CN109369476A - 一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，具体包括以下步骤：首先采用马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵依次对环糊精进行改性，制得改性环糊精，然后以对氯苯磺酸钠、氯化亚砜为原料，以改性环糊精为催化剂，并辅助添加三氟乙酸氨，进行反应，制得的产物收率高，纯度高，且该反应条件操作简单，对设备要求低，易于控制。
Description
技术领域：
本发明涉及医药中间体制备领域，具体的涉及一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法。
背景技术：
对氯苯磺酰氯为白色棱状晶体，是合成医药的中间体，主要用于生产药品泰尔等药物。合成对氯苯磺酰氯的传统生产工艺有多种，国内外工业化生产通常采用的主要有过量氯磺酸法和三氧化硫法。其中，氯磺酸法生产工艺比较成熟，产品质量较好，但是过程较复杂，对设备要求高，会有较多的酸性废水产生，对环境有害。三氧化硫法是把三氧化硫滴加到氯苯中进行磺化反应，采用二甲基亚砜，该方法制得的产品质量好，收率高，反应条件温和，对设备要求低，但是反应过程中三氧化硫的流量和浓度控制困难，尾气污染严重。
中国专利(201711268445.8)公开了对硫苯酚的制备方法，其是以对氯苯磺酸钠和氯化亚砜为原料，甲苯为溶剂，季铵盐类催化剂为相转移催化剂制备对氯苯磺酰氯。该方法操作简单，成本低，但是产品分离较困难，收率不高。中国专利(201110246016.7)公开了一种4,4-二氯二苯砜的氯磺化方法，具体为：以氯苯、氯磺酸为反应原料，以二氯甲烷为溶剂进行反应，然后加入固体氯化钠，制得对氯苯磺酰氯。该方法操作简单，但是副反应较多，产品纯度低。
发明内容：
本发明的目的是提供一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，该方法操作简单，能耗低，产品纯度高，收率高，分离简单。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和去离子水混合，在50-80℃下搅拌至固体溶解，然后加入马来酸酐搅拌反应30-50min，然后加入十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液，继续搅拌反应1-3h，反应结束后冷却至室温，过滤，将沉淀真空干燥，制得改性环糊精；
(2)在三口烧瓶中加入对氯苯磺酸钠、氯化亚砜、四氢呋喃中，搅拌混合制得反应液，然后加入上述制得的改性环糊精、三氟乙酸氨，缓慢升温至50-80℃，搅拌反应1-4h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入去离子水，搅拌20-40min静置分层，收集有机相，对有机相进行减压蒸馏，回收溶剂，制得对氯苯磺酰氯。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，环糊精、马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵的质量比为4：0.2：(0.1-0.5)。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液的质量浓度为5-12％。
作为上述技术方案的优选，环糊精、去离子水的用量比为1g：(500-100)mL。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，搅拌反应的转速为800-1500转/分。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，搅拌反应的转速为1500-3000转/分。
作为上述技术方案的优选，对氯苯磺酸钠、氯化亚砜的摩尔比为1：(0.015-0.02)。
作为上述技术方案的优选，对氯苯磺酸钠、四氢呋喃的用量比为1g：(100-200)mL。
作为上述技术方案的优选，对氯苯磺酸钠、改性环糊精、三氟乙酸氨的质量比为1：(0.03-0.06)：0.2。
本发明具有以下有益效果：
本发明采用对氯黄磺酸钠和氯化亚砜为原料，反应条件易于控制，对设备要求低；本发明以环糊精作为催化剂，且为了改善其催化活性，本发明首先采用马来酸酐对环糊精进行改性，然后加入十四烷基三甲基氯化铵进行表面接枝改性，改性后的环糊精催化活性高，稳定性好，可有效提高反应速率；
本发明还在反应过程中加入适量的三氟乙酸氨，可有效促进反应进行，有效提高了反应产物的纯度和收率；本发明公开的方法操作简单，成本低。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和去离子水混合，在50℃下搅拌至固体溶解，然后加入马来酸酐搅拌反应30min，然后加入十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液，继续搅拌反应1h，反应结束后冷却至室温，过滤，将沉淀真空干燥，制得改性环糊精；其中，环糊精、马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵的质量比为4：0.2：0.1；
(2)在三口烧瓶中加入对氯苯磺酸钠、氯化亚砜、四氢呋喃中，搅拌混合制得反应液，然后加入上述制得的改性环糊精、三氟乙酸氨，缓慢升温至50℃，搅拌反应1h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入去离子水，搅拌20min静置分层，收集有机相，对有机相进行减压蒸馏，回收溶剂，制得对氯苯磺酰氯；其中，对氯苯磺酸钠、氯化亚砜的摩尔比为1：0.015；对氯苯磺酸钠、改性环糊精、三氟乙酸氨的质量比为1：0.03：0.2。
实施例2
一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和去离子水混合，在80℃下搅拌至固体溶解，然后加入马来酸酐搅拌反应50min，然后加入十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液，继续搅拌反应3h，反应结束后冷却至室温，过滤，将沉淀真空干燥，制得改性环糊精；其中，环糊精、马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵的质量比为4：0.2：0.5；
(2)在三口烧瓶中加入对氯苯磺酸钠、氯化亚砜、四氢呋喃中，搅拌混合制得反应液，然后加入上述制得的改性环糊精、三氟乙酸氨，缓慢升温至80℃，搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入去离子水，搅拌40min静置分层，收集有机相，对有机相进行减压蒸馏，回收溶剂，制得对氯苯磺酰氯；其中，对氯苯磺酸钠、氯化亚砜的摩尔比为1：0.02；对氯苯磺酸钠、改性环糊精、三氟乙酸氨的质量比为1：0.06：0.2。
实施例3
一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和去离子水混合，在55℃下搅拌至固体溶解，然后加入马来酸酐搅拌反应35min，然后加入十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液，继续搅拌反应1.5h，反应结束后冷却至室温，过滤，将沉淀真空干燥，制得改性环糊精；其中，环糊精、马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵的质量比为4：0.2：0.2；
(2)在三口烧瓶中加入对氯苯磺酸钠、氯化亚砜、四氢呋喃中，搅拌混合制得反应液，然后加入上述制得的改性环糊精、三氟乙酸氨，缓慢升温至55℃，搅拌反应2h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入去离子水，搅拌30min静置分层，收集有机相，对有机相进行减压蒸馏，回收溶剂，制得对氯苯磺酰氯；其中，对氯苯磺酸钠、氯化亚砜的摩尔比为1：0.016；对氯苯磺酸钠、改性环糊精、三氟乙酸氨的质量比为1：0.04：0.2。
实施例4
一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和去离子水混合，在60℃下搅拌至固体溶解，然后加入马来酸酐搅拌反应40min，然后加入十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液，继续搅拌反应1.5h，反应结束后冷却至室温，过滤，将沉淀真空干燥，制得改性环糊精；其中，环糊精、马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵的质量比为4：0.2：0.25；
(2)在三口烧瓶中加入对氯苯磺酸钠、氯化亚砜、四氢呋喃中，搅拌混合制得反应液，然后加入上述制得的改性环糊精、三氟乙酸氨，缓慢升温至60℃，搅拌反应2.5h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入去离子水，搅拌30min静置分层，收集有机相，对有机相进行减压蒸馏，回收溶剂，制得对氯苯磺酰氯；其中，对氯苯磺酸钠、氯化亚砜的摩尔比为1：0.017；对氯苯磺酸钠、改性环糊精、三氟乙酸氨的质量比为1：0.045：0.2。
实施例5
一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和去离子水混合，在70℃下搅拌至固体溶解，然后加入马来酸酐搅拌反应40min，然后加入十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液，继续搅拌反应2h，反应结束后冷却至室温，过滤，将沉淀真空干燥，制得改性环糊精；其中，环糊精、马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵的质量比为4：0.2：0.35；
(2)在三口烧瓶中加入对氯苯磺酸钠、氯化亚砜、四氢呋喃中，搅拌混合制得反应液，然后加入上述制得的改性环糊精、三氟乙酸氨，缓慢升温至60℃，搅拌反应3h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入去离子水，搅拌20min静置分层，收集有机相，对有机相进行减压蒸馏，回收溶剂，制得对氯苯磺酰氯；其中，对氯苯磺酸钠、氯化亚砜的摩尔比为1：0.018；对氯苯磺酸钠、改性环糊精、三氟乙酸氨的质量比为1：0.05：0.2。
实施例6
一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和去离子水混合，在75℃下搅拌至固体溶解，然后加入马来酸酐搅拌反应40min，然后加入十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液，继续搅拌反应2.5h，反应结束后冷却至室温，过滤，将沉淀真空干燥，制得改性环糊精；其中，环糊精、马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵的质量比为4：0.2：0.45；
(2)在三口烧瓶中加入对氯苯磺酸钠、氯化亚砜、四氢呋喃中，搅拌混合制得反应液，然后加入上述制得的改性环糊精、三氟乙酸氨，缓慢升温至70℃，搅拌反应3.5h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入去离子水，搅拌30min静置分层，收集有机相，对有机相进行减压蒸馏，回收溶剂，制得对氯苯磺酰氯；其中，对氯苯磺酸钠、氯化亚砜的摩尔比为1：0.019；对氯苯磺酸钠、改性环糊精、三氟乙酸氨的质量比为1：0.055：0.2。
对比例1
步骤(2)的反应过程中不添加三氟乙酸氨，其他条件和实施例6相同。
对比例2
步骤(2)的反应过程中不添加改性环糊精，其他条件和实施例6相同。
对比例3
步骤(2)的反应过程中不添加三氟乙酸氨以及改性环糊精，其他条件和实施例6相同。
下面对本发明制得的产物的收率和纯度进行分析，结果如表1所示。
表1
| 收率，％ | 纯度，％ | |
| 实施例1 | 91.3 | 99.9 |
| 实施例2 | 92.5 | 99.9 |
| 实施例3 | 91.5 | 99.9 |
| 实施例4 | 93.6 | 99.9 |
| 实施例5 | 92.8 | 99.9 |
| 实施例6 | 93.5 | 99.9 |
| 对比例1 | 80.9 | 88.5 |
| 对比例2 | 82.8 | 89.2 |
| 对比例3 | 69.5 | 81.4 |
从上述测试结果来看，本发明公开的方法制得的产物收率和纯度都较高。
Claims (9)
1.一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将环糊精和去离子水混合，在50-80℃下搅拌至固体溶解，然后加入马来酸酐搅拌反应30-50min，然后加入十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液，继续搅拌反应1-3h，反应结束后冷却至室温，过滤，将沉淀真空干燥，制得改性环糊精；
(2)在三口烧瓶中加入对氯苯磺酸钠、氯化亚砜、四氢呋喃中，搅拌混合制得反应液，然后加入上述制得的改性环糊精、三氟乙酸氨，缓慢升温至50-80℃，搅拌反应1-4h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入去离子水，搅拌20-40min静置分层，收集有机相，对有机相进行减压蒸馏，回收溶剂，制得对氯苯磺酰氯。
2.如权利要求1所述的一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，环糊精、马来酸酐、十四烷基三甲基氯化铵的质量比为4：0.2：(0.1-0.5)。
3.如权利要求1所述的一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述十四烷基三甲基氯化铵的乙醇溶液的质量浓度为5-12％。
4.如权利要求1所述的一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于：作为上述技术方案的优选，环糊精、去离子水的用量比为1g：(500-100)mL。
5.如权利要求1所述的一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，搅拌反应的转速为800-1500转/分。
6.如权利要求1所述的一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，搅拌反应的转速为1500-3000转/分。
7.如权利要求1所述的一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于：对氯苯磺酸钠、氯化亚砜的摩尔比为1：(0.015-0.02)。
8.如权利要求1所述的一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于：对氯苯磺酸钠、四氢呋喃的用量比为1g：(100-200)mL。
9.如权利要求1所述的一种医药中间体对氯苯磺酰氯的制备方法，其特征在于：对氯苯磺酸钠、改性环糊精、三氟乙酸氨的质量比为1：(0.03-0.06)：0.2。
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|---|---|---|---|---|
| CN116120215A (zh) * | 2023-02-23 | 2023-05-16 | 河北圣泰材料股份有限公司 | 一种对羟基苯磺酰氯的制备方法 |
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