CN109342369A - 用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，包括大面积单层细胞推片系统、大视场高分辨率反射式成像系统及小视场多光谱荧光显微成像系统；所述大视场高分辨率反射式成像系统包括大面阵探测器、整合控制模块、及图像处理模块；所述小视场多光谱荧光显微成像系统包括支撑框架、激发光光源模块、成像光路模块、显微物镜和三维移动载物台。本发明相比于现有循环肿瘤细胞检测设备，能够提高检测效率、降低假阳性、缩短检测时长、减低成本、隔绝样品交叉污染，本发明能实现全自动检测、扫描、成像，操作和使用上更为简便，也能够大大降低人工干预及主观判断引起的误差。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一种用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置。
背景技术
循环肿瘤细胞是原发肿瘤细胞经历上皮间质转化等过程获得高侵袭性，从原发组织或转移灶脱落，侵入周围基质并进入血液循环系统，易被运送到远端组织，进入继发脏器形成转移灶。目前有研究证明循环肿瘤细胞在癌症早期阶段即可检测到，因此循环肿瘤细胞的检测对于肿瘤早期诊断及分期、个体化治疗和指导、检测疗效及预后评估、肿瘤转移机制研究等方面具有重要意义。此外，循环肿瘤细胞检测标本为外周血，侵袭性小，重复性高，可以说是最小创伤的活组织检查，具有广阔的临床应用前景。
由于循环肿瘤细胞在血液中含量极少，一般低于100个/ml，而常用的细胞计数方法(如血球仪、流式细胞仪等)的检测底限一般在104个/mL左右，无法对循环肿瘤细胞进行快速、有效的检测。目前只能采用细胞富集和荧光成像相结合的方法实现对循环肿瘤细胞的检测。代表性的方法有两种，一种是美国强生公司开发的基于免疫磁球捕获的CellsSearch系统，包括快速富集、荧光鉴定和人工判读等几个部分：取7.5mL的血，经过红细胞裂解后，利用特殊的免疫磁珠来捕获CTCs细胞；在外加磁场的作用下实现细胞的筛选和富集；通过细胞染色，在高分辨荧光显微镜下进行判读。另外一种是武汉友芝友公司开发的基于微纳多孔膜的CTCBIOPSY系统，主要是利用微纳多孔膜快速富集CTCs细胞，通过细胞染色后，利用荧光显微镜进行人工判读。尽管这两种方法都在科研和临床领域中使用，但是由于荧光成像视场小(Leica TCS LSI，单幅最大视场为16mm×16mm)、检测时间长(>4-6h)、捕获率低(<85％)、细胞损耗多等缺点，影响了在科研和临床等领域的进一步应用。
解决这些问题的方法是开发能够对循环肿瘤细胞进行快速检测的大视场生物成像分析装置，首先该装置无需富集细胞，而是将经过红细胞裂解后的全部样品以单层细胞厚度平铺在载片上，大面积单层细胞载片从源头解决细胞损耗。其次采用大视场范围的成像系统实现稀有细胞快速发现和初步定位，然后结合针对大载片的全自动荧光显微镜对细胞进行判定。
目前，国内外还没有相关仪器的报道。其主要原因是无法兼顾传统光学成像系统中大视场和高分辨率的两个功能。比如德国徕卡公司开发出基于超大变倍方法的大视场显微镜Leica TCS LSI，在1倍物镜和0.8倍光学系统的条件下，单幅视场可达到16mm×16mm，但此时成像分辨率仅为7.6μm。因此无法满足循环肿瘤细胞快速、精准检测的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，包括大面积单层细胞推片系统、大视场高分辨率反射式成像系统及小视场多光谱荧光显微成像系统；
所述大视场高分辨率反射式成像系统包括大面阵探测器、整合控制模块、及图像处理模块；
所述小视场多光谱荧光显微成像系统包括支撑框架、激发光光源模块、成像光路模块、显微物镜和三维移动载物台。
优选的是，还包括隔振平台、设置于所述隔振平台上的安装框架，所述大面阵探测器设置于所述安装框架上，所述安装框架上还设置有光源及滤光片组件和折返镜，所述三维移动载物台上还设置有压电驱动装置。
优选的是，所述大面积单层细胞推片系统设置于所述隔振平台上，其用于对样本进行细胞单层平铺推片，输出平铺有单层样本细胞的大面积载玻片；
所述大视场高分辨率反射式成像系统用于对大面积载玻片进行快速成像，并获取目标细胞位置；
所述小视场多光谱荧光显微成像系统对大面积载玻片上的目标细胞进行高分辨率荧光成像。
优选的是，所述小视场多光谱荧光显微成像系统还包括激发光整形模块、滤光模块、光路扩展模块，所述滤光模块包括设置于所述支撑框架上的激发光滤光片和发射光滤光片。
优选的是，所述光路扩展模块包括设置于所述支撑框架上的二向色镜，所述成像光路模块包括设置于所述支撑框架上的成像相机和反射镜。
优选的是，所述支撑框架设置于所述安装框架上，所述支撑框架呈龙门结构，所述三维移动载物台设置于所述支撑框架两侧的立柱中间，所述小视场多光谱荧光显微成像系统和大视场高分辨率反射式成像系统共用所述三维移动载物台；所述支撑框架上设置有物镜切换器，所述显微物镜设置于所述物镜切换器上，且处于所述三维移动载物上方；所述激发光光源模块和成像相机分别设置于所述支撑框架两侧。
优选的是，所述激发光光源模块发射的激发光依次经所述激发光整形模块、激发光滤光片、二向色镜反射、发射光滤光片、显微物镜后照射到放置在所述三维移动载物台上的大面积载玻片的样品上，样品的反射光再依次经所述显微物镜、发射光滤光片、二向色镜透射、反射镜反射后到达所述CCD相机进行成像。
优选的是，大面阵探测器包括拼接基板及设置在所述拼接基板上的通过多个拼接反射镜实现直线拼接的多个CMOS成像组件。
优选的是，所述拼接基板的背面开槽形成进光通道，若干个所述CMOS成像组件设置在所述拼接基板的一侧，形成第一CMOS成像组件单元，其余的若干个所述CMOS成像组件设置在所述拼接基板的相邻的另一侧，形成第二CMOS成像组件单元，所有所述CMOS成像组件中的CMOS芯片的感光面均与所述进光通道连通；多个所述拼接反射镜设置于所述进光通道内，且所述拼接反射镜与所述第一CMOS成像组件单元的CMOS成像组件依次交错设置。
优选的是，入射光经所述进光通道照射在所述第一CMOS成像组件单元的CMOS成像组件的感光面和拼接反射镜上，照射在所述拼接反射镜上的入射光再反射至所述第二CMOS成像组件单元的CMOS成像组件的感光面上。
本发明的有益效果是：本发明的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，通过大面积单层细胞推片技术解决传统的循环肿瘤细胞富集方法导致的细胞损耗，通过大、小视场两步成像方式实现快速、精准检测，检测耗时大幅降低、检测效率大幅提升；
本发明通过设置龙门结构的支撑框架即可满足大行程扫描范围又可减小传统显微镜悬臂结构用于大尺寸载片扫描时，悬臂过长引起的变形过大、成像精度降低的风险；
针对目前探测器产品像面尺寸无法满足大视场显微成像系统要求的现状，本发明采用机械拼接和光学拼接结合的复合拼接技术，相邻探测器有少量搭接区域；通过采用多片探测器精密反射拼接技术，既能构建大尺寸共轭高精度拼接像面，又能减小拼缝导致的成像盲区，无像元覆盖率远低于传统的机械拼接技术；
本发明相比于现有循环肿瘤细胞检测设备，能够提高检测效率、降低假阳性、缩短检测时长、减低成本、隔绝样品交叉污染，本发明能实现全自动检测、扫描、成像，操作和使用上更为简便，也能够大大降低人工干预及主观判断引起的误差。
附图说明
图1为本发明的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置的结构示意图；
图2为本发明的小视场多光谱荧光显微成像系统的结构示意图；
图3为本发明的小视场多光谱荧光显微成像系统的光路图；
图4为本发明的大面阵探测器的结构示意图；
图5为本发明的大面阵探测器的另一个视角的结构示意图。
附图标记说明：
1—隔振平台；2-安装框架；3-大面积单层细胞推片系统；4-大视场高分辨率反射式成像系统；5-小视场多光谱荧光显微成像系统；6-大面积载玻片；20-光源及滤光片组件；21-折返镜；22-压电驱动装置；31-X向滑台；32-Y向滑台；33-Z向滑台；34-推片模块；40-大面阵探测器；50-支撑框架；51—激发光光源模块；52—激发光整形模块；53—滤光模块；54—光路扩展模块；55—成像光路模块；56—显微物镜；57—三维移动载物台；400—拼接基板；401—拼接反射镜；402—CMOS成像组件；403—进光通道；404—第一CMOS成像组件单元；405—第二CMOS成像组件单元；530—激发光滤光片；531—发射光滤光片；550—成像相机；551—成像反射镜；560—物镜切换器。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
如图1-4所示，本实施例的一种用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，包括大面积单层细胞推片系统3、大视场高分辨率反射式成像系统4及小视场多光谱荧光显微成像系统5。
大面积单层细胞推片系统3用于对样本进行细胞单层平铺推片，输出涂有单层样本细胞的大面积载玻片6；
大视场高分辨率反射式成像系统4包括大面阵探测器40、整合控制模块、及图像处理模块；大视场高分辨率反射式成像系统4用于对大面积载玻片6进行快速成像，并获取目标细胞位置；
小视场多光谱荧光显微成像系统5包括支撑框架50、激发光光源模块51、成像光路模块55、显微物镜56和三维移动载物台57。小视场多光谱荧光显微成像系统5对大面积载玻片6上的目标细胞进行高分辨率荧光成像。
该装置还包括隔振平台1、设置于隔振平台1上的安装框架2，大面阵探测器40设置于安装框架2上，安装框架2上还设置有光源及滤光片组件20和折返镜21，三维移动载物台57上还设置有压电驱动装置22。
参照图1，大面积单层细胞推片系统3设置于隔振平台1上，其包括三维机械运动机构、推片模块34。三维机械运动机构包括设置在隔振平台1上的X向滑台31、Y向滑台32及Z向滑台33。大面积单层细胞推片系统3将样品从样品杯运输至推片位置，配合推片进行细胞单层涂片，将样本细胞单层涂覆在大面积载玻片6上，然后输送至三维移动载物台57上，进行依次大视场和小视场成像。
大视场高分辨率反射式成像系统4与小视场多光谱荧光显微成像系统5共用一个三维移动载物台57。大面阵探测器40对三维移动载物台57上的大面积载玻片6上的样品进行成像，整合控制单元将图像传输至图像处理模块处理，实现目标细胞的初始定位，并将目标细胞位置坐标传递至小视场多光谱荧光显微成像系统5，以进行下一步的小视场高分辨率成像。
参照图3和4，其中，大面阵探测器40包括拼接基板400及设置在拼接基板400上的通过多个拼接反射镜401实现直线拼接的多个CMOS成像组件402。拼接基板400的背面开槽形成进光通道403，若干个CMOS成像组件402设置在拼接基板400的一侧，形成第一CMOS成像组件单元404，其余的若干个CMOS成像组件402设置在拼接基板400的相邻的另一侧，形成第二CMOS成像组件单元405，所有CMOS成像组件402中的CMOS芯片的感光面均与进光通道403连通；多个拼接反射镜401设置于进光通道403内，且拼接反射镜401与第一CMOS成像组件单元404的CMOS成像组件402依次交错设置。入射光经进光通道403照射在第一CMOS成像组件单元404的CMOS成像组件402的感光面和拼接反射镜551401上，照射在拼接反射镜401上的入射光再反射至第二CMOS成像组件单元405的CMOS成像组件402的感光面上。
在一种实施例中，图像处理模块为图像处理计算机。
在一种实施例中，CMOS成像组件402包括CMOS成像板及设置在CMOS成像板上的CMOS芯片、信息与时序处理器、工作参数存储器、供电电路及时序驱动电路。其中，CMOS芯片体积小、重量轻、集成度高、直接数字图像输出，容易实现高帧频，且帧频调整方便。
在一种实施例中，大面阵探测器40本体包括10个CMOS成像组件402，固定在拼接基板400上，其中5个固定在拼接基板400的一侧，形成第一CMOS成像组件单元404，另外5个固定在拼接基板400的相邻的另一侧，形成第二CMOS成像组件单元405。CMOS成像组件402和拼接基板400设置有调整垫，通过研磨调整垫来保证各图像传感器感光面的共面性。为了保证整个像面的完整性及连续性，采用反射镜551直线拼接方法，即通过5个拼接反射镜401与第一CMOS成像组件单元404的CMOS成像组件402依次交错设置，实现焦面的CMOS成像组件402拼接，完成10片CMOS器件的拼接，相邻两块大面阵探测器40本体搭接像素40个，拼接后像面>150mm×20mm。拼接后，沿着入射光线观察各拼接CMOS芯片均在同一直线上。该拼接方法对光学系统成像光束的宽度要求小，可以大大降低焦面组件的体积和重量，而且避免了视场交错拼接可能导致相机大角度侧视成像时漏像元的问题。线性拼接精度为0.002mm，靠高精度光学拼接仪保证精度。拼接后像面平面度为0.005mm，通过研磨调整垫进行校正。拼接完成后，通过销钉定位，螺钉封D04硅橡胶。CMOS成像组件402的功能就是完成摄像任务，且其可进行CMOS芯片配置，调整曝光时间与增益。
在一种实施例中，大视场高分辨率反射式成像系统4还包括主三一体镜、次镜组件。
在一种实施例中，大视场高分辨率反射式成像系统4的工作流程为：
1)载有样本的载片进入大面阵探测器40的焦平面，获取到一幅成像条带，按照大面积载玻片6移动方向，将获取的一幅一幅的成像条带拼接凑成载片的全幅图像；
2)CMOS成像组件402对获得的图像进行拼接去渐晕处理和反卷积图像复原处理后传输至整合控制单元进行图像整合；
3)整合控制单元将整合后的图像传输至图像处理计算机，输出检测结果，实现目标细胞的初始定位，并将目标细胞位置坐标传递至小视场多光谱荧光显微成像系统5。
小视场多光谱荧光显微成像系统5接受到传递过来的目标细胞坐标后，对初步判定的目标细胞进行多次荧光成像，实现初定目标的进一步精准成像及判别。
在一种实施例中，参照图1和2，小视场多光谱荧光显微成像系统5还包括激发光整形模块52、滤光模块53、光路扩展模块54，激发光整形模块52为准直匀光镜，滤光模块53包括设置于支撑框架50上的激发光滤光片530和发射光滤光片531。光路扩展模块54包括设置于支撑框架50上的二向色镜54。光路扩展模块54为设置于支撑框架50上的二向色镜，成像光路模块55包括设置于支撑框架50上的成像相机550和成像反射镜551，显微物镜56上还设置有物镜切换器560。
其中，支撑框架50设置于安装框架2上，支撑框架50呈龙门结构，三维移动载物台57设置于支撑框架50两侧的立柱中间；支撑框架50上设置有物镜切换器560，显微物镜56设置于物镜切换器560上，且处于三维移动载物上方；激发光光源模块51和成像相机550分别设置于支撑框架50两侧。
其中，激发光光源模块51发射的激发光依次经准直匀光镜、激发光滤光片530、二向色镜54反射、发射光滤光片531、显微物镜56后照射到放置在三维移动载物台57上的大面积载玻片6的样品上，样品的反射光再依次经显微物镜56、发射光滤光片531、二向色镜54透射、成像反射镜551反射后到达CCD相机进行成像。
其中承载大面积载玻片6的三维移动载物台57行程较大、市面销售的荧光显微镜成品无法满足扫描范围，因此搭建以龙门结构为支撑框架50的正置荧光显微系统，其布置在大视场高分辨反射式成像系统之上，与其共用一个载玻片的三维移动平台，即可满足大行程扫描范围又可减小传统显微镜悬臂结构带来的变形过大、成像精度降低的风险。根据接收到的大视场高分辨反射式成像系统发送的目标细胞的位置信息，控制三维移动平台找到目标细胞位置，通过小视场荧光显微成像系统对其进行多次荧光成像，实现初定目标的进一步精准成像及判别。
在一种实施例中，整体装置的工作流程为：通过大面积单层细胞推片系统3对样本进行细胞单层平铺推片，用大视场高分辨率反射式成像系统4对大面积载玻片6进行快速成像，30s内实现目标细胞快速发现和初步定位，通过目标细胞的坐标传递，由小视场多光谱荧光显微成像系统5对初步判定的目标细胞进行多次荧光成像，实现初定目标的进一步精准成像及判别。通过大面积单层细胞推片技术解决传统的循环肿瘤细胞富集方法导致的细胞损耗，通过大、小视场两步成像方式实现快速、精准检测，检测耗时大幅降低、检测效率大幅提升。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (10)
1.一种用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，包括大面积单层细胞推片系统、大视场高分辨率反射式成像系统及小视场多光谱荧光显微成像系统；
所述大视场高分辨率反射式成像系统包括大面阵探测器、整合控制模块、及图像处理模块；
所述小视场多光谱荧光显微成像系统包括支撑框架、激发光光源模块、成像光路模块、显微物镜和三维移动载物台。
2.根据权利要求1所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，还包括隔振平台、设置于所述隔振平台上的安装框架，所述大面阵探测器设置于所述安装框架上，所述安装框架上还设置有光源及滤光片组件和折返镜，所述三维移动载物台上还设置有压电驱动装置。
3.根据权利要求2所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，所述大面积单层细胞推片系统设置于所述隔振平台上，其用于对样本进行细胞单层平铺推片，输出涂有单层样本细胞的大面积载玻片；
所述大视场高分辨率反射式成像系统用于对大面积载玻片进行快速成像，并获取目标细胞位置；
所述小视场多光谱荧光显微成像系统对大面积载玻片上的目标细胞进行高分辨率荧光成像。
4.根据权利要求3所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，所述小视场多光谱荧光显微成像系统还包括激发光整形模块、滤光模块、光路扩展模块，所述滤光模块包括设置于所述支撑框架上的激发光滤光片和发射光滤光片。
5.根据权利要求4所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，所述光路扩展模块包括设置于所述支撑框架上的二向色镜，所述成像光路模块包括设置于所述支撑框架上的成像相机和反射镜。
6.根据权利要求5所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，所述支撑框架设置于所述安装框架上，所述支撑框架呈龙门结构，所述三维移动载物台设置于所述支撑框架两侧的立柱中间，所述小视场多光谱荧光显微成像系统和大视场高分辨率反射式成像系统共用所述三维移动载物台；所述支撑框架上设置有物镜切换器，所述物镜设置于所述物镜切换器上，且处于所述三维移动载物上方；所述激发光光源模块和成像相机分别设置于所述支撑框架两侧。
7.根据权利要求6所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，所述激发光光源模块发射的激发光依次经所述激发光整形模块、激发光滤光片、二向色镜反射、发射光滤光片、显微物镜后照射到放置在所述三维移动载物台上的大面积载玻片的样品上，样品的反射光再依次经所述显微物镜、发射光滤光片、二向色镜透射、反射镜反射后到达所述CCD相机进行成像。
8.根据权利要求1所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，大面阵探测器包括拼接基板及设置在所述拼接基板上的通过多个拼接反射镜实现直线拼接的多个CMOS成像组件。
9.根据权利要求8所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，所述拼接基板的背面开槽形成进光通道，若干个所述CMOS成像组件设置在所述拼接基板的一侧，形成第一CMOS成像组件单元，其余的若干个所述CMOS成像组件设置在所述拼接基板的相邻的另一侧，形成第二CMOS成像组件单元，所有所述CMOS成像组件中的CMOS芯片的感光面均与所述进光通道连通；多个所述拼接反射镜设置于所述进光通道内，且所述拼接反射镜与所述第一CMOS成像组件单元的CMOS成像组件依次交错设置。
10.根据权利要求9所述的用于循环肿瘤细胞快速检测的大视场生物成像、扫描、分析装置，其特征在于，入射光经所述进光通道照射在所述第一CMOS成像组件单元的CMOS成像组件的感光面和拼接反射镜上，照射在所述拼接反射镜上的入射光再反射至所述第二CMOS成像组件单元的CMOS成像组件的感光面上。
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