CN109414258B - 用于产生可注射泡沫的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于产生可注射泡沫的方法和装置，诸如在静脉曲张和其它静脉疾病的治疗中使用的那些可注射泡沫。所述方法要求将可起泡液体硬化剂和合适的气体或气体混合物递送或供应到泡沫产生结构，在所述结构中所述液体与气体结合以产生泡沫，其中独立于气体的递送来递送所述液体。用于产生可注射泡沫的装置包括：泡沫产生结构，在所述结构中液体与气体结合以产生泡沫，所述结构包括用于液体和气体的入口和用于泡沫的出口；与所述入口连通的液体通路；以及与所述入口连通的气体通路，所述装置的特征在于所述液体通路包括用于独立于经由所述气体通路的气体递送来经由所述液体通路递送液体的装置。在优选实施方案中，通过容积泵来控制液体和/或气体的递送。

Description

用于产生可注射泡沫的方法和装置
本发明涉及用于产生可注射泡沫的方法和装置，所述可注射泡沫适合于静脉内或动脉内给药。本发明尤其适合于在不同的预定密度和浓度的无菌、临床级的可注射泡沫的产生上提供灵活性，所述可注射泡沫可以用于治疗不同的疾病，包括静脉疾病，诸如蜘蛛状和网状脉、静脉曲张、静脉畸形和盆腔淤血综合征。
泡沫的肠胃外给药在治疗需要药物或其它医药物质的局部作用的疾病中提供许多优点(EP1424067B1)。泡沫可以从血管丰富的器官以及从血管置换出流体，并且其在循环系统内的分布可以通过靶向给药以及通过毛细血管床中的持留来控制。流体置换使流体中的药物或其它医药物质的稀释度降低并且允许与待治疗的表面(例如，静脉内皮壁)直接接触，并且这样改善了治疗。另外，分散在泡沫中的气泡的表面上的药物或其它医药物质的递送使其有效表面以指数方式增加，使得可以用较小剂量来实现所要的治疗效果。医生可以使用充气气泡来在泡沫注射之后使用声波扫描术(即，超声波)来对内部身体结构成像。还可以通过所递送的经动脉递送来递送含有适当大小的气泡的泡沫以限制流到靶组织(例如，肝肿瘤)的血流。
最广泛使用的可注射泡沫被提供用于在静脉疾病的治疗中进行静脉内给药。明确地说，使用硬化泡沫来治疗疾病，诸如静脉曲张。此类泡沫的产生需要硬化剂的溶液与气体结合，直形成泡沫为止。通常基于既定适应症来选择用于产生泡沫的硬化剂液体的浓度，例如，在治疗大的静脉曲张和静脉畸形中使用高浓度的硬化剂(例如，1％至5％聚多卡醇)，而在治疗表皮蜘蛛状和网状脉中通常使用较低浓度的硬化剂(例如，0.25％至1％聚多卡醇)。
传统上，泡沫是由医生在治疗之前在单独批次中产生。在“Tessari”方法中，分别地将液体和气体抽吸到两个注射器中，使用简单的连接器或三通接头来连接所述两个注射器，并且注射器的内含物在所述两个注射器之间来回传递，直到产生泡沫为止(Tessari(2000).Phlebologie 53(1)；129)。这种方法允许医生用不同浓度的活性药物成分(通常是硬化剂)来产生不同密度的泡沫(通过选择适当体积的液体和气体)，但是在各批次和各医生之间，泡沫的质量可能会发生极大变化。另外，这些“医生调配的”泡沫通常是用空气来制作的，这样由于空气中高含量的氮气、其在血液中的弱溶解性和导致气体栓塞的可能性而出现安全问题。
在第二种方法中，使用刷子的高速拍打动作来产生适合于注射到静脉中的泡沫(EP-A-0656203和US5676962(Cabrera))。这种泡沫与Tessari泡沫的不同之处在于其是由生理上可接受的气体来制作，这样避免了由基于气体的泡沫引入的潜在并发症。然而，这是分批进行的，并且虽然这样向医生给予了预先选择泡沫的密度的灵活性，但是批次大小受在其中制作泡沫的容器的大小限制，并且所述方法会遇到在各批次(和各医生)之间的变化性的相同问题。
虽然Tessari与Cabrera方法在允许制作不同密度的泡沫方面是灵活的，但是泡沫仅在短的时段内保持稳定并且因此如果在单个治疗时期期间需要多个剂量的泡沫则可能是不方便的。
通过加压罐系统(诸如通过WO 00/72821和WO 02/41872描述的那些系统)来解决泡沫变化性的问题。在这些装置中，迫使液体和气体通过一连串通道以在加压容器上的阀打开时形成泡沫。所得泡沫具有每当罐的阀被激活时可重复的所限定的特性(密度、气泡大小分布和稳定性)。然而，罐是在制造时预填充有液体和加压气体并且因此产生具有预定性质的泡沫，所述预定性质无法进行调整或控制，因为可能是治疗不同病症所要的。
在WO 2008/075080中提供了用于产生泡沫的可选系统，WO 2008/075080描述了一种密封的柔性环形腔室，在所述腔室中形成泡沫并且在液体和气体在外部蠕动泵的驱迫下在泡沫产生结构中循环时连续地更新所述泡沫。所述腔室预填充有液体和气体并且因此产生具有预定密度和浓度的泡沫，除非不同的密封腔室可用(或准备好)，否则无法调整所述密度和浓度。
上述的现有技术方法和装置迫使医生以一致性为代价来选择泡沫浓度和密度的灵活性(Tessari、Cabrera)或以灵活性为代价来选择与按GMP制造的产品的一致性(WO 00/72821、WO 02/41872和WO 2008/075080)，因为GMP装置使用预填充体积的液体和气体，并且GMP装置因此被限制为产生具有预定性质的泡沫。具有不同性质的泡沫的产生需要对系统再装填或使用不同装置，这在临床上是不方便的，特别是在可能需要具有不同性质的泡沫来治疗一位患者的情况下。因此，仍需要提供一种系统，所述系统具有使医生能够针对特定适应症但以保证泡沫特性一致并且每当泡沫产生时可重复的方式来选择泡沫的适当性质的灵活性。
本发明通过提供一种产生泡沫的方法来解决这种需要，在所述方法中，可以对相结合以形成泡沫的液体和气体的体积彼此独立地进行调整。液体和气体到泡沫产生结构中的递送是分开的以便在所要泡沫的密度、浓度和体积上提供灵活性，同时如经核准的药物产品和程序所必需的，维持泡沫一致性和可重复性。这向临床医生提供单个装置来为特定患者/适应症产生适当体积、适当密度和所要浓度的所要泡沫。在不牺牲泡沫重复性或安全性的情况下提供选择泡沫和控制体积、密度和浓度的灵活性。
因此，在第一方面中，本发明提供一种产生可注射泡沫的方法，所述方法包括将可起泡液体和气体递送到泡沫产生结构，在所述结构中所述液体与气体结合以产生泡沫，所述方法的特征在于独立于气体的递送来递送所述液体。
独立地将可起泡液体和气体递送到泡沫产生结构，并且这样允许用户调整相结合以产生泡沫的液体和气体的身份和相对量。这样允许在必要时调整泡沫性质，使得可以在不需要对已在使用中的装置再装填或准备新的装置来使用的情况下有效地治疗不同适应症。将理解，泡沫的密度会影响气泡大小和泡沫的流变性，其中具有较小气泡的较高密度的泡沫更能够行进通过较小的针，例如，如蜘蛛状和网状脉的硬化疗法中使用的32G针。由此向医生提供在不牺牲泡沫产生的一致性或所产生泡沫的安全性的情况下选择和调整泡沫的体积、密度或浓度的灵活性。
合适的可起泡液体是本领域技术人员所熟知的，并且在产生硬化泡沫时，所述液体通常是聚多卡醇或十四烷硫酸钠(STS)的溶液，因为这些物质被批准用于许多领域并且是广泛可用的。通常，这样一种硬化剂液体被提供为0.1％与5％(w/v)之间并且优选在0.25％与3％之间的聚多卡醇的水溶液。在特定应用中，例如对于治疗大隐静脉(GSV)的功能不全，硬化剂液体是1％(w/v)聚多卡醇。
可选地，可以在多种疾病的治疗中使用泡沫来递送治疗剂，其中血液无法用作制剂递送的载体或其中制剂具有窄的治疗窗，并且其中需要通过将最小的可能剂量尽可能接近地递送到靶位点来实现最大效率，例如，在泡沫中注射抗炎药或皮质类固醇可以减少全身给药可能会产生的肠胃风险。在需要长时间暴露于制剂的情况中，例如，对肢体缺血的血管扩张剂给药、对脓肿或局部感染的抗生素、化疗或抗病毒药给药或局部麻醉给药，治疗剂在泡沫中递送也是有益的。泡沫还适合于将治疗剂递送到间室症状，包括(例如)灰指甲，其中难以通过抗菌剂的全身给药来达到令人满意的结果。可以在泡沫中给药的治疗剂的实例包括血管扩张剂、心血管药、抗菌药、抗感染剂、抗生素、化疗剂、硫胺类药剂、细胞抑制剂、麻醉剂、抗炎药、前列腺素、皮质类固醇、激素、抗病毒剂和纤溶剂。此类治疗剂可以在包括惰性起泡剂的泡沫中递送。
如本领域中众所周知的，可以在本发明的方法中使用在脉管系统中被接受的任何气体。在某些应用中可以接受氮气和/或室内空气，但是诸如氧气、二氧化碳、氦气、氙气等气体以及这些气体的混合物尤其适合。氧气、二氧化碳和氧气与二氧化碳的混合物是优选的。这些气体特别好地被接受，因为氧气容易被红血细胞的血红蛋白吸收，并且二氧化碳容易溶解于血液中。优选地，所使用的气体或气体混合物含有少于0.8％的氮气以降低气体栓塞的风险。任选地，治疗剂可以是可以通过在泡沫中递送而保持与适当位置接触的气体自身，例如，氧气可以在泡沫中给药以治疗由厌氧菌或肢端的严重缺血而产生的气性坏疽。
泡沫产生结构提供用于通过中断和/或限制液体和气体的流而使液体与气体结合以形成泡沫的装置。所述泡沫产生结构被布置成使得递送到所述泡沫产生结构中的基本上所有的液体和气体通过被布置成产生湍流的一连串开口并在其中混合。所述结构可以包括限定横截面积是1μm2至10mm2、优选是10μm2至5mm2、更优选是50μm2至2mm2的至少一个通道的元件，所述液体和气体可以从所述通道中通过。所述一个或多个通道的最大尺寸优选是在0.1μm与2mm之间，更优选是在1μm与1mm之间，更优选是在2μm与500μm之间，更优选是在3μm与100μm之间，并且更优选是在5μm与20μm之间。所述一个或多个通道优选地由包括一个或多个网、筛或烧结物的至少一个元件提供。所述结构可以包括两个或更多个并且理想地是3个、4个、5个或6个这样的元件，使得递送到所述结构中的所有液体与递送到所述结构的所有气体结合，由此确保形成所要密度或浓度的泡沫。优选地，所述元件在液体和气体流的方向上间隔开0.1mm至10mm，优选地在0.5mm与5mm之间。在一个特定实施方案中，所述结构包括呈保持于开口聚丙烯外壳内的四个尼龙66网的形式的四个元件。此类网的直径通常是6mm并且具有由5μm孔组成的14％的开口区域，其中所述网间隔开3.5mm。
独立于气体的递送将可起泡液体递送到泡沫产生结构。这表示液体和气体通过单独的并且可独立控制的驱动力来递送到泡沫产生结构。可以通过允许独立递送的任何手段(包括(例如)使用加压液体源)来实现到泡沫产生结构的此类递送。有利地，这准许在无需复杂的工程或活动部件的情况下进行独立递送。在特定实施方案中，可以通过泵将液体独立地递送到泡沫产生结构。这是所要的，因为这样允许用户直接控制被递送的液体的体积而无需监测液体压力。所述泵可以是不直接接触所递送的液体的蠕动泵。这具有液体和泡沫污染的低风险，因为都不会直接接触所述泵。优选地，所述泵是容积泵。容积泵，诸如胰岛素泵系统中使用的那些容积泵，利用每个泵冲程递送预定体积的液体，并且这些泵因此允许用户非常精确地控制液体的递送。可以在本发明中使用的容积泵的实例提供为EP1677859中的泵模块。
可以通过允许用户控制所递送的气体的体积的任何合适装置来将气体递送到泡沫产生结构。这样确保用户可以产生具有所要密度的泡沫。优选地，经由密封管道来递送气体，使得可以精确地控制所递送的气体的组成和体积。可以通过容积泵来递送气体。这允许用户非常精确地控制气体的递送。优选地，在压力下将气体递送到泡沫产生结构。这允许在本发明的方法中使用压缩医用气瓶，并且这向用户提供许多优点。此类气瓶含有用于特定医疗用途的所限定的气体混合物，此类气瓶提供最有效的方式来提供用于在临床情况中使用的气体，并且此类气瓶允许用户将大体积的气体储存在相对较小的空间中。压缩气瓶通常含有处于极高压力下的气体。可以通过阀或气体压力调节器来控制气体的递送。这确保在不会危及用户身体健康的安全条件下实施所述方法。在特定实施方案中，所述气体是在0.9巴与2.0巴绝对压力之间的压力下递送。这提供安全的气体压力，同时还确保将气体有效地递送到泡沫产生结构以产生泡沫。
在本发明的方法中，有利的是，提供液体和气体到泡沫产生结构的连续递送。这准许液体与气体连续结合，使得通过确保液体与气体以小的增量来完全结合以避免未充分混合的液体和气体的局部滞留而实现恒定的泡沫产生。用户可以选择合适的液体和气体流率以产生具有适当性质的所需体积的泡沫来治疗特定适应症。液体可以以在2ml/分钟与15ml/分钟之间并且优选地在5ml/分钟与10ml/分钟之间的流率来递送。这是有利的，因为它准许以足够快的速率来产生泡沫，同时也在包括蠕动泵和容积泵的市售泵的参数内。气体可以以适当流率来递送以允许产生具有所要性质的泡沫。典型的气体流率是在7ml/分钟与75ml/分钟之间。这准许连续地产生在市售泵的操作参数内的泡沫。优选地，递送到泡沫产生结构的气体与液体的容积比是在10:1与4:1之间。这允许用户控制相结合的液体与气体的相对量并且因此产生作为治疗组合物生效的泡沫。优选地，使用本发明的方法产生的泡沫的密度是在0.07g/ml与0.19g/ml之间，并且更优选地在0.09g/ml与0.16g/ml之间。
在第二方面中，本发明提供一种用于产生可注射泡沫的装置，所述装置包括：泡沫产生结构，在所述结构中，液体与气体结合以产生泡沫，所述结构包括用于液体和气体的入口以及用于泡沫的出口；与所述入口连通的液体通路；以及与所述入口连通的气体通路，所述装置的特征在于，所述液体通路包括用于独立于经由所述气体通路的气体递送而经由所述液体通路递送液体的装置。
第二方面提供一种可以在其中实施第一方面的方法的装置。独立地将液体和气体递送到泡沫产生结构，并且这样允许用户调整相结合以产生泡沫的液体和气体的比例。所述装置的布置向用户提供如上文描述的第一方面的方法的所有优点。独立于气体的递送来调节液体到泡沫产生结构的递送(例如，通过增加或减小液体递送的速率同时使气体递送的速率保持恒定)允许在需要时调整泡沫的性质。另外，调整液体的独立递送(例如，通过替换为或转向到可选液体源)允许在需要时调整泡沫的性质和/或浓度。
如上文所描述，泡沫产生结构提供用于通过中断和/或限制液体和气体的流而使液体与气体结合以形成泡沫的装置。所述结构提供用于液体和气体的入口，所述入口允许将液体和气体独立地递送到泡沫产生结构的内部中，在所述结构中所述液体与气体结合以产生泡沫。优选地，经由单个入口将液体和气体独立地递送到所述结构。这允许液体和气体在所述结构内结合以产生泡沫之前混合，这样可以帮助泡沫形成。可选地，用于液体和气体的入口可以提供多个入口，包括(例如)使得将液体和气体独立地递送到泡沫产生结构中的单独入口。这可能是优选的，其中液体和气体将以较大体积或以增加的速率或以相差很大的压力引入所述结构中。另外，用于液体和气体的单独入口可能是优选的，其中将避免在结合以产生泡沫之前混合。所述结构还提供用于泡沫的出口。所述出口允许移除通过液体与气体在所述结构内的结合而产生的泡沫以便在硬化疗法中使用。优选地，所述出口处于环境大气压力，并且在经由入口独立地递送另外的液体和气体时，这准许泡沫通过简单的容积置换而离开所述结构。
所述液体通路包括用于将液体递送到泡沫产生结构的入口的管道。通常，此管道包括不能透过所递送的液体并且对所递送的液体是惰性的以及是生物相容的医用级聚合物管。优选地，所述管道是非弹性的。这表示在所述装置的正常操作压力下所述管道基本上能抗变形。在特定实施方案中，所述管道包括可变形部分。此类可变形部分允许与外部机械装置(例如蠕动泵)接合，所述蠕动泵可以使所述管道的该部分变形以将液体驱动通过所述通路以被递送到泡沫产生结构。此类管子件的合适材料在本领域中是众所周知的并且包括硅树脂、聚氯乙烯(PVC)和胶乳橡胶。合适的管尺寸可以基于将递送的液体的体积来确定但通常是在2mm至10mm内径的范围内。优选地，所述内径是在4mm与6mm之间。
所述装置还可以包括被布置用于将液体引入到所述液体通路中的可起泡液体的源。这样通过避免需要用来自单独容器的液体装填所述装置而简化了所述装置的使用。所述液体源可以是密封容器。这允许在所述装置内为液体维持无菌环境。合适的密封容器的实例在本领域中是众所周知的并且包括可以通过螺旋盖附件或瓶钉而连接到所述装置的安瓿、卡普耳或传统的药瓶。任选地，可起泡液体的源可以是预填充的注射器。
所述液体通路包括用于独立于经由气体通路的气体递送而经由所述液体通路递送液体的装置。此装置可以呈适合于将液体递送到泡沫产生结构的任何形式，只要它独立于气体递送来操作。此类独立操作可以包括提供独立或单独的力来递送液体，并且所述操作还可以包括对此类力的独立或单独控制或编程。此类装置可以是用于对被布置用于将液体引入到所述液体通路中的可起泡液体的源增压的系统。液体源的增压使得可以在不需要包括大型机械设备或活动部件的情况下进行液体递送。优选地，用于经由所述液体通路递送液体的装置是泵，例如，蠕动泵。更优选地，所述泵是容积泵。泵或容积泵用作用于递送液体的装置提供了上文相对于泵在本发明的第一方面的方法中的使用讨论的所有优点。所述装置还可以包括被布置成驱动泵的电动机。此类电动机是可以驱动所述泵的任何装置，并且可以包括机械地或磁性地接合泵的电动机。泵的接合可以是直接的(即，电动机直接接触泵)或间接的(即，电动机经由中间结构接触泵)，例如经由传动系。将泵包括在所述装置内允许所述装置为自含式的并且简化了对液体递送的控制，因为不需要为了使用而将外部电动机附接到所述装置。
任选地，所述液体通路包括单向阀或背压阀。这样防止了所述液体通路内的液体逆流或反流。防止逆流特别重要，因为这样允许在所述装置在使用时更换液体源。将理解，所述阀可以位于所述液体通路中的任何点处，但优选地，阀处于用于递送液体的装置与所述泡沫产生结构之间。
所述气体通路包括用于将气体递送到泡沫产生结构的入口的管道。通常，此管道包括不能透过所递送的气体并且对所递送的气体是惰性的以及是生物相容的医用级聚合物管。所述管道是非弹性的。这表示在所述装置的正常操作压力下所述管道基本上能抗变形。这样准许用户在压力下将气体递送到泡沫产生结构，而无需将气体保持在膨胀或变形管道内。此类管子件的合适材料在本领域中是众所周知的并且包括硅树脂、聚氯乙烯(PVC)和胶乳橡胶。合适的管尺寸可以基于将递送的液体的体积来确定但通常是在2mm至10mm内径的范围内。优选地，所述内径是在4mm与6mm之间。
所述装置还可以包括被布置用于将气体引入到所述气体通路中的气体源。这样通过避免需要用来自单独容器的气体装填所述装置而简化了所述装置的使用。所述气体源可以含有压缩气体或处于大气压力下的气体。优选地，所述气体源是压缩气瓶。此类气瓶可以被提供为含有用于特定医疗用途的所限定的气体混合物，并且此类气瓶提供最有效的方式来提供用于在临床情况中使用的气体，并且此类气瓶允许用户将大体积的气体储存在相对较小的空间中。压缩气瓶通常含有处于极高压力下的气体。使用压缩气瓶另外提供了潜在能量来将气体递送到泡沫产生结构中并且驱动液体与气体的结合以产生泡沫。可以通过阀或气体压力调节器来控制气体的递送。调节器确保气体以安全且足以产生泡沫的合适压力被引入到气体通路。阀防止液体通路内的气体或液体逆流或反流。防止逆流是有利的，因为允许在所述装置在使用时更换气瓶。优选地，通过气体压力调节器和阀来控制气体的递送。
任选地，所述气体通路可以包括泵，例如，蠕动泵。更优选地，所述泵是容积泵。使用泵或容积泵来递送气体提供了上文相对于泵在本发明的第一方面的方法中的使用讨论的所有优点。所述装置还可以包括被布置成驱动泵的电动机。此类电动机可以机械地或磁性地接合所述泵。泵的接合可以是直接的(即，电动机直接实际上接触泵)，或所述接合可以是间接的(即，电动机未实际上接触泵)，例如磁性地或经由传动系。将泵包括在所述装置内允许所述装置为自含式的并且简化了对气体递送的控制，因为不需要为了使用而将外部电动机附接到所述装置。
任选地，所述气体通路包括气体灭菌过滤器。这样确保了进入泡沫产生结构的气体为无菌的，这是用于临床使用的泡沫的生产所要求的。
所述装置还可以包括通过泡沫通路连接到用于泡沫的出口的泡沫口。所述泡沫通路在所述出口与所述泡沫口之间提供管道，使得在泡沫产生结构中产生的泡沫被递送到所述泡沫口以便被所述装置的用户收集。所述泡沫允许标准医疗装置(诸如注射器或导管)连接到所述装置。在优选实施方案中，所述泡沫口适合于与标准注射器鲁尔滑锁接口接合。
所述泡沫通路可以任选地包括泡沫调节结构。所述泡沫调节结构提供与设置于泡沫产生结构中的那些元件类似的多个额外元件。使泡沫通过这些额外元件确保泡沫内的气泡大小分布是有限的并且移除大的气泡。泡沫调节结构可以处于接近于出口处或接近于泡沫口处或处于泡沫通路的两端之间的任何点处。
将理解，在使用之前或之间，所述装置将含有停滞空间或空气，使得液体和气体最初递送到泡沫产生结构可能会导致产生在既定规格以外的初始泡沫，并且必需丢弃此类初始泡沫。任选地，所述装置可以包括废物腔室。所述废物腔室与所述泡沫通路连通并且被布置成使得其保持此初始泡沫，使得所述初始泡沫不会被施与患者。通常，所述废物腔室将通风，并且初始泡沫通过阀的开口而转向到废物腔室中。可选地，初始泡沫流入到废物腔室中，并且随后通过压敏阀使泡沫的流转向到泡沫通路，所述压敏阀防止所述泡沫流进入废物腔室。可选地，初始泡沫进入废物腔室必须要克服的压力低于泡沫通过泡沫通路必须要克服的压力。
优选地，所述装置被提供为某种形式，使得关键部件被提供为可抛弃的筒、消费品或盒。可抛弃式布置优化了装置使用并且降低用户在产生泡沫过程中出错的可能性。另外，可抛弃式使用通过使泡沫浓度的调整更容易和更安全而提高了提供给用户的灵活性。以其最简单的形式，此类可抛弃式布置包括：泡沫产生结构，所述结构具有用于液体和气体的入口和用于泡沫的出口；气体通路；以及包括泵的液体通路。泵的提供可以是花费不多的，并且此类可抛弃式布置的使用向用户提供了产生具有所要性质的泡沫的灵活性。所述可抛弃式布置还可以包括液体源。这种布置消除了用液体装填装置的需要并且向用户提供安全性，因为已知所述液体是在无菌条件下提供以便在该装置中使用。所述液体源可以被设置为与液体通路连通，或者所述液体源可以是密封的并且需要激活才能将液体提供到所述通路。此类激活可能会破坏密封件，例如通过部署瓶钉，或可能接合螺纹接合装置。密封液体源的激活允许用户记录所述源的打开日期并且因此更准确地确定产品的可用期限。
另外，可抛弃式布置可以包括通过泡沫通路连接到用于泡沫的出口的泡沫口。这样允许用户从所述可抛弃式布置直接取出泡沫，使得直接接触泡沫的所有部件在使用之后可以被丢弃，由此消除了泡沫污染的风险。
任选地，所述可抛弃式布置可以包括与所述泡沫通路连通的废物腔室。这样通过消除手动地丢弃在初始操作时产生的废物泡沫或气体的需要而简化了用户的使用。优选地，所述泡沫通路包括废物阀，所述废物阀控制与废物腔室的连通。这允许可靠地控制被丢弃的废物的量并且确保不浪费可用泡沫。
任选地，所述气体通路也可以包括额外部件，包括(例如)泵或气体灭菌过滤器。在气体通路中包括泵允许用户更密切地控制气体到泡沫产生结构的递送速率。包括气体灭菌过滤器允许用户不那么频繁地更换气体源，同时确保气体在递送到泡沫产生结构时是无菌的。优选地，所述气体通路可以包括泵和气体灭菌过滤波器。
在优选实施方案中，所述抛弃式布置包括：泡沫产生结构，所述泡沫产生结构具有用于液体和气体的入口以及用于泡沫的出口；气体通路；液体通路，所述液体通路包括泵；液体源；泡沫口，所述泡沫口通过泡沫通路而连接到所述用于泡沫的出口；以及废物腔室，所述废物腔室与所述泡沫通路连通。
优选地，使用所述可抛弃式筒、消费品或盒来通过与耐久机器接合来产生泡沫，所述耐久机器控制用于独立于经由气体通路的气体递送而经由液体通路递送液体的装置。这为可以在此类可抛弃式装置之间切换以便用单个机器在临床上产生各种泡沫的用户提供灵活性。在优选实施方案中，所述可抛弃式筒、消费品或盒通过由用户将其压到所述机器内的适当工程化的界面中而形成的机械过盈配合而与所述机器接合。此类机制简化了所述可抛弃式布置的安装和移除，使得用户可以在需要时快速地并且容易地对其进行替换或更换。所述可抛弃式筒、消费品或盒可以通过接合机构的锁定而与所述机器接合。这样防止在使用中无意中将所述盒从所述机器移除，由此提高在产生泡沫时的使用安全性。
以这种耐久机器/可抛弃式盒的形式，所述机器可以包括控制单元。所述控制单元控制用于将液体递送到泡沫产生结构的装置，并且因此控制使用所述装置产生的泡沫的特性。所述控制单元可以是机械部件，例如，控制经由液体通路的液体递送的持续时间的计时器。这为用户提供了简单且廉价的方式来控制使用所述装置的泡沫生产。优选地，所述控制单元是计算机化的，例如，直接调节经由液体通路递送液体的泵的速度的计算机化部件。这提供了一种复杂的控制机制，所述控制机制允许用户控制泡沫产生，同时避免计时器控制单元将会施加的潜在体积限制或约束。更优选地，所述控制单元包括CPU。
所述机器可以包括被配置成测量所述泡沫通路中的气泡大小分布的气泡大小测定器。这样可以向用户确认适当的气泡大小分布以及提供将产生不在所需规格内的泡沫的警示。任选地，所述气泡大小测定器包括用于确定气泡大小的热元件、光元件、电阻元件、电容元件、超声波元件或相机。优选地，泡沫监测装置包括相机。此类相机气泡大小测定器的操作将需要泡沫通路中的将要实施大小测定的一部分是半透明的并且具有足够小的内径以准许所挑选的气泡通过相机的视场。这样提供了用于气泡大小测定的简单且直接的光系统。优选地，气泡大小测定器的操作由控制单元控制。这允许操作的自动化并且提供了所述机器内的自动化泡沫质量监测的可能性。
现在将参看附图进一步描述本发明，其中：
图1A和图1B示出根据本发明的方法产生泡沫所需的关键部件的示意图；
图2示出可以用于根据本发明的方法产生泡沫的部件的组合的示意图；
图3示出与可以设置在耐久机器中的额外部件接合的图2中的部件的组合的示意图；
图4示出液体流率：气体流率比相对于使用本发明的装置获得的泡沫密度的图。在表2中以表格形式来呈现所使用的数据；
图5A至图5D示出用于使用本发明的装置分别产生具有0.11g/ml、0.12g/ml、0.13g/ml和0.14g/ml的密度的泡沫的液体流率相对于气体流率的图。在表2中以表格形式来呈现所使用的数据；
图6示出根据本发明的装置的剖面图；
图7示出结合图6的装置的根据本发明的装置的剖面图；以及
实施例
图1A和图1B示出本发明的关键部件的示意图，其中示出具有用于液体和气体的入 口(5)和用于泡沫的出口(6)的泡沫产生结构(4)。液体通路(1)与入口(5)连通，并且气体通 路(2)与单独的入口(5)连通。泵(3)设置于液体通路(1)内。
所述装置包括根据本发明产生泡沫所需的结构特征的最小组合，并且因此特别适 合于用作与驱动泵(3)并且提供液体和气体的源的机器结合的可抛弃式装置。
图2示出可以用于产生泡沫的部件的组合的示意图，其中液体通路(10)和气体通路(20)经由用于液体和气体的单独入口(在图中未标示)与泡沫产生结构(31)连通。在此实例中，泡沫产生结构(31)包括网堆叠。液体通路(10)和气体通路(20)各自包括硅树脂管子件。
将气体从外部加压气体源(未图示)经由气体连接器(21)在由外部气体压力调节器(未图示)控制的压力下提供到气体通路(20)，所述外部气体压力调节器在加压气体源(未图示)与气体连接器(21)之间成直线布置。
通过可以关闭或打开的气体阀(22)来控制气体通过气体通路(20)。当气体阀(22)在所述装置的使用期间打开时，气体通过气体过滤器(23)以确保提供到泡沫产生结构(31)的气体是无菌的。通过气体泵(24)经由气体通路(20)将无菌气体递送到泡沫产生结构(31)。气体泵(24)是通过每个泵冲程推进20μl气体的容积泵。可以对气体泵(24)的操作的速率或频率进行调整以便将所要体积的气体递送到泡沫产生结构(31)。
压力传感器(25)设置于气体通路(20)中以测量在进入气体泵(24)时以及在进入泡沫产生结构(31)时的气体压力。气体泵(24)操作通常在进入泡沫产生结构(31)之前增加气体压力。
将液体从外部液体源(未图示)经由液体连接器(11)在环境压力下提供到液体通路(10)并且通过液体泵(12)推进通过液体通路(10)，所述液体泵独立于气体通路(20)和气体泵(24)来操作。液体泵(12)是通过每个泵冲程推进5μl气体的容积泵。可以对液体泵(12)的操作的速率或频率进行调整以便将所要体积的液体递送到泡沫产生结构(31)。背压阀(13)位于液体泵(12)与泡沫产生结构(31)之间以防止液体通路(10)中的液体逆流。
将液体和气体独立地递送到泡沫产生结构(31)，在所述结构中，所述液体与气体混合并且通过具有5μm的平均孔大小的一连串4个网状过滤器，其中所述过滤器彼此隔开3.5mm至3.7mm，以产生泡沫。在泡沫产生结构(31)中产生的泡沫经由出口被递送到泡沫通路(30)。泡沫随后通过泡沫调节结构(33)，所述泡沫调节结构包括4个过滤器的另一个网堆叠，所述过滤器各自具有5μm的平均孔大小，并且所述过滤器在所述堆叠内彼此隔开3.5mm至3.7mm(Filtertek)。通过泡沫调节结构(33)得到稳态泡沫，其稳定性与未通过泡沫调节结构(33)的泡沫相比增加。
通过激活废物阀(34)来将最佳质量的泡沫与在所述装置的初始操作时产生的低质量的泡沫分离，所述废物阀布置在泡沫通路(30)内以控制泡沫通路(30)与废物腔室(35)之间的连通。打开废物阀(34)允许废物腔室(35)与泡沫通路(30)之间的连通以允许一部分泡沫递送到废物腔室(35)中并且保持在废物腔室内。一旦最佳质量的泡沫产生，那么便关闭废物阀(34)，并且泡沫经由泡沫通道(30)提供到泡沫口(36)以供用户使用。
压力传感器(25)设置于泡沫通路(30)中以测量在从泡沫产生结构(31)离开时和在从泡沫调节结构(33)离开时的泡沫压力。在从泡沫调节结构(33)离开时，泡沫压力降低到环境压力。
图3示出呈可抛弃式装置(101)的形式的图2中的部件的组合的示意图，所述可抛弃式装置与可能设置于耐久机器(501)中的额外部件接合。在这种方案中，液体泵电动机(111)和气体泵电动机(211)被布置成分别接合和驱动液体泵(12)和气体泵(24)以便将液体和气体独立地递送到泡沫产生结构(31)，在所述结构中，如图1中所描述，液体与气体结合以产生泡沫。用户限定所需的泡沫规格并且使用数据输入装置(302)来对设备编程，所述数据输入装置是被布置成与控制单元(300)电子通信的7”触摸屏装置。
所述控制单元(300)是被布置成与液体泵电动机控制器(112)和液体泵电动机(111)电子通信的可编程计算机装置，所述液体泵电动机机械地耦接液体泵(12)。用户经由数据输入装置(302)向控制单元(300)提供指令，指示液体泵电动机控制器(112)以所限定速度来操作液体泵电动机(111)。液体泵电动机(111)随后以所限定速度来驱动液体泵(12)以便独立于经由气体通路(20)的气体递送来经由液体通路(10)将液体递送到泡沫产生结构(31)。
控制单元(300)类似地并且独立地被布置成与气体泵电动机控制器(212)和气体泵电动机(211)电子通信，所述气体泵电动机机械地接合气体泵(24)。用户经由数据输入装置(302)向控制单元(300)提供指令，指示气体泵电动机控制器(212)以所限定速度来操作气体泵电动机(211)。气体泵电动机(211)随后以所限定速度驱动气体泵(24)以便经由气体通路(20)将气体以所需量递送到泡沫产生结构(31)。
所述装置还包括压力传感器系统(221)，所述压力传感器系统被布置成与位于气体通路(20)和泡沫通路(30)中的压力传感器(25)电子通信。压力传感器系统(221)与模拟测量系统(222)电子通信并且将来自压力传感器(25)的压力读数提供给模拟测量系统(222)。压力读数经过标准化并且被提供到控制单元(300)，所述读数存储在所述控制单元中并且随后可以由用户在数据输入装置(302)上进行监测。
所述设备还包括允许用户从控制单元(300)下载数据和信息的数据接口(301)。在此实例中，数据接口(301)是USB连接器。
表1描述使用如图3中所示的本发明的装置在变化的条件下产生的泡沫的特性。所使用的液体是聚多卡醇的1％(w/v)水溶液，并且所使用的气体是氧(65％)与二氧化碳(35％)的混合物。
表2描述使用本发明的装置产生具有所限定密度的泡沫，所述装置包括如图3中所示的部件的组合。所使用的液体是聚多卡醇的1％(w/v)水溶液，并且所使用的气体是氧(65％)与二氧化碳(35％)的混合物。在图4和图5A至图5D中以图表形式呈现所述数据。这些数据论证了可以在影响泡沫的密度和产生速率的各种条件下使用本发明的方法和装置产生具有所要性质的泡沫。
图6示出根据本发明的第二方面的装置的可抛弃式部件的剖面图。外部气体源(未图示)被布置成与气体连接器(21)连通以将气体提供到气体通路(20)。通过气体泵(24)经由气体通路(20)将气体递送到泡沫产生结构(31)。呈瓶形式的液体源(9)被布置成与呈瓶钉形式的液体连接器(11)连通以将液体提供到液体通路(10)。通过液体泵(12)经由液体通路(10)将液体递送到泡沫产生结构(31)。液体与气体在泡沫产生结构(31)中结合以产生泡沫，所述泡沫随后进入泡沫通路(30)。通过激活废物阀(34)以打开泡沫通路(30)与废物腔室(35)之间的连通来将最初的低质量的泡沫与将从所述装置清扫出的任何气体一起转向到废物腔室(35)中。废物阀(34)随后关闭并且将用于在硬化疗法中使用的泡沫递送到泡沫口(36)。
图7示出根据本发明的第二方面的装置的剖面图，其中图6的可抛弃式部件(100)与耐久机器(500)接合以产生泡沫。
经由电源输入(401)将电力供应到机器(500)以将电力提供到电源供应器(400)。使用电源开关(402)来经由电源输入(401)将电力与所述装置接合(开启)和脱离接合(关闭)。所述电源供应器将适当的电力供应提供到控制单元(300)以控制所述装置的操作。
控制单元(300)与液体泵电动机控制器(112)电子通信，所述泵电动机控制器控制液体泵电动机(111)。泵电动机(111)间接地接合并且驱动液体泵以经由液体通路将液体递送到可抛弃式部件(100)内的泡沫产生结构中。泵电动机(111)与泵之间的间接接合是通过传动系机构(200)来居间促成。
外部气体源(未图示)被布置成与气体连接器(21)连通以将气体提供到气体通路(20)，所述气体通路包括气体阀(22)和气体压力调节器(28)。经由气体通路(20)将气体递送到如图6中所描述的可抛弃式部件(100)。
控制单元(300)独立地与气体泵电动机控制器(212)电子通信，所述泵电动机控制器控制气体泵电动机(211)。泵电动机(211)间接地接合并且驱动气体泵以经由气体通路将气体递送到可抛弃式部件(100)内的泡沫产生结构中。泵电动机(211)与泵之间的间接接合是通过传动系机构(200)来居间促成。传动系机构(200)独立于气体泵的接合而居间促成液体泵的接合，由此提供液体和气体到可抛弃式装置(100)内的泡沫产生结构的独立递送。
用户限定所需的泡沫规格并且使用数据输入装置(302)来对设备编程，所述数据输入装置被布置成与控制单元(300)电子通信。用户经由数据输入装置(302)对控制单元(300)编程指示电动机控制器(112,212)使泵电动机(111,211)以所限定速度来操作并且由此将液体和气体递送到可抛弃式部件(100)内的泡沫产生结构。
表1
Figure BDA0001924205900000191
#-20μl容积泵
◆-5ml容积泵
*-在气体进入气体泵中之前测得的压力。
表2
Figure BDA0001924205900000201
Figure BDA0001924205900000211
*-针对压力正规化的气体流率。

Claims (26)

1.一种产生可注射泡沫的方法，所述方法包括：
从密度和气泡大小中选择所述可注射泡沫的至少一个参数；
独立地将可起泡液体和气体递送到泡沫产生结构；
使所述可起泡液体和气体通过至少一个元件，该元件在所述泡沫产生结构内界定了至少一个通道；
使用控制单元独立地控制所述可起泡液体和气体的流率；
其中，所述控制单元调整输送到所述泡沫产生结构的可起泡液体和气体的相对量和流率；以及
产生至少一个选定参数的可注射泡沫。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在0.9巴与2.0巴绝对压力之间的恒定压力下通过容积泵来递送所述气体，并且所述可起泡液体由容积泵输送。
3.根据权利要求1所述的方法，其中以在7 ml/分钟与10 ml/分钟之间的流率来递送所述可起泡液体。
4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中以在24 ml/分钟与36 ml/分钟之间的流率来递送所述气体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中递送到所述泡沫产生结构的可起泡液体与气体的容积比是在0.10与0.25之间。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所产生的可注射泡沫的密度是在0.09 g/ml与0.16g/ml之间。
7.一种通过根据权利要求1至6中任一项所述的方法产生的可注射泡沫。
8.一种用于产生可注射泡沫的装置，所述装置包括：
泡沫产生结构，在所述结构中，液体与气体结合以产生泡沫，所述结构包括用于液体和气体的入口以及用于泡沫的出口；
与所述入口连通的液体通路；
与所述入口连通的气体通路，
被布置用于将液体引入到所述液体通路中的可起泡液体的源；
其中，所述液体通路包括用于独立于经由所述气体通路的气体递送来经由所述液体通路递送液体的容积泵，以及
控制单元，
其中，所述控制单元调整输送到所述泡沫产生结构的可起泡液体和气体的相对量和流率，以控制选自密度和气泡大小的可注射泡沫的至少一个参数。
9.根据权利要求8所述的装置，其中所述可起泡液体的源是密封容器。
10.根据权利要求8所述的装置，所述装置还包括被布置成驱动所述泵的电动机。
11.根据权利要求8所述的装置，其中所述液体通路包括单向阀或背压阀。
12.根据权利要求8所述的装置，所述装置还包括被布置用于将气体引入到所述气体通路中的气体源。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述气体源是压缩气瓶。
14.根据权利要求13所述的装置，其中所述气体通路包括气体压力调节器。
15.根据权利要求13所述的装置，其中所述气体通路包括阀。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的装置，其中所述气体通路包括泵。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述泵是容积泵。
18.根据权利要求16所述的装置，所述装置还包括被布置成驱动所述泵的电动机。
19.根据权利要求8至15中任一项所述的装置，其中所述气体通路包括气体灭菌过滤器。
20.根据权利要求8至15中任一项所述的装置，所述装置还包括通过泡沫通路连接到所述出口的泡沫口。
21.根据权利要求20所述的装置，其中所述泡沫通路包括泡沫调节结构。
22.根据权利要求20所述的装置，所述装置还包括废物腔室。
23.根据权利要求8至15中任一项所述的装置，所述装置呈可抛弃的筒、消费品或盒的形式。
24.根据权利要求8-15中任一项所述的装置，其中所述控制单元包括CPU。
25.根据权利要求20所述的装置，所述装置还包括被配置成测量所述泡沫通路中的气泡大小分布的气泡大小测定器。
26.一种使用根据权利要求8至25中任一项所述的装置产生的可注射泡沫。
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