离子的快速检测等。
本发明的含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法具有以下优点：1)合成条件简单；2)反应条件温和；3)反应操作简单，易操作；3)得到的络合剂均具有聚集发光性质和络合68Ga3+的能力；4)得到的68Ga3+标记的络合剂均可以荧光成像和正电子断层显像性质。
附图说明
图1为本发明的含四苯基乙烯的双功能络合剂溶解在不同浓度的DMSO水溶液中的发光情况示意图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将通过具体实施例进行详细描述。
本发明提出的一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其化学结构式为：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。
该含四苯基乙烯的双功能络合剂是以邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物和乙二胺为原料，以硼氢化钠为还原剂，后经过烷基化，三氟乙酸水解，合成含四苯基乙烯的双功能络合剂，其反应式如下：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8为氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物等，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。
上述的含四苯基乙烯的双功能络合剂的合成方法，具体包括如下步骤：
1)
无水的条件下，将等摩尔数的邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物溶于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇中，加入是初始醛基一半摩尔数的乙二胺的量，后在0-80℃的条件下反应3-12h；
2)席夫碱的还原
向步骤1)所得的产物中加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，然后加入2倍初始原料摩尔量的还原剂，反应10分钟；
3)亚胺的纯化
用浓度为1-3mol/L的稀盐酸作为中和剂进行中和，后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用减压旋转蒸发仪除去溶剂，后柱层析，得到中间体一；
4)胺烷基化
将步骤3)中的产物与碳酸钾加入乙腈中，室温下搅拌，然后加入溴代乙酸酯到乙腈中，在0-80℃的条件下反应3-24h；后过滤除去碳酸钾和溶剂，接着柱层析，得到中间体二；
5)目标化合物的合成与纯化
将步骤4)中的产物与三氟乙酸在0-80℃的条件下反应3-24h，后真空除去溶剂，加入乙醚洗涤，析出固体，过滤得产物。
实施例1
2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸
结构式
反应式
原料的合成：
2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛，结构式如下：
参考文献2017年Tetrahedron Letters,58(20),1980-1984；
2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氮烷二基))二(亚甲基))双(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚)，结构式如下：
反应式：
在室温下，将2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛(0.69g，2mmol)的溶液加入20ml甲醇中，加入乙烷-1,2-二胺(60mg，1mmol)。溶液在室温下60℃保持3小时。在0℃下将NaBH4(0.14g，4mmol)分批加入溶液中反应10分钟。然后将反应用1M HCl酸化至pH＝7，同时用冰浴冷却。除去甲醇，水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用MgSO4干燥。蒸发滤液，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，用快速纯化仪纯化(DCM/甲醇＝10/1)，得到2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氮烷二基))二(亚甲基))双(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚)(0.43g，56.1％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.11-7.03(m,30H),6.83(d,J＝7.5Hz,2H),6.73–6.48(m,4H),3.73(s,4H),2.60(s,4H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.64,144.28,144.17,143.87,140.33,139.60,134.71,131.96,131.75,131.40,131.33,127.58,126.35,126.18,126.08,121.22,115.46,100.07,77.43,77.01,76.59,51.98,47.37.HRMS calcd for C56H48N2O2780.3716；found,781.3632[M+H]+。
原料的合成：
2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基)二乙酸二叔丁酯
反应式：
将化合物2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氮烷二基))二(亚甲基))双(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚)(0.4g，0.51mmol)和K2CO3(0.28g，2mmol)的溶液加入45mL乙腈中，在室温下搅拌0.5小时，将2-溴乙酸叔丁酯(190mg，1mmol)加入。将反应在60℃下搅拌过夜。过滤反应物并真空蒸发，后用快速纯化仪(己烷/乙酸乙酯＝4/1)柱层析纯化，得到2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基)二乙酸二叔丁酯(0.24g，46.7％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),7.17-7.01(m,18H),6.95-6.90(m,12H),6.67(d,J＝6.4Hz,4H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),3.42(s,4H),3.03(s,4H),2.35(s,4H),1.39(s,18H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ170.62,155.69,144.20,143.96,143.83,141.06,139.72,134.12,131.14,128.18,128.08,126.83,126.59,122.70,115.36,80.97,55.34,40.87,40.59,40.32,40.04,39.76,39.48,39.20,28.23.HRMS calcd for C68H68N2O61008.5077；found,1009.4784[M+H]+。
实验步骤：
将2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基)二乙酸二叔丁酯(100mg，0.099mmol)和三氟乙酸(TFA，4mL)的溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，过滤收集白色固体2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸(89mg，100％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.06(s,18H),6.99–6.88(m,12H),6.67(s,4H),6.54(s,2H),3.43(s,4H),3.08(s,4H),2.40(s,4H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.77,155.76,144.18,143.98,143.85,140.94,139.73,134.12,131.64,131.16,128.17,128.10,126.85,126.69,122.15,115.46,67.45,55.34,54.19,40.82,40.54,40.26,39.98,39.70,39.43,39.15.HRMS calcd for C60H52N2O6896.3825；found,897.3557[M+H]+。
实施例2
2,2'-叔丁基-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二戊二酸，结构式如下：
反应中间体：2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基)二乙酸二甲酯
结构式如下：
反应式如下：
将化合物2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氮烷二基))二(亚甲基))双(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚)(0.4g，0.51mmol)和K2CO3(0.28g，2mmol)的溶液加入45mL乙腈中，在室温下搅拌0.5小时，将1-(叔丁基)5-甲基2-溴戊二酸酯(280mg，1mmol)加入，后反应在60℃下搅拌过夜。过滤反应物并真空蒸发，用快速纯化仪(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基)二乙酸二甲酯(0.12g，21.6％)，为白色固体。HRMS calcd for C76H80N2O10 1180.5813；found,1181.5887[M+H]+。
2,2'-叔丁基-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二戊二酸的反应式如下：
实验步骤：
将2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基)二乙酸二甲酯(100mg，0.08mmol)和三氟乙酸(TFA，4mL)的溶液在室温下搅拌3小时。后真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，收集白色固体2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸(89mg，100％)。HRMS calcd for C68H64N2O101068.4561；found,1069.4638[M+H]+。
实施例3
2-((2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸
结构式如下：
原料的合成:
1-(叔丁基)-5-甲基N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)谷氨酸
结构式如下：
反应式如下：
将化合物2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氮烷二基))二(亚甲基))双(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚)(0.4g，0.51mmol)和K2CO3(0.28g，2mmol)的溶液加入45mL乙腈中，在室温下搅拌0.5小时，将1-(叔丁基)5-甲基2-溴戊二酸酯(140mg，0.51mmol)加入，在60℃下搅3小时，后加入溴乙酰叔丁酯(89mg，0.51mmol)，继续反应4小时。后过滤反应物并除去溶剂，用快速纯化仪(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到1-(叔丁基)-5-甲基N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)谷氨酸(91mg，16.4％)，为白色固体。HRMS calcd for C72H74N2O81094.5445；found,1095.5456[M+H]+。
实施例4
3-(3-(((羧甲基)(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸
结构式如下：
原料的合成
3-(4-羟基-3-(((2-((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙酸甲酯
结构式如下：
反应式如下:
在室温下条件下，将2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛(0.35g，1mmol)和3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.21g，1mmol)的溶液加入20mL二氯甲烷(DCM)中，后将乙二胺加入(60mg，1mmol)溶液中。在室温下60℃反应3小时。在0℃下依次向溶液中加入甲醇(10mL)和NaBH4(0.14g，4mmol)10分钟。然后将反应用1M HCl酸化至pH＝7，同时用冰浴冷却。除去溶液，用EtOAc(20mL×3)萃取水相。合并有机相，后用Na2SO4干燥，后除去有机溶剂，用快速纯化仪(DCM/甲醇＝10/1)纯化，得到3-(4-羟基-3-(((2-((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.19g，31.8％)，为无色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.24–6.90(m,16H),6.91–6.39(m,5H),3.79-3.74(m,6H),3.66(s,3H),2.87-2.77(m,3H),2.69–2.51(m,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.36,167.67,156.42,154.47,144.30,143.93,143.83,140.70,139.91,134.78,132.02,131.89,131.41,131.35,130.98,128.86,127.62,126.40,126.22,126.12,125.00,121.19,116.41,115.64,65.63,64.18,60.34,51.99,51.64,47.14,35.98,30.58,30.05,19.20,14.20,13.75.HRMS calcdfor；C40H40N2O4 612.2988found,613.3039[M+H]+。
反应原料的合成：
3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2，2三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸甲酯
结构式如下：
反应式如下：
将化合物3-(4-羟基-3-(((2-((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.2g，0.32mmol)和K2CO3(0.18g，1.3mmol)的溶液加入45mL乙腈中，在室温下搅拌0.5小时，将2-溴乙酸叔丁酯(187mg，0.96mmol)加入。将反应在室温下搅拌过夜。过滤反应物并真空蒸发，用快速纯化仪(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.17g，65.2％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16–6.98(m,16H),6.90–6.75(m,3H),6.66-6.60(m,2H),3.73(s,2H),3.67(s,3H),3.48(s,2H),3.18(s,2H),3.06(s,2H),2.85(t,J＝7.8Hz,2H),2.72–2.39(m,6H),1.49(d,J＝9.9Hz,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.38,169.72,155.89,155.70,144.31,143.85,143.69,140.65,139.91,134.79,132.88,131.33,129.29,127.64,127.57,126.38,126.20,126.13,120.77,119.96,116.72,115.92,99.56,82.29,57.67,55.10,51.52,50.33,50.08,36.05,30.10,28.08,28.05,27.81HRMS calcd for；C52H60N2O8 840.4350found,841.4216[M+H]+。
反应原料的合成：3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸
结构式如下：
反应式如下：
在室温下，将3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2，2三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.3g，0.35mmol)的溶液在5mL甲醇和2mL H2O中搅拌，加入1N NaOH(2mL)，将反应在室温下搅拌5小时。然后将反应用1M HCl酸化至pH＝7，同时用冰浴冷却。用EtOAc(20mL×3)萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥，除去溶液，用快速纯化仪(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(0.24g，83.4％)无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18–6.87(m,1H),6.82(t,J＝8.7Hz,0H),6.62(d,J＝9.3Hz,0H),3.70(s,2H),3.47(s,2H),3.17(s,2H),3.04(s,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,4H),2.47(t,J＝6.4Hz,2H),1.49(d,J＝11.4Hz,18H).HRMS calcd for；C51H58N2O8 826.4193found,827.3956[M+H]+。
3-(3-(((羧甲基)(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸
反应式如下：
将3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(100mg，0.12mmol)和三氟乙酸(TFA，4mL)的溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，收集白色固体3-(3-(((羧甲基)(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(86mg，100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18–6.87(m,16H),6.82(t,J＝8.7Hz,3H),6.62(d,J＝9.3Hz,2H),3.70(s,2H),3.47(s,2H),3.17(s,2H),3.04(s,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.66-2.61(m,4H),2.47(t,J＝6.4Hz,2H),1.49(d,J＝11.4Hz,18H).HRMS calcd for；C43H42N2O8 714.2941found,715.2989[M+H]+。
实施例5
N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基苄基)甘氨酸
结构式如下：
原料的合成
2-(((2-((2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚，结构式如下：
反应式如下：
在室温下条件下，将2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛(0.35g，1mmol)和邻羟基苯甲醛(0.12g，1mmol)的溶液加入20mL DCM中，后将乙烷-1,2-二胺加入(60mg，1mmol)溶液中。在室温下60℃反应3小时。在0℃下依次向溶液中加入甲醇(10mL)和NaBH4(0.14g，4mmol)1小时。然后将反应用1M HCl酸化至pH＝7，同时用冰浴冷却。除去溶液，用EtOAc(20mL×3)萃取水相，合并有机相并用MgSO4干燥，用快速纯化仪(DCM/甲醇＝10/1)纯化，得到2-(((2-((2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚(0.18g，35.4％)，为无色油状物。HRMS calcd for；C36H34N2O2 526.2620found，527.2631[M+H]+。
原料的合成：N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟苄基)甘氨酸
反应式如下：
将化合物2-(((2-((2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚(0.2g，0.38mmol)和K2CO3(0.1g，0.15mmol)的溶液加入20mL乙腈中，在室温下搅拌0.5小时，将2-溴乙酸叔丁酯(156mg，0.8mmol)加入。将反应在室温下搅拌过夜。过滤反应物并真空蒸发，用快速纯化仪快速纯化仪(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟苄基)甘氨酸(0.17g，65.2％)，为白色固体。HRMS calcd for；C48H54N2O6 754.3982found,755.9546[M+H]+。
N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基苄基)甘氨酸
反应式：
将N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟苄基)甘氨酸(100mg，0.13mmol)和三氟乙酸(TFA，4mL)的溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，收集白色固体N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基苄基)甘氨酸(83mg，100％)。HRMS calcd for；C40H38N2O6 642.2730found,643.2806[M+H]+。
实施例6
2-((2-((1-羧基-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)(2-羟基苄基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸
结构式如下：
原料的合成1-(叔丁基)5-甲基N-(2-((1-(叔丁氧基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊环-2-基)(2-羟基-5-(1,2-)，2-三苯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基苄基)谷氨酸
结构式如下：
反应式如下：
将化合物2-(((2-((2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚(0.2g，0.38mmol)和K2CO3(0.1g，1.5mmol)的溶液加入20mL乙腈中，在室温下搅拌0.5小时，将1-(叔丁基)5-甲基2-溴戊二酸酯(224mg，0.8mmol)加入。将反应在室温下搅拌过夜。过滤反应物并真空蒸发，用快速纯化仪(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到1-(叔丁基)5-甲基N-(2-((1-(叔丁氧基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊环-2-基)(2-羟基-5-(1,2-)，2-三苯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基苄基)谷氨酸(0.11g，32.6％)，为白色固体。HRMS calcdfor；C56H66N2O10 926.4717found,927.4278[M+H]+。
2-((2-((1-羧基-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)(2-羟基苄基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸
反应式如下：
将1-(叔丁基)5-甲基N-(2-((1-(叔丁氧基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊环-2-基)(2-羟基-5-(1,2-)，2-三苯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基苄基)谷氨酸(100mg，0.1mmol)和三氟乙酸(TFA，4mL)的溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，收集白色固体N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基苄基)甘氨酸(81mg，100％)。HRMS calcd for；C48H50N2O10 814.3465found,815.815.3534[M+H]+。
实施例7
N-(5-(2-羧乙基)-2-氧代苄基)-N-(2-((羧基甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)甘氨酸镓
结构式如下：
反应式如下：
将3-(3-(((羧甲基)(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(50mg，0.07mmol)和GaCl3(0.12g，0.7mmol)的溶液在室温下在0.5mL DMSO和0.5mL H2O中搅拌过夜。通过半制备HPLC纯化反应，得到白色固体(44mg，82.3％)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.25–6.91(m,17H),6.66–6.61(m,1H),6.47–6.28(m,2H),6.41(m,2H),4.17-3.51(m,6H),3.21-2.97(m,4H),2.87-2.61(m,6H),2.49–2.37(m,2H).HRMS calcd for；C43H39GaN2O8 780.1962found,781.1981[M+H]+。
实施例8
镓N-(2-((羧基甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-氧代-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)基)苄基)甘氨酸乙酯
结构式如下：
反应式如下：
将2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸(100mg，0.11mmol)和GaCl3(0.19g，1.1mmol)的溶液在室温下在0.5mL DMSO和0.5mLH2O中搅拌过夜。通过半制备HPLC纯化反应，得到白色固体(95mg，89.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.26–6.86(m,30H),6.55(dd,J＝8.5,2.3Hz,2H),6.38(d,J＝2.2Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,2H),3.17-3.13(m,2H),3.01-2.95(m,3H),2.77-2.72(m,7H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ171.58,163.13,144.69,144.31,143.06,141.47,138.12,133.78,132.12,131.82,131.40,131.30,131.14,129.26,128.23,128.11,128.01,126.70,126.41,119.96,99.99,60.99,56.14,55.33,41.98.HRMS calcd for C60H49GaN2O6 962.2846；found,963.2499[M+H]+。
实施例9
N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((6-(2-(4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰氨基)己基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸
结构式如下：
中间体的合成：
N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((6-(2-(4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰氨基)己基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸乙酯，结构式如下：
反应式如下：
将N-(6-氨基己基)-2-(4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺(0.1g，0.23mmol)和3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(0.19g，0.23mmol)和三乙胺(0.92g，0.92mmol)溶于无水20mL DCM，HOBt(10mg)和EDCI(175mg，0.92mmol)后加入。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过纯化色谱仪(DCM/甲醇，10/1)纯化，得到产物(0.14g，52.6％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.54(s,2H),8.12(s,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(d,J＝6.3Hz,4H),7.17(d,J＝8.0Hz,3H),7.14–6.93(m,15H),6.83-6.80(m,2H),6.70(t,J＝9.7Hz,3H),6.58(d,J＝9.3Hz,2H),5.95(d,J＝21.0Hz,2H),4.89(s,2H),3.66(d,J＝3.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.44(s,2H),3.22-3.10(m,7H),3.02(s,1H),2.88-2.81(m,3H),2.60(s,1H),2.41(t,J＝7.4Hz,4H),1.57–1.31(m,24H).HRMS calcd for；C75H85N9O81239.6521found,1240.5162[M+H]+。
将N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((6-(2-(4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰氨基)己基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸乙酯(30mg，0.024mmol)和三氟乙酸(TFA，2mL)的溶液在室温下搅拌5小时。真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，收集白色固体(27mg，100％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.81(s,2H),8.00(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,3H),7.21(q,J＝8.0Hz,4H),7.12-7.02(m,10H),7.00–6.89(m,6H),6.88–6.66(m,6H),5.03(s,2H),4.00(s,4H),3.87(s,2H),3.61(s,2H),3.38(d,J＝12.5Hz,4H),3.10(s,2H),3.05–2.91(m,4H),2.86(s,2H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),1.41–1.17(m,8H).HRMS calcd for；C67H69N9O8 1127.5269found,1128.4036[M+H]+。
实施例10
(3S，7S)-22-(3-(((羧甲基)(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)-5,13,20-三氧杂-4,6,12,19-四氮杂十一烷-1,3,7-三羧酸
结构式如下：
反应式如下：
中间体的合成：三(叔丁基)(3S，7S)-22-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2)-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)-5,13,20-三氧杂-4,6,12,19-四氮杂十三烷-1，3,7-三羧酸
结构式如下：
将二(叔丁基)(((S)-6-(6-氨基己酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(0.1g，0.16mmol)和3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(0.14g，0.16mmol)和三乙胺(0.64g，0.64mmol)溶于无水20mL DCM中，HOBt(10mg)和EDCI(53mg，0.64mmol)相继加入。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过柱层析(DCM/甲醇，10/1)纯化，得到产物(0.12g，53.5％)。HRMS calcd for；C81H112N6O15 1408.8186found,1409.8126[M+H]+。
将三(叔丁基)(3S，7S)-22-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2)-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)-5,13,20-三氧杂-4,6,12,19-四氮杂十三烷-1，3,7-三羧酸(30mg，0.021mmol)和三氟乙酸(TFA，2mL)的溶液在室温下搅拌5小时。真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，收集白色固体(27mg，100％)。HRMS calcd for；C61H72N6O15 1128.5056found,[M+H]+。
实施例11
N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((3-(2-((8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基7,8,9,11,12,13,14,15,16,17十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-16-基)乙酰氨基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸
反应式如下：
反应中间体
N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基-5-(3-((3-(2-((8R,9S,13S,14S)-3-羟基-13-甲基-17-氧代7,8,9,11,12,13,14,15,16,17十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-16-基)乙酰氨基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)苄基)甘氨酸乙酯
结构式如下：
将N-(3-氨基丙基)-2-((8R，9S，13S，14S)-3-羟基-13-甲基-17-氧代7,8,9,11,12,13,14,15,16，17十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-16-基)乙酰胺(0.2g，0.52mmol)和3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(0.43g，0.52mmol)和三乙胺(1.57g，15.6mmol)溶于在无水20mL DCM中，HOBt(10mg)和EDCI(2.97g，15.6mmol)相继加入。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱(DCM/甲醇，10/1)纯化残余物，得到产物(0.32g，53.1％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23–6.87(m,16H),6.91–6.72(m,3H),6.72–6.47(m,4H),6.35(s,1H),3.70(s,2H),3.47(s,2H),3.31–3.01(m,8H),2.91–2.59(m,8H),2.48–2.17(m,7H),2.01-1.93(m,3H),1.59-1.39(m,28H)..HRMS calcd for；C74H88N4O10 1192.6500found,1193.5518[M+H]+。
反应中间体
N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((3-(2-((8R，9S，13S，14S)-3,17-二羟基-13-甲基7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-16-基)乙酰氨基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸乙酯
在0℃下加入N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-羟基-5-(3-((3-(2-((8R，9S，13S，14S)-3-羟基-13-甲基-17-氧代7,8,9,11,12,13,14,15,16,17十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-16-基)乙酰氨基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)苄基)甘氨酸乙酯(0.2g，0.16mmol)在10mL甲醇中的溶液，NaBH4(24mg，0.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应用1M HCl酸化至pH＝7，同时用冰浴冷却。除去溶液，用EtOAc(20mL×3)萃取水相。合并有机相，用饱和NaHCO3洗涤。NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)，并用MgSO4干燥。蒸发滤液，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，用快速纯化仪(DCM/甲醇＝10/1)纯化，得到产物(0.16g，80.4％)，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.01(m,16H),6.82-6.78(m,4H),6.72–6.50(m,4H),3.90–3.80(m,1H),3.69(s,2H),3.54–3.04(m,10H),2.94–2.40(m,12H),2.37–2.06(m,5H),2.07–1.60(m,7H),1.51-1.47(m,25H).HRMS calcd for；C74H90N4O10 1194.6657found,1195.5518[M+H]+。
反应中间体
N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((3-(2-((8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基7,8,9,11,12,13,14,15,16,17十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-16-基)乙酰氨基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸
将N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)叔丁基(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((3-(2-((8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-16-基)乙酰氨基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸乙酯(30mg，0.025mmol)和三氟乙酸(TFA，2mL)的溶液在室温下搅拌5小时。真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，收集白色固体(27mg，100％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.79(d,J＝5.3Hz,2H),7.12-7.07(m,12H),6.97-6.91(m,6H),6.86(s,1H),6.84–6.75(m,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),6.43(s,1H),4.00(s,2H),3.86(s,2H),3.60(s,2H),3.39(s,2H),3.25–2.92(m,6H),2.85(s,2H),2.70(d,J＝6.2Hz,4H),2.34-2.19(m,5H),2.10-1.97(m,3H),1.89–1.70(m,4H),1.47–0.68(m,10H),0.68-0.61(m,2H).HRMS calcd for；C66H74N4O10 1082.5405found,1183.4463[M+H]+。
实施例12
镓N-(2-((羧基甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((3-(2-((8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基7,8,9,11,12,13,14,15,16,17十氢-6H-环戊二烯并[a]菲16基)乙酰氨基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)-2-oxidobenzyl)甘氨酸乙酯
结构式如下：
反应式如下：
将N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((3-(2-((8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基7,8,9,11,12,13,14,15,16,17十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-16-基)乙酰氨基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸(20mg，0.018mmol)和GaCl3(0.12g，0.7mmol)的溶液在室温下在0.5mL DMSO和0.5mL H2O中搅拌过夜。通过半制备HPLC纯化反应，得到白色固体(14mg，64.3％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.84-7.71(m,2H),7.51-7.31(m,2H),7.29-6.82(m,13H),6.62-6.27(m,6H),4.17-3.92(m,2H),3.86-3.68(m,1H),3.62-3.51(m,3H),3.19-2.86(m,7H),2.84-2.62(m,7H),2.41-1.72(m,10H),1.57-0.92(m,10H).HRMS calcd for；C66H71GaN4O10 1148.4426found,1149.3287[M+H]+。
实施例13
镓N-(2-((羧基甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((6-(2-(4)-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰氨基)己基)氨基)-3-氧代丙基)-2-氧化苄基)甘氨酸乙酯
结构式如下：
反应式如下：
将N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(5-(3-((6-(2-(4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰氨基)己基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)甘氨酸(20mg，0.018mmol)和GaCl3(0.12g，0.7mmol)的溶液在室温下在0.5mL DMSO和0.5mL H2O中搅拌过夜。通过半制备HPLC纯化反应，得到白色固体(14mg，68.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.80(s,2H),8.02-7.95(m,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,3H),7.21(q,J＝8.2Hz,5H),7.12-7.02(m,8H),6.98–6.84(m,6H),6.76-6.64(m,3H),6.67–6.51(m,1H),6.45-6.27(m,2H),5.03(s,2H),4.19-3.76(m,3H),3.69–3.46(m,2H),3.23–3.10(m,2H),3.11–2.91(m,6H),2.88–2.57(m,6H),2.33–2.20(m,2H),1.39–1.16(m,8H).1HRMS calcd for；C67H66GaN9O8 1193.4290found,1194.3028[M+H]+。
实施例14
N-(2-((羧基甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)-N-(2-氧代-5-((3S,7S)-1)镓,3,7-三羧基-5,13,20-三氧杂-4,6,12,19-四氮杂多糖-22-基)苄基)甘氨酸盐
结构式如下：
反应式如下：
将(3S，7S)-22-(3-(((羧甲基)(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)-5,13,20-三氧杂-4,6,12,19-四氮杂十一烷-1,3,7-三羧酸(30mg，0.026mmol)和GaCl3(0.12g，0.7mmol)的溶液在室温下在0.5mL DMSO和0.5mL H2O中搅拌过夜。通过半制备HPLC纯化反应，得到白色固体(22mg，71.5％)。HRMScalcd for；C61H69GaN6O151194.4077found,1195.5578[M+H]+。
实施例15
N-(5-(3-((4-((2S，5S，11S，14R)-14-苄基-11-(羧甲基)-5-(3-胍基丙基)-3,6，9,12,15-戊氧-1,4,7,10,13-丁叠氮环戊基-2-基)丁基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)-N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)甘氨酸
结构式如下：
反应式如下：
中间体的合成：N-(5-(3-((4-((2S，5S，11S，14R)-14-苄基-11-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3,6-叔丁基，-9,12,15-丁氧-5-(3-(3-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)胍基)丙基)-1,4-，-7,10,13-丁叠氮环戊基-2-基)丁基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)-N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)甘氨酸
结构式如下：
将(5-(N-(N-(3-((2S，8S，11R，14S)-14-(4-氨基丁基)-11-苄基-8-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3,6,9,12,15-丁氧-1,4,7,10,13-丁叠氮环戊基-2-基)丙基)甲脒基)氨磺酰基)-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲盐(0.1g，0.1mmol)和3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(0.09g，0.1mmol)和三乙胺(1g，1mmol)溶于在无水20mL DMF中，HOBt(10mg)和EDCI(2.97g，15.6mmol)相继加入。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过纯化色谱仪(DCM/甲醇，10/1)纯化残余物，得到产物(0.32g，53.1％)。HRMS calcdfor；C95H121N11O17S 1719.8663found,1720.8932[M+H]+。
将N-(5-(3-((4-((2S，5S，11S，14R)-14-苄基-11-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3,6-叔丁基，-9,12,15-丁氧-5-(3-(3-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)胍基)丙基)-1,4,7,10,13-丁叠氮环戊基-2-基)丁基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)-N-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)甘氨酸(30mg，0.017mmol)和2mL TFA:H2O:三异丁基硅烷＝95:2.5:2.5的溶液在室温下搅拌5小时。真空除去溶剂，加入乙醚，用乙醚洗涤，收集白色固体(22mg，100％)。HRMScalcd for；C70H81N11O14 1299.5964found,1300.6123[M+H]+。
实施例16
镓N-(5-(3-((4-((2S，5S，11S，14R)-14-苄基-11-(羧甲基)-5-(3-胍基丙基)-3,6,9,12，15-五氧杂-1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-2-酮)丁基)氨基)-3-氧代丙基)-2-氧代苄基)-N-(2-((羧基甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)甘氨酸
结构式如下：
反应式如下：
将N-(5-(3-((4-((2S，5S，11S，14R)-14-苄基-11-(羧甲基)-5-(3-胍基丙基)-3,6,9,12,15-戊氧-1,4,7,10,13-丁叠氮环戊基-2-基)丁基)氨基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)-N-(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)甘氨酸(30mg，0.023mmol)和GaCl3(0.12g，0.7mmol)的溶液在室温下在0.5mL DMSO和0.5mL H2O中搅拌过夜。通过半制备HPLC纯化反应，得到白色固体(16mg，53.3％)。HRMS calcd for；C70H78GaN11O14 1365.4986found,1366.4961[M+H]+。
实施例17
2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸的标记
反应式如下：
用4mL 0.05mol/L的稀盐酸，将68Ga3+淋洗出来，后用醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7，后加入双功能络合剂，在温度为20-100℃的条件下反应5-20min，即得到产物。液相条件：ZORBAX Eclipse XDB-CB semi-preparative 250×9.4mm,5-micro,1min/L，0-6分钟，甲醇/水(80/20)，6-20分钟，甲醇冲洗，出峰时间在14分钟左右。
实施例18
3-(3-(((羧甲基)(2-((羧甲基)(2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸的68Ga3+的标记
用4mL 0.05mol/L的稀盐酸，将68Ga3+淋洗出来，后用醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7，后加入双功能络合剂，在温度为20-100℃的条件下反应5-20min，即得到产物。液相条件：Geminni-NX 5u 48110A,150×4.6mm,1min/L，0-6分钟，甲醇/水(80/20)，6-20分钟，甲醇冲洗，出峰时间在16分钟左右。
实施例19
2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸识别Fe3+离子和Cu2+离子
在醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7或水中，后加入2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸，在温度为20℃的条件下反应5min，在365nm紫外灯照射下，荧光褪去。
实施例20
2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸的聚集发光。
将100uM的2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)氮杂二基))二乙酸，溶解在不同浓度(浓度＝0-90％)的DMSO/H2O水中，测试发光情况，从图1可以看出，在H2O的比例大于60％时，化合物开始聚集发光(图中从浓度为60％开始变蓝，即为发光状态)。
以上具体实例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照上述实施例详细描述了本发明，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或等同替换，都不脱离本发明的技术方案的实质和保护范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (7)

1.一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其特征在于，化学结构式为：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。
2.根据权利要求1所述的含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)席夫碱的生成
无水的条件下，将等摩尔数的邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物溶于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇中，加入是初始醛基一半摩尔数的乙二胺的量，后在0-80℃的条件下反应3-12h；
2)席夫碱的还原
向步骤1)所得的产物中加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，然后加入2倍初始原料摩尔量的还原剂，反应10分钟；
3)亚胺的纯化
用浓度为1-3mol/L的稀盐酸作为中和剂进行中和，后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用减压旋转蒸发仪除去溶剂，后柱层析，得到中间体一；
4)胺烷基化
将步骤3)中的产物与碳酸钾加入乙腈中，室温下搅拌，然后加入溴代乙酸酯到乙腈中，在0-80℃的条件下反应3-24h；后过滤除去碳酸钾和溶剂，接着柱层析，得到中间体二；
5)目标化合物的合成与纯化
将步骤4)中的产物与三氟乙酸在0-80℃的条件下反应3-24h，后真空除去溶剂，加入乙醚洗涤，析出固体，过滤得产物。
3.根据权利要求1所述的含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，还原剂为硼氢化钠。
4.根据权利要求1所述的含四苯基乙烯的双功能络合剂在开发具有荧光和PET双成像的疾病诊断药物的应用，其特征在于，该应用是利用双功能络合剂络合68Ga3+放射性的核素，并与不同靶向分子结合制成一系列疾病诊断药物，以靶向诊断不同类型的疾病。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述应用中，含四苯基乙烯的双功能络合剂络合68Ga3+放射性的核素的方法，包括如下步骤：
用4mL 0.05mol/L的稀盐酸，将68Ga3+从68Ge-68Ga发生器中淋洗出来，后用醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7，后加入含四苯基乙烯的双功能络合剂，在温度为20-100℃的条件下反应5-20min，即得到标记后的68Ga3+热产物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用还包括溶解，将69Ga与双功能络合剂的络合物溶于二甲基亚砜的水溶液中，其中二甲基亚砜的浓度小于20％。
7.根据权利要求1所述的含四苯基乙烯的双功能络合剂在Fe3+，Cu2+金属离子的快速检测上的应用，其特征在于，该应用包括如下步骤：在醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7或水中，后加入含四苯基乙烯的双功能络合剂，在温度为20-100℃的条件下反应5-30min，在365nm紫外灯照射下，荧光褪去。
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