CN109425739A - 一组蛋白作为肿瘤标志物在制备恶性肿瘤诊断试剂和试剂盒中的用途 - Google Patents
一组蛋白作为肿瘤标志物在制备恶性肿瘤诊断试剂和试剂盒中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属生物学和医学检验领域，涉及一组肿瘤生物标志物及其应用，具体涉及一组蛋白作为新的肿瘤标志物以及用于诊断肿瘤的发生和预后的方法和制备试剂盒。本发明提供了特异的一组蛋白包括APOE、ITIH3、APOA1、APOL1作为诊断标志物以及APOE、ITIH3、APOA1、APOL1蛋白作为肿瘤标志物用于制备消化系统恶性肿瘤诊断试剂或试剂盒的用途。本发明的肿瘤标志物APOE、ITIH3、APOA1、APOL1经临床检测证实，所述蛋白标志物或者蛋白标志物与CA19‑9联合，较传统的CA19‑9具有更好的敏感性和特异性，可作为人群普查的肿瘤标志物及制备诊断试剂和试剂盒；本发明还涉及其基于质谱的检测方法。
Description
技术领域
本发明属生物学和医学检验领域，涉及一组肿瘤生物标志物及其应用。具体涉及一组蛋白作为新的肿瘤标志物以及用于制备诊断肿瘤的试剂和试剂盒的用途；尤其用于制备消化系统恶性肿瘤诊断的试剂和试剂盒的用途；本发明涉及的一组蛋白包括载脂蛋白E(APOE)),间α胰蛋白酶抑制剂重链(ITIH3),载脂蛋白 A1(APOA1))和载脂蛋白L1(APOL1)。
背景技术
现有技术公开了胰腺癌是一种恶性程度高、临床表现隐匿、发展迅速和预后差的消化系统肿瘤，据统计显示，其晚期患者生存率不到5％且存活期不超过一年。研究表明，未转移和未扩散的局部肿瘤或者小肿瘤(<2cm)经手术切除后，能够将五年存活率提高到24％。可见胰腺癌患者若能够获得早期诊断及早期切除治疗可以明显延长生存期。
临床实践显示，因胰腺癌发病的临床表现隐匿性，大多数胰腺癌患者直至病变进展期时才出现明显症状，往往确诊的胰腺癌患者中80％的患者已经处于晚期或者发生转移，故其早诊十分困难。目前胰腺癌的影像学诊断手段，如计算机断层扫描(computerizedtomography，CTscan)，超声内镜技术(endoscopic ultrasound，ESU),内镜逆行胆管胰管造影术(endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)提高了诊断的准确性，但在胰腺癌早期诊断方面其敏感度和特异性仍显不足，这就导致胰腺癌成为第四大恶性肿瘤，并且由于其难预测难治愈，业内认为胰腺癌预期将在20年内成为死亡率第二的恶性肿瘤。
目前临床实践中胰腺癌诊断应用最广泛的血清标志物是蛋白CA19-9，其诊断敏感性(80％)及特异性(73％)亦均不高；且CA19-9是Lewis血型抗原的一部分，10-15％的人由于缺少该种基因，故而不表达CA19-9蛋白，即使发生胰腺癌自身也不合成CA19-9，导致诊断结果表现为假阴性。据知，目前临床所应用的大部分血清肿瘤标志物，均为上个世纪80年代以来，肿瘤研究者们通过B淋巴细胞杂交瘤技术制备的抗肿瘤单克隆抗体所证实的，其标志的敏感度及特异度均受限；其它的胰腺癌血清标志物，如CA242，CA50，CA195，CA494等，也同样存在有敏感度和特异性低的缺点。针对现有技术的现状，国内外有实验室进行肿瘤标志物组合检测，也称为“联合检测”或“鸡尾酒式”检测，这种形式的检查，较之单项结果，可提高检测的敏感度，但是目前其仍缺乏有系统地针对某种肿瘤最佳血清(血浆)肿瘤标志及最佳肿瘤标志组合的研究，所以筛选新的高敏感性和特异性的胰腺癌肿瘤标志物对于胰腺癌的早期诊断具有非常重要的现实意义。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一组蛋白作为新的肿瘤标志物以及用于制备诊断肿瘤的试剂和试剂盒的用途；尤其用于制备消化系统恶性肿瘤诊断的试剂和试剂盒的用途。
与本申请相关的现有技术有：
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8.Addona TA,Abbatiello SE,Schilling B,Skates SJ,Mani DR,Bunk DM,Spiegelman CH,Zimmerman LJ,Ham AJL,Keshishian H,Hall SC,Allen S, Blackman RK,Borchers CH,Buck C,Cardasis HL,Cusack MP,Dodder NG, Gibson BW,Held JM,HiltkeT,Jackson A,Johansen EB,Kinsinger CR, Li J,Mesri M,Neubert TA,Niles RK,Pulsipher TC,Ransohoff D, Rodriguez H,Rudnick PA,Smith D,Tabb DL,Tegeler TJ,Variyath AM, Vega-Montoto LJ,Wahlander A,Waldemarson S,Wang M,Whiteaker JR,Zhao L,Anderson NL,Fisher SJ,Liebler DC,Paulovich AG,Regnier FE,Tempst P,CarrSA.Multi-site assessment of the precision and reproducibility of multiplereaction monitoring-based measurements of proteins in plasma.NatureBiotechnology 2009；27:633-641.
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发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一组蛋白作为新的肿瘤标志物以及用于制备诊断肿瘤的试剂和试剂盒的用途；尤其用于制备消化系统恶性肿瘤诊断的试剂和试剂盒的用途。
本发明涉及的一组蛋白包括载脂蛋白E(APOE)),间α胰蛋白酶抑制剂重链(ITIH3),载脂蛋白A1(APOA1))和载脂蛋白L1(APOL1。
本发明根据正常人，胰腺良性疾病(胰腺炎、胰腺囊肿、良性瘤)和胰腺癌患者的血清样品实验检测分析，获得一组差异表达蛋白质包括载脂蛋白E (APOE)),间α胰蛋白酶抑制剂重链(ITIH3),载脂蛋白A1(APOA1))和载脂蛋白 L1(APOL1)，并且在100例血清中进行了验证，结果表明，所述的一组差异表达蛋白质APOE、ITIH3、APOA1、APOL1以及该一组差异表达蛋白质与CA199联合，具有显著地有助于诊断胰腺癌的敏感度和特异性。
更具体的，本发明利用差异蛋白质组学定量的方法，设定多次生物学重复实验，分析正常人、胰腺良性疾病和胰腺癌患者的血清中蛋白质表达，获得一组集中于葡萄糖代谢和蛋白质代谢通路中的重要分子；
本发明进一步进行试验验证，通过合成粗肽外标法，结合多反应监测技术(Multiple reaction monitoring,MRM)，对全血清中的差异蛋白质进行逐例样品检测分析，结果显示APOE、ITIH3、APOA1、APOL1四个蛋白质在胰腺癌血清样品中具有明显的差异，P<0.05，差异倍数在1.2倍以上或者0.8倍以下；
进一步，本发明通过MRM技术，结合稳定同位素内标(SID-MRM)，对上述四种蛋白进行血清中的绝对含量测定，并且利用受试者工作曲线(Receiver OperatingCharacteristic)APOE、ITIH3、APOA1、APOL1在血清中的绝对含量，并结合血清中的CA19-9,与传统的CA199的诊断效果进行了比较，结果表明，所涉及的四种蛋白质与CA19-9联合用于检测鉴别，其特异性和敏感度明显高于传统的CA19-9单个蛋白，所述的一组差异表达蛋白可作为肿瘤的新的诊断标志物。
进一步，本发明的一组差异表达蛋白质可作为新的肿瘤标志物用于制备诊断恶性肿瘤的试剂和试剂盒；
本发明中，所述的恶性肿瘤为消化系统恶性肿瘤，选自胰腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、或胰腺癌中至少一种。
本发明中，所述的恶性肿瘤诊断试剂包括特异于肿瘤标志物蛋白质(抗 APOE、ITIH3、APOA1、APOL1)的抗体或抗体片段。
本发明中，特异于肿瘤标志物(APOE、ITIH3、APOA1、APOL1)各蛋白独有特征性肽段(Unique Peptide)。
本发明中，所述的APOE、ITIH3、APOA1或APOL1蛋白为血清或组织中表达的蛋白质。
本发明中，所述的恶性肿瘤诊断试剂盒，包括特异于肿瘤标志物蛋白质 APOE、ITIH3、APOA1和APOL1的抗体，带荧光的二抗，和可吸附此蛋白与蛋白组合的磁珠；所述的肿瘤标志物蛋白质APOE、ITIH3、APOA1和APOL1各蛋白独有特征性肽段以及其同位素标记肽段。
以下通过说明书附图和具体实施例对本发明做进一步的详细说明，本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1显示，通过合成粗肽和外标法，对APOE、ITIH3、APOA1、APOL1四个蛋白在52个样品中进行含量测定，所述4个蛋白表现出明显的上调或者下调表达趋势。
图2显示，APOE、ITIH3、APOA1、APOL1的特异肽段母子离子对示意图、标准曲线以及在100例样品中测定含量的示意图.
图3显示，CA19-9，APOE、ITIH3、APOA1、APOL1组合(Com-4Proteins), 以及五个分子的组合(Com-All)在分辨胰腺癌和正常人(A)、胰腺癌和对照组 (B)的ROC曲线，以及对应的曲线下面积(AUC)、敏感度和特异性(C)。
具体实施方式
实施例1
正常人、胰腺良性疾病、胰腺囊肿、良性肿瘤、肿瘤病人去除高丰度蛋白质的血清中蛋白质表达差异检测
选正常人(40例)、胰腺良性疾病(共计30例，胰腺炎(4例)、胰腺囊肿 (13例)、良性肿瘤(13例))、肿瘤病人(80例)肿瘤病人血清，每组10例血清等体积混合；
血清中的蛋白质含量动态范围达到12个数量级，但是高丰度蛋白的含量占血清蛋白质总含量的95％以上，而很多有意义的蛋白都是中低丰度的；为了更好地分析血清中的蛋白质差异，在前期的探索阶段，将血清中的高丰度蛋白通过去高丰度蛋白的抗体柱去除，获得更多的蛋白质鉴定和定量信息；每个血清混合样各取40uL，通过Agilent MARS 14柱去除高丰度蛋白质后，经过Bradford方法进行蛋白质定量，各组选取等量蛋白质进行还原、烷基化，和酶解，通过稳定同位素标记(iTRAQ)标记各组肽段，经由二维色谱和串联质谱联用技术(2D LC-MS/MS)进行分析，通过数据库搜索和肽段进行蛋白质定量，共三套iTRAQ 八重标记实验构建三次生物学重复；
结果显示，通过基于iTRAQ-2D LC-MS/MS方法分析，获得一系列差异蛋白，其中APOE、ITIH3、APOA1、APOL1的三次重复实验中，差异表达结果如表1所示，相比于正常人和胰腺良性疾病患者的血清，胰腺癌患者血清中的AOPE、ITIH3 表达明显量升高；APOA1、APOL1表达量明显降低。
表1是APOE、ITIH3、APOA1、APOL1在三次重复实验中胰腺癌血清与对照组血清中表达量的的iTRAQ比值(Ratio PC/Control)，以及两组组间差异的p-value。
表1
实施例2
合成4个蛋白独有肽的粗肽，在52例全血清中进行的逐例相对定量和验证
通过合成所述的四个蛋白质，合成其独有肽段的粗肽，通过外标法，对不去除高丰度蛋白的全血清样品进行MRM逐例分析，每个样品中掺入一条重标肽，每个样品的重现型进行监测，在此基础上，相对定量了4个蛋白在52个样品中的含量；结果显示，该4个蛋白在52例全血清中，表现出明显的上调或者下调表达趋势。
实施例3含量测定实验
为了获得更精准的绝对含量测定信息，本发明中合成4个蛋白质的同位素重标肽段，通过内标法，在100例全血清中通过SID-MRM的方法进行进一步绝对含量测定；
结果显示:与空白血清中加入的重标肽做的标准曲线的相关性达到0.99以上，证明了本方法的准确性，在此基础上通过SID-MRM方法，对四个蛋白的绝对含量进行鉴定，结果显示，所述的APOE、ITIH3表现出了显著性的上调，p≤0.002， APOA1、APOL1表现为显著性下调，p<0.001。
表2显示了所述四个蛋白的绝对含量定量结果，其中，四组蛋白在胰腺癌组 (PC)，相比于正常组(NC组)和胰腺良性疾病组(BD)，其含量的浓度范围 (Concentration Range，CR)和平均值(Average Concentration,AC)，均体现为APOE和ITIH3表达上调，APOA1，APOL1B表达下调；
表2
实施例4.受试者曲线评价APOE、ITIH3、AOPA1、APOL1以及CA199对于胰腺癌诊断的敏感度和特异性
采用全自动化学发光免疫分析法，测定CA19-9在实施例3种进行监测的100 例血清中的含量，并以APOE、ITIH3、APOA1、APOL1的绝对含量(COM-4Proteins)，及其与CA199的含量结合(COM-ALL),与传统的单用CA19-9含量检测(CA19-9), 通过SPSS(V.22)进行受试者曲线分析；
结果显示，四个蛋白的组合(COM-4Proteins)在分辨正常人和胰腺癌，以及分辨对照组(正常人和胰腺良性疾病组)与胰腺癌组时，明显优于传统的单独使用CA19-9的方法；与传统的CA19-9结合时(COM-ALL)，优势更加明显，在分辨正常人和胰腺癌患者时，敏感度达到95％，特异度达到94.1％；分辨对照组(正常人和胰腺良性疾病组)与胰腺癌组时，敏感度达到90％，特异度达到94.1％。
上述实施例结果表明，APOE、ITIHE3、APOA1、APOL1四个蛋白本身，以及四个蛋白与CA19-9的联合，具有对胰腺癌患者鉴别，尤其在区分胰腺癌患者和正常人方面，具有显著的敏感度和特异性，因此能作为消化系统肿瘤的标志物进一步制备诊断试剂以及诊断试剂盒。
Claims (8)
1.一组蛋白作为肿瘤标志物在制备恶性肿瘤诊断试剂和试剂盒中的用途；所述的一组蛋白包括载脂蛋白E(APOE)),间α胰蛋白酶抑制剂重链(ITIH3),载脂蛋白A1(APOA1))和载脂蛋白L1(APOL1)。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的恶性肿瘤为消化系统恶性肿瘤，选自胰腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、或胰腺癌中至少一种。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的恶性肿瘤诊断试剂包括特异于肿瘤标志物蛋白质(抗APOE、ITIH3、APOA1、APOL1)的抗体或抗体片段。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，特异于肿瘤标志物(APOE、ITIH3、APOA1、APOL1)各蛋白独有特征性肽段(Unique Peptide)。
5.如权利1要求所述的用途，其特征在于，所述的APOE、ITIH3、APOA1或APOL1蛋白为血清或组织中表达的蛋白质。
6.一种恶性肿瘤诊断试剂盒，其特征在于，包括特异于肿瘤标志物蛋白质APOE、ITIH3、APOA1和APOL1的抗体，带荧光的二抗，和可吸附此蛋白与蛋白组合的磁珠。
7.如权利要求6所述的恶性肿瘤诊断试剂盒，其特征在于，所述的恶性肿瘤为消化系统恶性肿瘤。
8.如权利要求6所述的恶性肿瘤诊断试剂盒，其特征在于，所述的肿瘤标志物蛋白质APOE、ITIH3、APOA1和APOL1各蛋白独有特征性肽段以及其同位素标记肽段。
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| GR01 | Patent grant | ||
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