CN109400440B - 卤代共轭1，3-烯炔类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(III)所示的卤代共轭1，3‑烯炔类化合物，本发明通过芳基炔氯与芳基炔的催化反应，一步合成了卤代共轭1，3‑烯炔类化合物，简洁方便，该类卤代共轭1，3‑烯炔类化合物具有抗肿瘤活性，在药物开发体系中具有广阔的应用前景，以期为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径；

Description

卤代共轭1，3-烯炔类化合物及其制备方法与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种卤代共轭1，3-烯炔类化合物及其制备方法与应用。
(二)背景技术
共轭1，3-烯炔结构是一种非常有用的有机合成的前体物质，是构建多取代芳香环的基础，是构成许多有生物活性物质的基本单位，并且是药物中间体。Xerulin、大柴胡、特比萘芬和Oxamflatin是共轭1，3-烯炔结构的代表物质，其中Xerulin用于抑制酶的生物活性，大柴胡(Bupleurynol)是天然的生物活性药物，特比萘芬(Terbinafine)能够极好的治疗浅部真菌感染，Oxamflatin能够较好的抑制DNA合成和细胞增殖。
卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III)被广泛的用作合成前体物质和医药中间体，卤素原子可以影响化合物的空间结构、化合物的亲水亲油性，从而影响化合物的生理特性和物化特性；另外卤代共轭烯炔中的卤素原子可以有效地转化其他官能团，如Suzuka偶联反应，插羰反应，薗头交叉偶联反应，Heck反应，烯烃氧化反应，合成硫化物，进一步氧化合成烯砜类物质，如下所示：
Figure BDA0001911170500000011
卤代共轭1，3-烯炔被广泛用作合成前体物质和医药中间体，同时具有良好的药物活性，但是卤代共轭烯炔的合成途径复杂并且可供选择的方法也非常少。现有文献报道的方法是先合成2-溴-1-氯-乙烯基苯，再和苯乙炔进行薗头交叉偶联(Sonogashiracoupling)反应(Zhu G G等，Highly stereoselective synthesis of(Z)-1,2-dihaloalkenes by a Pd-catalyzed hydrohalogenation of alkynylhalides.Chem.Commun.,2012,48,5796-5798.)。本发明报道了以芳基炔氯(I)与芳基炔(II)为原料，一步合成了卤代共轭1，3-烯炔类化合物的简单方法，如下所示：
文献报道的方法：
Figure BDA0001911170500000012
本发明报道的方法：
Figure BDA0001911170500000013
本发明制备了卤代共轭1，3-烯炔类化合物，并检测了其对人肺癌细胞系(A549)、中国仓鼠肺细胞(CHL)的抑制能力，研究结果表明卤代共轭1，3-烯炔类化合物具有良好的抗肿瘤活性，可开发成为相关的药物。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种卤代共轭1，3-烯炔类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗氧化和抗肿瘤活性药物中的应用，该类化合物合成工艺简单，有较好的抗肿瘤活性，具有良好的应用价值。
本发明的技术方案如下：
式(III)所示的卤代共轭1，3-烯炔类化合物：
Figure BDA0001911170500000021
式(III)中，R1、R2各自独立为：萘基、噻吩基、苯基或者被取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C3烷基或卤素；
X为Cl、Br或I。
进一步，优选本发明所述卤代共轭1，3-烯炔类化合物为下列之一：
Figure BDA0001911170500000022
本发明还提供了一种所述式(III)所示的卤代共轭1，3-烯炔类化合物的制备方法，所述的制备方法为：
将式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、IPrAuCl、NaBArF4和二氯乙烷混合，在40℃下搅拌反应2h，之后反应液经后处理，得到式(III)所示产物；
Figure BDA0001911170500000023
式(I)或(II)中，R1、R2、X的定义与式(III)中相同；
所述式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、IPrAuCl、NaBArF4的物质的量之比为1：1：0.05：0.1；
所述二氯乙烷的体积用量以式(I)所示化合物的物质的量计为5～10mL/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，蒸除溶剂后进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚或正己烷，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到式(III)所示产物。
本发明中，所述IPrAuCl全称为1，3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基金(一价)氯化物，CAS:852445-83-1，所述NaBArF4全称为四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠CAS:79060-88-1，均可通过常规途径商购获得。
本发明所述卤代共轭1，3-烯炔类化合物可用于制备抗肿瘤活性药物，其对人肺癌细胞系(A549)具有较好的抑制活性，具体优选所述卤代共轭1，3-烯炔类化合物为式(III-1)～(III-11)所示化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)本发明通过芳基炔氯(I)与芳基炔(II)的催化反应，一步合成了卤代共轭1，3-烯炔类化合物，而现有报道的方法是先合成2-溴-1-氯-乙烯基苯，再和苯乙炔进行薗头交叉偶联反应，与现有方法相比，本发明方法简洁方便。
(2)该类卤代共轭1，3-烯炔类化合物具有抗肿瘤活性，其中化合物(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)具有非常强的抑制人肺癌(A549)细胞作用；尤其是化合物(III-4)和(III-7)具有极强抑制人肺癌(A549)细胞作用，而且化合物(III-4)、(III-5)、(III-6)和(III-7)对人肺癌(A549)细胞的抑制选择性也非常好。
(3)通过本发明所得的结果显示出卤代共轭1，3-烯炔类化合物在药物开发体系中具有广阔的应用前景，以期为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
所用催化剂IPrAuCl、NaBArF4均购于安耐吉化学。
实施例1：炔卤(I)的制备
(1)苯基炔氯(I-1)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000031
将苯乙炔(II-1)(2.042g,20mmol)、碳酸铯(3.84g,22mmol)、四正丁基氯化铵(278mg,1mmol)加到四氯化碳的圆底烧瓶中，在70℃下搅拌反应7小时。反应结束后，加正己烷(100mL)稀释，过滤，收集滤液，滤液使用旋转蒸发仪在40℃水浴下减压蒸去溶剂。最后柱层析(流动相为石油醚)得无色目标化合物(I-1)，收率83.0％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,2H),7.24-7.20(m,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ131.9,128.6,128.3,122.1,69.4,68.0.GC-MS(EI):m/z 136[M+],138[(M+2)+].
其它取代的芳基炔氯的制备方法同上。
(2)苯基炔溴(I-2)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000041
将苯乙炔(II-1)(1.021g,10mmol)、NBS(1.96g,11mmol)、硝酸银(170mg,1mmol)加到丙酮(50mL)中，在常温条件下搅拌3小时。反应结束后，加正己烷(100mL)稀释，过滤，收集滤液，滤液用旋转蒸发仪在40℃水浴下减压蒸去溶剂。最后柱层析(纯石油醚)得纯的黄色目标化合物(I-2)，收率81.0％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49-7.42(m,2H),7.37-7.28(m,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ132.0,128.7,128.3,122.7,80.0,49.7.MS(EI)180[M+],182[(M+2)+].
其它取代的芳基炔溴的制备方法同上。
(3)苯基炔碘(I-3)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000042
将苯乙炔(II-1)(1.021g,10mmol)、NIS(2.475g,11mmol)、硝酸银(170mg,1mmol)加到丙酮(50mL)中，在常温条件下搅拌3小时。反应结束后，加正己烷(100mL)稀释，过滤，收集滤液，滤液使用旋转蒸发仪在40℃水浴下减压蒸去溶剂。最后柱层析(流动相为石油醚)得目标化合物(I-3)，收率78.0％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝7.5,2.0Hz,2H),7.35-7.27(m,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ132.4,128.9,128.3,123.4,94.2,6.4.GC-MS(EI):m/z 228[M+].
其它取代的芳基炔碘的制备方法同上。
实施例2：氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-1)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000043
向反应瓶中加入IPrAuCl(5mol％,9.3mg,0.015mmol)，NaBArF4(10mol％,26.6.3mg,0.03mmol)，先用2.0mL二氯乙烷溶解，在40℃下向反应瓶中加入苯乙炔(II-1)(30.6mg,0.3mmol)，开搅拌，向其中加入苯基炔氯(I-1)(41.0mg,0.3mmol)搅拌反应2小时，反应过程用TLC板监测反应过程。待反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(0.6mL×2)，合并滤液，蒸去溶剂，最后用柱层析(流动相为石油醚或者正己烷，Rf＝0.6)纯化得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-1)，收率85％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.53(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),7.40-7.37(m,3H),7.34(dd,J＝7.0,2.8Hz,3H),6.45(s,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ142.52,136.62,131.73,129.63,128.69,128.58,128.42,126.33,123.09,107.11,97.96,86.14；IRνmax(cm-1):3417,3047,2811,1650,1474,1200,1160,957,849,748,650；GC-MS(EI):m/z 238[M+].
实施例3：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-2)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000051
将实施例2中的苯乙炔(II-1)(30.6mg,0.3mmol)替换为对氟苯乙炔(II-2)(33.0mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-2)，收率83％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(t,J＝8.5Hz,2H),6.38(s,1H),2.36(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.72(d,J＝249),142.76,139.98,133.79,133.60(d,J＝7.5),129.28,126.22,119.34(d,J＝18),115.73(d,J＝22.5),105.73,94.48,86.04,21.27.IRνmax(cm-1):3415,1593,1496,1388,1225,823,803；GC-MS(EI):m/z256[M+].
实施例4：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-3)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000052
将实施例2中的苯乙炔(II-1)(30.6mg,0.3mmol)替换为对甲基苯乙炔(II-3)(34.8mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-3)，收率83％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67-7.63(m,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.35(m,3H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),6.45(s,1H),2.36(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ142.01,138.93,136.70,131.62,129.52,129.19,128.55,126.29,120.01,107.27,98.27,85.58,21.59.IRνmax(cm-1):3471,1631,1437,1387,910,843,806,749,626；GC-MS(EI):m/z 252[M+].
实施例5：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-4)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000053
将实施例2中的苯乙炔(II-1)(30.6mg,0.3mmol)替换为噻吩乙炔(II-4)(32.5mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-4)，收率87％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61-7.57(m,1H),7.51(dd,J＝6.2,2.6Hz,2H),7.35-7.31(m,3H),7.31-7.29(m,1H),7.27(d,J＝5.1Hz,1H),6.38(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ138.77,137.23,131.68,128.65,128.43,126.89,124.90,124.51,123.15,105.89,98.37,85.91；HRMS(ESI)calcd for C14H9ClS m/z:244.0113；Found:244.0121.
实施例6：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-5)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000054
将实施例2中的苯乙炔(II-1)(30.6mg,0.3mmol)替换为萘乙炔(II-5)(33.0mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-5)，收率76％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.36-7.33(m,3H),6.60(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ142.48,133.70，133.67，133.01,131.76,128.78,128.71,128.44,128.27,127.63,127.17,126.84,126.61,123.14,123.06,107.41,98.43,86.36.IRνmax(cm-1):3416,1628,1386,1117,812,746,526,474.；HRMS(ESI)calcd for C20H13Cl m/z:288.0706；Found:288.0715.
实施例7：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-6)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000061
将实施例2中的苯乙炔(II-1)(30.6mg,0.3mmol)替换为萘乙炔(II-5)(33.0mg,0.3mmol)、苯基炔氯(I-1)(41.0mg,0.3mmol)替换为对氯苯基炔氯(I-4)(51.3mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-6)，收率77％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.83(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.71(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.58(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ142.94,134.74,133.71,133.55,132.98,132.91,128.80,128.28,128.30,127.62,127.24,126.88,126.68,123.00,121.62,107.06,97.11,87.26.IRνmax(cm-1):3420,1633,1387,909,815,753,523.GC-MS(EI):m/z 322[M+].
实施例8：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-7)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000062
将实施例2中的苯乙炔(II-1)(30.6mg,0.3mmol)替换为萘乙炔(II-5)(33.0mg,0.3mmol)、苯基炔氯(I-1)(41.0mg,0.3mmol)替换为对氟苯基炔氯(I-5)(46.4mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-7)，收率73％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(d,J＝9.7Hz,1H),7.51(dd,J＝9.0,4.1Hz,4H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),6.57(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ16.84(d,J＝249),142.57,133.69,133.66(d,J＝6),133.61,133.00,128.58(d,J＝72),127.63,127.20,126.86,126.62,123.02,119.27,119.25,115.84(d,J＝22.5),107.20,97.27,86.09.IRνmax(cm-1):3472,3414,1627,1495,1387,1221,868,741,524；GC-MS(EI):m/z 306[M+].
实施例9：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-8)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000063
将实施例2中的苯基炔氯(I-1)(41.0mg,0.3mmol)替换为对氟苯基炔氯(I-5)(46.4mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-8)，收率71％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67-7.65(m,2H),7.52(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.40(d,J＝6.8Hz,3H),7.05(t,J＝8.5Hz,2H),6.44(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.77(d,J＝249),142.61,136.54,133.64(d,J＝7.5),131.83,129.67,128.58,126.31,119.22(d,J＝4.5),115.76(d,J＝22.5),106.91,96.81,85.86.IRνmax(cm-1):3414,1626,1496,1387,1224,1149,907,826,617；GC-MS(EI):m/z256[M+].
实施例10：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-9)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000071
将实施例2中的苯基炔氯(I-1)(41.0mg,0.3mmol)替换为对甲基苯基炔氯(I-6)(45.2mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-9)，收率87％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.53-7.51(m,2H),7.33(dd,J＝5.0,1.9Hz,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(s,1H),2.37(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ142.66,139.91,133.87,131.69,129.26,128.58,128.40,126.23,123.20,106.13,97.60,86.30,21.27.IRνmax(cm-1):3417,3044,2810,1640,1444,1220,1140,947,819,748,650,489；GC-MS(EI):m/z 252[M+].
实施例11：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-10)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000072
将实施例2中的苯乙炔(II-1)(30.6mg,0.3mmol)替换为对甲基苯乙炔(II-3)(34.8mg,0.3mmol)、苯基炔氯(I-1)(41.0mg,0.3mmol)替换为邻甲基苯基炔氯(I-7)(45.2mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得氯代共轭1，3-烯炔类化合物(III-10)，收率81％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,3H),6.45(s,1H),2.52(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ142.38,140.57,139.84,133.93,132.01,129.56,129.28,128.64,126.23,125.62,123.02,106.37,96.77,90.24,21.28,20.92.IRνmax(cm-1):3413,3030,2913,1604,1464,1223,1120,911,806,748,660,479；GC-MS(EI):m/z 266[M+].
实施例12：卤代共轭1，3-烯炔类化合物(III-11)的制备
反应式如下：
Figure BDA0001911170500000073
将实施例2中的苯基炔氯(I-1)(41.0mg,0.3mmol)替换为苯基炔溴(I-2)(54.3mg,0.3mmol)，其它操作都同实施例2，最后得溴代共轭1，3-烯炔类化合物(III-11)，收率74％。其结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66-7.60(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.42-7.29(m,6H),6.65(s,1H)；GC-MS(EI):m/z 282[M+],284[(M+2)+].
实施例13各样品对细胞生长抑制能力的测定
人肺癌(A549)、中国仓鼠肺细胞(CHL)，购自中国科学院细胞库。
(1)人肺癌(A549)细胞培养
培养条件：RPMI1640培养液+10％/牛血清，37℃，5％CO2培养箱。
冻存条件：RPMI1640培养液+10％/胎牛血清+10％DMSO。
传代方法：细胞在培养瓶中生长到80-90％并仍为单层时进行传代。弃去旧液，向培养瓶中加入2mL PBS缓冲液(pH值为7.2±0.1)，清洗一下，弃掉，重复两次。加入消化液(0.25％胰蛋白酶+0.03％EDTA)1mL消化，显微镜下观察细胞完全脱离瓶壁分离成3-5个抱团细胞后加入2mL(RPMI1640培养液+10％/牛血清)培养液终止消化，吹打细胞至显微镜下呈单细胞状态，细胞悬液移入离心管中，1000r/min离心5min，弃上清，RPMI1640培养液重悬细胞重复两次。培养液重悬细胞混匀后分装到T25培养瓶中，补加培养液至4-5mL，37℃，5％CO2培养箱中培养。
(2)中国仓鼠肺细胞(CHL)培养
培养条件：RPMI1640培养液+10％/牛血清，37℃，5％CO2培养箱。
冻存条件：RPMI1640培养液+10％/胎牛血清+10％DMSO。
传代方法：细胞在培养瓶中生长到80-90％并仍为单层时进行传代。弃去旧液，向培养瓶中加入2mL PBS缓冲液(pH值为7.2±0.1)，清洗一下，弃掉，重复两次。加入消化液(0.25％胰蛋白酶+0.03％EDTA)1mL消化，显微镜下观察细胞完全脱离瓶壁分离成3-5个抱团细胞后加入2mL(RPMI1640培养液+10％/牛血清)培养液终止消化，吹打细胞至显微镜下呈单细胞状态，细胞悬液移入离心管中，1000r/min离心5min，弃上清，RPMI1640培养液重悬细胞重复两次。培养液重悬细胞混匀后分装到T25培养瓶中，补加培养液至4-5mL，37℃，5％CO2培养箱中培养。
(3)抗肿瘤活性实验(MTT法)
将A549细胞贴壁至T25瓶约90％时，经消化制成细胞悬浮液，均匀铺于96孔板，浓度为1.6-2×104个/孔。实验设6个浓度梯度加药组，1个对照组，1个调零组，每组3个平行，对照组以助溶剂代替药物，调零组加同体积培养基，96孔板边缘加PBS缓冲液。细胞于37℃，5％CO2培养箱培养24h，至细胞贴壁分裂生长至占瓶壁70-80％后，加药组加入不同浓度梯度[化合物(III-1)～(III-11)用80μL助溶剂DMSO+920μLRPMI1640培养液进行配制，终浓度为2.5μM，1.875μM，1.25μM，0.625μM，0.3125μM，0.15625μM]的药物，对照组加入对应相同体积的溶液(即80μL助溶剂DMSO+920μLRPMI1640培养液)，调零组则加入RPMI1640培养液，所有组别在96孔板中每孔加液量均为200μL。于37℃、5％CO2培养箱培养24h。加药组，对照组和调零组加入20μL MTT(5mg/mL，PBS现配过膜使用)作用4h，小心吸出培养液，加200μLDMSO，平板振荡器摇匀10min左右至沉淀充分溶解；使用酶标仪于570nm处测量吸光度，计算各自的抑制率，利用SPSS20.0软件计算IC50值。
(4)抗肿瘤活性对照实验(MTT法)
CHL细胞贴壁至T25瓶约90％时，经消化制成细胞悬浮液，均匀铺于96孔板，浓度为1.6-2×104个/孔。实验设6个浓度梯度加药组，1个对照组，1个调零组，每组3个平行，对照组以助溶剂代替药物，调零组加同体积培养基，96孔板边缘加PBS缓冲液。细胞于37℃，5％CO2培养箱培养24h，至细胞贴壁分裂生长至占瓶壁70-80％后，加药组加入不同浓度梯度[化合物(III-1)～(III-11)用80μL助溶剂DMSO+920μL RPMI1640培养液进行配制，终浓度为2.5μM，1.875μM，1.25μM，0.625μM，0.3125μM，0.15625μΜ]的药物，对照组加入对应相同体积的溶液(即80μL助溶剂DMSO+920μL RPMI1640培养液)，调零组则加入RPMI1640培养液，所有组别在96孔板中每孔加液量均为200μL。于37℃、5％CO2培养箱培养24h。加药组，对照组和调零组加入20μL MTT(5mg/mL，PBS现配过膜使用)作用4h，小心吸出培养液，加200μLDMSO，平板振荡器摇匀10min左右至沉淀充分溶解；使用酶标仪于570nm处测量吸光度，计算各自的抑制率，利用SPSS20.0软件计算IC50值。
样品实验结果见表1。
表1卤代共轭1，3-烯炔类化合物的对A549和CHL细胞抑制活性
Figure BDA0001911170500000091
注：SIA549＝IC50(A549)/IC50(CHL)，SI越小，药物对肿瘤细胞的选择性越高。
如表1所示，化合物(III-1)～(III-11)对人肺癌(A549)细胞均具有抑制活性；其中，除化合物(III-2)和(III-10)外，其余化合物均对人肺癌(A549)细胞具有较好的抑制活性。特别地，化合物(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)具有非常强的抑制人肺癌(A549)细胞作用；尤其是化合物(III-4)和(III-7)具有极强抑制人肺癌(A549)细胞作用，而且化合物(III-4)、(III-5)、(III-6)和(III-7)对人肺癌(A549)细胞的抑制选择性也非常好。

Claims (6)

1.式III所示的卤代共轭1，3-烯炔类化合物：
Figure 520306DEST_PATH_IMAGE002
，
所述卤代共轭1，3-烯炔类化合物为下列之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
2.如权利要求1所述的式III所示的卤代共轭1，3-烯炔类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
将式I所示化合物、式II所示化合物、IPrAuCl、NaBArF4和二氯乙烷混合，在40℃下搅拌反应2h，之后反应液经后处理，得到式III所示产物；
Figure 375129DEST_PATH_IMAGE004
式I或II中，R1、R2、X的定义与权利要求1中所述的结构式为式III-2~式III-10中的相同。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物、式II所示化合物、IPrAuCl、NaBArF4的物质的量之比为1：1：0.05：0.1。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述二氯乙烷的体积用量以式I所示化合物的物质的量计为5~10mL/mmol。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，蒸除溶剂后进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚或正己烷，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到式III所示产物。
6.如权利要求1所述的卤代共轭1，3-烯炔类化合物在制备抗肿瘤活性药物中的应用；所述肿瘤为肺癌。
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Highly stereoselective synthesis of (Z)-1,2-dihaloalkenes by a Pd-catalyzed hydrohalogenation of alkynyl halides;Gangguo Zhu等;《Chemical Communications》;20120419;第48卷;第904-909页 *
Hydrogen-Bonding-Assisted Brønsted Acid and Gold Catalysis: Access to Both (E)- and (Z)‑1,2-Haloalkenes via Hydrochlorination of Haloalkynes;Xiaojun Zeng等;《ACS Catalysis》;20171215;第8卷;第5796-5798页 *
Hydrogen-Bonding-Assisted Brønsted Acid and Gold Catalysis:Access to Both (E)- and (Z)‑1,2-Haloalkenes via Hydrochlorination of Haloalkynes;Xiaojun Zeng等;《ACS Catalysis》;20171215;第8卷;第5796-5798页 *
Ieva L. Reich等.Synthesis of chlorolium ion precursors: solvolysis of halobutadienes.《Journal of Organic Chemistry》.1978,第43卷(第12期), *
Synthesis of chlorolium ion precursors: solvolysis of halobutadienes;Ieva L. Reich等;《Journal of Organic Chemistry》;19780601;第43卷(第12期);第2402-2410页 *

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