CN109311957A - 诱导组织形成的化合物及其应用 - Google Patents

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CN109311957A CN201680062637.0A CN201680062637A CN109311957A CN 109311957 A CN109311957 A CN 109311957A CN 201680062637 A CN201680062637 A CN 201680062637A CN 109311957 A CN109311957 A CN 109311957A
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Abstract

本公开内容提供了具有生长因子受体结合能力的包含25至60个氨基酸的肽或其变体或类似物或肽模拟物，其中相对于PEPREF，所述肽、其变体或类似物的结构坐标的RMSD值是(埃)或更少。

Description

诱导组织形成的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及用于诱导组织形成的化合物，包含所述化合物的生物材料和医疗装置，所述化合物在医学方法中的应用和在非医学方法中的应用。
背景技术
组织再生是疾病、创伤或外科手术后的愈合过程中的重要部分。在疾病或创伤导致组织缺陷的情况下，例如骨、软骨、皮肤、血管组织或眼视网膜缺陷，组织再生是康复的中心目标。然而，这并不是一个总能实现或容易实现的目标，已经有许多研究致力于更新、更有效的方法来促进组织修复和再生。实现组织再生的常规技术涉及使用称为生长因子(GF)的重组蛋白，激活具有修复和/或再生能力的成人组织中存在的组织特异性干细胞，其被称为间充质干细胞或MSC。MSC或MSC样细胞可以在骨髓中找到，但也可以在组织如脂肪、脐带血、羊水、胎盘、牙髓、肌腱、滑膜和骨骼肌中发现。MSC的自然调节通过参与大量生长因子(GF)来实现，包括：血管内皮生长因子(VEGF)，其启动在大多数组织修复中起关键作用的血管再生，诱导新骨形成和调节毛细血管干细胞活化的骨形态生成蛋白(BMP)，诱导软骨形成的转化生长因子(TGF)，以及参与肉芽组织形成和干细胞募集的血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)。天然存在的生长因子在组织本身内被发现并且仅以少量存在。因此，为了提供工业上有用的和可重复量的人生长因子，传统工艺涉及通过基因重组产生GF。通常将这些重组分子接枝到生物相容性材料的表面，并且在需要时放置在患者体内或体表上。
骨
通常已知成熟成骨细胞是负责骨形成的细胞并且源自成骨细胞前体。人骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化是骨再生的重要过程之一。成骨细胞从间充质干细胞中分化出来。成熟成骨细胞从成骨细胞前体分化成为非分裂细胞的骨细胞。细胞活化时，成骨细胞开始在其周围分泌一些胞外基质。在基质分泌后的短时间内开始钙化，即不溶性钙盐在骨基质中的沉积。骨基质合成终止时，成骨细胞或者通过细胞凋亡进行细胞死亡或者分化成骨细胞或者骨衬里(lining)细胞。间充质干细胞大量存在于骨膜和骨髓中，骨膜为位于骨外表面的纤维状层。在成骨细胞的细胞分化过程中，发育中的祖细胞表达调节转录因子Cbfa1/Runx2。成骨细胞分化所需的第二个重要转录因子是osterix。骨祖细胞在生长因子的影响下分化。骨骼分化中的重要生长因子包括骨形态生成蛋白(BMP)、转化生长因子β(TGF-β)和成纤维细胞生长因子(FGF)。成骨细胞分化的特征还在于碱性磷酸酶的表达，该碱性磷酸酶作为前成骨细胞的早期标志物。因此，作用于哺乳动物骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化周期可以用于骨组织再生。
骨质疏松症
骨质疏松症是一种进行性骨病，其特征在于骨量和骨密度降低，这可能导致骨折风险增加。在骨质疏松症中，骨矿物质密度(BMD)降低，骨微结构恶化，骨中蛋白质的量和种类发生改变。世界卫生组织将骨质疏松症定义为，经双能量X射线吸收测量法测量，骨矿物质密度低于平均峰值骨量(年轻，健康成年人的平均值)2.5个标准差或更多；术语“确定的骨质疏松症”包括存在脆性骨折。骨质疏松性骨折的治疗通常受阻于骨愈合降低和并发症发生率较高。对骨质疏松动物模型的研究揭示延迟的愈合组织形成和软骨骨化，导致骨生物力学性能受损。骨折愈合的细胞来源是间充质干细胞(MSC)。MSC向骨折部位迁移，在骨诱导细胞因子刺激下，MSC增生并分化为成骨细胞。已经描述了在骨质疏松症患者中MSC的分子生物学改变，例如增殖能力降低、胶原I缺陷基质的产生、优先进行脂肪形成分化、以及成骨分化受损。关于MSC的骨诱导，关键成分是BMP。其中，BMP-2是最有潜力的骨诱导性细胞因子之一，其在生理学上有助于骨折愈合的早期阶段。除此之外，BMP-2已经被临床批准用于治疗不同的骨折实体(entities)。BMP-2在骨诱导和骨形成中的突出作用引起了其在骨质疏松症病理生理学中的科学探索。骨质疏松动物模型显示BMP-2表达水平具有不一致的数据。发现BMP-2在下颌骨愈合组织中过表达，在来自胫骨和股骨的MSC中BMP-2下调。在人类中，BMP-2基因多态性已被确定为家族性骨质疏松症和骨质疏松性骨折的危险因素。所有这些发现直接将BMP通路与骨质疏松症联系起来。其他研究调查了BMP-2在骨质疏松动物模型中的治疗潜力。全身施用rhBMP-2增加了骨质疏松小鼠的骨小梁体积，并且刺激了骨形成。在损伤部位局部应用腺病毒的BMP-2促进了愈合组织形成，并改善了骨质疏松绵羊中愈合骨的力学性能。刺激MSC的分化和/或诱导生长因子活性，特别是BMP，有可能导致产生新的骨质疏松症治疗方法。
软骨
尽管天然软骨细胞对损伤的关节软骨提供很少的帮助，但是这些细胞负责软骨细胞外基质(ECM)的合成和更新，为软骨细胞提供了营养扩散的环境，并为关节表面提供了生物力学性能。软骨细胞通过一系列分化路径由多能成体间充质干细胞(MSC)产生。随后，显示许多细胞因子和转录因子参与软骨细胞成熟和软骨形成。多种内在和外在因素诱导MSC进行软骨分化。生长因子在这个过程中扮演着最重要的角色。它们代表了由机体产生的一组具有生物活性的多肽，可以刺激细胞的增殖、分化和成熟。在透明软骨中，生长因子调节体内平衡和完整性，以及发育。介入软骨再生的重要生长因子包括TGF-β1、TGF-β3、BMP-2、BMP-4、BMP-7和GDF-5。因此，作用于哺乳动物间充质干细胞和成软骨细胞前体的分化周期可以在软骨组织再生中有应用。
肌肉
骨骼肌是一种高度复杂且异质的组织，在生物体中具有多种功能。产生肌肉-肌形成-的过程可以分为几个不同的阶段。在胚胎肌形成期间，中胚层衍生的结构产生身体本身的第一肌肉纤维，并且在随后的波次(wave)中，沿着这些模板纤维产生另外的纤维。在围产期，肌肉内的肌源性祖细胞最初广泛增殖，但随后当细胞核数量达到稳定状态并且肌原纤维蛋白质合成达到峰值时，其减少。一旦肌肉成熟，这些祖细胞将进入静默期，并从此成为卫星细胞留在肌肉内。与所有更新器官一样，成年骨骼肌依靠一种机制来补偿最终分化细胞的周转以维持组织内稳态。这种类型的肌形成取决于有可能分化成新纤维的卫星细胞的激活。当成熟的肌肉受损，大量的卫星细胞有丝分裂地扩大并分化以修复组织并重新建立动态平衡时，就会发生最为广泛研究的肌形成形式。已经发现，胚胎肌形成和成熟骨骼肌肉组织的再生之间存在许多相似之处，如共同的转录因子和信号分子。目前普遍认为，卫星细胞与体节源祖细胞密切相关。控制骨骼肌发育的转录因子网络的激活取决于邻近组织释放的旁分泌因子，例如神经管、脊索、表面外胚层和侧中胚层。已经确定了几个分泌因子，它们决定了肌形成的空间和时间启动。然而，尚未就这些分子是否指导初始细胞(指导性诱导)、扩大定向祖细胞池和/或启用默认分化路径(默许诱导)或主要防止肌祖细胞的程序性细胞死亡达成共识。据报道，音猥因子(Sonic hedgehog)(SHH)和WNT信号传导在诱导肌生成中具有关键作用。同样地，分别失活和激活转化生长因子-β(TGFβ)超家族受体的其他信号分子，例如人头蛋白(Noggin)和骨形态生成蛋白(BMP)，已知在协调肌生成的激活中起重要作用。肌肉组织退行性疾病或病症包括但不限于肌病，肌肉萎缩，废用性萎缩，去神经性(denervation)萎缩，肌营养不良例如杜氏肌营养不良(DMD)和贝克型肌营养不良(BMD)，纤维化，纤维组织炎，肌肉无力，疲劳，痉挛，纤维肌痛或慢性肌肉疼痛综合征。
血管
人体内的血管通过两个不同的过程形成：血管生成(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)。血管生成(vasculogenesis)被定义为当内皮前体细胞(成血管细胞)迁移并分化成形成新血管的内皮细胞时发生的新生血管形成的过程。然后这些血管树通过血管新生(angiogenesis)延伸，血管新生(angiogenesis)被定义为新血管形成，其继发于已经存在的血管内皮细胞的增殖。血管生成(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)在循环系统的胚胎发育期间发生，而且在成体生物体中，循环内皮祖细胞(干细胞的衍生物)有助于(虽然在不同程度上)新血管形成。在成人中可以发生这些过程的例子是创伤后的血管再形成，例如在心脏缺血之后。已知内皮祖细胞(EPC)在骨髓中的消融导致脉管系统发育的显著降低，其将会使内皮祖细胞作为新的治疗靶标。EPC的分化是不同信号分子如生长因子之间相互作用的结果。这些包括FGF，VEGF，PDGF等。血管内皮生长因子(VEGF)是细胞所产生的刺激血管生成(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)的信号蛋白。当血液循环不足时，其是恢复组织的氧气供应的系统的一部分。VEGF是生长因子的亚家族，具体而言，是胱氨酸结生长因子(cystine knot growth factor)的血小板衍生生长因子家族。VEGF在内皮细胞中引起重要的信号传导级联。与VEGF受体-2(VEGFR-2)的结合启动酪氨酸激酶信号传导级联，其刺激因子的产生，这些因子不同地刺激血管通透性、增殖/存活、迁移并最终分化为成熟血管。最近的报道还表明，不同的体细胞(除了EPC)可以重编程为不同的内皮细胞谱系。这种体细胞重编程以及EPC分化的刺激都代表了再生血管医学中有希望的治疗靶点。
伤口愈合
伤口愈合是取代失活和缺失的细胞结构和组织层的复杂而动态的过程。皮肤损伤时，一系列复杂的生物化学事件发生在紧密协调的级联中，以修复损伤并恢复正常皮肤中由处于稳态平衡的表皮(最外层)和真皮(内层或深层)形成的保护屏障。成人伤口愈合过程可分为4个不同的阶段：止血、炎症、纤维形成和成熟(或重塑)。这些阶段是由各种分泌因子如生长因子启动和调节的。在第一阶段，受损的血管被血小板分泌的不同物质如血小板衍生生长因子(PDGF)封闭。第二阶段对应于引起血管渗出的炎症反应，从而将细胞质和PMN释放到周围组织中。嗜中性粒细胞吞噬碎片和微生物，提供抗感染的第一道防线。细胞巨噬细胞能够吞噬细菌并提供第二道防线。它们还分泌多种趋化因子和生长因子，例如成纤维细胞生长因子(FGF)，表皮生长因子(EGF)，转化生长因子β(TGFβ)和白细胞介素-1(IL-1)，以指引伤口愈合的之后阶段。第三阶段涉及真皮和皮下组织的取代。成纤维细胞分泌胶原框架，在其上进一步发生真皮再生。再生毛细血管外层的周细胞和产生内衬(lining)的内皮细胞参与血管新生(angiogenesis)。角质形成细胞负责上皮形成。在上皮形成的最后阶段，当角质形成细胞分化形成保护性外层或角质层时，发生收缩。伤口愈合的最后阶段和第四阶段涉及重塑真皮组织以产生更大的拉伸强度。涉及这个过程的主要细胞是成纤维细胞。为了伤口的成功愈合，所有四个阶段必须按照正确的顺序和时间进行。许多因素会干扰该过程的一个或多个阶段，从而导致伤口愈合不当或受损。近来的研究也表明成体干细胞可能参与伤口愈合。特别是造血祖细胞(在血液中产生成熟细胞)可具有去分化回造血干细胞和/或反向分化成非谱系细胞如成纤维细胞的能力。据认为，干细胞参与皮肤伤口愈合的程度是复杂的，因为表皮和真皮可以通过存在于表皮突脊部(基础干细胞或BSC)、毛囊隆突(毛囊干细胞或HFSC)和乳头状真皮(真皮干细胞)的有丝分裂活性干细胞而重建。而且，骨髓还可能含有可能在皮肤伤口愈合中起主要作用的干细胞。因此，在皮肤创伤愈合过程的四个阶段中成体干细胞的激活以及不同细胞和生长因子的干预显然是一个有前景的治疗靶点。
组织闭合
伤口愈合不仅适用于皮肤组织修复，而且还适于在例如受伤或手术过程中所有损伤的组织层的闭合。例如，在骨修复手术期间，为了使外科医生到达并修复受损的骨部分而切开的不同组织层均需要闭合以使整个愈合过程发生。这种复杂的、“多层”愈合过程的介导涉及诸如生长因子等许多不同因子的参与。
神经元
长久以来，由于神经元在中枢神经系统(CNS)内不分裂，人类的神经系统被认为是固定的、无能力再生的。最近已经发现，神经细胞可以从神经干细胞(NSC)再生。这些是自我更新的多能成体干细胞，其产生神经系统的主要表型。它们不对称地细胞分裂成两个子细胞，一个非特定化和一个特定化。NSC主要分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。NSC通过神经形成过程发生在成年人的一生中。NSC可以被分化，以取代损失或受伤的神经元，甚至在许多情况下，取代神经胶质细胞。通过其微环境中的外在线索或神经干细胞微环境(niche)，NSC被刺激从而开始分化。该微环境(niche)限定了一个区域，胚胎发育后干细胞被保留在该区域中用于产生神经系统的新细胞。这种新神经元和神经胶质的持续供应增加了出生后和成人大脑的细胞可塑性。维持干细胞微环境(niche)的关键是微环境信号和细胞间相互作用，其作用是平衡干细胞静止与增殖、并指导神经形成与神经胶质细胞形成的谱系决定。几种蛋白质如不同的生长因子参与神经干细胞微环境(niche)的机制中以及新形成的神经元的维持和生长。这些包括BMP，FGF，PDGF，VEGF，TGFβ，BDNF等。神经生长因子(NGF)是一种对于某些靶神经元(神经细胞)的生长、维持和存活非常重要的小分泌蛋白。它也起信号分子的作用。“神经生长因子”是指单一的因子，“多个神经生长因子”是指也被称为神经营养因子的一系列因子。其他熟知的神经营养因子家族的成员包括脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子4/5(NT-4/5)。NGF对于交感神经元和感觉神经元的存活和维持至关重要。没有它，这些神经元将发生细胞凋亡。神经生长因子导致轴突生长。研究表明，它也引起轴突分支和伸长。几种脑部疾病被认为是由神经干细胞微环境(niche)紊乱所引起，尤其是在这种微环境的精确信号传导中。因此恢复正确的生长因子信号传导是治疗脑部疾病的有前景的靶标。
眼视网膜
脊椎动物视网膜是组织的光敏层，衬在眼睛的内表面。光照射到视网膜引发了一系列化学和电事件的级联，最终引发神经脉冲。这些脉冲通过视神经的纤维被送到大脑的各个视觉中心。在脊椎动物胚胎发育中，视网膜和视神经作为发育中的大脑的自然产物，所以视网膜被认为是中枢神经系统(CNS)的一部分，其实际上是脑组织。视网膜发育涉及组织诱导、视网膜祖细胞(RPC)集落的增殖和这些细胞最终分化成特定功能类型的复杂进程。越来越多的证据表明，一些外在线索在视网膜细胞发育中起关键作用。一种这样的外在分子类型即骨形态发生蛋白(BMP)是信号分子的转化生长因子(TGF)-β家族的成员，已知它们在发育中的神经系统中调节多种细胞功能，包括神经诱导、细胞命运决定、细胞凋亡和增殖。在胚胎形成期间，BMP-2，-4和-7及其受体(BMPR)在眼中表达，并且对视网膜发育的多个方面是必不可少的。有许多可能影响视网膜的遗传和获得性疾病或病症，例如黄斑变性。这是一种退化性疾病，通常会影响老年人，由于视网膜受损而使视野中心(黄斑)的视力丧失。年龄相关的黄斑变性是北美不可逆失明的首要原因。因此通过负责其发育的生长因子信号传导来再生视网膜是极有潜力的治疗目标。
肾脏
肾是由多种不同细胞类型组成的复杂组织，包括肾小球足细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞、间质细胞、肾小管上皮细胞和连接管细胞。这些细胞类型相互作用构成一个精确的细胞环境，从而作为一个有效的组织。目前肾脏疾病是一个全球性的公共卫生问题，发病率已经达到流行的程度，并在世界范围内继续攀升。肾衰竭可能与慢性肾病(CKD)相关，慢性肾病在几个月或几年内发生肾功能的进展性丧失。肾纤维化是CKD的常见病理特征，其特征是ECM(细胞外基质)过度累积。TGF-β超家族中的两个关键成员TGF-β(转化生长因子-β)和BMP-7(骨形态形成蛋白-7)在CKD(慢性肾病)中起着重要但不同的作用。TGF-β和BMP-7都具有相似的下游Smad信号传导途径，但相互反向调节以维持其生物活性的平衡。在CKD肾损伤期间，诱导TGF-β1和激活Smad3，从而TGF-β信号传导上调，而BMP-7及其下游Smad1/5/8下调，由此所述平衡显著改变。在肾纤维化的情况下，Smad3是致病的，而Smad2和Smad7是肾保护性的。然而，这种反向平衡机制也被改变，其原因是，TGF-β1诱导泛素E3连接酶Smurf2，从而靶向Smad7和Smad2，发生降解。因此，肾脏Smad7的过表达恢复了TGF-β/Smad信号传导的平衡，对CKD有治疗作用。因此，恢复BMP-7信号传导是肾再生治疗中潜在的治疗靶点。
韧带和肌腱
肌腱和韧带(T/L)是中胚层来源的致密结缔组织。它们分别连接肌肉和骨，骨和骨，并将力量从肌肉传递到骨骼和将力量从骨骼传递到骨骼。两种组织都能够储存弹性能量并承受高拉伸力，而运动则完全依赖于它们。T/L主要由T/L特有的以高度分级方式组织的I型胶原纤维组成。其他胶原蛋白(III-VI，XI，XII，XIV和XV型)和各种蛋白聚糖(核心蛋白聚糖、软骨寡聚基质蛋白(COMP)、byglican、基膜聚糖、纤维调节素、腱生蛋白-C等)构建其他的T/L物质。T/L的细胞成分主要是被称为肌腱细胞的肌腱特异性成纤维细胞。在胚胎发育过程中，肌腱特异性细胞来源于聚集在连接结构(syndetome)中的间充质祖细胞的子集，所述连接结构是生骨节(sclerotome)的背外侧区域。此外，间充质干细胞(MSC)，即产生中胚层来源的组织的多潜能成体细胞，已显示在体外产生T/L祖细胞。若干肌腱损伤来自过度使用或老化而导致的肌腱逐渐磨损。肌腱愈合是一个复杂的，高度调节的过程，由大量的各种分子引发、持续并最终终止。生长因子代表参与再生的最重要的分子家族之一。在这个过程中，五种生长因子的活性被最好地表征：胰岛素样生长因子-1(IGF-I)、转化生长因子β(TGFbeta)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。因此，刺激MSC的分化和/或诱导生长因子活性代表T/L再生和愈合中的两个潜在的显著治疗靶点。
生育和繁殖
繁殖(或生殖)是从父母产生新的后代独立有机体的生物学过程。性繁殖是一个生物过程，通过该过程，生物体创造了后代，而后代具有两个(通常)不同物种成员所提供的遗传物质的组合。生育是产生后代的天然能力。哺乳动物生殖系统基础结构的发育和生理功能受BMP家族等不同生长因子家族成员的组织特异性表达的影响。种系的建立是繁殖的一个基本方面。胚胎外胚层在外胚层细胞中诱导生殖细胞确定，而不是通过预先形成的种质(germ plasma)的遗传而获得。一些有力的证据表明，BMP-4和-8b在确定胚胎的原始生殖细胞(PGC)的形成中起着核心作用。编码BMP-4和-8b的基因在原肠胚形成之前，即在PGC出现之前，在胚外外胚层中具有重叠表达。因此，PGC形成需要BMP-4的表达。来自基因敲除的哺乳动物的证据也表明BMP-8b是PGC形成所必需的。此外，越来越多的证据表明，局部产生的BMP在垂体促性腺激素分化中起主要作用。因此恢复BMP信号传导将成为不育治疗中的重要因素。
毛发
通过平衡静止上皮干细胞(SC)的静默和激活来调节组织稳态和再生。毛囊(HF)遵循这个过程。在整个成年生活中，它们经历动态的、同步的退化(毛发生长中期)，静止(毛发生长终期)和再生(毛发生长初期)周期。在可能持续数月的毛发生长终期期间，HFSC是静止的并且留在被称为隆突(bulge)的特定微环境(niche)内。在这个微环境(niche)中，HFSC围绕着前一周期产生的毛干(hair shaft)。在整个毛发生长终期，被称为次生毛胚(hairgerm，HG)的隆突底部直接与下面的间充质真皮乳头(DP)相邻，其为HFSC的关键信号传导中心。毛发生长终期/毛发生长初期的转换依赖于DP-HFSC串扰(crosstalk)以产生激活因子的必要阈值。激活后，HG中的HFSC首先增殖并启动HF再生，而隆突内的HFSC在数天后被激活。随着新的HF出现，越来越多的DP刺激物从微环境SC中产生，而这又回到静止状态。相比之下，在整个毛发生长初期，沿着外根鞘(ORS)的相对未分化的隆突细胞后代随着它们接近DP而加速增殖。这促进了瞬时放大基质细胞的稳定产生，其在与DP接触的同时经历了几次分裂，然后终止分化以形成毛发和内根鞘(I RS)。在毛发生长初期/毛发生长中期转变时，基质细胞凋亡和DP沿着死亡/分化上皮链一起向上回缩(retract)。随着HF重新进入毛发生长终期，来自非SC微环境的细胞内层和周围真皮组织的生长因子施加了阈值，为了开始下一个周期必须超过这个阈值。当处于毛发生长终期阶段的细胞不能重新进入毛发生长初期时，毛发会停止生长，并出现脱发等情况。因此，作用于哺乳动物毛囊间充质干细胞和前体细胞的分化周期可用于毛囊组织再生，从而防止脱发，并激活毛发生长，预防/治疗斑秃、全头秃、全身脱毛、雄激素性脱发(男性型脱发)、毛发生长终期脱发、毛发生长初期脱发或化疗引起的脱发，但不限于此。
皮肤
皮肤在成人生命中不断地自我更新。存在于表皮中的干细胞(SC)确保成体皮肤动态平衡的维持，但是它们也参与受损后表皮的修复。皮肤保护身体免于脱水、损伤和感染。皮肤由下层真皮组成，由基底膜与多层的覆盖表皮分开。真皮为中胚层胚胎起源，并且包含作为成体干细胞的成纤维细胞间充质干细胞样细胞。这些细胞具有多种谱系分化潜能，也能够形成脂肪组织或骨骼。分层的表皮为外胚层来源，并由角化细胞组成，所述角化细胞分化成不透水的角质层。表皮中的终末分化细胞从皮肤脱落，迫使连续传递新分化的细胞。表皮每四周完全更新一次。鉴于分化的细胞不能再分裂，它们的替代取决于表皮干细胞。皮肤干细胞特别受关注，其原因是它们很容易获得。近年来，据说与皮肤干细胞有关的几种产品已经进入化妆品市场，例如由Voss实验室商业化的面部护理产品系列并称其刺激皮肤中的干细胞，或Dior公司的R60/80 XP产品系列用于抗皱，其机制据说是基于保护干细胞的生命力。因此，作用于哺乳动物皮肤间充质干细胞和前体细胞的分化周期在皮肤组织再生中具有潜在的应用，从而防止皱纹形成并且通常能改善皮肤外观。
血液
血液是动物的体液，向细胞提供必需的物质如营养物质和氧气，并将代谢废物从细胞中转运出去。当它到达肺部时，发生气体交换，其中二氧化碳从血液扩散到肺泡并且氧气扩散到血液中。该富氧血液被泵入心脏左侧的肺静脉并进入左心房。从这里通过二尖瓣，通过心室，并通过主动脉流过全身。血液含有抗体、营养物质、氧气等等，以帮助身体工作。在脊椎动物中，它由悬浮在血浆中的血细胞组成。构成血液55％的血浆主要是水(体积比为92％)，并含有分散的蛋白质、葡萄糖、矿物质离子、激素、二氧化碳(血浆是排泄产物运输的主要介质)和血细胞本身。白蛋白是血浆中的主要蛋白质，其功能是调节血液的胶体渗透压。造血干细胞(HSC)是产生所有其他血细胞的血细胞，并从中胚层衍生而来。它们位于大部分骨骼核心所含的红色骨髓中。HSC产生骨髓谱系(单核细胞和巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞/血小板、树突细胞)和淋巴谱系(T细胞、B细胞、NK细胞)。脊椎动物血液中最丰富的细胞是红血细胞(也称为RBS或红细胞)。它们含有血红蛋白，一种含铁的蛋白质，通过与呼吸气体可逆结合并大大增加氧气在血液中的溶解度，从而促进氧气运输。与血细胞变性有关的疾病、状况或病症包括但不限于贫血、缺铁性贫血、慢性病贫血、恶性贫血、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、地中海贫血、镰状细胞性贫血、真性红细胞增多症、维生素缺乏性贫血、溶血性贫血、血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、肝素诱发的血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、原发性血小板增生症(原发性血小板增多症(primary thrombocythemia))、血栓形成、血友病、血管性血友病、高凝状态(高凝状态)、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血(DIC)、血小板减少症、免疫性血小板减少症(ITP)、药物诱导的血小板减少症(DITP)、妊娠性血小板减少症、血栓性微血管病(TMA)、药物诱导的血栓性微血管病、补体介导的血栓性微血管病、混合冷球蛋白血症、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞减少症、特发性高嗜酸性粒细胞综合症、抗磷脂综合症(Hughes综合征)、格兰士曼氏血小板无力症、维斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)、利什曼原虫感染、弓形体病、遗传性低丙种球蛋白血症、非家族性低丙种球蛋白血症、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、嗜碱细胞减少症、伯纳德-苏里尔综合征(Bernard-Soulier综合症，BSS)、疟疾、脓毒症或溶血性尿毒症综合征(HUS)。
脂肪组织
脂肪组织主要是由脂肪细胞组成的疏松结缔组织。除脂肪细胞外，脂肪组织包含细胞的基质血管部分(SVF)，其包括前脂肪细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和各种免疫细胞(即脂肪组织巨噬细胞(ATM))。脂肪组织来源于前脂肪细胞。虽然它也缓冲和隔离身体，但它的主要作用是以脂质的形式储存能量。前脂肪细胞被认为是可被刺激形成脂肪细胞的未分化成纤维细胞。前脂肪细胞来自间充质干细胞。网状结缔组织由脂肪细胞组成。术语“成脂细胞”用于描述成体细胞的前体。与脂肪组织变性相关的疾病、状况或病症包括但不限于：肥胖症、Dercum氏病(DD)、多发性对称性脂肪瘤病(MSL)、家族性多发性脂肪瘤病(FML)、脂质营养不良、脂肪性水肿或动脉粥样硬化。
肺
肺是许多吸气动物的基本呼吸器官。在哺乳动物中，两个肺位于心脏两侧的脊椎附近。它们的主要功能是将氧气从大气输送到血液中，并将二氧化碳从血液释放到大气中。这种气体交换需要大的表面积，这是通过特定细胞的嵌合体来实现的，即形成数以百万计的壁极薄的小气囊，被称为肺泡。肺细胞包括但不限于I型肺细胞、II型肺细胞、克拉拉(Clara)细胞和杯状细胞。与肺组织变性相关的疾病、状况或病症包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、尘肺、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞(PE)、肺动脉高压、胸腔积液、气胸、间皮瘤、肉芽肿性多血管炎(GPA)、Goodpasture综合征(GPS)、肺增生、婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、睡眠呼吸暂停、严重急性呼吸系统综合症(SARS)、肺纤维化、原发性纤毛运动障碍(PCD)、尘肺(黑肺病)、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(梗阻性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP))、棉尘病、支气管肺发育不良、毛细支气管炎、支气管扩张、石棉肺、百日咳、中东呼吸综合征(MERS)、肺炎、结核、支气管炎、组织胞浆菌病、球孢子菌病(Cocci)或急性支气管炎。
因此，本发明提供了用于再生或重新编码哺乳动物组织的化合物，组合物，微环境，功能化生物活性载体，医疗装置，试剂盒，以及用于设计、制备、生产和/或配制所述化合物、组合物、功能化生物活性载体、医疗装置和试剂盒的方法和工艺，及其方法和应用。
附图说明
图1的示意图显示，共价接枝(grafted)到钛表面上的本公开内容特定实施方案的荧光强度。
图2的示意图显示，在天然磷灰石陶瓷生物材料上和在本公开内容的经共价修饰的磷灰石陶瓷生物材料上培养48小时之后成骨细胞前体的增殖。
图3的示意图显示，采用Runx2和Osterix免疫荧光染色，在根据本公开内容的经共价修饰的钛生物材料上培养62小时后，人骨髓间充质干细胞向成骨细胞样细胞的定向(commitment)。
图4的示意图显示，在本公开内容的钛生物材料上培养24小时后成骨细胞前体产生的ECM的光学轮廓显微照片。
图5的示意图显示，对在未修饰的PEEK生物材料(对照)和根据本公开内容的经共价修饰的PEEK生物材料上所培养的细胞，进行定量实时PCR分析Runx2表达(P＜0.001)。
图6表示与I型胶原或与磷灰石陶瓷基质混合的、根据本公开内容的非共价沉积的成骨GFR结合化合物的荧光强度。图像显示经成骨肽-FITC非共价包被的表面。
图7表示在3天、7天和10天后、与I型胶原基质混合的、根据本公开内容的成骨GFR结合化合物的荧光强度(a)。图像显示经成骨肽-FITC非共价包被的表面。(b)是在细胞培养基中孵育指定时间(至多10天)后涂覆在磷灰石陶瓷上的成骨肽-FITC的荧光强度。
图8的示意图显示，在磷灰石陶瓷上和在经本公开内容的成骨GFR结合化合物包被的胶原上进行细胞培养48小时后，成骨细胞前体增殖的量化结果。
图9显示了(a)在胶原和在经本公开内容的成骨GFR结合化合物包被的磷灰石陶瓷上培养48小时后、采用Runx2和Osterix免疫荧光染色的人骨髓间充质干细胞向成骨细胞样细胞的定向(commitment)。(b)是碱性磷酸酶活性的分析。
图10为hMSC的F-肌动蛋白(绿色)和骨桥蛋白(红色)的免疫荧光染色图，显示了在经本公开内容的GFR结合化合物非共价修饰的I型胶原支架上培养96小时后向成骨细胞的分化。
图11显示了对在天然I型胶原和经本公开内容的成骨GFR结合化合物非共价修饰的天然I型胶原支架上所培养的细胞，进行定量实时PCR分析Runx2表达(P＜0.005)。
图12中，(a)显示了对在天然水凝胶(对照)和经本公开内容的软骨形成GFR结合化合物共价修饰的水凝胶上所培养的hMSC细胞面积的定量结果。通过阳性Sox9(转录因子)免疫荧光染色可见，hMSC向软骨细胞分化。(b)显示了定量实时PCR分析Sox9基因表达和半定量RT-PCR分析聚集蛋白聚糖(Aggrecan)基因表达。
图13显示了内皮细胞黏附连接的尺寸分布。结果通过采用抗CD31抗体(PECAM1)的免疫荧光染色获得。
图14是在天然聚合物和经共价修饰的聚合物上培养的内皮细胞(EC)的共焦图像。对应于CMFDA的荧光强度用灰色表示。
图15的(a)显示刮擦后迁移细胞前进的相差显微图片，(b)为对在天然聚合物或在经本公开内容的GFR结合化合物共价修饰的聚合物上培养的细胞进行测量所得到的平均上皮细胞速度。
图16的(a)示意图显示了，在天然水凝胶(对照)和在经本公开内容的GFR结合化合物共价修饰的水凝胶上所培养的细胞，进行定量实时PCR分析Sox2表达。(b)对培养96小时的毛囊干细胞，定量检测细胞培养基中BMP-6的总免疫荧光强度。
图17(a)对在天然水凝胶(对照)和在经本公开内容的GFR结合化合物共价修饰的水凝胶上所培养的hMSC细胞面积的定量结果。由2个不同传代的大约25个细胞估计平均细胞面积。(b)是COMP基因(软骨寡聚基质蛋白，肌腱/韧带谱系基因)表达的定量实时PCR分析。
图18(a)是在天然聚合物上和在经本公开内容的GFR结合化合物包被的共价修饰聚合物上所培养的神经元的代表性图像。鬼笔环肽(phalloidin)和纽蛋白(vinculin)免疫染色分别以绿色和红色表示。细胞核用DAPI染色并以蓝色呈现。(b)的示意图显示了生长相关蛋白43(GAP43)基因表达的定量实时PCR分析结果，在天然聚合物(PET，对照)和经本公开内容的GFR结合化合物共价修饰的聚合物(PET)上所培养的细胞中表达所述基因。
图19的示意图表示细胞中所表达的STRO-1(hMSC干性标志物)量，用平均荧光强度表示，用细胞数进行归一化。
图20是在RMSD计算程序中使用的标准蛋白质Blast在线软件的屏幕截图。
图21总结了用于确定本公开内容的几个实施方案对骨质疏松症的效果的实验方案。
图22是在诱发临界尺寸缺陷后的3周(左)和12周(右)对“无植入”状态的股骨缺损部位的冠状切片进行的组织学分析。在切片上进行三种类型的染色：苏木素-伊红染色(HE)染色以定性分析组织形态；抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色以突出骨组织(浅蓝色)内的活性破骨细胞(红色)部分；Von Kossa和Van Gieson(VKVG)染色以突出矿化骨组织(黑色)，非矿化的类骨质组织(深粉色)和纤维组织(浅粉色)。HE染色的不连续线表示大致的缺陷部位区域，黑色箭头表示缺陷部位的入口。
图23显示了，与对照1相比，在诱发临界尺寸缺陷处施用本公开内容的代表性GFR结合化合物，以溶液形式释从胶囊中释放，3周(左)和12周(右)后对股骨缺损部位的冠状切片进行的组织学分析。在切片上进行三种类型的染色：苏木素-伊红染色(HE)染色以定性分析组织形态；抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色以突出骨组织(浅蓝色)内的活性破骨细胞(红色)部分；Von Kossa和Van Gieson(VKVG)染色以突出矿化骨组织(黑色)，非矿化的类骨质组织(深粉色)和纤维组织(浅粉色)。HE染色的不连续线表示大致的缺陷部位区域。
发明内容
细胞分化是细胞类型特定化的过程，涉及经高度控制的从一种基因表达模式到另一种的转换。在每个特定的谱系中，细胞发展经过分化和成熟的不同阶段。在骨谱系中，成骨细胞祖细胞来自成体骨髓间充质干细胞，然后是成骨细胞前体、成熟的成骨细胞和骨细胞。
间充质干细胞或MSC是多能基质细胞，其可以分化成多种细胞类型，包括成骨细胞(骨细胞)、软骨细胞(cartilage cells，软骨细胞)、神经元、内皮细胞和脂肪细胞(fatcells，脂肪细胞)。生长因子通常通过非共价结合至被称为生长因子受体(GFR)的特异性受体来调节MSC活性。生长因子(GF)与细胞表面的丝氨酸-苏氨酸激酶受体结合，引发特定的细胞内途径，激活和影响基因转录，在细胞增殖和/或分化中起作用。GF成员有三种或以上的受体(I、II和II型)，但只有I型和II型是结合和信号传导所必需的。结合信号分子后，受体被激活，以诱导SMAD通路。I型受体使受体调节的Smad(R-Smad)磷酸化，受体调节的Smad与共同伴侣Smad(common-partner，Co-Smad)形成复合物。该复合物转移到细胞核中，并与软骨形成分化所需的其他转录因子一起调节基因转录。
通常可以采用重组生长因子调节所述活性。然而，研究表明，之前在例如脊柱融合领域采用这种技术的尝试可能会对接受治疗的患者有害，并在某些情况下导致肿瘤的发展和其他严重的副作用。与以前采用的不涉及使用重组生长因子的技术相比，真正的临床优势也可能受到质疑。
诱导组织形成的其他尝试涉及采用合成肽以复制生长因子的天然序列部分。例如，已经研究了这些合成肽在改善骨修复中的潜在用途。然而，这些肽通常缺乏足够的生物学活性，并且在体外和/或体内稳定性差。而且，常规合成肽的组织诱导活性并不快速。例如，采用这种常规肽，通常在细胞培养3周后观察到在生物材料上培养的间充质干细胞的体外成骨分化。
因此本发明提供用于以下的实施方案：
-在哺乳动物优选人体中，修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活组织再生；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化骨、和/或软骨、和/或血管、和/或神经元、和/或视网膜、和/或例如肾或肺的器官、和/或韧带/肌腱、和/或毛囊，和/或皮肤、和/或血液、和/或脂肪的组织再生；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活胚胎模式化；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活细胞迁移和伤口愈合；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活任何类型活组织的闭合；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活雌性生育力；
-预防和/或抑制或避免或减少哺乳动物优选人的组织变性；
-预防和/或抑制或避免或减少骨、和/或软骨、和/或血管、和/或神经元、和/或视网膜、和/或如肾或肺的器官，和/或韧带/肌腱，和/或毛囊，和/或皮肤，和/或血液，和/或脂肪的组织变性；
-保护受试者免于组织变性疾病，病症或状况；
-保护受试者免受骨质疏松症；
-预防和/或抑制或避免或减少细胞固定和伤口形成和/或进展；
-预防和/或抑制或避免或减少任何类型的活组织的错误闭合；
-预防和/或抑制或避免或减少雌性不孕；
-预防和/或抑制或避免或减少脱发；
-预防/治疗斑秃、全头秃、全身脱毛、雄激素性脱发(男性型脱发)、毛发生长终期脱发、毛发生长初期脱发或化疗引起的脱发；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活成骨性、和/或软骨生成、和/或内皮化、和血管形成能力、和/或毛发生长能力、和/或伤口愈合能力、和/或皮肤修复能力、和/或组织缺陷闭合能力、和/或神经再生能力、和/或韧带/肌腱组织再生、和/或雌性生育能力，采用可以用于制造医疗器械的例如生物材料的生物活性载体；
-修饰和/或增强和/或活化化妆品的抗衰老/抗皱效果/特性；
-修饰和/或增强和/或活化化妆品的毛发生长效果/性质；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或活化干细胞，优选成体干细胞，更优选间充质干细胞，使其定向和/或分化成特定谱系细胞；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或活化祖细胞分化和/或成熟；
-获得/产生功能性的分化细胞；
-获得/产生具有经修饰的和/或改善的功能和/或生理活性的分化细胞。
I.定义
通过采用不超过常规的实验，本领域技术人员将认识到或能够确定如本文所述的本发明的特定实施方式的许多等同方案。本发明的范围不局限于本说明书，而是如所附权利要求书中所述。
在权利要求中，诸如一(“a”)，一个(“an”)和所述(“the”)的冠词可以表示一个或多于一个，除非另有相反说明或从上下文中有其他证据表明。如果一个，多于一个或所有的组成员存在于、用于或以其他方式与特定产品或工艺有关，则包括位于一个或多个组成员之间的“或”(or)的权利要求或说明书被认为是满足上述条件，除非另有相反说明或从上下文中有其他证据表明。本发明包括以下实施方案，即组中的恰好一个成员存在于、用于或以其他方式与特定产品或工艺有关。本发明包括以下实施方案，即多于一个的组成员或所有组成员存在于、用于或以其他方式与特定产品或工艺有关。
还要注意的是，术语“包括”是开放的，允许但不要求包括额外的成分或步骤。当本文中使用术语“包括”时，术语“由......组成”、“基本上由......组成”、“实质上由...组成”和“仅由......组成”也被涵盖和公开。
如本文所用，当应用于一个或多个感兴趣的值时，术语“大约”(approximately)或“约”(about)是指与所述参考值类似的值。在某些实施方案中，术语“大约”或“约”是指落在所述参考值的任一方向(大于或小于)的25％，20％，19％，18％，17％，16％，15％，14％，13％，12％，11％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％或更低的数值范围内，除非另有说明、不言而喻或上下文相互矛盾(例如除非该数字超过可能值的100％)。
如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，当用于定义特定肽、其变体或类似物时，其后具有特定数量氨基酸的术语“具有”，例如在“具有三个氨基酸的肽”中，是指仅含有该术语后所指定的特定数量氨基酸的肽、其变体或类似物。
如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“Ci-烷基”旨在具体且个别地公开具有“i”个碳原子的任何支链或非支链原子团、部分或官能团。
本文中各种含烃部分的碳原子含量可以由前缀来表示，所述前缀指示所述部分中的碳原子的最小和最大数目。例如，在某些实施方案中，(Ca-Cb)烷基表示整数“a”至整数“b”个碳原子的烷基部分，包括端值。
在本说明书的各个地方，本公开内容的化合物的取代基可以以组或范围公开。具体是指本公开内容包括所述组和范围的成员的每一个和每个单独的子组合。例如，在某些实施方案中，术语“C1-C5烷基”是以下的缩写(由此特别地单独公开)：C1-烷基(即甲基)，C2-烷基(即乙基)，C3-烷基(即1-丙基和2-丙基)，C4-烷基(即1-丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基)和C5-烷基(即1-戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，2，2-二甲基-1-丙基和1，1-二甲基-1-丙基)。
如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“烷基”和“(Ca-Cb)烷基”是指含有如上所述的必需数量碳原子的单价烃基，其具有直链或支链部分或其组合。本文中，烷基可以任选被一至四个取代基取代。烷基的非限制性例子包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。当然，考虑到本公开内容的利益，其他烷基对于本领域技术人员来说是显而易见的。
在给定范围的情况下，包括端点。此外，应当理解的是，除非另外指出或者根据上下文另有证据表明、以及根据本领域普通技术人员的理解，以范围表示的值可以在本发明的不同实施方案中在所述范围内采取任何具体值或子范围，直至所述范围下限单位的十分之一，除非上下文清楚地另外指出。例如，在某些实施方案中，公开的0-10范围例如在某些实施方案中也将具体且单独公开以下值和范围：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1 1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、0-1、0-2、0-3、0-4、0-5、0-6、0-7、0-8、0-9、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、6-7、6-8、6-9、6-10、7-8、7-9、7-10、8-9、8-10、9-10、0-0.1、0-0.2、0-0.3、0-0.4、0-0.5、0-0.6、0-0.7、0-0.8、0-0.9、0-1.1、0-1.2等等。
如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“基本上”(substantially)是指显示所感兴趣的特征或性质的总或近似总量或程度的定性条件。生物领域的普通技术人员将会理解，生物和化学现象几乎不会完全完成(如果曾经完成)和/或继续完成或实现或避免某个绝对结果。因此，术语“基本上”用于包括许多生物和化学现象固有的潜在的不可能完全完成。
此外，应该理解的是，落入现有技术的本发明的任何特定实施例可以使用适当的放弃声明或附带条件从一项或多项权利要求中明确排除。由于这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使本文中没有明确说明排除，也可以将它们排除。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在有关，任何一个或多个权利要求可排除本发明组合物的任何特定实施方案(例如，任何核酸或由此编码的蛋白质；任何生产方法；任何使用方法等)。
所有引用的来源，例如在某些实施方案中，参考文献，出版物，数据库，数据库条目和本文引用的技术，通过引用的方式全文并入本申请中，即使在引用中没有明确说明。在引用来源和本申请发生冲突的情况下，以本申请中的陈述为准。
视情况而定，除非另有说明或上下文相矛盾，大分子的分子量在本说明书中应理解为数均分子量。
本说明书中提及的肽可能不遵循通常的表示惯例。例如，肽序列的N-末端氨基酸可以是序列中的第一个或最后一个氨基酸。同样，肽序列的C端氨基酸可以是序列中的第一个或最后一个氨基酸。例如，在肽序列NAIS中，“N”可以是N端或C端，“S”可以是N端或C端。因此，出于本公开内容的目的，例如NAIS也涵盖了SIAN，SAIS也涵盖了SIAS，SPIN也涵盖了NIPS等。
在本申请中，当提及包含一种或多种其他肽的特定肽(例如，如本文所提供的GFR结合化合物)时，所述一种或多种其他肽被理解为稳定地(在大多数情况下，共价地)连接/结合至所述肽的至少一部分。除非另有说明、上下文矛盾或与一般科学规则相矛盾，连接/结合可以位于肽的任何位置。除非特别提及，所述一种或多种其他肽与所述肽没有特定的连接/结合位置。
肽或多肽：如本文所用，术语“肽”或“多肽”可互换使用，是指长度小于或等于100个氨基酸的聚合物，例如约2、3、4、5、10、15，20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100个氨基酸长。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物、以及天然存在的氨基酸聚合物、非天然存在的氨基酸聚合物、肽类似物、肽变体和肽模拟物。用于合成肽的常规技术涉及使用偶联剂活化氨基酸或肽的羧酸官能团。然后将该活化的酸与其中N-末端氨基酸未被保护的氨基酸或肽接触，从而形成也称为肽键的酰胺键。偶联反应条件与偶联剂是本领域熟知的，在例如Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York，2007第4版中描述。此外，在例如Hojo H.，Recent progress in the chemical synthesis of proteins，Curr Opin Struct Biol.，2014；26C：16-23，和Saranya Chandrudu等人，“ChemicalMethods for Peptide and Protein Production”，Molecules，2013，18，4373-4388中描述了合适的肽合成途径，其各自通过引用全文并入本文。肽合成有两种主要策略，即液相肽合成和现在最常用于肽合成的固相肽合成(SPPS)。与用化学基团进行C-末端保护相反，将第一个氨基酸的C-末端与活化的固体支持物如聚苯乙烯或聚丙烯酰胺偶联。这种类型的方法具有双重功能：树脂作为C-末端保护基团，并提供了一种在合成期间快速将生长的肽产物与不同反应混合物分离的快速方法。与许多不同的生物制造工艺一样，肽合成仪已经开发用于自动化和高通量肽生产。SPPS允许合成难以在细菌中表达的天然肽，掺入非天然氨基酸，肽/蛋白质骨架修饰以及由D-氨基酸组成的D-蛋白质的合成。非常长的肽可以通过使用天然化学连接将两个肽连接在一起并以定量产率获得。
肽类似物：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“肽类似物”是指一个或多个氨基酸发生改变的多肽变体，例如氨基酸残基的取代，添加或缺失，所述变体仍然保持亲本或起始肽的一种或多种性质。
肽变体：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“肽变体”是指与天然或参考化合物序列具有一定同一性的肽。在一个例子中，肽变体是指任何施用、施加、注射后修饰的肽。所述施用、施加、注射后修饰包括但不限于，磷酸化、乙酰化、谷氨酰化、酪氨酸化、棕榈酰化、糖基化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化、糖基磷脂酰肌醇化(glypiation)、硫辛酰化(lipoylation)、磷酸泛酸巯基乙胺基化(phosphopantetheinylation)、酰化、烷基化、酰胺化、精氨酰化、聚谷氨酰化(polyglutamylation)、聚甘氨酰化、丁酰化、γ-羧化、糖基化、聚唾液酸化、丙二酰化、羟化、碘化、核苷酸加成、氧化、腺苷酰化、丙酰化、焦谷氨酸形成、S-谷胱甘肽化、S-亚硝基化、琥珀酰化、硫酸化、糖化、生物素化、聚乙二醇化、ISG化(ISGylation)、SUMO化、泛素化、Nedd化(Neddylation)、Pup化(Pupylation)、瓜氨酸化、脱酰胺化、消去化、氨基甲酰化和消旋。
肽模拟物：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“肽模拟物”是指合成的化学化合物，其不仅包含氨基酸，还通常因为该模拟物具有模拟肽的基本结构和/或具有该肽的显著生物学性质的基本结构而能够模拟肽的生物学作用。在一个特定例子中，肽模拟物是含有至少一个肽和至少一个多糖，聚核苷酸或线性或分支的饱和或不饱和烃链二者的杂合分子。
线性肽：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“线性肽”是指其中C端和N端氨基酸残基彼此不共价相互作用并且C末端或N末端氨基酸残基均不与肽链中的另一个氨基酸残基共价相互作用的肽。
环肽：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“环肽”是指其中C端和N端氨基酸残基彼此共价相互作用或C端和/或N-末端氨基酸残基与肽链的至少一个其他氨基酸残基共价相互作用以形成环状结构的肽。
氨基酸：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“氨基酸”是指天然存在的和非天然存在的氨基酸，包括氨基酸类似物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及之后经修饰的那些氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。天然编码的氨基酸是20种常见的氨基酸，即甘氨酸(Gly，G)、丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、苯丙氨酸(Phe，F)、酪氨酸(Tyr，Y)、色氨酸(Trp，W)、半胱氨酸(Cys，C)、蛋氨酸(Met，M)、脯氨酸(Pro，P)、天冬氨酸(Asp，D)、天冬酰胺(Asn，N)、谷氨酰胺(Gln，Q)、谷氨酸(Glu，E)、组氨酸(His，H)、精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)、吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。非天然存在的氨基酸包括但不限于上述天然存在的氨基酸的右旋(D)异构体。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同的基本化学结构的化合物，即与氢、羧基、氨基和R基团(即侧链)结合的α碳，可以用于替代它们而基本上不影响其所属肽的总体功能。可适于实施本发明实施方案的氨基酸类似物(或非天然存在的氨基酸)包括但不限于包含光激活交联剂，自旋标记的氨基酸，荧光氨基酸，金属结合氨基酸，含金属氨基酸，放射性氨基酸，具有新官能团的氨基酸，与其他分子共价或非共价相互作用的氨基酸，光固化和/或光致异构氨基酸，包含生物素或生物素类似物的氨基酸，糖基化的氨基酸如糖取代的丝氨酸，其他碳水化合物修饰的氨基酸，含酮的氨基酸，包含聚乙二醇或聚醚的氨基酸，重原子取代的氨基酸，化学可裂解和/或可光裂解的氨基酸，与天然氨基酸相比其侧链更长的氨基酸，包括但不限于聚醚或长链烃，包括但不限于大于约5或大于约10个碳，碳连接的含糖氨基酸，氧化还原活性氨基酸，含氨基硫代酸的氨基酸和包含一个或多个毒性基团的氨基酸。术语“AAI”(AA罗马数字1)可以在说明书中使用，是指可以是如上定义的任何氨基酸中的氨基酸，特别是任何天然存在的和非天然存在的氨基酸。
氨基酸侧链：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“氨基酸侧链”是指将氨基酸与其他氨基酸区分开来的官能团。所有氨基酸结构都具有羧基，氨基和特定的侧链。
AAII(AA罗马数字2)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“极性氨基酸”或“AAII”是指具有含极性、不带电荷基团的侧链的氨基酸。极性氨基酸在生理pH(约7)处被质子化。极性氨基酸的实例包括但不限于Cys(C)，Asn(N)，Gln(Q)，Ser(S)，Thr(T)或Tyr(Y)。
AAIII(AA罗马数字3)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“酸性氨基酸”或“AAIII”是指具有含酸性基团的侧链的氨基酸。在生理pH值下(约7)，酸性氨基酸去质子化形式占优势。酸性氨基酸的例子包括但不限于Asn(N)和Glu(E)。
AAIV(AA罗马数字4)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“脂族氨基酸”或“AAIV”是指具有脂族侧链的氨基酸。脂族氨基酸的例子包括但不限于Ala(A)，Leu(L)，Ile(I)，Gly(G)，Val(V)及其任何类似物和衍生物。
AAV(AA罗马数字5)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，“非极性氨基酸”或“AAV”是指具有非极性侧链的氨基酸。非极性氨基酸的例子包括但不限于Ala(A)，Phe(F)，Gly(G)，Ile(I)，Leu(L)，Met(M)，Pro(P)，Val(V)或Trp(W)。
AAVI(AA罗马数字6)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“芳族氨基酸”或“AAVI”是指具有含芳族基团的侧链的氨基酸。芳族氨基酸的实例包括但不限于Trp(W)、Tyr(Y)或Phe(F)。
AAVII(AA罗马数字7)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“碱性氨基酸”或“AAVII”是指具有含碱性基团的侧链的氨基酸。在生理pH值下(约7)，碱性氨基酸质子化形式占优势。碱性氨基酸的实例包括但不限于Arg(R)，His(H)或Lys(K)。
AAVIII(AA罗马数字8)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“AAVIII”表示Leu(L)或Ile(I)及其任何类似物和衍生物。
AAIX(AA罗马数字9)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“带电荷的氨基酸”或“AAIX”意指具有含酸性基团的侧链或含碱性基团的侧链的氨基酸。在生理pH(约7)时，带电荷氨基酸的带电形式占优势。带电荷氨基酸的实例包括但不限于Asn(N)，Glu(E)，His(H)，Lys(K)或Arg(R)。
AAn：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“AAn”，其中n是任意选择的正整数以确定肽的一级序列内的某一特定位置。例如，AA13是指位置13的氨基酸。术语“氨基酸”和“AA”在本说明书中可互换使用。
N-末端：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“N-末端”是指位于蛋白质或多肽的一端(末端)的氨(-NH2)官能团/基团/部分。该官能团是唯一不参与n酰胺肽键的氨基。
C-末端：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“C-末端”是指位于蛋白质或多肽的一端(末端)的羧酸酯(-CO2H)官能团/基团/部分。该官能团是唯一不参与n酰胺肽键的羧酸基。
天然存在的肽：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，“天然存在的肽”或“天然肽”是指可以在自然界中发现而没有人类直接干预的肽(除了其提取和/或分离)。
合成肽：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“合成肽”或“非天然肽”是指在没有人类直接干预的情况下(除了其提取和/或分离)在自然界中不存在的肽。例如，在某些实施方案中，除相对于天然序列的至少一个氨基酸缺失或取代之外，合成肽可具有天然肽的氨基酸序列。在取代的情况下，来自天然序列的氨基酸被另一个不同的天然存在或非天然存在的氨基酸置换。例如，在某些实施方案中，合成肽可能不具有天然肽的翻译后修饰，例如连接乙酸基，磷酸基，脂质，碳水化合物，或形成二硫键。
共价相互作用：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“共价地相互作用”，“共价相互作用”或“共价键”可互换使用，是指涉及原子间分享电子对的化学键或相互作用。这种相互作用的例子是σ键和π键。
非共价相互作用：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“非共价地相互作用”，“非共价相互作用”或“非共价键”可互换使用，是指不涉及原子间分享电子对的化学键或相互作用，而是涉及分子间或分子内电磁相互作用的更分散变化。非共价相互作用通常可以分为四类：静电相互作用，π-相互作用，范德华力和疏水相互作用。
亲电试剂：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“亲电试剂”是指吸引电子的有机分子，通过接受电子对以结合亲核试剂从而参与化学反应。大多数亲电子试剂带正电荷，具有带有部分正电荷的原子，或者具有没有电子八重态(octet)的原子。
亲核试剂：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“亲核试剂”是指将电子对提供给亲电试剂以在反应中形成化学键的有机分子。所有具有自由电子对或至少一个π键的分子或离子都可以作为亲核试剂。
多糖：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“多糖”是指由通过糖苷键连接在一起的长链单糖单元所组成的聚合碳水化合物分子，其在水解时提供单糖或低聚糖。它们的结构从线性到高度支化聚合物。
多核苷酸：如本文所用，可互换使用的术语“多核苷酸”或“核酸”是指单链形式或双链螺旋的核糖核苷(“RNA分子”)或脱氧核糖核苷(“DNA分子”)的磷酸酯聚合形式，或其任何磷酸酯类似物，例如硫代磷酸酯和硫酯。术语“核酸”包括双链DNA，圆形、以及线形(例如限制片段)或环状DNA分子。尤其是，本文所用的核酸是指编码如本文所定义的生长因子受体激动剂的核酸，例如RNA。
核苷：如本文所用，术语“核苷”是指含有糖分子(例如戊糖或核糖)或其衍生物和有机碱(例如嘌呤或嘧啶)或其衍生物(在此也称为“核碱基”)的化合物。
核苷酸：如本文所用，术语“核苷酸”是指包含磷酸基团的核苷。
树枝状分子：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“树枝状分子”是指任何重复的分支分子。树枝状分子的例子是磷树枝状分子，聚赖氨酸树枝状分子，聚丙烯亚胺树枝状分子和PAMAM树枝状分子，例如在Scientific World Journal 2013；2013：732340；Curr Opin Chem Biol.1998；2(6)：733-42；J Pept Sci.1999；5(5)：203-20；和J PeptSci.2008；14(1)：2-43中描述的树枝状分子，其可以用于实施本发明的实施方案，上述的每一个通过引用整体并入本文。
合成分子：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“合成分子”是指在没有人类直接干预(除了其提取和/或分离)的情况下在自然界中不可能存在的分子。
合成聚合物：如本文所用，除非另有说明或与上下文矛盾，术语“合成聚合物”是指在没有人类直接干预(除了其提取和/或分离)的情况下在自然界中不可能存在的大分子或聚合物。
生物相容性：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“生物相容性”是指与活细胞，组织，器官或系统相容，造成极小的损伤、毒性或被免疫系统排异的风险至不造成损伤、毒性或被免疫系统排异的风险。
生物活性：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“生物活性”是指在生物系统和/或生物体中具有活性的任何物质的特征。例如，当被施用于生物体时，对该生物体具有生物学作用的物质被认为是具有生物活性的。在特定的例子中，即使一部分化合物、物质或药物组合物具有生物活性或模拟被认为是生物学相关的活性，则本公开内容的化合物、物质或药物组合物也可被认为具有生物活性。
干细胞：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“干细胞”是指如本领域中通常理解的术语。例如，在某些实施方案中，干细胞无论其来源如何，都是能够长时间分裂和自我更新的细胞，至少在一定程度上未特定化(未分化)，并且可以产生(分化成)特定化细胞类型(即它们是各种不同特定化细胞类型的祖细胞或前体细胞)。
间充质干细胞：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“间充质干细胞”通常是指能够分化成多种细胞类型的多潜能成体基质细胞，例如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。
干细胞样细胞：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“干细胞样细胞”通常是指其来源并不是干细胞但是起干细胞作用的细胞，其具有类似的特征，诸如例如表达干性标志物如Stro-1，和/或具有分化成不同细胞类型的能力，由此其是多能的。
祖细胞：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“祖细胞”通常是指类似于任何干细胞、具有分化成特定细胞类型倾向的生物细胞，但是其比干细胞更加特定化，被促使分化成其“靶”细胞。干细胞通常可以无限复制，而祖细胞只能分裂有限次数。
成体干细胞：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“成体干细胞”是指在发育后的整个身体中发现的未分化细胞，其通过细胞分裂而增殖以补充濒死细胞并再生受损组织。也被称为体干细胞，它们可以在少年以及成年动物和人体中发现。
分化：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“分化”是指特定化程度低的细胞变成更特定化的细胞类型的过程，其涉及从一种基因表达模式切换到另一种模式。
分化的细胞：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“分化的细胞”通常是指除了含有干细胞特异性标记的细胞之外的任何特定谱系的细胞。
非终末分化的：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，当与细胞一起使用时，术语“非终末分化的”是指如本文所定义的分化细胞尚未达到其最终分化状态。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞细胞谱系中，非终末分化的细胞是除骨细胞以外的任何分化的细胞谱系。
终末分化的：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，当用于细胞时，术语“终末分化的”是指本文所定义的已达到其最终分化状态的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞谱系中，终末分化的细胞是骨细胞。
获得干细胞的方法：获得所述干细胞并提供初始培养条件的方法是本领域已知的，例如液体培养物或半固体培养基。通过使干细胞来源与在组织源或培养物中扩增或富集这些细胞的合适试剂接触，使细胞最初在体内或体外扩增。优选地，成体干细胞从组织来源分离，然后通过暴露于合适的试剂而在体外扩增或富集。细胞通过任何从动物获得细胞样品的合适方法从个体获得，包括但不限于收集骨髓、收集体液(例如血液)，收集脐带血，组织穿刺，组织切割，包括但不限于皮肤，肠，角膜，脊髓，脑组织，头皮，胃，乳房，肺(例如，包括灌洗和支气管检查术)，骨髓的细针抽吸物，羊水，胎盘和卵黄囊的任何生检。
骨形成：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“骨形成”是指产生骨的过程。当实体、分子、化合物、结合物、组合或组合物对骨的发育、生长或修复具有影响时，可以说是“成骨的”。这个过程涉及干细胞的参与。
软骨形成：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“软骨形成”是指软骨产生的过程。当实体、分子、化合物、结合物、组合或组合物对软骨的发育、生长或修复具有作用时，它们可以说是“软骨形成的”。这个过程涉及干细胞的参与。
内皮化：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“内皮化”或“再内皮化”是指维持或恢复正常血管动态平衡并调节新内膜增生的过程。在天然组织中，内皮保持血管完整性，具有防止血栓形成和内膜增生的动态机制。内皮祖细胞是血管损伤反应的重要组成部分，具有通过快速再内皮化加速血管修复的潜力。例如，通常在血管成形术中将药物洗脱支架植入患有动脉粥样硬化并导致狭窄或再狭窄的患者。在药物洗脱支架中，药物通常被涂覆到金属合金骨架上，主要用于抑制会引起再狭窄的新内膜生长(由于平滑肌细胞的增殖)。由于大多数新内膜增生似乎是由炎症引起的，所以通常使用免疫抑制剂和抗增殖剂。目前使用诸如西罗莫司和紫杉醇等药物。药物洗脱支架中的再内皮化通常被延迟，这可能增加晚期支架血栓形成的风险，因此也可能需要服用抗血小板药物如氯吡格雷和阿司匹林。
血管化(Vascularization)/血管新生(angiogenesis)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“血管化/血管新生”是指从预先存在的血管中产生新血管的生理过程。这个过程涉及干细胞的参与。
伤口愈合：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“伤口愈合”是指皮肤(或另一器官-组织)损伤后自身修复的过程。这个过程涉及干细胞的参与。
皮肤修复：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“皮肤修复”是指通过干细胞的参与修复真皮。这些活性细胞产生胶原纤维和基质。血管很快长入真皮层，恢复血液循环。
神经元再生：如本文所用，除非另外指出或矛盾，术语“神经元再生”或“神经再生”是指涉及干细胞参与的神经组织、细胞或细胞产物的再生长或修复。所述机制可包括产生新的神经元、神经胶质、轴突、髓磷脂或突触。
组织闭合：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“组织闭合”是指例如在受伤或手术过程中受损的所有组织层闭合。例如，在骨修复手术期间，为了使外科医生到达受损骨骼部分并修复它们而切开的不同层组织将全部需要闭合，以便发生整体愈合过程。
细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“细胞谱系”是指特定细胞从其在受精卵或胚胎中的初级状态发展至其完全分化状态的发育历史。细胞发育中所涉及的不同步骤和阶段产生许多中间细胞，其在本申请中可以被称为祖细胞或前体细胞，并且形成细胞谱系的完整部分。
成骨细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“成骨细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的骨细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成骨细胞、骨细胞或其任何前体。
软骨细胞谱系：如本文所用，除非另外指出或与上下文矛盾，术语“软骨细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的软骨细胞，因此包括但不限于间充质干细胞。
肌细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“肌细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的肌细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成肌细胞、肌细胞或其任何前体。
血管细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“血管细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的血管细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成血管细胞、周细胞和内皮细胞或其任何前体。
神经元细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“神经元谱系”是指处于其发育的任何阶段的脑细胞，因此包括但不限于神经干细胞、成神经细胞、神经细胞和神经胶质细胞或其任何前体。
视网膜细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“视网膜细胞谱系”是指在其发育任何阶段的眼视网膜细胞，因此包括但不限于光感受器、双极细胞、视杆细胞和视锥细胞或其任何前体。
肾细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“肾细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的肾细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、足细胞或其任何前体。
韧带和肌腱细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“韧带和肌腱细胞谱系”或“L/T细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的骨或软骨细胞，因此包括但不限于，间充质干细胞、成纤维细胞、纤维细胞或其任何前体。
成纤维细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“成纤维细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的皮肤细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成纤维细胞、角质形成细胞，默克尔细胞，黑素细胞，郎格罕氏细胞及其任何前体细胞。
生殖系统谱系：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，否则术语“生殖系统谱系”是指在其发育的任何阶段的睾丸细胞、Leydig细胞和生殖细胞，特别是间充质干细胞。
血细胞谱系(髓细胞谱系和淋巴谱系)：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“血细胞谱系”是指在其从髓细胞谱系或淋巴谱系发育的任何阶段的血液细胞，因此包括但不限于造血干细胞(HSC)、骨髓祖细胞、淋巴祖细胞、肥大细胞、成髓细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞、血小板、树突细胞、小淋巴细胞、T淋巴细胞(T细胞)、B淋巴细胞(B细胞)、自然杀伤(NK)细胞及其任何前体细胞。
脂肪细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“脂肪细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的脂肪细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、网状结缔细胞，脂肪细胞，前脂肪细胞/成脂细胞及其任何前体细胞。
肺细胞谱系：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“肺细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的肺细胞，因此包括但不限于上皮细胞、红细胞、肺泡细胞及其任何前体细胞。
比率：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，当对本文公开的药物结合物或组合物中的生物活性载体使用GFR结合化合物时，术语“比率”是指GFR结合化合物的量与生物活性载体的量之比(如指定的摩尔，重量或份数)。该比率可以是摩尔比、重量比或份数比，并且将根据需要在个案的基础上进行指定。数量单位通常可以是摩尔、毫摩尔、克、毫克或份数。例如，在某些实施方案中，采用密度来表达GFR结合化合物与生物活性载体之间的相对量是方便的。应该理解，这个比率可以根据待处理的细胞类型而变化。
密度：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，当对本文公开的药物组合物中的生物活性载体使用GFR结合化合物时，术语“密度”是指GFR结合化合物相对于一个标准化的表面单位(例如平方毫米(mm2)、平方微米(μm2)或平方纳米(nm2))的量(例如摩尔、毫摩尔、克或毫克)。例如，在某些实施方案中，本文公开的药物结合物或组合物中的GFR结合化合物与生物活性载体之间的比率可以用pmol每mm2或pmol/mm2表示。
重新编码：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，当用于细胞(特别是间充质干细胞或祖细胞)时，术语“重新编码”是指以下动作：将待处理的干细胞与适当的细胞外微环境(例如含有肽、其变体或类似物、肽模拟物、生物材料、医疗装置，或如本文定义的医疗或化妆品组合物)接触(体外、离体或体内)，由此提供适当的细胞外信号，使得细胞可以有效分化成更特定化的细胞类型。
重编码疗法：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“重编码疗法”是指为了再生哺乳动物组织而促进干细胞有效分化的疗法。
细胞外微环境：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“细胞外微环境”是指围绕(在功能上接近)特定干细胞的环境，其特征在于生物物理，机械和生物化学性质对每个组织都是特定的，并且能够调节细胞行为。使用例如本文中定义的肽、其变体或类似物、肽模拟物、生物材料、医疗装置或医疗或化妆品组合物对特定间充质干细胞的细胞外微环境进行改进，可以使该细胞有效分化为更特定化的细胞类型。
生理功能细胞：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“生理功能细胞”是指能够正常执行与特定细胞类型相关以及细胞正常生理学所必需的所有细胞功能的细胞。这些功能包括所有的细胞内分子机制，也包括细胞与其微环境之间正常交流所必需的所有活动。可以用来验证细胞是否具有生理功能的一种方法是，在引入荧光标记之后将细胞移植到其它哺乳动物模型生物如小鼠模型中。细胞被移植到与其细胞类型相对应的组织中。经过一段时间后，利用诸如体内显微镜或组织学染色等各种方法监测细胞特征和正常功能。当用于分子、化合物或物质时，术语“功能性”是指显示其特征性质和/或活性的生物分子形式。
更短的时间段：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，当用于分化或重新编码阶段时，术语“更短的时间段”是指与现有治疗相比，其对接受治疗的患者以实质更短的时间提供实质性益处。在某些实施方案中，相对于现有治疗，更短的时间段包括至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍的减少。
外源性：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“外源性”是指来自例如细胞、器官或单个生物体的活体系外的物质。例如，在某些实施方案中，药物中的外源因素包括病原体和治疗剂。通过转染或病毒感染引入细胞的DNA可被认为是外源因素。致癌物通常也被称为外源因素。
内源性：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“内源性”是指源自生物体、组织或细胞内的物质。
细胞内的：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“细胞内的”一般意指“细胞以内的”。在脊椎动物如动物中，细胞膜是细胞内部和细胞外部(细胞外环境)之间的屏障。因此，其中至少一种物质、化合物、药物结合物、组合或组合物穿过待处理细胞的细胞壁以产生/递送其(有效)生物效应的治疗和疗法被认为是细胞内治疗和疗法。
细胞外的：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“细胞外的”是指“细胞以外的”。在脊椎动物如动物中，细胞膜是细胞内部(细胞内环境)与细胞外部之间的屏障。因此，其中不要求物质、化合物、药物结合物、组合或组合物穿过细胞膜以产生/递送其(有效)生物效应(例如通过与跨膜受体的相互作用)的治疗和疗法被认为是细胞外治疗和疗法。换句话说，采用多种物质以提供所需的生物学效应的治疗不认为是本公开内容意义上的细胞外疗法，其中一种或多种这些物质要求进入细胞内隔室以提供(或递送)其生物效应。
体外：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“体外”是指发生在人造环境中，例如在试管或反应容器中，在细胞培养物中，在培养皿中等发生的事件，而不是在有机体(例如动物、植物或微生物)内。
体内：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“体内”是指在生物体(例如动物、植物或微生物或其细胞或组织)内发生的事件。
离体：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“离体”是指发生在来源于生物体(例如动物、植物或微生物)的组织的外部环境中的事件，其试图复制这种生物体外的自然生存条件。
患者/受试者：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“患者”或“受试者”可互换使用，是指可向其施用根据本发明的组合物的任何生物体，例如用于实验、诊断、预防和/或治疗目的。典型的受试者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人类)和/或植物。如本文所使用的，患者/受试者包括可能寻求或需要治疗、需要治疗、正在接受治疗、将接受治疗的那些个体，或针对特定疾病或状况在经过训练的专业人员的照顾下的受试者。
纯化的：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“纯化”(purify)，“纯化的”，“纯化”(purification)是指使从不需要的组分、材料污染物、混合物或缺陷中基本上纯化或澄清。
靶细胞：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“靶细胞”是指任何一种或多种感兴趣的细胞。所述细胞可以在体外、体内、原位或在生物体的组织或器官中发现。生物体可以是动物，优选哺乳动物，更优选人，和最优选患者。
分子长度：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语分子或肽“长度”或“大小”是指在分子内可以被测量的最长2D或3D距离。对于环状分子，“长度”或“大小”是指跨过环状结构的最长可测量距离。在本公开内容中，当给出分子大小或长度(通常使用纳米nm单位)时，使用以下程序来计算它们：
-所谓的“2D”程序：在例如软件中画出2D化学结构。然后，通过可用的ChemDraw长度测量工具进行大小测量。此处给出的长度值对应于分子的最长2D长度，其中采用软件关于2D键大小和角度的默认设置。
-或者，可以采用所谓的“3D”程序：
(1)使用合适的软件(如ChemDraw)绘制分子的化学结构。
(2)使用SCWRL(Protein Sci.2003；12(9)：2001-14)或MODELLER(CurrentProtocols in Bioinformatics.15：5.6：5.6.1-5.6.30)创建所画分子的3D结构模型，其每一个均通过引用整体并入本文。
(3)使用AMBER(J.Computat.Chem.2005；26，1668-1688)在包含水的盒模拟物中孵化所获得的三维结构模型几毫秒，其在此通过引用整体并入。
(4)使用软件如Pymol利用可用的Pymol长度测量工具(DeLano Scientific LLC，http：//www.pymol.org)测量由此获得的分子的大小。
均方根偏差：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“均方根偏差”或“RMSD”是本领域公知的，是指特定匹配原子之间的距离平方的算术平均值的平方根。可以将分子构象作为向量，其分量是分子的原子的笛卡尔坐标。因此，具有N原子的分子的构象可以表示为实数的3N维向量。为了计算一对肽或肽模拟物(例如x和y)的RMSD，它们中的每一个必须表示为3N长度(假定N原子)坐标向量。RMSD因此是x和y的相应原子间的距离平方的算术平均值的平方根。它是两种结构构象之间的平均原子位移的量度：
换句话说，RMSD是叠加的多肽或肽模拟物的原子(通常是骨架原子)之间的平均距离的量度。在对球状蛋白质构象的研究中，一个惯例是通过最佳刚体叠加后的Cα原子坐标的RMSD来测量三维结构的相似性。
相对于经特别选择的参考结构(在下文中也可以被称为“PEPREF”)，可以采用本领域技术人员公知的各种方法来计算给定肽或肽模拟物的RMSD值。然而，为了本公开内容的目的以及为了避免疑虑，通过以下程序精确地获得本公开内容中使用的给定肽或肽模拟物的RMSD：
步骤1：通过以下步骤创建要计算RMSD的肽或肽模拟物的三维模型(即获得三维结构坐标)：
步骤1.1：基于与要计算RMSD值的肽或肽模拟物的序列的比对，获得一组多肽3D结构坐标，根据以下程序使用BLAST算法：
1.打开以下链接访问“Standard Protein Blast”工具：http：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi？PROGRAM＝blastp&PAGE_TYPE＝BlastSear ch&LINK_LOC＝blasthome
2.在“输入查询序列”(Enter Query Sequence)部分输入感兴趣的肽或肽模拟物的氨基酸序列。对序列进行依次比对(这不是一个多重比对工具)。
3.在“选择搜索集”(Choose Search Set)部分，选择以下数据库：Protein DataBank Proteins(pdb)。
4.在“选择搜索集”(Choose Search Set)部分中，不排除“模型(XM/XP)”(Models(XM/XP))，也不排除“未培养/环境样本序列”(Uncultured/environmental samplesequences)。
5.在“程序选择”(Program Selection)部分，选择以下算法：blastp(蛋白质-蛋白质BLAST)
6.保留其他字段，如图20中的屏幕截图所示。
7.运行BLAST。
8.以几个pdb文件的形式呈现从查询中获得de结果。
9.从这个输出结果，保留对应于最佳序列比对的前十(10)个PDB文件。这组10个PDB文件或结构将被用于下一步(步骤2：与STAMP的结构比对)。
10.最后，去除所有，例如额外的小分子、受体或其部分、二聚体或其部分，以清除包含在10个PDB文件中的10个结构，以仅保留感兴趣的多肽链。
该组pdf文件包含与要计算RMSD值的肽或肽模拟物具有最高序列同源性的10个结构的多肽3D结构坐标。
步骤1.2：采用STAMP(多重蛋白结构比对版本4.2(Structural Alignment ofMultiple Proteins Version 4.2))，根据以下步骤对在步骤1.1中获得的一组3D结构坐标进行结构比对，从而获得一组经比对的多肽3D结构坐标：
1.打开以下链接访问“STAMP superposition”工具：
http：//www.russelllab.org/cgi-bin/pdc/stamp.pl
2.在标题为“结构A”(Structure A)的部分中，输入PDB文件，该文件对应于从步骤1.1中获得的十个三维结构坐标集合中的第一结构，其对应于与BLAST的最佳序列比对。
3.在标题为“结构B”(Structure B)的部分中，输入PDB文件，该文件对应于从步骤1.1中获得的十个三维结构坐标集合中的第二结构，其对应于与BLAST的第二最佳序列比对。
4.运行STAMP。
5.在“结构B”字段中连续输入PDB文件，采用从步骤1.1中获得的十个三维结构坐标集合中的其余八个PDB文件重复步骤2到4。
6.作为结果，以9个不同的PDB文件的形式获得了对步骤1.1中获得的PDB文件组所包含的10个结构的结构比对，每个PDB文件包含一对经比对的多肽3D结构(结构1与结构2、结构1与结构3、结构1与结构4，…，结构1与结构10)。
7.从这9“对”PDB文件中，创建10个PDB文件，每个PDB文件包含被创建的结构1到10中的一个。
8.因此从步骤1.2获得包含经比对的3D结构坐标的10个PDB文件，其用于下一步。
步骤1.3：针对在步骤1.2中获得的一组经比对的多肽3D结构坐标，对需要计算RMSD值的肽或肽模拟物的序列进行建模，根据以下程序采用SCWRL(参考文献：“SCWRL andMollDE：computer programs for side-chain conformation prediction and homologymodeling”，Nature Protocols VOL.3 NO.12 2008，Qiang Wang等人；其在此通过引用整体并入)，从而获得需要计算RMSD值的肽或肽模拟物的一组3D结构坐标：
1.以Fasta格式插入要计算RMSD值的肽或肽模拟物的输入序列。
2.导入第一个PDB文件，其包含步骤1.2中获得的经比对的多肽3D结构坐标。
3.在基于Unix的系统中键入以下命令来运行SCWRL：“scwrl_path/scwrl3 -iinputpdbfile -o outputpdbfile -ssequencefile4logfile”。
4.作为结果，获得第一PBD文件，其包含将要计算RMSD值的肽或肽模拟物的经预测的3D结构坐标。
5.使用步骤1.2中获得的9个剩余PDB文件重复步骤1至3。
6.从步骤1.3获得的10个PDB文件用在以下步骤1.4中。
步骤1.4：根据以下程序使用GROMACS(参考文献：Hess B，Kutzner C，Van DerSpoel D，Lindahl E(2008).″GROMACS 4：Algorithms for Highly Efficient，Load-Balanced，and Scalable Molecular Simulation″.J Chem Theory Comput 4(2)：435；在此通过引用将其全部内容并入)，最小化步骤1.3中获得的将要计算RMSD值的肽或肽模拟物的一组3维结构坐标的自由能(ΔG)：
1.采用命令《pdb2gmx -f NOMDUFICHIERPDB.pdb -water spc》，从由步骤1.3中获得的需要计算RMSD值的模型化肽或肽模拟物的第一PDB文件创建一个Gromacs拓扑(gmx)文件，“NOMDUFICHIERPDB”是输入的PDB文件的名称。
2.使用命令《editconf -f conf.gro -bt cubic d 0.7 o box.gro》在导入的模型化肽或肽模拟物周围创建一个盒子。
3.使用命令《genbox -cp box.gro -cs spc216.gro -p topol.top-osolvated.gro》将溶剂(水)分子添加到盒子中。
4.用命令《vim em.mdp》准备分子动力学(MD)运行的输入。默认运行设置为1000nsteps。
5.用命令《grompp -f em.mdp -p topol.top -c solvated.gro -o em.tpr》为MD运行创建一个输入。
6.运行命令《mdrun -v -deffnm em》来执行实际的能量最小化。
7.运行命令《g energy -f em.edr -s em.tpr -o em.xvg》，然后运行选项(option)《7》。
8.作为结果，获得第一个XMG文件。查看XMG文件，请运行命令《xmgrace em.xvg》。
9.用步骤1.3中获得的其余9个结构重复步骤1至8。因此获得10个XMG文件。
10.从每个PDB文件形式的XMG文件获得最低能量结构。由此从步骤1.4获得10个PDB文件以用于下一步骤，每个文件都包含一个最低能量结构。
步骤2：根据以下程序，采用FATCAT(Flexible structure AlignmenT byChaining Aligned fragment pairs allowing Twists)，通过比较步骤1.4所获得的肽或肽模拟物的3D结构坐标和要获得最低可能RMSD值的PEPREF的3D结构坐标，计算要计算其RMSD值的肽或肽模拟物的RMSD：
1.打开以下链接访问“FATCAT”软件：http：//fatcat.burnham.org
2.打开“成对比对”(pairwise alignment)工具。
3.在“获取第一个结构”(Get the 1st structure)部分导入包含PEPREF结构坐标的PDB文件。
4.导入步骤1.4中获得的要计算其RMSD值的具有最小能量的肽或肽模拟物的第一个PDB文件。
5.运行FATCAT。
6.作为结果，在输出报告中获得步骤1.4中获得的要计算RMSD值的肽或肽模拟物的第一结构的第一RMSD值。
7.使用从步骤1.4获得的其余9个结构(PDB文件)重复步骤1到5。
8.在本申请中考虑具有最低RMSD(连续获得的十个RMSD值之中的一个)的肽或肽模拟物结构的值，以选择具有细胞分化和组织再生能力的肽或肽模拟物。
PEPREF的3D结构坐标：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，PEPREF的3D结构坐标如下：
结构坐标：如本文所用，除非另有说明或上下文中矛盾，“结构坐标”是指由数学方程导出的笛卡尔坐标，其与对晶体形式的蛋白质、蛋白质复合物或肽的原子(散射中心)进行单色X射线光束衍射所获得的图案有关。衍射数据用于计算晶体重复单元的电子密度图谱。然后使用电子密度图谱确定分子或分子复合物的各个原子的位置。
STAMP：STAMP(多重蛋白质的结构比对(Structural Alignment of MultipleProteins))是基于三维结构进行蛋白质序列比对的工具。通过采用全局最佳的刚体旋转和平移，该算法使得每个分子的比对残基之间的Ca距离最小化。该程序提供了关于所选模型之间残基等同性的一些信息。
SCWRL：该程序预测和优化蛋白质侧链构象。它采用支持蛋白的骨架和骨架依赖性旋转异构体文库。通过使侧链之间以及侧链和主链之间的空间位阻最小化来探索可能的构象。
GROMACS：GROMACS是一个分子动力学软件包。GROMACS中包含的“gmx rms”工具通过计算均方根偏差(RMSD)比较两个结构。
II.生长因子受体结合化合物
一方面，本公开内容提供了具有诱导干细胞分化和促进组织再生的能力的生长因子受体结合化合物。
如本文所用，术语“生长因子受体结合化合物”、“GFR结合化合物”或“GFRBC”是指对本文所限定的生长因子受体具有(结合)亲和力并且任选地包含与本文定义的生物活性载体结合或组合的能力的外源性或内源性化合物、分子或物质。
有许多方式可以测试、测量和呈现给定物质对于给定受体的结合亲和力，但出于本公开内容的目的，并且为了避免任何疑虑，采用荧光各向异性法提供给定GFR结合化合物对于给定GRF的(结合)亲和力值。在该方法中，采用本领域已经良好建立的技术对GFR结合化合物进行荧光标记。所得到的标记化合物与生长因子受体的结合导致荧光各向异性发生波动，其用于构建亲和结合曲线，从该曲线可以衍生出GFR结合化合物的结合亲和力。通过采用这种技术，结合亲和力值以解离常数Kd的形式给出。在某些实施方案中，如通过采用荧光各向异性测量的，本公开内容的GFR结合化合物具有大于1(一)皮摩尔(pM)的Kd值。在某些实施方案中，如通过采用荧光各向异性测量的，本公开内容的GFR结合化合物具有大于1(一)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，如通过采用荧光各向异性测量的，本公开内容的GFR结合化合物具有大于10(十)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，如通过采用荧光各向异性测量的，本公开内容的GFR结合化合物具有大于100(一百)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，如通过采用荧光各向异性测量的，本公开内容的GFR结合化合物具有大于1(一)微摩尔(μM)的Kd值。在某些实施方案中，如通过采用荧光各向异性测量的，本公开内容的GFR结合化合物具有大于10(十)微摩尔(μM)的Kd值。在某些实施方案中，如通过采用荧光各向异性测量的，本公开内容的GFR结合化合物具有大于100(一百)微摩尔(μM)的Kd值。
如果GFR结合化合物包含功能性化学元件、官能或基团，使得GFR结合化合物和生物活性载体共价或非共价地组装，则GFR结合化合物被认为具有与生物活性载体结合或组合的能力。所述功能性化学元件、官能或基团也被称为含有生物活性载体亲和力的基团或含生物活性载体高亲和力的基团，包括但不限于，含硫醇化合物、含有半胱氨酸的化合物、半胱氨酸、或GTPGP或WWFWG肽片段。
生长因子受体：如本文所用，除非另外指出或上下文矛盾，术语“生长因子受体”或“GFR”是与生长因子结合的受体，所述生长因子是天然存在的，能够刺激例如细胞生长、增殖、愈合和细胞分化的物质。能够实施本发明实施方案的合适生长因子受体包括，表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、胰岛素受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族、MuSK受体家族、肝细胞生长因子受体(HGFR)、生长调节蛋白或胰岛素样生长因子受体(SGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白如AMH、ARTN、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8A、BMP8B、GDF1、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF3A、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDNF、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、LEFTY1、LEFTY2、MSTN、NODAL、NRTN、PSPN、TGFB1、TGFB2和TGFB3、以及它们的任何组合。
生长因子：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“生长因子”是指具有结合生长因子受体并产生(a)生物效应或反应的任何物质，例如通过激活所述生长因子受体促进组织生长。示例性的生长因子包括但不限于血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生的血管生成因子(PDAF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的表皮生长因子(PDEGF)、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子A(TGF-A)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、酸性成纤维细胞生长因子(FGF-A)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF-B)、胰岛素样生长因子1和2(IGF-I和IGF-2)、角质形成细胞生长因子(KGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和白细胞介素-1(IL-1)、角质形成细胞生长因子-2(KGF-2)及其组合。
生长因子受体的激活：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，当用于生长因子受体时，术语“激活”(activating)或“的激活”(activation of)是指所述生长因子受体的酪氨酸激酶结构域的磷酸化。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其具有导致组织再生的间充质干细胞和祖细胞定向和/或分化和/或成熟能力。
在一个实例中，所述GFR结合化合物分子量小于8,000道尔顿。在一个特定例子中，所述GFR结合化合物具有小于6,000道尔顿的分子量。在一个特定例子中，所述GFR结合化合物具有2,000至8,000道尔顿的分子量。在一个特定例子中，所述GFR结合化合物具有2,000至6,000道尔顿的分子量。2,000至6,000道尔顿是特别优选的。
在一个特定例子中，涉及与所述GFR-结合化合物相互作用的生长因子受体是表皮生长因子受体。在一个特定例子中，涉及与所述GFR结合化合物相互作用的生长因子受体是成纤维细胞生长因子受体。在一个特定例子中，涉及与所述GFR结合化合物相互作用的生长因子受体是血管内皮生长因子受体。在一个特定例子中，涉及与所述GFR结合化合物相互作用的生长因子受体是神经生长因子受体。在一个特定例子中，涉及与所述GFR结合化合物相互作用的生长因子受体是肝细胞生长因子受体。在一个特定例子中，涉及与所述GFR结合化合物相互作用的生长因子受体是生长调节蛋白或胰岛素样生长因子受体。在一个特定例子中，涉及与所述GFR结合化合物相互作用的生长因子受体是血小板衍生的生长因子受体。在一个特定例子中，涉及与所述GFR结合化合物相互作用的生长因子受体是来自转化生长因子β(TGF-β)超家族的蛋白质。
在一个特定例子中，涉及与所述GFR-结合化合物相互作用的生长因子受体优选选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、肝细胞生长因子受体、生长调节蛋白或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白。
在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽或其变体或类似物，其由(仅由其组成，或由其构成)25-60个氨基酸组成，特别地25-50个氨基酸，更特别地25-45个氨基酸；其中所述GFR结合化合物相对于PEPREF的三维(3D)原子坐标的RMSD值是(埃)或更小，特别是或更小，更特别是或更小，其中PEPREF是本文已经定义的一组3D原子坐标(为了简洁起见，在下文中也称为“其中RMSD是或更小”)。
在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽或其变体或类似物，由(仅由其组成，或由其构成)25-60个氨基酸组成，其中所述GFR结合化合物相对于PEPREF的三维(3D)原子坐标的RMSD值是(埃)或更小，特别是或更小，更特别是或更小，以及其中PEPREF是本文已经定义的一组3D原子坐标。
在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽或其变体或类似物，由(仅由其组成，或由其构成)25-50个氨基酸组成，其中所述GFR结合化合物相对于PEPREF的三维(3D)原子坐标的RMSD值是(埃)或更小，特别是或更小，更特别是或更小，以及其中PEPREF是本文已经定义的一组3D原子坐标。
在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽或其变体或类似物，由(仅由其组成，或由其构成)25-45个氨基酸组成，其中所述GFR结合化合物相对于PEPREF的三维(3D)原子坐标的RMSD值是(埃)或更小，特别是或更小，更特别是或更小，以及其中PEPREF是这里已经定义的一组3D原子坐标。
在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽模拟物，具有生长因子受体结合能力，其包含(连续或不连续的)20-60个氨基酸，特别是20-50或20-45个氨基酸，并且更特别地23-60，23-50或23-45个氨基酸；其中所述GFR结合化合物具有2,000至8,000道尔顿(特别是2,000至6,000Da)的分子量；并且其中RMSD是或更小。
在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽模拟物，具有生长因子受体结合能力，其包含(连续或不连续的)20-60个氨基酸，特别是20-50或20-45个氨基酸，并且更特别地23-60，23-50或23-45个氨基酸；并且含有至少一个具有5-20个氨基酸的肽部分或片段(特别是含有两个肽部分或片段，其中每个具有5-20个氨基酸)；其中所述GFR结合化合物具有2,000至8,000道尔顿(特别是2,000至6,000Da)的分子量；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了一种GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有生长因子受体结合能力，分子量小于8,000Da、特别是2,000-8,000Da、更特别是2,000-6,000Da；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了一种GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有生长因子受体结合能力，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽
(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有两至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，具有以下通式(I)(下文也称为化合物(I)或肽(I))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (I)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；并且其中RMSD是或更小。
在本说明书中，LINKER的分子量是指在连接到任何元件或与其反应之前所计算的分子量，所述元件适于与例如PEP(A)、PEP(B)或本文定义的任何其他组连接或与其反应。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，具有以下通式(I)(下文也称为化合物(I)或肽(I))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (I)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了具有通式(I)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包括PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中PEP(A)进一步包括PEP9；其中PEP(B)进一步包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，具有以下通式(II)(下文也称为化合物(II)或肽(II))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (II)
其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；其中PEP12是具有本文所定义的如式PEP1-AA17-PEP11的8个氨基酸的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一端经由PEP1的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中LINKER的一端经PEP11的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至11个氨基酸的肽；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP3；其中PEP(D)包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5；其中PEP(D)包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)是PEP5；和PEP(D)是PEP6。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP9；其中PEP(D)包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)是PEP9；和PEP(D)是PEP10。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP3；其中PEP(D)包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)是PEP3；和PEP(D)是PEP6。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP3；其中PEP(D)包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)是PEP3；和PEP(D)是PEP10。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5；其中PEP(D)包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)是PEP5；和PEP(D)是PEP4。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP9；其中PEP(D)包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)是PEP9；和PEP(D)是PEP4。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5；其中PEP(D)包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)是PEP5；和PEP(D)是PEP10。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP9；其中PEP(D)包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)是PEP9；和PEP(D)是PEP6。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP3和PEP7；其中PEP(D)包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP3和PEP7；其中PEP(D)包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)包括PEP3和PEP7；和PEP(D)是PEP6。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP3和PEP7；其中PEP(D)包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。在一个特定的例子中，PEP(C)包括PEP3和PEP7；和PEP(D)是PEP10。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP7；其中PEP(D)包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP7；其中PEP(D)包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5和PEP7；其中PEP(D)包括PEP4；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5和PEP7；其中PEP(D)包括PEP6；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5和PEP7；其中PEP(D)包括PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5和PEP7；其中PEP(D)包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5和PEP7；其中PEP(D)包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP9；其中PEP(D)包括PEP4和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP9；其中PEP(D)包括PEP6和PEP8；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了通式(II)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包括PEP5或PEP9；其中PEP(D)包括PEP6或PEP10；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，具有以下通式(III)(下文也称为化合物(III)或肽(III))：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6 (III)
其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；其中PEP12是具有本文所定义的如式PEP1-AA17-PEP11的8个氨基酸的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是如本文已经定义的具有5至7个氨基酸的肽；其中PEP7是本文已经定义的氨基酸或具有2至7个氨基酸的肽；其中PEP8是本文已经定义的氨基酸或具有2至6个氨基酸的肽；其中LINKER的一端通过AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端通过AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端通过AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端通过AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端通过AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端通过AA32与PEP8的一端共价相互作用；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，具有以下通式(IV)(下文也称为化合物(IV)或肽(IV))：
A1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IV)
其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文所定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文所定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25为如本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文所定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文所定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是如本文所定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中AA38和AA20可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；并且其中RMSD是或更小。
在某些实施方案中，PEP1选自由SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ构成的组。
在某些实施方案中，PEP2选自由LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV构成的组。
在某些实施方案中，PEP1：PEP2对选自由SAIS：LKNYQ、SSLS：LKVYP、NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE、SPIN：YGKI P、SPIS：YKQYE、KPLS：DHHKD、EPLP：EQLSN、EPLT：EQLSN、SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV构成的组。
在某些实施方案中，PEP3选自由VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV构成的组。
在某些实施方案中，PEP4选自由VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH构成的组。
在某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组；并且其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL构成的组。
在某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组；并且其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH构成的组。
在某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有2至7个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7中存在至少一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP构成的组，其中在本说明书中X是C或S。
在某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38、含有2至6个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI氨基酸构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37和AA38中存在至少一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE构成的组。
在某些实施方案中，PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组；其中PEP7是氨基酸或具有通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有2至7个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组，其中X在整个本说明书中为C或S。
在某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-PEP8的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组；并且其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S；其中PEP8是氨基酸或具有通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38、含有2至6个氨基酸的肽；AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组。
在某些实施方案中、PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S构成的组(特别是选自由M、I、L、V和T构成的组)；其中PEP1选自由SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ构成的组。
在某些实施方案中，PEP12：PEP2对选自由SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、SSLS-AA17-LFF：LKVYP、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE、SPIN-AA17-LYF：YGKIP、SPIS-AA17-LYI：YKQYE、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、KPLS-AA17-LYV：DHHKD、EPLP-AA17-VYY：EQLSN、EPLT-AA17-LYY：EQLSN、SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV构成的组；其中AA17选自由G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S构成的组(特别是选自由M、I、L、V和T构成的组)。
在某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组；其中AA19选自由F、W、H、Y、I和K构成的组：其中AA20选自由L、F、Y、K、I、V和M构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI构成的组。
在某些实施方案中，PEP3选自由VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV构成的组；PEP4选自由VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH构成的组；其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH构成的组。
在某些实施方案中、PEP5选自由VPT-AA11-AA12、VPE-AA11-AA12-AA11-AA12、APT-AA11-AA12、TPT-AA11-AA12、VPA-AA11-AA12、VPT-AA11-AA12、APV-AA11-AA12、VPQ-AA11-AA12、VSQ-AA11-AA12、VPQ-AA11-AA12、SRV-AA11-AA12和TQV-AA11-AA12；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组；PEP6选自由AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、AA26-AA27-AA28-AA29-TVE、AA26-AA27-AA28-AA29-VVR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVK、AA26-AA27-AA28-AA29-VAE、AA26-AA27-AA28-AA29-AVS、AA26-AA27-AA28-AA29-VVD、AA26-AA27-AA28-AA29-VEE、AA26-AA27-AA28-AA29-VRS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、AA26-AA27-AA28-AA29-QHN、AA26-AA27-AA28-AA29-EHS、AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和AA26-AA27-AA28-AA29-EDH构成的组；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸构成的组，优选不存在或者是S；其中PEP5：PEP6对选自由VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE，VPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVE，APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVR，APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVK，VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAE，VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVS，TPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVD，VPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE，APV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEE，VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRS，VSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS，VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS，VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHN，VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHS，SRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和TQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDH构成的组。
在某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：MVVKS，VPTEE：FLQHN，VPTGQ：LEEHS，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组。
在某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX，ASASPXX，NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组。其中PEP8选自由GXGXR，SXAXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR，XGXL，XKXS，KXEXR，QXEXR，LEXAXA和LAXKXE构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，GIPEPXX：SXAXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH，RVPSTXX：XGXL，ASAAPXX：XKXS，ASASPXX：XKXS，NDEGLEX：KXEXR，NDEGLEX：QXEXR，SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE构成的组。
在某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPT-AA11-AA12，GIPEPXXVPE-AA11-AA12，SIPKAXXVPT-AA11-AA12，HVTKPTXAPT-AA11-AA12，YVPKPXXAPT-AA11-AA12，TVPKPXXAPT-AA11-AA12，AVPKAXXAPT-AA11-AA12，KVGKAXXVPT-AA11-AA12，KASKAXXVPT-AA11-AA12，GSAGPXXTPT-AA11-AA12，AAPASXXVPA-AA11-AA12，STPPTXXVPT-AA11-AA12，HVPKPXXAPT-AA11-AA12，RVPSTXXAPV-AA11-AA12，ASAAPXXVPQ-AA11-AA12，ASASPXXVSQ-AA11-AA12，ASASPXXVPQ-AA11-AA12，NDEGLEXVPT-AA11-AA12，NDEGLEXVPT-AA11-AA12，SSVKXQPSRV-AA11-AA12和RNVQXRPTQV-AA11-AA12构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组；并且其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组；PEP10选自由AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH，AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH，AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS，AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL，AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS，AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR，AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR，AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸氨基酸构成的组，优选不存在或为S；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由以下构成的组：KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR，SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH，AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH，KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR，KASKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR，GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS，AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR，STPPTXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR，HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL，ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS，ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR，NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR，SSVKXQPSRV AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组。
在某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE，VPTGQ，SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，MIVEE，MIVRS，MIVKS，MVVKS，FLQHN，LEEHS，RLEEH和TLEDH构成的组；其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：MVVKS，VPTEE：FLQHN，VPTGQ：LEEHS，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，PEP5：PEP6对不是VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不是VPTEL：EMVVE；当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVR；当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTQL：NMVVR；当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVK；当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不是VPTKL：EGMSVAE；当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，PEP5：PEP6对不是VPTKL：GMAVS；当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不是TPTKM：GMVVD；当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不是VPARL：DMVVE；当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不是VPTRL：DMVVE；当PEP1是KPLS且PEP2是DHHKD时，PEP5：PEP6对不是APVKT：MIVEE；当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VPQAL：MIVRS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VSQDL：MIVKS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VPQDL：MVVKS；当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不是VPTEE：FLQHN；当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，PEP5：PEP6对不是VPTGQ：LEEHS；当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不是SRVHH：RLEEH；当PEP1是RPVQ且PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不是TQVQL：TLEDH。
在特定实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPT-AA11-AA12，GIPEPXXVPE-AA11-AA12，SIPKAXXVPT-AA11-AA12，HVTKPTXAPT-AA11-AA12，YVPKPXXAPT-AA11-AA12，TVPKPXXAPT-AA11-AA12，AVPKAXXAPT-AA11-AA12，KVGKAXXVPT-AA11-AA12，KASKAXXVPT-AA11-AA12，GSAGPXXTPT-AA11-AA12，AAPASXXVPA-AA11-AA12，STPPTXXVPT-AA11-AA12，HVPKPXXAPT-AA11-AA12，RVPSTXXAPV-AA11-AA12，ASAAPXXVPQ-AA11-AA12，ASASPXXVSQ-AA11-AA12，ASASPXXVPQ-AA11-AA12，NDEGLEXVPT-AA11-AA12，NDEGLEXVPT-AA11-AA12，SSVKXQPSRV-AA11-AA12和RNVQXRPTQV-AA11-AA12构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组；并且其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组；PEP10选自由AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH，AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH，AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS，AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR，AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL，AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS，AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR，AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR，AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由以下构成的组：KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR，SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH，AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH，KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR，KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR，GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS，AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR，STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR，HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL，ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS，ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR，NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR，SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。并且，其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH：其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP 1是KPLS且PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不是RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA；其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由以下构成的组：KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS且PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不是RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP1选自由SAIS，SSLS，NAIS，SATS，SPIS，EPIS，SPIN，KPLS，EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组；PEP11选自由LYL，LFF，LYF，LYY，LYK，LYI，LFI，LYV，VYY，QIM，AKV和RKI构成的组；并且PEP1：PEP11选自由SAIS：LYL，SSLS：LFF，NAIS：LYF，SATS：LYY，SPIS：LYK，SPIS：LYI，SPIS：LFI，EPIS：LYL，SPIN：LYF，KPLS：LYV，EPLP：VYY，EPLT：LYY，SNIT：QIM，RSVK：AKV和RPVQ：RKI构成的组。
一方面，本公开内容提供了一种GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，以及可选择的，选自以下组的肽对：PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包括肽对APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包括肽对TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS且PEP2是DHHKD时，所述GFR结合化合物不包括肽对APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包括肽对SRVHH：RLEEH；其中当PEP1是RPVQ且PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包括肽对TQVQL：TLEDH；并且其中RMSD是2.45A或更小。
一方面，本公开内容提供一种GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60个氨基酸(特别是20至50个，更特别是20至45个)，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，以及可选择的，选自以下组的肽对：PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，所述GFR-结合化合物不包含肽对GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR-结合化合物不包含肽对HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS且PEP2是DHHKD时，所述GFR结合化合物不包含肽对RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；其中当PEP1是RPVQ且PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中RMSD是2.45A或更小。
尤其是，在某些实施方案中，四联体PEP3：PEP1：PEP2：PEP4选自由以下构成的组：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE，VPE：SAIS：LKNYQ：TVE，APT：SAIS：LKNYQ：VVR，APT：SAIS：LKNYQ：VVK，VPT：SAIS：LKNYQ：VAE，VPT：SAIS：LKNYQ：AVS，TPT：SAIS：LKNYQ：VVD，VPA：SAIS：LKNYQ：VVE，APV：SAIS：LKNYQ：VEE，VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS，VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS，VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS，VPT：SAIS：LKNYQ：QHN，VPT：SAIS：LKNYQ：EHS，SRV：SAIS：LKNYQ：EEH，TQV：SAIS：LKNYQ：EDH，VPE：SSLS：LKVYP：TVE，VPT：SSLS：LKVYP：VVE，APT：SSLS：LKVYP：VVR，APT：SSLS：LKVYP：VVK，VPT：SSLS：LKVYP：VAE，VPT：SSLS：LKVYP：AVS，TPT：SSLS：LKVYP：VVD，VPA：SSLS：LKVYP：VVE，APV：SSLS：LKVYP：VEE，VPQ：SSLS：LKVYP：VRS，VSQ：SSLS：LKVYP：VKS，VPQ：SSLS：LKVYP：VKS，VPT：SSLS：LKVYP：QHN，VPT：SSLS：LKVYP：EHS，SRV：SSLS：LKVYP：EEH，TQV：SSLS：LKVYP：EDH，APT：NAIS：LKKYR：VVR，VPT：NAIS：LKKYR：VVE，VPE：NAIS：LKKYR：TVE，APT：NAIS：LKKYR：VVK，VPT：NAIS：LKKYR：VAE，VPT：NAIS：LKKYR：AVS，TPT：NAIS：LKKYR：VVD，VPA：NAIS：LKKYR：VVE，APV：NAIS：LKKYR：VEE，VPQ：NAIS：LKKYR：VRS，VSQ：NAIS：LKKYR：VKS，VPQ：NAIS：LKKYR：VKS，VPT：NAIS：LKKYR：QHN，VPT：NAIS：LKKYR：EHS，SRV：NAIS：LKKYR：EEH，TQV：NAIS：LKKYR：EDH，APT：SATS：LRKHR：VVK，VPT：SATS：LRKHR：VVE，VPE：SATS：LRKHR：TVE，APT：SATS：LRKHR：VVR，VPT：SATS：LRKHR：VAE，VPT：SATS：LRKHR：AVS，TPT：SATS：LRKHR：VVD，VPA：SATS：LRKHR：VVE，APV：SATS：LRKHR：VEE，VPQ：SATS：LRKHR：VRS，VSQ：SATS：LRKHR：VKS，VPQ：SATS：LRKHR：VKS，VPT：SATS：LRKHR：QHN，VPT：SATS：LRKHR：EHS，SRV：SATS：LRKHR：EEH，TQV：SATS：LRKHR：EDH，VPT：SPIS：LKYHY：VAE，VPT：SPIS：LKYHY：VVE，VPE：SPIS：LKYHY：TVE，APT：SPIS：LKYHY：VVR，APT：SPIS：LKYHY：VVK，VPT：SPIS：LKYHY：AVS，TPT：SPIS：LKYHY：VVD，VPA：SPIS：LKYHY：VVE，APV：SPIS：LKYHY：VEE，VPQ：SPIS：LKYHY：VRS，VSQ：SPIS：LKYHY：VKS，VPQ：SPIS：LKYHY：VKS，VPT：SPIS：LKYHY：QHN，VPT：SPIS：LKYHY：EHS，SRV：SPIS：LKYHY：EEH，TQV：SPIS：LKYHY：EDH，VPT：EPIS：KFKYE：AVS，VPT：EPIS：KFKYE：VVE，VPE：EPIS：KFKYE：TVE，APT：EPIS：KFKYE：VVR，APT：EPIS：KFKYE：VVK，VPT：EPIS：KFKYE：VAE，TPT：EPIS：KFKYE：VVD，VPA：EPIS：KFKYE：VVE，APV：EPIS：KFKYE：VEE，VPQ：EPIS：KFKYE：VRS，VSQ：EPIS：KFKYE：VKS，VPQ：EPIS：KFKYE：VKS，VPT：EPIS：KFKYE：QHN，VPT：EPIS：KFKYE：EHS，SRV：EPIS：KFKYE：EEH，TQV：EPIS：KFKYE：EDH，TPT：SPIN：YGKIP：VVD，VPT：SPIN：YGKIP：VVE，VPE：SPIN：YGKIP：TVE，APT：SPIN：YGKIP：VVR，APT：SPIN：YGKIP：VVK，VPT：SPIN：YGKIP：VAE，VPT：SPIN：YGKIP：AVS，VPA：SPIN：YGKIP：VVE，APV：SPIN：YGKIP：VEE，VPQ：SPIN：YGKIP：VRS，VSQ：SPIN：YGKIP：VKS，VPQ：SPIN：YGKIP：VKS，VPT：SPIN：YGKIP：QHN，VPT：SPIN：YGKIP：EHS，SRV：SPIN：YGKIP：EEH，TQV：SPIN：YGKIP：EDH，VPA：SPIS：YKQYE：VVE，VPT：SPIS：YKQYE：VVE，VPE：SPIS：YKQYE：TVE，APT：SPIS：YKQYE：VVR，APT：SPIS：YKQYE：VVK，VPT：SPIS：YKQYE：VAE，VPT：SPIS：YKQYE：AVS，TPT：SPIS：YKQYE：VVD，APV：SPIS：YKQYE：VEE，VPQ：SPIS：YKQYE：VRS，VSQ：SPIS：YKQYE：VKS，VPQ：SPIS：YKQYE：VKS，VPT：SPIS：YKQYE：QHN，VPT：SPIS：YKQYE：EHS，SRV：SPIS：YKQYE：EEH，TQV：SPIS：YKQYE：EDH，APV：KPLS：DHHKD：VEE，VPT：KPLS：DHHKD：VVE，VPE：KPLS：DHHKD：TVE，APT：KPLS：DHHKD：VVR，APT：KPLS：DHHKD：VVK，VPT：KPLS：DHHKD：VAE，VPT：KPLS：DHHKD：AVS，TPT：KPLS：DHHKD：VVD，VPA：KPLS：DHHKD：VVE，VPQ：KPLS：DHHKD：VRS，VSQ：KPLS：DHHKD：VKS，VPQ：KPLS：DHHKD：VKS，VPT：KPLS：DHHKD：QHN，VPT：KPLS：DHHKD：EHS，SRV：KPLS：DHHKD：EEH，TQV：KPLS：DHHKD：EDH，VPQ：EPLP：EQLSN：VRS，VPT：EPLP：EQLSN：VVE，VPE：EPLP：EQLSN：TVE，APT：EPLP：EQLSN：VVR，APT：EPLP：EQLSN：VVK，VPT：EPLP：EQLSN：VAE，VPT：EPLP：EQLSN：AVS，TPT：EPLP：EQLSN：VVD，VPA：EPLP：EQLSN：VVE，APV：EPLP：EQLSN：VEE，VSQ：EPLP：EQLSN：VKS，VPQ：EPLP：EQLSN：VKS，VPT：EPLP：EQLSN：QHN，VPT：EPLP：EQLSN：EHS，SRV：EPLP：EQLSN：EEH，TQV：EPLP：EQLSN：EDH，VSQ：EPLT：EQLSN：VKS，VPT：EPLT：EQLSN：VVE，VPE：EPLT：EQLSN：TVE，APT：EPLT：EQLSN：VVR，APT：EPLT：EQLSN：VVK，VPT：EPLT：EQLSN：VAE，VPT：EPLT：EQLSN：AVS，TPT：EPLT：EQLSN：VVD，VPA：EPLT：EQLSN：VVE，APV：EPLT：EQLSN：VEE，VPQ：EPLT：EQLSN：VRS，VPQ：EPLT：EQLSN：VKS，VPT：EPLT：EQLSN：QHN，VPT：EPLT：EQLSN：EHS，SRV：EPLT：EQLSN：EEH，TQV：EPLT：EQLSN：EDH，VPT：SNIT：IGEMS：QHN，VPT：SNIT：IGEMS：VVE，VPE：SNIT：IGEMS：TVE，APT：SNIT：IGEMS：VVR，APT：SNIT：IGEMS：VVK，VPT：SNIT：IGEMS：VAE，VPT：SNIT：IGEMS：AVS，TPT：SNIT：IGEMS：VVD，VPA：SNIT：IGEMS：VVE，APV：SNIT：IGEMS：VEE，VPQ：SNIT：IGEMS：VRS，VSQ：SNIT：IGEMS：VKS，VPQ：SNIT：IGEMS：VKS，VPT：SNIT：IGEMS：EHS，SRV：SNIT：IGEMS：EEH，TQV：SNIT：IGEMS：EDH，VPT：SNIT：LGEMS：EHS，VPT：SNIT：LGEMS：VVE，VPE：SNIT：LGEMS：TVE，APT：SNIT：LGEMS：VVR，APT：SNIT：LGEMS：VVK，VPT：SNIT：LGEMS：VAE，VPT：SNIT：LGEMS：AVS，TPT：SNIT：LGEMS：VVD，VPA：SNIT：LGEMS：VVE，APV：SNIT：LGEMS：VEE，VPQ：SNIT：LGEMS：VRS，VSQ：SNIT：LGEMS：VKS，VPQ：SNIT：LGEMS：VKS，VPT：SNIT：LGEMS：QHN，SRV：SNIT：LGEMS：EEH，TQV：SNIT：LGEMS：EDH，SRV：RSVK：KEVQV：EEH，VPT：RSVK：KEVQV：VVE，VPE：RSVK：KEVQV：TVE，APT：RSVK：KEVQV：VVR，APT：RSVK：KEVQV：VVK，VPT：RSVK：KEVQV：VAE，VPT：RSVK：KEVQV：AVS，TPT：RSVK：KEVQV：VVD，VPA：RSVK：KEVQV：VVE，APV：RSVK：KEVQV：VEE，VPQ：RSVK：KEVQV：VRS，VSQ：RSVK：KEVQV：VKS，VPQ：RSVK：KEVQV：VKS，VPT：RSVK：KEVQV：QHN，VPT：RSVK：KEVQV：EHS，TQV：RSVK：KEVQV：EDH，TQV：RPVQ：KKATV：EDH，VPT：RPVQ：KKATV：VVE，VPE：RPVQ：KKATV：TVE，APT：RPVQ：KKATV：VVR，APT：RPVQ：KKATV：VVK，VPT：RPVQ：KKATV：VAE，VPT：RPVQ：KKATV：AVS，TPT：RPVQ：KKATV：VVD，VPA：RPVQ：KKATV：VVE，APV：RPVQ：KKATV：VEE，VPQ：RPVQ：KKATV：VRS，VSQ：RPVQ：KKATV：VKS，VPQ：RPVQ：KKATV：VKS，VPT：RPVQ：KKATV：QHN，VPT：RPVQ：KKATV：EHS和SRV：RPVQ：KKATV：EEH。
尤其是，在某些实施方案中，四联体PEP3：PEP12：PEP2：PEP4选自由以下构成的组：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE，VPE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TVE，APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR，APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVK，VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VAE，VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：AVS，TPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVD，VPA：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE，APV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VEE，VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VRS，VSQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS，VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS，VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：QHN，VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EHS，SRV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EEH，TQV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EDH，VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE，VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE，APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR，APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVK，VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VAE，VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：AVS，TPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVD，VPA：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE，APV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VEE，VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VRS，VSQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS，VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS，VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：QHN，VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EHS，SRV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EEH，TQV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EDH，APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR，VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE，VPE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TVE，APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVK，VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VAE，VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：AVS，TPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVD，VPA：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE，APV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VEE，VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VRS，VSQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS，VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS，VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：QHN，VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EHS，SRV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EEH，TQV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EDH，APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK，VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVE，VPE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TVE，APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVR，VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VAE，VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：AVS，TPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVD，VPA：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVE，APV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VEE，VPQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VRS，VSQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VKS，VPQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VKS，VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：QHN，VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EHS，SRV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EEH，TQV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EDH，VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VAE，VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVE，VPE：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：TVE，APT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVR，APT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVK，VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：AVS，TPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVD，VPA：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVE，APV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VEE，VPQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VRS，VSQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VKS，VPQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VKS，VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：QHN，VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EHS，SRV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EEH，TQV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EDH，VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：AVS，VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVE，VPE：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：TVE，APT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVR，APT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVK，VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VAE，TPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVD，VPA：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVE，APV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VEE，VPQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VRS，VSQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VKS，VPQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VKS，VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：QHN，VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EHS，SRV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EEH，TQV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EDH，TPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVD，VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVE，VPE：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：TVE，APT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVR，APT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVK，VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VAE，VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：AVS，VPA：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVE，APV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VEE，VPQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VRS，VSQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VKS，VPQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VKS，VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：QHN，VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EHS，SRV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EEH，TQV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EDH，VPA：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVE，VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVE，VPE：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：TVE，APT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVR，APT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVK，VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VAE，VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：AVS，TPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVD，APV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VEE，VPQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VRS，VSQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VKS，VPQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VKS，VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：QHN，VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EHS，SRV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EEH，TQV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EDH，VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVE，VPE：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：TVE，APT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVR，APT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVK，VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VAE，VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：AVS，TPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVD，VPA：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVE，APV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VEE，VPQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VRS，VSQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VKS，VPQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VKS，VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：QHN，VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EHS，SRV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EEH，TQV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EDH，APV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VEE，VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVE，VPE：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：TVE，APT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVR，APT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVK，VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VAE，VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：AVS，TPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVD，VPA：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVE，VPQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VRS，VSQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VKS，VPQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VKS，VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：QHN，VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EHS，SRV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EEH，TQV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EDH，VPQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VRS，VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVE，VPE：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：TVE，APT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVR，APT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVK，VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VAE，VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：AVS，TPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVD，VPA：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVE，APV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VEE，VSQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VKS，VPQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VKS，VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：QHN，VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EHS，SRV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EEH，TQV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EDH，VSQ：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VK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尤其是，在某些实施方案中，四联体PEP5：PEP1：PEP2：PEP6选自由以下构成的组：VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE，VPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVE，VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE，VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE，VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE，VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE，VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE，VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE，VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE，VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE，VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE，VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE，VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVE，VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVE，VPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVE，VPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVE，VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE，APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR，APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR，APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK，VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE，VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS，TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD，VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE，APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE，VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS，VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS，VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS，VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN，VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS，SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH，TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH，VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE，VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE，VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE，VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE，VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE，VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE，VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE，VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE，VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE，VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE，VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE，VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE，VPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVE，VPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVE，VPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVE，VPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVE，VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE，VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE，APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR，APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR，APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK，VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE，VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS，TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD，VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE，VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE，APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE，VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS，VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS，VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS，VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN，VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS，SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH，TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH，VPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVE，APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR，APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR，APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR，APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR，APTQL：NAIS：LKKYR：NMVVR，APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR，APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR，APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR，APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR，APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR，APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR，APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR，APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR，APTEE：NAIS：LKKYR：FLVVR，APTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVR，APTHH：NAIS：LKKYR：RLVVR，APTQL：NAIS：LKKYR：TLVVR，VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE，VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE，VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE，APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK，VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE，VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS，TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD，VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE，VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE，APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE，VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS，VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS，VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS，VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN，VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS，SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH，TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH，APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK，APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK，APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK，APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK，APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK，APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK，APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK，APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK，APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK，APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK，APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK，APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK，APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK，APTEE：SATS：LRKHR：FLVVK，APTGQ：SATS：LRKHR：LEVVK，APTHH：SATS：LRKHR：RLVVK，APTQL：SATS：LRKHR：TLVVK，VPTEL：SATS：LRKHR：DMVVE，VPEKM：SATS：LRKHR：NMTVE，VPTEL：SATS：LRKHR：EMVVE，APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR，APTQL：SATS：LRKHR：NMVVR，VPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAE，VPTKL：SATS：LRKHR：GMAVS，TPTKM：SATS：LRKHR：GMVVD，VPARL：SATS：LRKHR：DMVVE，VPTRL：SATS：LRKHR：DMVVE，APVKT：SATS：LRKHR：MIVEE，VPQAL：SATS：LRKHR：MIVRS，VSQDL：SATS：LRKHR：MIVKS，VPQDL：SATS：LRKHR：MVVKS，VPTEE：SATS：LRKHR：FLQHN，VPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHS，SRVHH：SATS：LRKHR：RLEEH，TQVQL：SATS：LRKHR：TLEDH，VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAE，VPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAE，VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAE，VPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAE，VPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAE，VPTKL：SPIS：LKYHY：GMVAE，VPTKM：SPIS：LKYHY：GMVAE，VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVAE，VPTKT：SPIS：LKYHY：MIVAE，VPTAL：SPIS：LKYHY：MIVAE，VPTDL：SPIS：LKYHY：MIVAE，VPTDL：SPIS：LKYHY：MVVAE，VPTEE：SPIS：LKYHY：FLVAE，VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEVAE，VPTHH：SPIS：LKYHY：RLVAE，VPTQL：SPIS：LKYHY：TLVAE，VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVVE，VPEKM：SPIS：LKYHY：NMTVE，VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVVE，APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVR，APTQL：SPIS：LKYHY：NMVVR，APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVK，VPTKL：SPIS：LKYHY：GMAVS，TPTKM：SPIS：LKYHY：GMVVD，VPARL：SPIS：LKYHY：DMVVE，VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVVE，APVKT：SPIS：LKYHY：MIVEE，VPQAL：SPIS：LKYHY：MIVRS，VSQDL：SPIS：LKYHY：MIVKS，VPQDL：SPIS：LKYHY：MVVKS，VPTEE：SPIS：LKYHY：FLQHN，VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEEHS，SRVHH：SPIS：LKYHY：RLEEH，TQVQL：SPIS：LKYHY：TLEDH，VPTEL：EPIS：KFKYE：DMAVS，VPTKM：EPIS：KFKYE：NMAVS，VPTEL：EPIS：KFKYE：EMAVS，VPTKL：EPIS：KFKYE：NMAVS，VPTQL：EPIS：KFKYE：NMAVS，VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSAVS，VPTKM：EPIS：KFKYE：GMAVS，VPTRL：EPIS：KFKYE：DMAVS，VPTKT：EPIS：KFKYE：MIAVS，VPTAL：EPIS：KFKYE：MIAVS，VPTDL：EPIS：KFKYE：MIAVS，VPTDL：EPIS：KFKYE：MVAVS，VPTEE：EPIS：KFKYE：FLAVS，VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEAVS，VPTHH：EPIS：KFKYE：RLAVS，VPTQL：EPIS：KFKYE：TLAVS，VPTEL：EPIS：KFKYE：DMVVE，VPEKM：EPIS：KFKYE：NMTVE，VPTEL：EPIS：KFKYE：EMVVE，APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVR，APTQL：EPIS：KFKYE：NMVVR，APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVK，VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSVAE，TPTKM：EPIS：KFKYE：GMVVD，VPARL：EPIS：KFKYE：DMVVE，VPTRL：EPIS：KFKYE：DMVVE，APVKT：EPIS：KFKYE：MIVEE，VPQAL：EPIS：KFKYE：MIVRS，VSQDL：EPIS：KFKYE：MIVKS，VPQDL：EPIS：KFKYE：MVVKS，VPTEE：EPIS：KFKYE：FLQHN，VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEEHS，SRVHH：EPIS：KFKYE：RLEEH，TQVQL：EPIS：KFKYE：TLEDH，TPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVD，TPTKM：SPIN：YGKIP：NMVVD，TPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVD，TPTKL：SPIN：YGKIP：NMVVD，TPTQL：SPIN：YGKIP：NMVVD，TPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVVD，TPTKL：SPIN：YGKIP：GMVVD，TPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVD，TPTKT：SPIN：YGKIP：MIVVD，TPTAL：SPIN：YGKIP：MIVVD，TPTDL：SPIN：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特别是，在某些实施方案中，四联体PEP5：PEP12：PEP2：PEP6选自由以下构成的组：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE，VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVE，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE，VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVE，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE，VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE，VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE，VPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE，VPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE，VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE，VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVE，VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVE，VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVE，VPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVE，VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVE，VPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVE，APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR，APTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR，APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVK，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAE，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVS，TPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVD，VPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE，APVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEE，VPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRS，VSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKS，VPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKS，VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHN，VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHS，SRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEH，TQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDH，VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE，VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVE，VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE，VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE，VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVE，VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE，VPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE，VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE，VPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE，VPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE，VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE，VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVE，VPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVE，VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVE，VPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVE，VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVE，VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE，VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVE，APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR，APTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR，APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVK，VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAE，VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVS，TPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVD，VPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE，VPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE，APVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEE，VPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRS，VSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKS，VPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKS，VPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHN，VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHS，SRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEH，TQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDH，VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE，APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR，APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR，APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVR，APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR，APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR，APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVR，APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR，APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR，APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR，APTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR，APTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR，APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR，APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVR，APTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVR，APTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVR，APTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVR，APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVR，VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE，VPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVE，VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVE，APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVK，VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAE，VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVS，TPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVD，VPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE，VPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE，APVKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVEE，VPQAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVRS，VSQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVKS，VPQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVKS，VPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLQHN，VPTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEEHS，SRVHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLEEH，TQVQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLEDH，APTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVK，APTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK，APTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EMVVK，APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK，APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK，APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EGMSVVK，APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVK，APTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVK，APTRL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVK，APTKT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK，APTAL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK，APTDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK，APTDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MVVVK，APTEE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：FLVVK，APTGQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：LEVVK，APTHH：SATS-AA17-LYY：LRKHR：RLVVK，APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TLVVK，VPTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE，VPEKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMTVE，VPTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EMVVE，APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVR，APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVR，VPTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EGMSVAE，VPTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMAVS，TPTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVD，VPARL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE，VPTRL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE，APVKT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVEE，VPQAL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVRS，VSQDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVKS，VPQDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MVVKS，VPTEE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：FLQHN，VPTGQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：LEEHS，SRVHH：SATS-AA17-LYY：LRKHR：RLEEH，TQVQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TLEDH，VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVAE，VPTKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE，VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EMVAE，VPTKL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE，VPTQL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE，VPTKL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：GMVAE，VPTKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：GMVAE，VPTRL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVAE，VPTKT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE，VPTAL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE，VPTDL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE，VPTDL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MVVAE，VPTEE：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：FLVAE，VPTGQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：LEVAE，VPTHH：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：RLVAE，VPTQL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：TLVAE，VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVVE，VPEKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMTVE，VPTEL：SPIS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S：EGMSEHS，VPTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：GMEHS，VPTKM：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：GMEHS，VPTRL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：DMEHS，VPTKT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIEHS，VPTAL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIEHS，VPTDL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIEHS，VPTDL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MVEHS，VPTEE：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：FLEHS，VPTHH：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：RLEHS，VPTQL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：TLEHS，VPTEL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：DMVVE，VPEKM：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：NMTVE，VPTEL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：EMVVE，APTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：NMVVR，APTQL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：NMVVR，APTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：NMVVK，VPTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：EGMSVAE，VPTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：GMAVS，TPTKM：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：GMVVD，VPARL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：DMVVE，VPTRL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：DMVVE，APVKT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIVEE，VPQAL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIVRS，VSQDL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIVKS，VPQDL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MVVKS，VPTEE：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：FLQHN，SRVHH：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：RLEEH，TQVQL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：TLEDH，SRVEL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMEEH，SRVKM：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMEEH，SRVEL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EMEEH，SRVKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMEEH，SRVQL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMEEH，SRVKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EGMSEEH，SRVKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：GMEEH，SRVKM：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：GMEEH，SRVRL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMEEH，SRVKT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIEEH，SRVAL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIEEH，SRVDL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIEEH，SRVDL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MVEEH，SRVEE：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：FLEEH，SRVGQ：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：LEEEH，SRVQL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：TLEEH，VPTEL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMVVE，VPEKM：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMTVE，VPTEL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EMVVE，APTKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMVVR，APTQL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMVVR，APTKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMVVK，VPTKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EGMSVAE，VPTKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：GMAVS，TPTKM：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：GMVVD，VPARL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMVVE，VPTRL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMVVE，APVKT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIVEE，VPQAL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIVRS，VSQDL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIVKS，VPQDL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MVVKS，VPTEE：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：FLQHN，VPTGQ：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：LEEHS，TQVQL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：TLEDH，TQVEL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMEDH，TQVKM：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMEDH，TQVEL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EMEDH，TQVKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMEDH，TQVQL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMEDH，TQVKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EGMSEDH，TQVKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：GMEDH，TQVKM：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：GMEDH，TQVRL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMEDH，TQVKT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIEDH，TQVAL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIEDH，TQVDL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIEDH，TQVDL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MVEDH，TQVEE：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：FLEDH，TQVGQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：LEEDH，TQVHH：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：RLEDH，VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMVVE，VPEKM：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMTVE，VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EMVVE，APTKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMVVR，APTQL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMVVR，APTKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMVVK，VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EGMSVAE，VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：GMAVS，TPTKM：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：GMVVD，VPARL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMVVE，VPTRL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMVVE，APVKT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIVEE，VPQAL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIVRS，VSQDL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIVKS，VPQDL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MVVKS，VPTEE：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：FLQHN，VPTGQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：LEEHS和SRVHH：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：RLEEH；并且其中AA17选自由G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S构成的组(尤其选自由M、I、L、V和T构成的组)。更特别地，四联体PEP5：PEP12：PEP2：PEP6选自由以下构成的组：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE，VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVE，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE，VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE，VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE，VPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE，VPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE，VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE，VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVE，VPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVE，APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR，APTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR，APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVK，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAE，VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVS，TPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVD，VPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE，APVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEE，VPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRS，VSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKS，VPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKS，VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHN，VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHS，SRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEH，TQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDH，VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE，VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVE，VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE，VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE，VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVE，VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE，VPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE，VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE，VPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE，VPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE，VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE，VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVE，VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE，VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVE，APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR，APTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR，APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVK，VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAE，VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVS，TPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVD，VPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE，VPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE，APVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEE，VPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRS，VSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKS，VPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKS，VPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHN，VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHS，SRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEH，TQVQL：SSLS-AA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特别地，四联体PEP9：PEP1：PEP2：PEP10选自由以下构成的组：GIPEPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVEGXGXR，HVTKPTXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH，YVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH，TVPKPXXVPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH，AVPKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVEXGXR，KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVEEXGXR，GSAGPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVERXGXS，AAPASXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVESXGXR，HVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH，RVPSTXXVPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVEXGXL，ASAAPXXVPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS，ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS，ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVEXKXS，NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVEKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVEQXEXR，SSVKXQPVPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVELEXAXA，RNVQXRPVPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVELAXKXE，GIPEPXXVPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVESXAXR，HVTKPTXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR，HVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDHLAXKXE，KIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVEGXGXR，SIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVEGXGXR，HVTKPTXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH，YVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH，TVPKPXXVPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH，AVPKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH，KVGKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVEXGXR，KASKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVEEXGXR，GSAGPXXVPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVERXGXS，AAPASXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVEAXGXR，STPPTXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVESXGXR，HVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH，RVPSTXXVPEKT：SSLS：LKVYP：MITVEXGXL，ASAAPXXVPEAL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS，ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS，ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVEXKXS，NDEGLEXVPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVEKXEXR，NDEGLEXVPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVEQXEXR，SSVKXQPVPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVELEXAXA，RNVQXRPVPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVELAXKXE，KIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SSLS：LKVYP：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：SSLS：LKVYP：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：SSLS：LKVYP：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDHLAXKXE，KIPKAXXVPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVEGXGXR，KIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVRGXGXR，GIPEPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：NMVVRSXAXR，SIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVRGXGXR，YVPKPXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH，KVGKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVRXGXR，KASKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：GMVVREXGXR，GSAGPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVRRXGXS，AAPASXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRAXGXR，STPPTXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRSXGXR，HVPKPXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPTKT：NAIS：LKKYR：MIVVRXGXL，ASAAPXXAPTAL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS，ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS，ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MVVVRXKXS，NDEGLESAPTEE：NAIS：LKKYR：FLVVRKXEXR，NDEGLESAPTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVRQXEXR，SSVKXQPAPTHH：NAIS：LKKYR：RLVVRLEXAXA，RNVQXRPAPTQL：NAIS：LKKYR：TLVVRLAXKXE，KIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVEGXGXR，AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：NAIS：LKKYR：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVESXGXR，RVPSTXXAPVKT：NAIS：LKKYR：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDHLAXKXE，HVTKPTXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH，KIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：DMVVKGXGXR，GIPEPXXAPTKM：SATS：LRKHR：NMVVKSXAXR，SIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：EMVVKGXGXR，HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVKAXGXH，KVGKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVKXGXR，KASKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：GMVVKEXGXR，GSAGPXXAPTKM：SATS：LRKHR：GMVVKRXGXS，AAPASXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKAXGXR，STPPTXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKSXGXR，HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH，RVPSTXXAPTKT：SATS：LRKHR：MIVVKXGXL，ASAAPXXAPTAL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS，ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS，ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MVVVKXKXS，NDEGLESAPTEE：SATS：LRKHR：FLVVKKXEXR，NDEGLESAPTGQ：SATS：LRKHR：LEVVKQXEXR，SSVKXQPAPTHH：SATS：LRKHR：RLVVKLEXAXA，RNVQXRPAPTQL：SATS：LRKHR：TLVVKLAXKXE，KIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：SATS：LRKHR：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH，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特别地，在某些实施方案中，四联体PEP9：PEP12：PEP2：PEP10选自由以下构成的组：GIPEPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVEGXGXR，HVTKPTXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH，YVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH，TVPKPXXVPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVEAXGXH，AVPKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVEAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVEXGXR，KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVEEXGXR，GSAGPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVERXGXS，AAPASXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVESXGXR，HVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH，RVPSTXXVPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXGXL，ASAAPXXVPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXKXS，ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXKXS，ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVEXKXS，NDEGLEXVPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVEKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVEQXEXR，SSVKXQPVPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVELEXAXA，RNVQXRPVPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVELAXKXE，GIPEPXXVPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVESXAXR，HVTKPTXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEAXGXR，HVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDHLAXKXE，KIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVEGXGXR，SIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVEGXGXR，HVTKPTXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH，YVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH，TVPKPXXVPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVEAXGXH，AVPKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVEAXGXH，KVGKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVEXGXR，KASKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVEEXGXR，GSAGPXXVPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVERXGXS，AAPASXXVPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVEAXGXR，STPPTXXVPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVESXGXR，HVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH，RVPSTXXVPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXGXL，ASAAPXXVPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXKXS，ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXKXS，ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVEXKXS，NDEGLEXVPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVEKXEXR，NDEGLEXVPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVEQXEXR，SSVKXQPVPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVELEXAXA，RNVQXRPVPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVELAXKXE，KIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDHLAXKXE，KIPKAXXVPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEGXGXR，KIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRGXGXR，GIPEPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXAXR，SIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVRGXGXR，YVPKPXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRAXGXH，KVGKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVRXGXR，KASKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVREXGXR，GSAGPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVRRXGXS，AAPASXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRAXGXR，STPPTXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRSXGXR，HVPKPXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXGXL，ASAAPXXAPTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXKXS，ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXKXS，ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVRXKXS，NDEGLESAPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVRKXEXR，NDEGLESAPTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVRQXEXR，SSVKXQPAPTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVRLEXAXA，RNVQXRPAPTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVRLAXKXE，KIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVEGXGXR，AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVESXGXR，RVPSTXXAPVKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：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特别地，在某些实施方案中，六联体PEP7：PEP3：PEP1：PEP2：PEP4：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：GXGXR，HVTKPTX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH，YVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH，TVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH，AVPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：EXGXR，GSAGPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：RXGXS，AAPASXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXR，HVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH，RVPSTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXL，ASAAPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS，ASASPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：QXEXR，SSVKXQP：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：LAXKXE，GIPEPXX：VPE：SAIS：LKNYQ：TVE：SXAXR，HVTKPTX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SAIS：LKNYQ：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR，HVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SAIS：LKNYQ：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SAIS：LKNYQ：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SAIS：LKNYQ：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR，SIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR，HVTKPTX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH，YVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH，TVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH，AVPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH，KVGKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXR，KASKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：EXGXR，GSAGPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：RXGXS，AAPASXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXR，STPPTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXR，HVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH，RVPSTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXL，ASAAPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS，ASASPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS，NDEGLEX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：KXEXR，NDEGLEX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：QXEXR，SSVKXQP：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR，SIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR，HVTKPTX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SSLS：LKVYP：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SSLS：LKVYP：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SSLS：LKVYP：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：SXGXR，HVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SSLS：LKVYP：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SSLS：LKVYP：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SSLS：LKVYP：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：GXGXR，KIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR，GIPEPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXAXR，SIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR，YVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH，KVGKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXR，KASKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：EXGXR，GSAGPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：RXGXS，AAPASXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXR，STPPTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXR，HVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXL，ASAAPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS，ASASPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS，NDEGLEX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：KXEXR，NDEGLEX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：QXEXR，SSVKXQP：APT：NAIS：LKKYR：VVR：LEXAXA，RNVQXRP：APT：NAIS：LKKYR：VVR：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR，GIPEPXX：VPE：NAIS：LKKYR：TVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR，AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：NAIS：LKKYR：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：NAIS：LKKYR：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：SXGXR，RVPSTXX：APV：NAIS：LKKYR：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：NAIS：LKKYR：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：NAIS：LKKYR：EDH：LAXKXE，HVTKPTX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH，KIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR，GIPEPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXAXR，SIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR，HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH，YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH，TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXH，KVGKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXR，KASKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：EXGXR，GSAGPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：RXGXS，AAPASXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXR，STPPTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXR，HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH，RVPSTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXL，ASAAPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS，ASASPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS，NDEGLEX：APT：SATS：LRKHR：VVK：KXEXR，NDEGLEX：APT：SATS：LRKHR：VVK：QXEXR，SSVKXQP：APT：SATS：LRKHR：VVK：LEXAXA，RNVQXRP：APT：SATS：LRKHR：VVK：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR，GIPEPXX：VPE：SATS：LRKHR：TVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR，HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SATS：LRKHR：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SATS：LRKHR：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SATS：LRKHR：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：SXGXR，HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SATS：LRKHR：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SATS：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特别地，在某些实施方案中，六联体PEP7：PEP3：PEP12：PEP2：PEP4：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：GXGXR，HVTKPTX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH，YVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH，TVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXH，AVPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：EXGXR，GSAGPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：RXGXS，AAPASXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXR，HVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH，RVPSTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XGXL，ASAAPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XKXS，ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：QXEXR，SSVKXQP：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：LAXKXE，GIPEPXX：VPE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TVE：SXAXR，HVTKPTX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXR，HVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：GXGXR，SIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：GXGXR，HVTKPTX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH，YVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH，TVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXH，AVPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXH，KVGKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XGXR，KASKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：EXGXR，GSAGPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：RXGXS，AAPASXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXR，STPPTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXR，HVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH，RVPSTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XGXL，ASAAPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XKXS，ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XKXS，NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：KXEXR，NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：QXEXR，SSVKXQP：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：GXGXR，SIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：GXGXR，HVTKPTX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：SXGXR，HVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：GXGXR，KIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：GXGXR，GIPEPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXAXR，SIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：GXGXR，YVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXH，KVGKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XGXR，KASKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：EXGXR，GSAGPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：RXGXS，AAPASXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXR，STPPTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXR，HVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XGXL，ASAAPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XKXS，ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XKXS，NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：KXEXR，NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：QXEXR，SSVKXQP：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：LEXAXA，RNVQXRP：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：GXGXR，GIPEPXX：VPE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：GXGXR，AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：SXGXR，RVPSTXX：APV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EDH：LAXKXE，HVTKPTX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH，KIPKAXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：GXGXR，GIPEPXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：SXAXR，SIPKAXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：GXGXR，HVTKPTX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：SXGXH，YVP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XX：APT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EHS：QXEXR和SSVKXQP：SRV：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EEH：LEXAXA；并且其中，AA17选自由G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S构成的组(尤其选自由M、I、L、V和T构成的组)。
特别地，在某些实施方案中，六联体PEP7：PEP5：PEP1：PEP2：PEP6：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，YVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，TVPKPXX：VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH，AVPKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE：EXGXR，GSAGPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE：RXGXS，AAPASXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，RVPSTXX：VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XGXL，ASAAPXX：VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS，ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS，ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVE：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVE：QXEXR，SSVKXQP：VPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE，GIPEPXX：VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE：SXAXR，HVTKPTX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR，HVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE：GXGXR，SIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE：GXGXR，HVTKPTX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH，YVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH，TVPKPXX：VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH，AVPKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH，KVGKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE：XGXR，KASKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE：EXGXR，GSAGPXX：VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE：RXGXS，AAPASXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：AXGXR，STPPTXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：SXGXR，HVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH，RVPSTXX：VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE：XGXL，ASAAPXX：VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS，ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS，ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE：XKXS，NDEGLEX：VPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVE：KXEXR，NDEGLEX：VPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVE：QXEXR，SSVKXQP：VPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVE：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE：GXGXR，SIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：GXGXR，KIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR：GXGXR，GIPEPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXAXR，SIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR：GXGXR，YVPKPXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：NAIS：LKKYR：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：AXGXH，KVGKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR：XGXR，KASKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR：EXGXR，GSAGPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR：RXGXS，AAPASXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：AXGXR，STPPTXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR：XGXL，ASAAPXX：APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS，ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS，ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR：XKXS，NDEGLEX：APTEE：NAIS：LKKYR：FLVVR：KXEXR，NDEGLEX：APTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVR：QXEXR，SSVKXQP：APTHH：NAIS：LKKYR：RLVVR：LEXAXA，RNVQXRP：APTQL：NAIS：LKKYR：TLVVR：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE：GXGXR，AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE：SXGXR，RVPSTXX：APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH：LAXKXE，HVTKPTX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH，KIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK：GXGXR，GIPEPXX：APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK：SXAXR，SIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK：XGXR，KASKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK：EXGXR，GSAGPXX：APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK：RXGXS，AAPASXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：AXGXR，STPPTXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH，RVPSTXX：APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK：XGXL，ASAAPXX：APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS，ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS，ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK：XKXS，NDEGLEX：APTEE：SATS：LRKHR：FLVVK：KX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特别地，在某些实施方案中，六联体PEP7：PEP5：PEP12：PEP2：PEP6：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，YVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，TVPKPXX：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：AXGXH，AVPKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE：EXGXR，GSAGPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE：RXGXS，AAPASXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，RVPSTXX：VPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XGXL，ASAAPXX：VPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XKXS，ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XKXS，ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVE：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVE：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVE：QXEXR，SSVKXQP：VPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE，GIPEPXX：VPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVE：SXAXR，HVTKPTX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：AXGXR，HVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：GXGXR，SIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVE：GXGXR，HVTKPTX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH，YVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH，TVPKPXX：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：AXGXH，AVPKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：AXGXH，KVGKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVE：XGXR，KASKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE：EXGXR，GSAGPXX：VPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE：RXGXS，AAPASXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：AXGXR，STPPTXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：SXGXR，HVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH，RVPSTXX：VPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XGXL，ASAAPXX：VPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XKXS，ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XKXS，ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVE：XKXS，NDEGLEX：VPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVE：KXEXR，NDEGLEX：VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVE：QXEXR，SSVKXQP：VPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：GXGXR，SIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：GXGXR，KIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：GXGXR，GIPEPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXAXR，SIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVR：GXGXR，YVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：AXGXH，KVGKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVR：XGXR，KASKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR：EXGXR，GSAGPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR：RXGXS，AAPASXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：AXGXR，STPPTXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XGXL，ASAAPXX：APTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XKXS，ASASPXX：APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XKXS，ASASPXX：APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVR：XKXS，NDEGLEX：APTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVR：KXEXR，NDEGLEX：APTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVR：QXEXR，SSVKXQP：APTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVR：LEXAXA，RNVQXRP：APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVR：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVE：GXGXR，AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：NAIS-AA17-LY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更特别地，在某些实施方案中，七联体PEP7：PEP3：PEP1：LINKER：PEP2：PEP4：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPT：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：VVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：SAIS：DEYDKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR，HVTKPTX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH，YVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH，TVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH，AVPKAXX：VPT：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：VVE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：VVE：EXGXR，GSAGPXX：VPT：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：VVE：RXGXS，AAPASXX：VPT：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SAIS：DSANNVV：LKNYQ：VVE：SXGXR，HVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH，RVPSTXX：VPT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：VVE：XGXL，ASAAPXX：VPT：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：VVE：XKXS，ASASPXX：VPT：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：VVE：XKXS，ASASPXX：VPT：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：VVE：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：QXEXR，SSVKXQP：VPT：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：VVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPT：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：VVE：LAXKXE，GIPEPXX：VPE：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：TVE：SXAXR，HVTKPTX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR，HVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPE：SSLS：DENEKVV：LKVYP：TVE：GXGXR，SIPKAXX：VPE：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：TVE：GXGXR，HVTKPTX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH，YVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH，TVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：AXGXH，AVPKAXX：VPE：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：TVE：AXGXH，KVGKAXX：VPE：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：TVE：XGXR，KASKAXX：VPE：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：TVE：EXGXR，GSAGPXX：VPE：SSLS：NDKQQII：LKVYP：TVE：RXGXS，AAPASXX：VPE：SSLS：DAANNVV：LKVYP：TVE：AXGXR，STPPTXX：VPE：SSLS：DSANNVV：LKVYP：TVE：SXGXR，HVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH，RVPSTXX：VPE：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：TVE：XGXL，ASAAPXX：VPE：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：TVE：XKXS，ASASPXX：VPE：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：TVE：XKXS，ASASPXX：VPE：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：TVE：XKXS，NDEGLEX：VPE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：KXEXR，NDEGLEX：VPE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：QXEXR，SSVKXQP：VPE：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：TVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPE：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TVE：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SSLS：DENEKVV：LKVYP：VVE：GXGXR，SIPKAXX：VPT：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：VVE：GXGXR，HVTKPTX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SSLS：NDKQQII：LKVYP：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SSLS：DAANNVV：LKVYP：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SSLS：DSANNVV：LKVYP：VVE：SXGXR，HVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SAIS：DENEKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR，KIPKAXX：APT：NAIS：DENEKVV：LKKYR：VVR：GXGXR，GIPEPXX：APT：NAIS：DENKNVV：LKKYR：VVR：SXAXR，SIPKAXX：APT：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：VVR：GXGXR，YVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：VVR：AXGXH，KVGKAXX：APT：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：VVR：XGXR，KASKAXX：APT：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：VVR：EXGXR，GSAGPXX：APT：NAIS：NDKQQII：LKKYR：VVR：RXGXS，AAPASXX：APT：NAIS：DAANNVV：LKKYR：VVR：AXGXR，STPPTXX：APT：NAIS：DSANNVV：LKKYR：VVR：SXGXR，HVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：VVR：XGXL，ASAAPXX：APT：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：VVR：XKXS，ASASPXX：APT：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：VVR：XKXS，ASASPXX：APT：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：VVR：XKXS，NDEGLEX：APT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：KXEXR，NDEGLEX：APT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：QXEXR，SSVKXQP：APT：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：VVR：LEXAXA，RNVQXRP：APT：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：VVR：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：NAIS：DENEKVV：LKKYR：VVE：GXGXR，GIPEPXX：VPE：NAIS：DENKNVV：LKKYR：TVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：VVE：GXGXR，AVPKAXX：APT：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：NAIS：NDKQQII：LKKYR：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：NAIS：DAANNVV：LKKYR：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：NAIS：DSANNVV：LKKYR：VVE：SXGXR，RVPSTXX：APV：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：EDH：LAXKXE，HVTKPTX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH，KIPKAXX：APT：SATS：DENEKVV：LRKHR：VVK：GXGXR，GIPEPXX：APT：SATS：DENKNVV：LRKHR：VVK：SXAXR，SIPKAXX：APT：SATS：DEYDKVV：LRK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特别地，在某些实施方案中，七联体PEP7：PEP3：PEP12：LINKER：PEP2：PEP4：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：VVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DEYDKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR，HVTKPTX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH，YVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH，TVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH，AVPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：VVE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：VVE：EXGXR，GSAGPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：VVE：RXGXS，AAPASXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DSANNVV：LKNYQ：VVE：SXGXR，HVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH，RVPSTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：VVE：XGXL，ASAAPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：VVE：XKXS，ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：VVE：XKXS，ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：VVE：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：QXEXR，SSVKXQP：VPT：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：VVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPT：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：VVE：LAXKXE，GIPEPXX：VPE：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：TVE：SXAXR，HVTKPTX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR，HVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：TVE：GXGXR，SIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：TVE：GXGXR，HVTKPTX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH，YVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH，TVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：AXGXH，AVPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：TVE：AXGXH，KVGKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：TVE：XGXR，KASKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：TVE：EXGXR，GSAGPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：TVE：RXGXS，AAPASXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：TVE：AXGXR，STPPTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：TVE：SXGXR，HVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH，RVPSTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：TVE：XGXL，ASAAPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：TVE：XKXS，ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：TVE：XKXS，ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：TVE：XKXS，NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：KXEXR，NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：QXEXR，SSVKXQP：VPE：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：TVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPE：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：TVE：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：VVE：GXGXR，SIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：VVE：GXGXR，HVTKPTX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：VVE：SXGXR，HVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DENEKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR，KIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DENEKVV：LKKYR：VVR：GXGXR，GIPEPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DENKNVV：LKKYR：VVR：SXAXR，SIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DEYDKVV：LKKYR：VVR：GXGXR，YVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DSSNNVI：LKKYR：VVR：AXGXH，KVGKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDMGVPT：LKKYR：VVR：XGXR，KASKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DKGVVTY：LKKYR：VVR：EXGXR，GSAGPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：NDKQQII：LKKYR：VVR：RXGXS，AAPASXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DAANNVV：LKKYR：VVR：AXGXR，STPPTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DSANNVV：LKKYR：VVR：SXGXR，HVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DNGRVLL：LKKYR：VVR：XGXL，ASAAPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：VGRKPKV：LKKYR：VVR：XKXS，ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：IGKTPKI：LKKYR：VVR：XKXS，ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：VGRTPKV：LKKYR：VVR：XKXS，NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：KXEXR，NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：QXEXR，SSVKXQP：APT：NAIS-AA17-LYF：EYVRKKPKL：LKKYR：VVR：LEXAXA，RNVQXRP：APT：NAI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特别地，在某些实施方案中，七联体PEP7：PEP5：PEP1：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPTKM：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：NMVVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：SAIS：DEYDKVV：LKNYQ：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，YVPKPXX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，TVPKPXX：VPTQL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH，AVPKAXX：VPTKL：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：GMVVE：EXGXR，GSAGPXX：VPTKM：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：GMVVE：RXGXS，AAPASXX：VPTRL：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SAIS：DSANNVV：LKNYQ：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，RVPSTXX：VPTKT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：MIVVE：XGXL，ASAAPXX：VPTAL：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：MIVVE：XKXS，ASASPXX：VPTDL：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：MIVVE：XKXS，ASASPXX：VPTDL：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：MVVVE：XKXS，NDEGLXS：VPTEE：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLVVE：KXEXR，NDEGLXS：VPTGQ：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEVVE：QXEXR，SSVKXQP：VPTHH：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPTQL：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE，GIPEPXX：VPEKM：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：NMTVE：SXAXR，HVTKPTX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR，HVPKPXX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：MVVKS：XKXS，NDEGLXS：VPTEE：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLQHN：KXEXR，NDEGLXS：VPTGQ：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPEEL：SSLS：DENEKVV：LKVYP：DMTVE：GXGXR，SIPKAXX：VPEEL：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：EMTVE：GXGXR，HVTKPTX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH，YVPKPXX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH，TVPKPXX：VPEQL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH，AVPKAXX：VPEKL：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH，KVGKAXX：VPEKL：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：EGMSTVE：XGXR，KASKAXX：VPEKL：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：GMTVE：EXGXR，GSAGPXX：VPEKM：SSLS：NDKQQII：LKVYP：GMTVE：RXGXS，AAPASXX：VPERL：SSLS：DAANNVV：LKVYP：DMTVE：AXGXR，STPPTXX：VPERL：SSLS：DSANNVV：LKVYP：DMTVE：SXGXR，HVPKPXX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH，RVPSTXX：VPEKT：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：MITVE：XGXL，ASAAPXX：VPEAL：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：MITVE：XKXS，ASASPXX：VPEDL：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：MITVE：XKXS，ASASPXX：VPEDL：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：MVTVE：XKXS，NDEGLXS：VPEEE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：FLTVE：KXEXR，NDEGLXS：VPEGQ：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：LETVE：QXEXR，SSVKXQP：VPEHH：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：RLTVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPEQL：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：SSLS：DENEKVV：LKVYP：DMVVE：GXGXR，SIPKAXX：VPTEL：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SSLS：NDKQQII：LKVYP：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SSLS：DAANNVV：LKVYP：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SSLS：DSANNVV：LKVYP：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：MVVKS：XKXS，NDEGLXS：VPTEE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：FLQHN：KXEXR，NDEGLXS：VPTGQ：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：SAIS：DENEKVV：LKNYQ：DMVVE：GXGXR，KIPKAXX：APTEL：NAIS：DENEKVV：LKKYR：DMVVR：GXGXR，GIPEPXX：APTKM：NAIS：DENKNVV：LKKYR：NMVVR：SXAXR，SIPKAXX：APTEL：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：EMVVR：GXGXR，YVPKPXX：APTKL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH，KVGKAXX：APTKL：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVVR：XGXR，KASKAXX：APTKL：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：GMVVR：EXGXR，GSAGPXX：APTKM：NAIS：NDKQQII：LKKYR：GMVVR：RXGXS，AAPASXX：APTRL：NAIS：DAANNVV：LKKYR：DMVVR：AXGXR，STPPTXX：APTRL：NAIS：DSANNVV：LKKYR：DMVVR：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APTKT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：MIVVR：XGXL，ASAAPXX：APTAL：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：MIVVR：XKXS，ASASPXX：APTDL：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：MIVVR：XKXS，ASASPXX：APTDL：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：MVVVR：XKXS，NDEGLXS：APTEE：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：FLVVR：KXEXR，NDEGLXS：APTGQ：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：LEVVR：QXEXR，SSVKXQP：APTHH：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：RLVVR：LEXAXA，RNVQXRP：APTQL：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：TLVVR：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：NAIS：DENEKVV：LKKYR：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：NAIS：DENKNVV：LKKYR：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：EMVVE：GXGXR，AVPKAXX：APTKL：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：NAIS：NDKQQII：LKKYR：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：NAIS：DAANNVV：LKKYR：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：NAIS：DSANNVV：LKKYR：DMVVE：SXGXR，RVPSTXX：APVKT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：MIVEE：XGX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特别地，在某些实施方案中，七联体PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：NMVVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：DEYDKVV：LKNYQ：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，YVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，TVPKPXX：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH，AVPKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：GMVVE：EXGXR，GSAGPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：GMVVE：RXGXS，AAPASXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：DSANNVV：LKNYQ：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH，RVPSTXX：VPTKT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：MIVVE：XGXL，ASAAPXX：VPTAL：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：MIVVE：XKXS，ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：MIVVE：XKXS，ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：MVVVE：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLVVE：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEVVE：QXEXR，SSVKXQP：VPTHH：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE，GIPEPXX：VPEKM：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：NMTVE：SXAXR，HVTKPTX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR，HVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：DMTVE：GXGXR，SIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：EMTVE：GXGXR，HVTKPTX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH，YVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH，TVPKPXX：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH，AVPKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH，KVGKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：EGMSTVE：XGXR，KASKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：GMTVE：EXGXR，GSAGPXX：VPEKM：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：GMTVE：RXGXS，AAPASXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：DMTVE：AXGXR，STPPTXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：DMTVE：SXGXR，HVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH，RVPSTXX：VPEKT：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：MITVE：XGXL，ASAAPXX：VPEAL：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：MITVE：XKXS，ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：MITVE：XKXS，ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：MVTVE：XKXS，NDEGLEX：VPEEE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：FLTVE：KXEXR，NDEGLEX：VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：LETVE：QXEXR，SSVKXQP：VPEHH：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：RLTVE：LEXAXA，RNVQXRP：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：DMVVE：GXGXR，SIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：DENEKVV：LKNYQ：DMVVE：GXGXR，KIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：DENEKVV：LKKYR：DMVVR：GXGXR，GIPEPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：DENKNVV：LKKYR：NMVVR：SXAXR，SIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：DEYDKVV：LKKYR：EMVVR：GXGXR，YVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DSSNNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH，KVGKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVVR：XGXR，KASKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DKGVVTY：LKKYR：GMVVR：EXGXR，GSAGPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：NDKQQII：LKKYR：GMVVR：RXGXS，AAPASXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：DAANNVV：LKKYR：DMVVR：AXGXR，STPPTXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：DSANNVV：LKKYR：DMVVR：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：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VS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SNIT-AA17-QIM：NDKQQII：IGEMS：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SNIT-AA17-QIM：DAANNVV：IGEMS：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SNIT-AA17-QIM：DSANNVV：IGEMS：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：IGEMS：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SNIT-AA17-QIM：DNGRVLL：IGEMS：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SNIT-AA17-QIM：VGRKPKV：IGEMS：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SNIT-AA17-QIM：IGKTPKI：IGEMS：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SNIT-AA17-QIM：VGRTPKV：IGEMS：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTGQ：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：IGEMS：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SNIT-AA17-QIM：EYVRKKPKL：IGEMS：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SNIT-AA17-QIM：EIVRKKPIF：IGEMS：TLEDH：LAXKXE，NDEGLEX：VPTEE：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：LGEMS：FLEHS：KXEXR，KIPKAXX：VPTEL：SNIT-AA17-QIM：DENEKVV：LGEMS：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：SNIT-AA17-QIM：DENKNVV：LGEMS：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：SNIT-AA17-QIM：DEYDKVV：LGEMS：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DSSNNVI：LGEMS：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SNIT-AA17-QIM：DDMGVPT：LGEMS：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SNIT-AA17-QIM：DKGVVTY：LGEMS：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SNIT-AA17-QIM：NDKQQII：LGEMS：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SNIT-AA17-QIM：DAANNVV：LGEMS：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SNIT-AA17-QIM：DSANNVV：LGEMS：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SNIT-AA17-QIM：DNGRVLL：LGEMS：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SNIT-AA17-QIM：VGRKPKV：LGEMS：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SNIT-AA17-QIM：IGKTPKI：LGEMS：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SNIT-AA17-QIM：VGRTPKV：LGEMS：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：LGEMS：FLQHN：KXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SNIT-AA17-QIM：EYVRKKPKL：LGEMS：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SNIT-AA17-QIM：EIVRKKPIF：LGEMS：TLEDH：LAXKXE，RNVQXRP：SRVQL：RSVK-AA17-AKV：EIVRKKPIF：KEVQV：TLEEH：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：RSVK-AA17-AKV：DENEKVV：KEVQV：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：RSVK-AA17-AKV：DENKNVV：KEVQV：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：RSVK-AA17-AKV：DEYDKVV：KEVQV：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DSSNNVI：KEVQV：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：RSVK-AA17-AKV：DDMGVPT：KEVQV：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：RSVK-AA17-AKV：DKGVVTY：KEVQV：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：RSVK-AA17-AKV：NDKQQII：KEVQV：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：RSVK-AA17-AKV：DAANNVV：KEVQV：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：RSVK-AA17-AKV：DSANNVV：KEVQV：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：RSVK-AA17-AKV：DNGRVLL：KEVQV：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：RSVK-AA17-AKV：VGRKPKV：KEVQV：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：RSVK-AA17-AKV：IGKTPKI：KEVQV：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：RSVK-AA17-AKV：VGRTPKV：KEVQV：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：RSVK-AA17-AKV：RIKPHQGQH：KEVQV：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：RSVK-AA17-AKV：RIKPHQGQH：KEVQV：LEEHS：QXEXR，RNVQXRP：TQVQL：RSVK-AA17-AKV：EIVRKKPIF：KEVQV：TLEDH：LAXKXE，SSVKXQP：TQVHH：RPVQ-AA17-RKI：EYVRKKPKL：KKATV：RLEDH：LEXAXA，KIPKAXX：VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：DENEKVV：KKATV：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：RPVQ-AA17-RKI：DENKNVV：KKATV：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：DEYDKVV：KKATV：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DSSNNVI：KKATV：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDMGVPT：KKATV：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：DKGVVTY：KKATV：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：RPVQ-AA17-RKI：NDKQQII：KKATV：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：RPVQ-AA17-RKI：DAANNVV：KKATV：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：RPVQ-AA17-RKI：DSANNVV：KKATV：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：RPVQ-AA17-RKI：DNGRVLL：KKATV：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：RPVQ-AA17-RKI：VGRKPKV：KKATV：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：RPVQ-AA17-RKI：IGKTPKI：KKATV：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：RPVQ-AA17-RKI：VGRTPKV：KKATV：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：RPVQ-AA17-RKI：RIKPHQGQH：KKATV：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：RPVQ-AA17-RKI：RIKPHQGQH：KKATV：LEEHS：QXEXR和SSVKXQP：SRVHH：RPVQ-AA17-RKI：EYVRKKPKL：KKATV：RLEEH：LEXAXA；并且其中，AA17选自由G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S构成的组(尤其选自由M、I、L、V和T构成的组)。
在一个例子中，所述GFR结合化合物是本文定义部分限定的合成分子。
在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是合成肽、其变体或类似物或肽模拟物。
在一最特定例子中，所述GFR结合化合物是合成肽。
在一个例子中，如采用上述标准3D程序所测定的，所述GFR化合物在溶液例如生理可接受的溶剂中例如水或PBS中的长度在大约6至大约20nm之间，优选大约6至大约16nm之间。
在一特定例子中，所述GFR结合化合物可以具有SEQ ID NO：1至2157和2242至84108的任一或多个肽。
LINKER
在一特定例子中，所述LINKE的Mw约28至约2,000Da。在一特定例子中，所述LINKE的Mw约75至约2,000Da。在一特定例子中，所述LINKE的Mw约150至约2,000Da。在一特定例子中，所述LINKE的Mw约150至约1,500Da。在一最特定例子中，所述LINKE的Mw是约300至约1000Da。
所述LINKER的化学属性并不是特别限定的，其可以是能够与两个肽片段例如PEP(A)和PEP(B)或PEP(C)-PEP12和PEP2-PEP(D)共价连接的任何有机分子，只要LINKER在所述两个被连接的元件之间提供足够的间隔，使得所述两个被连接的元件提供或者保留所需的组织再生活性。因此LINKER可以是肽、其变体、类似物或肽模拟物，多糖，多核苷酸，饱和或不饱和碳氢链，或其混合物。
例如，在某些实施方案中，LINKER是2至16个氨基酸的肽。在一特定例子中，LINKER是2至10个氨基酸的肽。在一特定例子中，LINKER是2至9个氨基酸的肽。在一最特定例子中，LINKER是5至9个氨基酸的肽。
因此，在一特定例子中，所述GFR结合化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，具有20至60个氨基酸(尤其是20至50个，更尤其是20至45个)，通式为(I)；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包括PEP1或PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；LINKER是包括2至16个氨基酸(尤其是2至10、2至9、或5至9个氨基酸)的肽；并且其中RMSD是或更小。
因此，在一特定例子中，所述GFR结合化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，具有(仅由其组成或构成)25至60个氨基酸(尤其是25至50个，更尤其是25至45个)，通式为(II)；其中LINKER是包括2至16个氨基酸(尤其是2至10、2至9、或5至9个氨基酸)的肽；其中PEP12是本文已经定义的、具有8个氨基酸的通式为PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP1，PEP2，PEP11，PEP(C)和PEP(D)如本文已经定义；其中AA13和AA21可都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中AA25和AA20可都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中LINKER的一端通过AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端通过AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端通过AA25与PEP2共价相互作用；并且其中RMSD是或更小。
在某些实施方案中，所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽模拟物，具有(仅由其组成或由其构成)25至60个(尤其是25至50个，更尤其是25至45个)氨基酸，通式为(II)；其中LINKER不是肽，但可以包含与氨基酸或肽以外的其它基团或残基共价或非共价(优选共价)结合的氨基酸或肽。
在一个特定例子中，LINKER包括(或者是)通式(V)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (V)
其中通式(III)的肽可以选自由以下构成的组：*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是本文定义的任意氨基酸，AAII是本文定义的任意极性氨基酸，AAIII是本文定义的任意酸性氨基酸，AAIV是本文定义的任意脂肪族氨基酸，AAV是本文定义的任意非极性氨基酸，AAVI是本文定义的任意芳香族氨基酸，AAVII是本文定义的任意碱性氨基酸，AAVIII是本文定义的L或I，AAXII是选自由以下构成的组的氨基酸：G，A，V，L，I，P，M，K，R，H，Y和E，其中AAXIII是不存在，AAII或AAVII，优选不存在；并且其中片段AA201，AA201-AA202，AA201-AA202-AA203，AA201-AA202-AA203-AA204，AA201-AA202-AA203-AA204-AA205，AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206，AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207，AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209，AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209，AA205-AA206-AA207-AA208-AA209，AA206-AA207-AA208-AA209，AA207-AA208-AA209，AA208-AA209或AA209中的任一片段可以不存在。在通式(III)的肽中，用“*”标记的或用“**”标记的任意氨基酸为N-末端氨基酸且另一为C-末端氨基酸。
例如，在通式*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** (V-1)的肽中，AAIII占据AA201的位置，*AAI占据AA202的位置，AAI占据AA203的位置，AAII占据AA204的位置，AAVII占据AA205的位置，AAXII占据AA206的位置，AAXII占据AA207的位置，AAXIII占据AA208的位置，和AAXIII**占据AA209的位置。
同样，在通式*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** (V-1)的肽中，AAV占据AA201的位置，AAV占据AA202的位置，AAVII占据AA203的位置，AAII占据AA204的位置，AAXII占据AA205的位置，AAXII占据AA206的位置，AAXIII占据AA207的位置，AAXIII占据AA208的位置，并且位置AA209是空的，因此在某些实施方案中，AA208是经AA21与PEP2相互作用的氨基酸。
在一个例子中，LINKER可以是以下任一肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208**(V-1)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(V-2)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206** (V-3)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205** (V-4)；*AA201-AA202-AA203-AA204** (V-5)；*AA201-AA202-AA203** (V-6)；*AA201-AA202** (V-7)；*AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (V-8)；*AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (V-9)；*AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (V-10)；*AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (V-11)；*AA206-AA207-AA208-AA209** (V-12)；*AA207-AA208-AA209** (V-13)；*AA208-AA209** (V-14)；其中，例如通式(V-1)的肽可以选自由以下构成的组：*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**，*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**。
在一个例子中，LINKER包括式(V)，(V-2)或(V-4)的肽。
在一个例子中，LINKER包括(或是)聚(脂肪族氨基酸)肽，例如聚丙氨酸肽(A)n或聚甘氨酸(G)n，n是2-16之间的整数，优选2至9，如A-A-A-A-A-A-A-A-A；A-A-A-A-A-A-A；A-A-A-A-A；G-G-G-G-G-G-G-G-G；G-G-G-G-G-G-G或G-G-G-G-G。
在一个特定例子中，LINKER包括(或是)具有通式(V)至(V-14)的肽，更尤其是(V)、(V-2)或(V-4)或聚(脂肪族氨基酸)n的肽，如本文所定义。
例如，在某些实施方案中，LINKER是包括2至16个糖的多糖。在一个特定例子中，LINKER是包括2至10个糖的多糖。在一个特定例子中，LINKER是包括2至9个糖的多糖。在一个最特定例子中，LINKER是包括5至9个糖的多糖。合适的单糖包括但不限于葡萄糖(右旋糖)，果糖(左旋糖)和半乳糖。单糖是二糖(如蔗糖)和多糖(如纤维素，壳聚糖，石莼聚糖和淀粉)的结构单元。此外，支撑羟基的每个碳原子(除了第一个和最后一个)都是手性的，产生了许多都具有相同化学式的异构体形式。大量的具有生物重要性的修饰单糖存在例如氨基糖，例如半乳糖胺、葡糖胺、唾液酸、N-乙酰葡糖胺，以及磺基糖，例如磺基对苯酰基葡糖。所有这些单糖和多糖衍生物都可以在本发明中用作LINKER。
因此，在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是2,000至8,000Da之间的肽氢化物/多糖肽模拟物，具有本文定义的通式(I)；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包括PEP1或PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中LINKER是包括2至16个糖(尤其是2至10，2至9或5至9个糖)的多糖；并且其中RMSD是或更小。
因此，在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是2,000至8,000Da之间的肽氢化物/多糖肽模拟物，通式为(II)；其中LINKER是包括2至16个糖(尤其是2至10，2至9或5至9个糖)的多糖；其中PEP12是如本文已经定义的具有式PEP1-AA17-PEP11的8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文已经定义；其中AA13和AA21可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中AA25和AA20可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中LINKER的一端通过AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端通过AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经AA25与PEP2共价相互作用；并且其中RMSD是或更小。
例如，在某些实施方案中，LINKER是包括2至16个核苷酸的多核苷酸。在一个特定例子中，LINKER是包括2至10个核苷酸的多核苷酸。在一个特定例子中，LINKER是包括2至9个核苷酸的多核苷酸。在一个最特定例子中，LINKER是包括5至9个核苷酸的多核苷酸。合适的核苷酸包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及其衍生物，类似物和/或其模拟物。
因此，在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是2,000至8,000Da之间的肽氢化物/多核苷酸肽模拟物，具有本文定义的通式(I)；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包括PEP1或PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中LINKER是包括2至16个核苷酸(尤其是2至10，2至9或5至9个核苷酸)的多核苷酸；并且其中RMSD是或更小。
因此，在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是2,000至8,000Da之间的肽氢化物/多核苷酸肽模拟物，具有通式(II)；其中LINKER是包括2至16个核苷酸(尤其是2至10，2至9或5至9个核苷酸)的多核苷酸；其中PEP12是如本文已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文已经定义；其中AA13和AA21可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中AA25和AA20可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中LINKER的一端通过AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端通过AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经AA25与PEP2共价相互作用；并且其中RMSD是或更小。
例如、在某些实施方案中，LINKER是饱和或不饱和烃链、其包括1至22、1至16、1至12、1至8或1至6个碳原子，其中所述烃链任选被一个或多个非碳原子中断，恰当时优选1至16个、1至12个或1至8个非碳原子，其中所述非碳原子选自由-O-，-S-，-C(＝O)，-SO2-，-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-构成的组，其中Ri选自由氢原子，C1-C6烷基和芳基基团构成的组，并且其中所述烃链是未取代的或者被至少一个选自由卤素，单糖，聚(1-6)糖，核苷酸，聚(1-6)核苷酸，C1-C10烷基和芳基构成的组的残基取代。
因此，在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是2,000至8,000Da的肽氢化物/烃链肽模拟物，具有本文所定义的通式(I)；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包括PEP1或PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中LINKER是饱和或不饱和烃链，其包括1至22个，如本文所定义；并且其中RMSD是或更小。
因此，在一个特定例子中，所述GFR结合化合物是2,000至8,000Da的肽氢化物/烃链肽模拟物，具有通式(II)；其中LINKER是饱和或不饱和烃链，其包括1至22个，如本文所定义；其中PEP12是如本文已经定义的具有式PEP1-AA17-PEP11的8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文已经定义；其中AA13和AA21可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中AA25和AA20可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中LINKER的一端通过AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端通过AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经AA25与PEP2共价相互作用；并且其中RMSD是或更小。
在一个例子中，如采用上文所述的标准《2D》程序确定的，LINKER是长度最多10纳米(nm)，优选最多8nm，6nm，4nm或2nm的饱和或不饱和烃链。
在一个例子中，这种饱和或不饱和烃链包括聚乙二醇(PEG)或其任何一种衍生物。
更特别地，LINKER是五肽(五个氨基酸)。更特别地，LINKER是六肽(六个氨基酸)。更特别地，LINKER是七肽(七个氨基酸)。更特别地，LINKER是八肽(八个氨基酸)。更特别地，LINKER是九肽(九个氨基酸)。
在一个特定例子中，LINKER是选自由以下构成的组的肽：DENEKVV，DENKNVV，DEYDKVV，DDSSNVI，DSSNNVI，DDMGVPT，DKGVVTY，NDKQQII，DAANNVV，DSANNVV，DDSSNVI，DNGRVLL，VGRKPKV，IGKTPKI，VGRTPKV，RIKPHQGQH，EYVRKKPKL，EIVRKKPIF，EYVRKKP，EIVRKKP，聚丙氨酸(A1-9)和聚甘氨酸(G1-9)。
例如，在某些实施方案中，LINKER或PEP(A)或PEP12的一端(即一个末端或另一个末端)和N-末端氨基酸(如AA13或AA21)之间的共价相互作用可以通过通常作为亲核试剂的N-末端氨基酸的游离氨基(-NH2或-NH3X，X通常是选自由F-，Cl-和Br-构成的组的卤化物阴离子)和LINKER的亲电基团的化学反应而实现。所述亲电基团包括但不限于烷基卤化物(-CR2-X)，醇(-CR2-OH)，酰氯(-C(＝O)X)，酯，(-C(＝O)OR)，磷酸盐(-OP(OR)3)，次膦酸盐(-OP(OR)R2)，膦酸盐(-OP(OR)2R)，亚膦酸盐(-P(OR)2R)或磺酸酯(-SO2OR)。更特别地，该共价相互作用是通过采用本文已经定义的常规偶联剂的常规肽合成而形成的酰胺键(尤其是肽键)。
例如，在某些实施方案中，LINKER或PEP(B)或PEP2的一端(即一个末端或另一个末端)与C-末端氨基酸(例如AA25或AA20)之间的共价相互作用可以通过通常作为亲电试剂的C-末端氨基酸(-CO2H或-CO2X，X通常是无机阳离子如碱性阳离子(如Li+、Na+或K+)或有机阳离子如铵阳离子)的游离羧酸部分与LINKER的亲核基团的化学反应而实现。所述亲核基团包括但不限于醇(-OH)，胺(-NH2)，膦(-PR3)，硫醇(-SH)。尤其是，该共价相互作用是通过采用本文已经定义的常规偶联剂的常规肽合成而形成的肽键。
骨
本发明的某些实施方案对于诱导骨髓细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症尤其有用。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP1选自由SAIS，NAIS，SATS和SPIS构成的组。
在用于诱导骨髓细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP2选自由LKNYQ，LKKYR，LRKHR和LKYHY构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPQ，VSQ和TQV构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，VRS，VKS和EDH构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，VPQ，VSQ和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，尤其是E，K，Q，A和D；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，尤其是L。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPQAL，VSQDL，VPQDL和TQVQL构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D、E、N、G、M和T构成的组，优选AA28选自由M、I、V和L构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，MIVRS，MIVKS，MVVKS和TLEDH构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有2至7个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选C、S、T或R；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选自由C、S和P构成的组；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中存在至少一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，ASAAPXX，ASASPXX和RNVQXRP构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、含有2至6个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37和AA38中存在至少一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，XKXS和LAXKXE构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT、、APT、VPQ、VSQ和TQV构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，尤其是E、K、Q、A和D；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，尤其是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文所定义的AA1；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选C、S、T或R；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C、S和P构成的组。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，VRS，VKS和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D、E、N、G、M和T构成的组，优选AA28选自由M、I、V和L构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导骨髓细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞分化、再生骨组织、修复骨骼和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由以下构成的组：G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S(尤其是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1选自由SAIS，NAIS，SATS和SPIS构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和保护免于骨质疏松症的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组，尤其是L；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组(尤其是芳族极性氨基酸，如Y)；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，尤其是选自由L，F，Y和K构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由LYL，LYF，LYY和LYK构成的组。
本文已经对“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行了定义，它们在诱导骨髓细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和防止骨质疏松症中尤其最有用，至PEP1至PEP12对于本骨部分所限定的应用尤其有用的程度。例如：
在某些实施方案中，可用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和保护骨质疏松症的PEP1：PEP2对选自由SAIS：LKNYQ，NAIS：LKKYR，SATS：LRKHR和SPIS：LKYHY构成的组。
在某些实施方案中，可用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、再生骨组织、修复骨和保护骨质疏松症的PEP12：PEP2对选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ，NAIS-AA17-LYF：LKKYR，SATS-AA17-LYY：LRKHR和SPIS-AA17-LYK：LKYHY构成的组；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(尤其是选自由M，V和T构成的组)。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，再生骨组织，修复骨和保护免于骨质疏松症的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPQ，VSQ和TQV构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，VRS，VKS和EDH构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPQ：VRS，VSQ：VKS，VPQ：VKS和TQV：EDH构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，再生骨组织，修复骨和保护免于骨质疏松症的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPQAL，VSQDL，VPQDL和TQVQL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，MIVRS，MIVKS，MVVKS和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：MVVKS和TQVQL：TLED构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，再生骨组织，修复骨和保护免于骨质疏松症的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，ASAAPXX，ASASPXX和RNVQXRP构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，XKXS和LAXKXE构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，KVGKAXX：XGXR，ASAAPXX：XKXS，ASASPXX：XKXS和RNVQXRP：LAXKXE构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，再生骨组织，修复骨和保护免于骨质疏松症的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中，PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，再生骨组织，修复骨和保护免于骨质疏松症的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPQAL，VSQDL，VPQDL和TQVQL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，MIVRS，MIVKS，MVVKS和TLEDH构成的组；并且其中PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：MVVKS和TQVQL：TLEDH构成的组；并且其中，当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不是VPTKL：EGMSVAE。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，再生骨组织，修复骨和保护免于骨质疏松症的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中，PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、骨组织再生、骨修复和防止骨质疏松症的某些实施方案中，PEP1选自由SAIS，NAIS，SATS和SPIS构成的组；PEP11选自由LYL，LFF，LYF，LYY，LYK，LYI，LFI，LYV，VYY，QIM，AKV和RKI构成的组；并且PEP1：PEP11对选自由SAIS：LYL，NAIS：LYF，SATS：LYY和SPIS：LYK构成的组。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包括肽对APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTKL：EGMSVAE；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包括肽对AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP 1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包括肽对KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、骨组织再生、骨修复和防止骨质疏松症的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是本文定义部分中定义的合成分子。
在用于诱导骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、骨组织再生、骨修复和防止骨质疏松症的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
软骨
本发明的某些实施方案特别适用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP1选自由SAIS，NAIS，SPIS，EPLP和EPLT构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP2选自由LKNYQ，LKKYR，YKQYE和EQLSN构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPQ和VSQ构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VRS和VKS构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是L。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTRL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VRS和VKS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S，C或T；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，STPPTXX，ASAAPXX和ASASPXX构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38、含有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在、G、S或A；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选是G或K；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI氨基酸构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，SXGXR和XKXS构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT、APT、VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是L；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S、C或T；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，STPPTXXVPTRL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE、VVR、VRS和VKS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在、G、S或A；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选G或K；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，DMVVESXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP12是通式为PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S构成的组(特别是选自由M、I、L、V和T构成的组)；其中PEP1选自由SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组，特别是L或V；其中AA19选自由F、W、H和Y构成的组，特别是Y或F；其中AA20选自由L、F、Y和I构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由LYL、LYF、LFI、VYY和LYY构成的组。
本文已经对最适用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行了定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度，例如：
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP1：PEP2对选自由SAIS：LKNYQ，NAIS：LKKYR，SPIS：YKQYE，EPLP：EQLSN和EPLT：EQLSN构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP12：PEP2对选自由SAIS-AA17-LYL：LKNYQ，NAIS-AA17-LYF：LKKYR，SPIS-AA17-LFI：YKQYE，EPLP-AA17-VYY：EQLSN和EPLT-AA17-LYY：EQLSN构成的组；其中AA17选自由G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S构成的组(特别是选自由M、I、V和T构成的组)。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPQ和VSQ构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VRS和VKS构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，VPQ：VRS，VSQ：VKS和VPQ：VKS构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTRL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，VPTRL：DMVVE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，STPPTXX，ASAAPXX和ASASPXX构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，SXGXR和XKXS构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，STPPTXX：SXGSR，ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，STPPTXXVPTRL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，DMVVESXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTRL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，VPTRL：DMVVE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不是VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VPQAL：MIVRS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VPQDL：MVVKS。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，STPPTXXVPTRL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，DMVVESXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP1选自由SAIS，NAIS，SPIS，EPLP和EPLT构成的组；PEP11选自由LYL，LYF，LFI，VYY和LYY构成的组；并且PEP1：PEP11对选自由SAIS：LYL，NAIS：LYF，SPIS：LFI，EPLP：VYY和EPLT：LYY构成的组。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对VPQDL：MVVKS；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包括肽对SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包括肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS时，所述GFR结合化合物不包括肽对STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包括肽对ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是如定义部分中定义的合成分子。
在用于诱导软骨细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、软骨组织再生、软骨修复和防止例如骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽或其变体或类似物，或肽模拟物。
血管组织
本发明的某些实施方案特别适用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP1选自由SNIT，RPVQ和RSVK构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP2选自由IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP3选自由VPT，SRV和TQV构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP4选自由QHN，EHS，EEH和EDH构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是E，G，H和Q；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由E，Q，H和L构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTGQ，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP6是通式为AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由QHN，EHS，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由F，L，R和T构成的组，优选AA28为L或E；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在。在一个特定例子中，PEP6选自由LEEHS，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP7是氨基酸或具有通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由E，Q和R构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S，C和P构成的组；并且AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7中存在至少一个。在一个特定例子中，PEP7选自由NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP8是氨基酸或具有通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38、含有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是选自由K，Q和L构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在，E或A；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是选自由E，A和K构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，A和E构成的组；其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37和AA38中存在至少一个。在一个特定例子中，PEP8选自由KXEXR，QXEXR，LEXAXA和LAXKXE构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E，G，H和Q；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是选自由E，Q，H和L构成的组；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为选自由E、Q和R构成的组；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S、C和P构成的组。在一个特定例子中，PEP9选自由NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式为AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由QHN，EHS，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由F，L，R和T构成的组，优选AA28为L或E；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是选自由K，Q和L构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在、E或A；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是选自由E，A和K构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，A和E构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP12是通式为PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1选自由SNIT，RPVQ和RSVK构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组，特别是选自由Q，A和R构成的组；其中AA19选自由F，W，H，Y，I和K构成的组，特别是I或K；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是选自由M，V和I构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由QIM，AKV和RKI构成的组。
本文已经对在诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理中特别有用的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行了定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度，例如：
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP1：PEP2对选自由SNIT：IGEMS，SNIT：LGEMS，RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP12：PEP2对选自由SNIT-AA17-QIM：IGEMS，SNIT-AA17-QIM：LGEMS，RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV构成的组；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，V和T构成的组)。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP3选自由VPT，SRV和TQV构成的组；PEP4选自由QHN，EHS，EEH和EDH构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：QHN，VPT：EHS，SRV：EEH和TQV：EDH构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP5选自由VPTGQ，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由LEEHS，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTGQ：LEEHS，VPTEE：FLQHN，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP7选自由NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组；其中PEP8选自由KXEXR，QXEXR，LEXAXA和LAXKXE构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由NDEGLEX：KXEXR，NDEGLEX：QXEXR，SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP9选自由NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP5选自由VPTGQ，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由LEEHS，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTGQ：LEEHS，VPTEE：FLQHN，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，PEP5：PEP6对不是VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不是SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不是TQVQL：TLEDH。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP9选自由NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述PEP9：PEP10对不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，所述PEP9：PEP10对不是NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述PEP9：PEP10对不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述PEP9：PEP10对不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHIAXKXE。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP1选自由SNIT，RPVQ和RSVK构成的组；PEP11选自由QIM，AKV和RKI构成的组；并且PEP1：PEP11对选自由SNIT：QIM，RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV构成的组。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对TQVQL：TLEDH；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ且PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，所述GFR结合化合物是定义部分中定义的合成分子。
在用于血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞诱导的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止受试者患有心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
神经再生
本发明的某些实施方案对于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病特别有用。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP1选自由NAIS，SPIS和EPIS构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP2选自由LKKYR，LKYHY，YKQYE和KFKYE构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPA，VPQ和VSQ构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VRS和VKS构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，VPA，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是E，K，Q，R，A和D；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是L。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPARL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP6是通式为AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VRS和VKS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选S或C；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7中存在至少一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，ASAAPXX，ASASPXX和RNVQXRP构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、含有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S，A和E构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是G或K；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H和S构成的组；其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37和AA38中存在至少一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，XKXS和LAXKXE构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，VPA，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E、K、Q、A和D；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选S或C。AA7选自由S，T，C，E，Q，P和R构成的组，优选S或C。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式为AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VRS和VKS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D、E、N和G构成的组，优选AA28选自由M、I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S，A和E构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是G或K；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别选自由R、H和S构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1选自由NAIS，SPIS和EPIS构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组，特别是L；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组(特别是芳族极性氨基酸如Y)；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是选自由L，F，I和K构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由LYL，LYF，LYI和LYK构成的组。
本文已经对在诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和保护神经元与变性相关的状况和疾病中特别有用的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于所述应用的程度，例如：
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP1：PEP2对选自由NAIS：LKKYR，SPIS：LKYHY，EPIS：KFKYE和SPIS：YKQYE构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP12：PEP2对选自由NAIS-AA17-LYF：LKKYR，SPIS-AA17-LYK：LKYHY，EPIS-AA17-LYL：KFKYE和SPIS-AA17-LYI：YKQYE构成的组；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由V，I和T构成的组)。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPA，VPQ和VSQ构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VRS和VKS构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，VPA：VVE，VPQ：VRS，VSQ：VKS和VPQ：VKS构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP5选自由由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPARL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVV，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：EGMAVS，VPARL：DMVVE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，ASAAPXX，ASASPXX和RNVQXRP构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，XKXS和LAXKXE构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，AAPASXX：AXGXR，ASAAPXX：XKXS，ASASPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPARL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVV，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：EGMAVS，VPARL：DMVVE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不是VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，PEP5：PEP6对不是VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不是VPARL：DMVVE。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIS时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，PEP1选自由NAIS，SPIS和EPIS构成的组；PEP11选自由LYF，LYK，LYL和LYI构成的组；并且PEP1：PEP11对选自由NAIS：LYF，SPIS：LYK，EPIS：LYL和SPIS：LYI构成的组。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPARL：DMVVE；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIS时，所述GFR结合化合物不包含肽对AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是本文定义部分所定义的合成分子。
在用于诱导神经元细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进神经元再生和防止神经元变性相关的状况和疾病的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
眼视网膜
本发明的某些实施方案特别适用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病，如黄斑变性。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP2是YGKIP。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是E，K，Q和R；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是L，M或T。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28为M或I；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，EGMAVS，GMVVD和DMIVEE构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPAXXS，STPPTXX，HVPKPXX和RVPSTXX构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38、含有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在或选自由G、S、A、E和R构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S和L构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR和XGXL构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E，K，Q和R；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是L，M或T；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式为AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28为M或I；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在或选自由G，S，A，E和R构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S和L构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP12是通式为PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1是SPIN。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组，特别是L；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组，特别是Y或F；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是选自由L，F，Y，K，I和V构成的组。在一个特定例子中，PEP11是LYF。
本文已经对最适用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，促进眼视网膜细胞再生和防止眼视网膜细胞变性相关的状况或疾病的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，TPT：VVD，VPA：VVE和APV：VEE构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，EGMAVS，GMVVD和DMIVEE构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：EGMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPAXXS，STPPTXX，HVPKPXX和RVPSTXX构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR和XGXL构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGSH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL构成的组。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPARL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：EGMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE构成的组；并且其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述PEP5：PEP6对不是TPTKM：GMVVD。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组；PEP 10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL构成的组；并且其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN，并且PEP11是LYF。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对TPTKM：GMVVD；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，所述GFR结合化合物为本文定义部分所定义的合成分子。
在用于诱导视网膜细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进眼视网膜细胞再生和防止视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
肾组织
本发明的某些实施方案特别适用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病如慢性肾病或肾纤维化。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP2是YGKIP。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是E，K，Q和R；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是L，M或T。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28为M或I；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，EGMAVS，GMVVD和DMIVEE构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPAXXS，STPPTXX，HVPKPXX和RVPSTXX构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在或选自由G、S、A、E和R构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S和L构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR和XGXL构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E，K，Q和R；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是L，M或T；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式为AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28为M或I；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在或选自由G，S，A，E和R构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S和L构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDKXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP12是通式为PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1是SPIN。
在用于诱导肾细胞谱系的间质干细胞或祖细胞干细胞的分化，促进肾细胞再生和/或肾功能以及保护免受肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组，特别是L；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组，特别是Y或F；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是选自由L，F，Y，K，I和V构成的组。在一个特定例子中，PEP11是LYF。
本文已经对最适用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，TPT：VVD，VPA：VVE和APV：VEE构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，EGMAVS，GMVVD和DMIVEE构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：EGMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPAXXS，STPPTXX，HVPKPXX和RVPSTXX构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR和XGXL构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL构成的组。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPARL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：EGMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE构成的组；并且其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不是TPTKM：GMVVD。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL构成的组；并且其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN并且PEP11是LYF。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对TPTKM：GMVVD；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是如定义部分所定义的合成分子。
在用于诱导肾细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进肾细胞再生和/或肾功能、防止肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
韧带和肌腱
本发明的某些实施方案特别适用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1选自由NAIS，SPIS，EPLP和EPLT构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP2选自由LKKYR，YKQYE和EQLSN构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPQ和VSQ构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS和VVK构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是E，K，Q，R，A和D；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是L。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTRL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS和VVK构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，DMVVE，MIVRS，MIVKS和NMVVK构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由T，S和C构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，STPPTXX，ASAAPXX和ASASPXX构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S和A构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是G或K；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H和S构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，SXGXR，XKXS和SXKXS构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E，K，Q，R，A和D；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是L；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由T，S和C构成的组；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，STPPTXXVPTRL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式为AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS和VVK构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在或选自由G，S和A构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选是G或K；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H和S构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，DMVVESXGXR，MIVKSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式为PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1选自由NAIS，SPIS，EPLP和EPLT构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组，特别是L或V；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组，特别是Y或F；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是选自由F，I和Y构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由LYF，LFI，VYY和LYY构成的组。
本文已经对最适用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1：PEP2对选自由NAIS：LKKYR，SPIS：YKQYE，EPLP：EQLSN和EPLT：EQLSN构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP12：PEP2对选自由NAIS-AA17-LYF：LKKYR，SPIS-AA17-LFI：YKQYE，EPLP-AA17-VYY：EQLSN和EPLT-AA17-LYY：EQLSN构成的组；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由V，I和T构成的组)。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPQ和VSQ构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS和VVK构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，VPT：VVE，VPQ：VRS，VSQ：VKS和VPQ：VVK构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTRL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，DMVVE，MIVRS，MIVKS和NMVVK构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，VPTRL：DMVVE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：NMVVK构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，STPPTXX，ASAAPXX和ASASPXX构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，SXGXR，XKXS和SXKXS构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，STPPTXX：SXGXR，ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，STPPTXXVPTRL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，DMVVESXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTRL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，DMVVE，MIVRS，MIVKS和NMVVK构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，VPTRL：DMVVE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：NMVVK构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不是VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VPQAL：MIVRS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VSQDL：MIVKS；并且其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VPQDL：NMVVK。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，STPPTXXVPTRL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，DMVVESXGXR，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10对不是STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不是ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；并且其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述PEP9：PEP10对不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1选自由NAIS，SPIS，EPLP和EPLT构成的组；PEP11选自由LYF，LFI，VYY和LYY构成的组；并且PEP1：PEP11对选自由NAIS：LYF，SPIS：LFI，EPLP：VYY和EPLT：LYY构成的组。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VSQDL：MIVKS；并且其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQDL：NMVVK；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；并且其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是本文定义部分中定义的合成分子。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP1是SPIS。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP2是YKQYE。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q和R构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，M和T构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28为M或I；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，EGMAVS，GMVVD和DMIVEE构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPAXXS，STPPTXX，HVPKPXX和RVPSTXX构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病状的其他实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在或选自由G，S，A，E和R构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S和L构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR和XGXL构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E，K，Q和R；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是L，M或T；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选S或C；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28为M或I；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，优选不存在或选自由G，S，A，E和R构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S和L构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP12是通式为PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1是SPIS。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组，特别是L；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组，特别是极性芳族氨基酸如Y；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是I。在一个特定例子中，PEP11是LYI。
本文已经对最适用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，TPT：VVD，VPA：VVE和APV：VEE构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，EGMAVS，GMVVD和DMIVEE构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：EGMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPAXXS，STPPTXX，HVPKPXX和RVPSTXX构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR和XGXL构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL构成的组。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，VPARL，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，DMVVE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：EGMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE构成的组；并且其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不是VPARL：DMVVE。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKL，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL构成的组；并且其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP1是SPIS，PEP11是LYI。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含所述肽对VPARL：DMVVE；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含所述肽对AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，所述GFR结合化合物是本文定义部分中定义的合成分子。
在用于诱导韧带和肌腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进纤维组织形成和T/L再生、防止L/T细胞变性和与L/T细胞变性相关的疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
伤口愈合
本发明的某些实施方案特别适用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP1选自由SNIT，RPVQ和RSVK构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP2选自由IGEMS，LGEMS，KEVQV和KKATV构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，SRV和TQV构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP4选自由QHN，EHS，EEH和EDH构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是由E，G，H和Q构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是由E，Q，H和L构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTGQ，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由QHN，EHS，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由F，L，R和T构成的组，优选AA28为L或E；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在。在一个特定例子中，PEP6选自由LEEHS，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由E，Q和R构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S，C和P构成的组；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别选自由K，Q和L构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，优选不存在、E或A；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别选自由E，A和K构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，A和E构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由KXEXR，QXEXR，LEXAXA和LAXKXE构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E，G，H和Q；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是选自由E，Q，H和L构成的组；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由E，Q和R构成的组；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S，C和P构成的组。在一个特定例子中，PEP9选自由NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由QHN，EHS，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由F，L，R和T构成的组，优选AA28为L或E；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别选自由K，Q和L构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在、E或A；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别选自由E，A和K构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，A和E构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1选自由SNIT，RPVQ和RSVK构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组，特别是选自由Q，A和R构成的组；其中AA19选自由F，W，H，Y，I和K构成的组，特别是I或K；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是选自由M，V和I构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由QIM，AKV和RKI构成的组。
本文已经对最适用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止心脏疾病的其他实施方案中，PEP1：PEP2对选自由SNIT：IGEMS，SNIT：LGEMS，RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV构成的组。
在用于诱导血管细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进内皮化、血管生成/血管新生、防止心脏疾病的其他实施方案中，PEP12：PEP2对选自由SNIT-AA17-QIM：IGEMS，SNIT-AA17-QIM：LGEMS，RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV构成的组；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，V和T构成的组)。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，SRV和TQV构成的组；PEP4选自由QHN，EHS，EEH和EDH构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：QHN，VPT：EHS，SRV：EEH和TQV：EDH构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP5选自由VPTGQ，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由LEEHS，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTGQ：LEEHS，VPTEE：FLQHN，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP7选自由NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组；其中PEP8选自由KXEXR，QXEXR，LEXAXA和LAXKXE构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由NDEGLEX：KXEXR，NDEGLEX：QXEXR，SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP9选自由NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP5选自由VPTGQ，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由LEEHS，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTGQ：LEEHS，VPTEE：FLQHN，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，PEP5：PEP6对不是VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不是SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不是TQVQL：TLEDH。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP9选自由NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述PEP9：PEP10对不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10对不是NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述PEP9：PEP10对不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10对不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP1选自由SNIT，RPVQ和RSVK构成的组；PEP11选自由QIM，AKV和RKI构成的组；并且PEP1：PEP11选自由SNIT：QIM，RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV构成的组。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对TQVQL：TLEDH；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ且PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是本文定义部分中定义的合成分子。
在用于诱导参与本文所定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物，或肽模拟物。
皮肤再生和抗衰老
本发明的某些实施方案特别适用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP1选自由EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP2选自由EQLSN，IGEMS，KEVQV和KKATV构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS，VVK，QHN，EEH和EDH构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q，A，D和H构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，E和H构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS，VVK，QHN，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，N，E，M，F，T和R构成的组，优选AA28选自由M，I，V和L构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，MIVRS，MIVKS，NMVVK，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S，T，E，R和Q构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S，C和P构成的组；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，ASAAPXX，ASASPXX，NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S，A，K和L构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在、A或E；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别选自由G，A，K和E构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S，E和A构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XKXS，KXEXR，LEXAXA和LAXKXE构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q，A，D和H构成的组；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是选自由L，E和H构成的组；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S，T，E，R和Q构成的组；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S，C和P构成的组。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS，VVK，QHN，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，N，E，M，F，T和R构成的组，优选AA28选自由M，I，V和L构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S，A，K和L构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在、A或E；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是选自由G，A，K和E构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S，E和A构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP12是通式为PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1选自由EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组；其中AA19选自由F，W，H，Y，I和K构成的组，特别是选自由Y，I和K构成的组；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是选自由Y，M，V和I构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由VYY，LYY，QIM，AKV和RKI构成的组。
本文已经对最适用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP1：PEP2对选自由EPLP：EQLSN，EPLT：EQLSN和SNIT：IGEMS构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP12：PEP2对选自由EPLP-AA17-VYY：EQLSN，EPLT-AA17-LYY：EQLSN和SNIT-AA17-QIM：IGEMS构成的组；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，V和T构成的组)。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS，VVK，QHN，EEH和EDH构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，VPQ：VRS，VSQ：VKS，VPQ：VVK，VPT：QHN，SRV：EEH和TQV：EDH构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，MIVRS，MIVKS，NMVVK，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：NMVVK，VPTEE：FLQHN，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，ASAAPXX，ASASPXX，NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XKXS，KXEXR，LEXAXA和LAXKXE构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，ASAAPXX：XKXS，ASASPXX：XKXS，NDEGLEX：KXEXR，SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE，SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，MIVRS，MIVKS，NMVVK，FLQHN，RLEEH和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：NMVVK，VPTEE：FLQHN，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VPQAL：MIVRS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不是VPQDL：MVVVK；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不是SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不是TQVQL：TLEDH。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT而PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不是ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10对不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10对不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述PEP9：PEP10对不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP1选自由EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组；PEP11选自由VYY，LYY，QIM，AKV和RKI构成的组；PEP1：PEP11对选自由EPLP：VYY，EPLT：LYY，SNIT：QIM，RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV构成的组。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEPI是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQDL：MVVVK；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEE：FLQHN；其中当PEPI是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对TQVQL：TLEDH；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含所述肽对ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含所述肽对ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含所述肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ且PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是如本文定义部分所定义的合成分子。
在用于诱导成纤维细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，预防、减弱、掩盖或除去皱纹，紧致皮肤，预防、减少或抑制皮肤色素沉着并且防止患者患有皮肤组织变性相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
毛发
本发明的某些实施方案特别适用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP1是SSLS。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP2是LKVYP。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ和SRV构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS，VKS，QHN和EEH构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ和SRV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q，R，A，D和H构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，M，T，E和H构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE和SRVHH构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS，VKS，QHN和EEH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，N，E，G，M，F和R构成的组，优选AA28选自由M，I，V和L构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，MIVEE，MIVRS，MIVKS，MVVKS，FLQHN和RLEEH构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S，T，E和Q构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S、C和P构成的组；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX，ASASPXX，NDEGLEX和SSVKXQP构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S，A，E，R，K和L构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在或E；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别选自由G，A，K和E构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S，L和A构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXASR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR，XGXI，XKXS，KXEXR和LEXAX构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ和SRV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q，R，A，D和H构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，M，T，E和H构成的组；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S，T，E和Q构成的组；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S，C和P构成的组。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE和SSVKXQPSRVHH构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS，VKS，QHN和EEH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，N，E，G，M，F和R构成的组，优选AA28选自由M，I，V和L构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S，A，E，R，K和L构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在或E；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是选自由G，A，K和E构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S，L和A构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXASR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR和RLEEHLEXAXA构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEPI-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1是SSLS。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L、V、Q、A和R构成的组，特别是L；其中AA19选自由F，W，H，Y，I和K构成的组，特别是F；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是F。在一个特定例子中，PEP11是LFF。
本文已经对适用于诱导毛囊细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ和SRV构成的组；PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS，VKS，QHN和EEH构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，VPE：TVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，TPT：VVD，VPA：VVE，APV：VEE，VPQ：VRS，VSQ：VKS，VPQ：VKS，VPT：QHN和SRV：EEH构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE和SRVHH构成的组；PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，MIVEE，MIVRS，MIVKS，MVVKS，FLQHN和RLEEH构成的组；其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：NMVVK，VPTEE：FLQHN和SRVHH：RLEEH构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX，ASASPXX，NDEGLEX和SSVKXQP构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXASR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR，XGXL，XKXS，KXEXR和LEXAXA构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，GIPEPXX：SXASR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH，RVPSTXX：XGXL，ASAAPXX：XKXS，ASASPXX：XKXS，NDEGLEX：KXEXR和SSVKXQP：LEXAXA构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE和SSVKXQPSRVHH构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXASR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR和RLEEHLEXAXA构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXASR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR和SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA构成的组。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE和SRVHH构成的组；PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，MIVEE，MIVRS，MIVKS，MVVKS，FLQHN和RLEEH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：NMVVK，VPTEE：FLQHN和SRVHH：RLEEH构成的组；并且其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，PEP5：PEP6对不是VPEKM：NMTVE。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE和SSVKXQPSRVHH构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXASR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR和RLEEHLEXAXA构成的组；并且其中，所述PEP9：：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXASR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR和SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA构成的组；并且其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，所述PEP9：PEP10对不是GIPEPXXVPEKM：NMTVESXASR。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP1是SSLS且PEP11是LFF。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPEKM：NMTVE；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，所述GFR结合化合物不包含所述肽对GIPEPXXVPEKM：NMTVESXASR；并且其中RMSD是或更小。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，所述GFR-结合化合物是本文定义部分定义的合成分子。
在用于从毛囊细胞谱系诱导间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)，以及防止毛囊相关疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，所述GFR-结合化合物是合成肽，或其变体或类似物或肽模拟物。
生育和生殖
本发明的某些实施方案特别适用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1是NAIS。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP2是LKKYR。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q和R构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，M和T构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VRS，VKS，VVK，QHN，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，N，E，M和G构成的组，优选AA28为M或I；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD和MIVEE构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S和T构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S和C构成的组；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX和RVPSTXX构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S，A，E和R构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是G；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S和L构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR和XGXL构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；其中AA11选自E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q和R构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，M和T构成的组；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S和T构成的组；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S和C构成的组。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，N，E，M和G构成的组，优选AA28是M或I；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸，特别是不存在或选自由G，S，A，E和R构成的组；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是不存在；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组，特别是G；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组，特别是选自由R，H，S和L构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1是NAIS。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组，特别是L；其中AA19选自由F，W，H，Y，I和K构成的组，特别是Y；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是F。在一个特定例子中，PEP11是LYF。
本文已经对适用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，APT，TPT，VPA和APV构成的组；PEP4选自由VVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD和VEE构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，TPT：VVD，VPA：VVE和APV：VEE构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD和MIVEE构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE和APVKT：MIVEE构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX和RVPSTXX构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR和XGXL构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL构成的组。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL和APVKT构成的组；PEP6选自由DMVVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD和MIVEE构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE和APVKT：MIVEE构成的组；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVR。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL构成的组；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述PEP9：PEP10对不是HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1是NAIS并且PEP11是LYF。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是本文定义部分中定义的合成分子。
在用于诱导生殖系统谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，增强雌性生育能力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或与其相关的任何疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽或其变体或类似物，或肽模拟物。
肺
本发明的某些实施方案特别适用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1选自由NAIS，SATS，SPIS，EPIS和SPIN构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP2选自由LKKYR，LRKHR，LKYHY，KFKYE和YGKIP构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ和VSQ构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS和VKS构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q，R，A和D构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，M和T构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS和VKS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，DMVVE，MIVEE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S，T，C，E，Q，P和R构成的组，优选选自由C，S和T构成的组；其中AA7不存在或者选自由S，T，C，E，Q，P和R构成的组，优选为C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX和ASASPXX构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXAXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR，XGXL和XKXS构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q，R，A和D构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，M和T构成的组；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S和T构成的组；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选C或S。在一个特定例子中，PEP9选自由YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS和VKS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVKSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中PEP1选自由NAIS，SATS，SPIS，EPIS和SPIN构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组，特别是L；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组(特别是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是选自由L，F，Y和K构成的组。在一个特定例子中，PEP11选自由LYF，LYY，LYK和LYL构成的组。
本文已经对适用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1：PEP2对选自由NAIS：LKKYR，SATS：LRKHR，SPIS：LKYHY，EPIS：KFKYE和SPIN：YGKIP构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP12：PEP2对选自由NAIS-AA17-LYF：LKKYR，SATS-AA17-LYY：LRKHR，SPIS-AA17-LYK：LKYHY，EPIS-AA17-LYL：KFKYE和SPIN-AA17-LYF：YGKIP构成的组；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，V和T构成的组)。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ和VSQ构成的组；PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS和VKS构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，VPE：TVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，TPT：VVD，VPA：VVE，APV：VEE，VPQ：VRS，VSQ：VKS和VPQ：VKS构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，DMVVE，MIVEE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX和ASASPXX构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXAXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR，XGXL和XKXS构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，GIPEPXX：SXAXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH，RVPSTXX：XGXL，ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，DMVVE，MIVEE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，所述PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不是VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，PEP5：PEP6对不是VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不是TPTKM：GMVVD。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述PEP9：PEP10对不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10对不是AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10对不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，所述PEP9：PEP10对不是KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；并且其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述PEP9：PEP10对不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1选自由NAIS，SATS，SPIS，EPIS和SPIN构成的组；PEP11选自由LYF，LYY，LYK和LYL构成的组；并且PEP1：PEP11对选自由NAIS：LYF，SATS：LYY，SPIS：LYK，EPIS：LYL和SPIN：LYF构成的组。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对TPTKM：GMVVD；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；并且其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是本文定义部分定义的合成分子。
在用于诱导肺细胞谱系的间充质或祖细胞干细胞的分化，肺组织再生，并防止患者患有肺组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
肌肉
本发明的某些实施方案特别适用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP2是KEVQV或KKATV。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPQ，VSQ和VPT构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP4选自由VRS，VKS，QHN和EHS构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPQ，VSQ和VPT构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是A，D，E和G；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是L，E和Q。在一个特定例子中，PEP5选自由VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE和VPTGQ构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VRS，VKS，QHN和EHS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由M，F和L构成的组，优选AA28选自由I，V，L和E构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在。在一个特定例子中，PEP6选自由MIVRS，MIVKS，MVVKS，FLQHN和LEEHS构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选C，S或E；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由ASAAPXX，ASASPXX和NDEGLEX构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由XKXS，KXEXR和QXEXR构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPQ，VSQ和VPT构成的组；其中AA11选自E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是A，D，E和G；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是L，E和Q；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选C，S或E；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为S或C。在一个特定例子中，PEP9选自由ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE和NDEGLEXVPTGQ构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VRS，VKS，QHN和EHS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由M，F或L构成的组，优选AA28选自由I，V，L和E构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR和LEEHSQXEXR构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是I或M)。其中PEP1是RSVK或RPVQ。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组，特别是A或R；其中AA19选自AAVII氨基酸(特别是K)；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是V或I。在一个特定例子中，PEP11是AKV或RKI。
本文已经对适用于肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP1：PEP2对是RSVK：KEVQV或RPVQ：KKATV。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP12：PEP2对是RSVK-AA17-AKV：KEVQV或RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是I或M)。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPQ，VSQ和VPT构成的组；PEP4选自由VRS，VKS，QHN和EHS构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPQ：VRS，VSQ：VKS，VPQ：VKS，VPT：QHN和VPT：EHS构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE和VPTGQ构成的组；PEP6选自由MIVRS，MIVKS，MVVKS，FLQHN和LEEHS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：MVVKS，VPTEE：FLQHN和VPTGQ：LEEHS构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP7选自由ASAAPXX，ASASPXX和NDEGLEX构成的组；其中PEP8选自由XKXS，KXEXR和QXEXR构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由ASAAPXX：XKXS，ASASPXX：XKXS，NDEGLEX：KXEXR和NDEGLEX：QXEXR构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP9选自由ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE和NDEGLEXVPTGQ构成的组；PEP 10选自由MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR和LEEHSQXEXR构成的组；并且其中所述PEP9：PEP10对选自由ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR和NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR构成的组。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ；PEP11是AKV或RKI；且PEP1：PEP11对是RSVK：AKV或RPVQ：RKI。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是如本文定义部分所定义的合成分子。
在用于诱导肌细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，肌肉组织再生，促进肌生成，增强肌肉组织，修复受损肌肉，并防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关的疾病，病症，状况或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
血液
本发明的某些实施方案特别适用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1是SNIT。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP2是IGEMS或LGEMS。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由TPT，VPA，VPT，APT，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP4选自由VVD，VVE，VVR，VEE，VRS，VKS，EEH和EDH构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由TPT，VPA，VPT，APT，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由K，R，A，D，H和Q构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由M，L，T和H构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由TPTKM，VPARL，VPTRL，APTKL，APVKT，VPQAL，VSQDL，VPQDL，SRVHH和TQVQL构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVD，VVE，VVR，VEE，VRS，VKS，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由G，D，N，M，R和T构成的组，优选AA28为M，I，V和L构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在。在一个特定例子中，PEP6选自由GMVVD，DMVVE，NMVVR，MIVEE，MIVRS，MIVKS，MVVKS，RLEEH和TLEDH构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S，T，C，E，Q，P和R构成的组，优选选自由S，C，Q和R构成的组；其中AA7不存在或者选自由S，T，C，E，Q，P和R，优选选自由C，S和P构成的组；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX，ASASPXX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AA氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由RXGXS，AXGXR，SXGXR，SXGXH，XGXL，XKXS，LEXAXA和LAXKXE构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由TPT，VPA，VPT，APT，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由K，R，A，D，H和Q构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由M，L，T和H构成的组；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由S，C，Q和R构成的组：其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自C，S和P构成的组。在一个特定例子中，PEP9选自由GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVD，VVE，VVR，VEE，VRS，VKS，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由G，D，N，M，R和T构成的组，优选AA28选自由M，I，V和L构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，V和T构成的组)；其中PEP1是SNIT。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组，特别是Q；其中AA19选自由F，W，H，I和Y构成的组(特别是I)；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是M。在一个特定例子中，PEP11是QIM。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1：PEP2对是SNIT：IGEMS或SNIT：LGEMS。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP12：PEP2对是SNIT-AA17-QIM：IGEMS或SNIT-AA17-QIM：LGEMS；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，V和T构成的组)。
本文已经对适用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由TPT，VPA，VPT，APT，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；PEP4选自由VVD，VVE，VVR，VEE，VRS，VKS，EEH和EDH构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由TPT：VVD，VPA：VVE，VPT：VVE，APT：VVR，APV：VEE，VPQ：VRS，VSQ：VKS，VPQ：VKS，SRV：EEH和TQV：EDH构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由TPTKM，VPARL，VPTRL，APTKL，APVKT，VPQAL，VSQDL，VPQDL，SRVHH和TQVQL构成的组；PEP6选自由GMVVD，DMVVE，NMVVR，MIVEE，MIVRS，MIVKS，MVVKS，RLEEH和TLEDH构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APTKL：NMVVR，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：MVVKS，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP7选自由GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX，ASASPXX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组；其中PEP8选自由RXGXS，AXGXR，SXGXR，SXGXH，XGXL，XKXS，LEXAXA和LAXKXE构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH，RVPSTXX：XGXL，ASAAPXX：XKXS，ASASPXX：XKXS，SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；PEP10选自由GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1是SNIT并且PEP11是QIM。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，所述GFR-结合化合物是本文定义部分定义的合成分子。
在用于诱导血细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，血液组织再生和防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
脂肪组织
本发明的某些实施方案特别适用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP2是LKNYQ或LKKYR。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ和VSQ构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS和VKS构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组，特别是选自由E，K，Q，R，A和D构成的组；其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组，特别是选自由L，M和T构成的组。在一个特定例子中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS和VKS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S。在一个特定例子中，PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，DMVVE，MIVEE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S和T构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX和ASASPXX构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式为AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的、具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37、AA38中至少存在一个。在一个特定例子中，PEP8选自由GXGXR，SXAXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR，XGXL和XKXS构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式为PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ和VSQ构成的组；其中AA11选自由E、K、Q、R、A、D、G和H构成的组，特别是E，K，Q，R，A和D；其中AA12选自由L、M、T、E、Q和H构成的组，特别是选自由L，M和T构成的组；其中AA1，AA2，AA3，AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选选自由C，S和T构成的组；其中AA7选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组，优选为C或S。在一个特定例子中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP10是通式为PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS和VKS构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组，优选AA27选自由D，E，N，G和M构成的组，优选AA28选自由M，I和V构成的组；其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或S；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或者选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或者选自由AAII氨基酸构成的组，优选是S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组。在一个特定例子中，PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，V和T构成的组)；其中PEP1是SAIS或NAIS。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组，特别是L；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组(特别是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组，特别是L或F。在一个特定例子中，PEP11是LYL或LYF。
本文已经对适用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的定义“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8进行定义，至PEP1至PEP12特别适用于这些应用的程度。例如：
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1：PEP2对是SAIS：LKNYQ或NAIS：LKKYR。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP12：PEP2对是SAIS-AA17-LYL：LKNYQ或NAIS-AA17-LYF：LKKYR；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，V和T构成的组)。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ和VSQ构成的组；PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS和VKS构成的组；并且其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，VPE：TVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，TPT：VVD，VPA：VVE，APV：VEE，VPQ：VRS，VSQ：VKS和VPQ：VKS构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，DMVVE，MIVEE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX和ASASPXX构成的组；其中PEP8选自由GXGXR，SXAXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR，XGXL和XKXS构成的组；并且其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，GIPEPXX：SXAXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH，RVPSTXX：XGXL，ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL和VPQDL构成的组；PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，DMVVE，MIVEE，MIVRS，MIVKS和MVVKS构成的组；并且其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不是APTQL：NMVVR；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVR。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL构成的组；PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，NMVVRSXGXH，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS和MVVKSXKXS构成的组；并且其中，所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述PEP9：PEP10对不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10对不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述PEP9：PEP10对不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述PEP9：PEP10对不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述PEP9：PEP10对不是HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS；PEP11是LYL或LYF；而PEP1：PEP11对是SAIS：LYL或NAIS：LYF。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；且其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽、其变体或类似物或肽模拟物，具有20至60(特别是20至50，更特别是20至45)氨基酸，包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选的肽对，所述肽对选自由PEP3：PEP4，PEP3：PEP6，PEP3：PEP10，PEP5：PEP4，PEP9：PEP4，PEP5：PEP6，PEP5：PEP10，PEP9：PEP6和PEP9：PEP10构成的组；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；并且其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；并且其中RMSD是或更小。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是如定义部分所定义的合成分子。
在用于诱导脂肪细胞谱系的间充质干细胞或祖细胞干细胞的分化，脂肪组织再生，并防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理的某些实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽，或其变体或类似物，或肽模拟物。
组织闭合
在用于促进组织闭合的某些实施方案中，PEP1，PEP2，PEP3，PEP4，PEP5，PEP6，PEP7，PEP8，PEP9，PEP10，PEP12，PEP11和AA17的选择将取决于待进行的特定组织闭合类型，并包括本文关于骨，软骨，血管，伤口愈合，神经元，眼视网膜，肾，肝，L/T和皮肤的应用中已经公开的任何合适的氨基酸，肽，类似物或其变体或肽模拟物。例如，在某些实施方案中，在骨修复手术期间，不同的组织层例如皮肤，肌肉和血管被切开以到达受损的骨部分。因此，在这种特定情况下，实施本发明实施方案的合适的PEP1，PEP2，PEP3，PEP4，PEP5，PEP6，PEP7，PEP8，PEP9，PEP10，PEP12，PEP11和AA17可以包括本文关于皮肤，肌肉，血管和骨组织再生/形成和细胞迁移中已经描述的此类氨基酸，肽，其类似物或变体或肽模拟物。同样地，例如，在某些实施方案中，在心脏手术期间，不同的组织层例如皮肤，肌肉和血管被切开以到达患者的心脏。因此，在这种特定情况下，实施本发明实施方案的合适的PEP1，PEP2，PEP3，PEP4，PEP5，PEP6，PEP7，PEP8，PEP9，PEP10，PEP12，PEP11和AA17包括本文关于皮肤，肌肉，血管组织再生/形成和细胞迁移中已经描述的此类氨基酸，肽，其类似物或变体或肽模拟物。
相互作用
GFR结合化合物可以形成至少一个分子内非共价相互作用。所述相互作用可以是静电相互作用，π-相互作用，范德华力，疏水相互作用或其任意组合中的一个。所述相互作用可以在2个或更多个氨基酸的侧链之间，2个或更多个氨基酸的主链之间或者氨基酸的侧链和主链之间形成。所述相互作用可以增加GFR结合化合物在体外和/或体内的稳定性，从而减少或防止生理降解。在一个例子中，GFR结合化合物可以形成至少一种，优选多于一种的以下分子内非共价相互作用：AA20///AA206，AA19///AA207，AA18///AA21，AA17///AA22，AA16///AA23，AA15///AA24，AA15///AA25，其中///代表非共价相互作用。
III.生物活性载体
本发明可以实现其预期的治疗和/或美容作用，例如经有效的组织诱导，通过与生物活性载体的功能组合(或结合)。
在一个例子中，所述GFR结合化合物和所述生物活性载体由此如本文所定义有效地结合，组合，连接或联接，并因此形成用于本文所定义的用途和方法中的药学的，皮肤学的，预防的，诊断的，成像的或化妆品的结合物或组合物。
本文中，术语“生物活性载体”，“生物相容性载体”，“生物活性材料”，“生物相容性材料”，“生物活性物质”，“生物物质”，“生物相容性物质”可互换使用。
合适的生物活性载体与活细胞，组织，器官或系统相容，造成微小的或不造成损伤，毒性或受到免疫系统排斥的风险。适于实施本发明实施方案的生物活性载体包括但不限于：(a)生物聚合物，例如(a1)胶原，(a2)纤维蛋白；(b)合成聚合物，例如(b1)超高分子量聚乙烯(UHMWPE)，(b2)聚氨酯(PE)，(b3)聚氨酯(PU)，(b4)聚四氟乙烯(PTFE)，(b5)聚缩醛(PA)，(b6)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，(b7)聚对苯二甲酸乙二酯(PET)，(b8)硅橡胶(SR)，(b9)聚醚醚酮(PEEK)，(b10)聚乳酸(PLA)，(b11)聚砜(PS)，(b12)PLLA，(b13)PLGA或(b14)PLDA；(c)金属和金属氧化物，例如(c1)金和金合金，(c2)银和银合金，(c3)铂和铂合金，(c4)钽，(c5)Ti6AI4V，(c6)316L不锈钢，(c7)Co-Cr合金，(c8)钛合金，例如例如□型，β-型，□+□型Ti合金，Ti-Nb合金，例如Ti29Nb13Ta4.6Zr或Ti35Nb4Sn；(d)金属玻璃；(e)非晶合金，例如Zr基合金；(f)多孔金属，例如以下报道中的，Ryan等人，2006，Biomaterials，27，2651；Lopez-Heredia等人2008，Biomaterials，29，2608；Ryan等，2008，Biomaterials，29，3625；Li等人，2007，Biomaterials，28，2810；或Hollander等，2006，Biomaterials，27，955；它们全文引入至本文；(g)凝胶或固体陶瓷，例如(g1)氧化铝，(g2)氧化锆，(g3)碳，(g4)氧化钛，(g5)生物玻璃，或(g6)羟基磷灰石(HA)；(h)复合物，例如(h1)二氧化硅/SR，(h2)CF/UHMWPE，(h3)CF/PTFE，(h4)HA/PE，(h5)CF/环氧树脂，(h6)CF/PEEK，(h7)CF/C，或(h8)Al2O3/PTFE；(i)水凝胶，例如(i1)聚异氰肽水凝胶，例如Van Buul等人，Chem.Sci.4，2357-2363(2013)中所述的低聚(亚乙基)二醇聚异氰肽，其通过引用方式全文并入本文，(i2)多糖，如海藻酸盐，壳聚糖，几丁质，瓜尔豆胶，果胶，结冷胶，肝素，角叉菜胶，透明质酸，淀粉，琼脂，黄原胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，(i3)聚醇，例如聚乙二醇或聚丙二醇，(i4)聚乙烯吡咯烷酮，(i5)聚(乙烯醇)，(i6)聚丙烯酸，(i7)甘油磷酸酯，(i8)2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸，(i9)聚磷腈；(j)其他合适的材料，例如脱矿化骨基质；及其任何组合。
用于实施本发明实施方案的生物活性载体的适当来源包括但不限于同体移植物(autograph)，异体移植物(allograph)，异种移植物，植物，溶液，赋形剂，陶瓷，金属，金属合金，有机和无机聚合物，生物玻璃，含碳结构，或其组合。
特别适用于实施本发明实施方案的生物活性载体包括：在其至少一个表面上包含至少一个天然羟基的生物活性载体，和在其表面上不天然地包含至少一个羟基但通过使用常规表面处理技术进行修饰使其表面含有至少一个羟基的生物活性载体。在一个例子中，所述羟基是可用羟基，即不禁止其与本公开内容的化合物相互作用和/或反应。适于实施本发明实施方案的、表面上天然含有羟基的生物活性载体具体包括如氧化钛的金属氧化物和如陶瓷的非金属氧化物。还适于实施本发明实施方案的生物活性载体包括：在其至少一个表面上包含至少一个天然存在的羧酸基(-COOH)或氨基(-NH2)的生物活性载体，以及在其表面并不天然包含至少一个羧酸基(-COOH)或氨基(-NH2)、但通过使用常规表面处理技术进行修饰使其表面含有至少一个羧酸基(-COOH)或氨基(-NH2)的生物活性载体。
在一个例子中，所述生物活性载体包括生物材料。适于实施本公开内容的某些实施方案的生物材料可以来源于自然界或在实验室中使用利用金属组分、聚合物、陶瓷或复合材料的多种化学方法合成。它们经常被用于和/或适用于医疗应用，并且因此包括整个或部分活结构或生物医学装置。用于实施本公开内容的某些实施方案的合适生物材料通常用于关节置换物，骨板，骨粘固剂，人造韧带和肌腱，用于牙齿固定的牙科植入物，血管假体，心脏瓣膜，皮肤修复装置(人造组织)，耳蜗置换物，隐形眼镜，乳房植入物，药物传递机构，可持续材料，血管移植物，支架，神经导管。Nitesh等，International Journal ofEmerging Technology and Advanced Engineering，ISSN 2250-2459，第2卷，第4期，2012中描述了特别适用于实施本公开内容的某些实施方案的生物材料，例如金属和合金(第94-95页)，陶瓷(第95-97页)，聚合物生物材料(第97-98页)和生物复合材料(第98-99页)，其全部内容作为参考并入本文。
在一个特定例子中，所述生物活性载体是生物材料。
在某些实施方案中，特别合适的生物活性载体选自由生物惰性生物材料，生物活性生物材料和生物可吸收生物材料构成的组。
生物材料的性质是重要的参数。使用主要由待再生和/或修复的组织的主要成分组成的生物活性载体已经获得了特别好的结果。这通常使得生物活性载体进行更好的整合，从已经存在的周围细胞更好地再吸收，并因此更好地实现待获得的靶组织的再生或修复。例如，发现当将固体陶瓷组分(粒状陶瓷粉末或陶瓷支架)或凝胶陶瓷组分与本公开内容的GFR结合肽组合使用以再生骨并避免骨质疏松症时，可获得特别好的结果。例如，还发现当将胶原，特别是I，II，III和XI型胶原与本公开内容的GFR结合肽组合使用以再生软骨时可以获得特别好的结果。例如，还发现当将胶原，特别是I型和III型胶原，或生物可降解水凝胶与本公开内容的GFR结合肽组合使用以再生肌肉，皮肤，肌腱和韧带时可获得特别好的结果。例如，还发现当将胶原或生物可降解水凝胶与本公开内容的GFR结合肽组合使用以再生血管，神经元，眼视网膜，肾，伤口愈合，毛发，生育和生殖，肺和脂肪组织的组织和/或功能时可获得特别好的结果。
生物惰性生物材料：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“生物惰性生物材料”是指当放置于人体内后，其与其周围组织的相互作用最小的任何材料。这些材料的例子是不锈钢，钛，氧化铝，部分稳定化的氧化锆和超高分子量聚乙烯。通常，在生物惰性植入物的周围可能形成纤维囊，因此其生物功能性依赖于经植入物的组织整合。
生物活性生物材料：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“生物活性生物材料”是指当放置在人体内时，其与周围骨骼以及在一些情况下甚至与软组织相互作用的材料。这通过其表面的时间依赖性动力学修饰而发生，由植入活骨内引发。生物活性植入物和周围体液之间的离子交换反应导致在植入物上形成具有生物活性的碳酸磷灰石(CHAp)层，其在化学和结晶学上等同于骨的矿物相。这些材料的例子为合成的羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]，玻璃陶瓷A-W和
生物可吸收的生物材料：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“生物可吸收的生物材料”是指一种材料，其放置在人体内后开始溶解(再吸收)并缓慢地被前进的组织(例如骨)取代。生物可吸收材料的例子包括但不限于磷酸三钙[Ca3(PO4)2]，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，氧化钙，碳酸钙和石膏。
因此，只要所述物质、材料或分子是(a)如本文所定义的生物相容的和(b)可以与本文定义的GFR结合化合物组合或结合的，则对这些适于作为生物活性载体以实施本发明实施方案的物质、材料或分子没有特别限制。在一个优选例子中，如通过使用常规动态力学分析(Dynamic Mechanical Analysis)测量的，所述生物活性载体具有至少5kPa、更优选至少35kPa、并且优选不超过3或5GPa的硬度，例如Gong JP等人，Double-network hydrogelswith extremely high mechanical strength，Adv Mater 2003，15(14)，1155e8中详细描述的，该文作为参考引入本文。
在一个特定例子中，如本文所定义的用于神经元相关应用的生物材料具有约0.01kPa至约3kPa，优选约0.01kPa至约1kPa的硬度。在一个特定例子中，如本文所定义的用于与肌肉，软骨和肌腱/韧带相关应用的生物材料具有约3kPa至约200kPa，优选约10kPa至约30kPa的硬度。在一个特定例子中，如本文所定义的用于骨相关应用的生物材料具有约30kPa至约3GPa，优选约70kPa至约200kPa的硬度，例如在诸如治疗或预防骨质疏松症和骨组织再生的应用中。在一个特定例子中，如本文定义的用于毛发相关应用的生物材料具有约0.01kPa至约200kPa，优选约3kPa至约70kPa的硬度。在一个特定例子中，如本文所定义的用于内皮化相关应用中的生物材料具有约500kPa至约2.5GPa的硬度。在一个特定例子中，如本文中所定义的用于血管生成相关应用中的生物材料具有约0.01kPa至约100kPa的硬度。在一个特定例子中，如本文所定义的用于伤口愈合和皮肤相关应用中的生物材料具有约0.01kPa至约70kPa的硬度。
可用羟基：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“游离羟基”或“可用羟基”是指在与例如下文定义的化合物(A)或化合物(B)的亲电子试剂的反应中，能够作为或者游离作为亲核试剂的羟基，其可以是-OH或基团(-O·)或完全或部分电离的阴离子(-O-)。
可用的含羟基表面：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“可用的含羟基表面”或“含游离羟基的表面”是指含有至少一个如本文所定义的游离或可用羟基的表面。
陶瓷：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“陶瓷”是指具有高于1000℃高熔点的无机材料。最典型地，被称为“陶瓷”的材料通过加热原材料固体颗粒以烧结它们的过程而获得。被称为“陶瓷”的材料可以大致分为两类，即“氧化物陶瓷”和“非氧化物陶瓷”。“氧化物陶瓷”包括但不限于，碱土金属氧化物如MgO和BaO，Al2O3和铝酸盐，TiO2和钛酸盐，ZrO2和锆酸盐，硅酸盐如粘土和粘土衍生材料。由于术语“陶瓷”可以包括晶体，部分无定形和完全无定形的材料，术语“氧化物陶瓷”也可以被解释为包括完全无定形的硅酸盐玻璃。“非氧化物陶瓷”包括但不限于，碳化物和氮化物，以及硼化物和硅化物，例如碳化硅和氮化硅，以及金属碳化物和氮化物。在一个特定例子中，固体陶瓷例如颗粒状粉末或作为支架，在本公开内容的骨相关应用中作为生物活性载体。在一个特定例子中，凝胶陶瓷在本公开内容的骨相关应用中作为生物活性载体。
金属氧化物：本文中，除非另外指出或矛盾，术语“金属氧化物”是指化学式中含有至少一个氧原子和一个其他元素的化合物。金属氧化物通常含有氧化态为-2的氧阴离子。它们可以通过水解或空气/氧气氧化获得。所述金属氧化物的例子是氧化钛(例如TiO，Ti2O3，TiO2)，氧化硅(SiO2)，氧化铝(Al2O3)，如Fe2O3的氧化铁(II，III)和氧化锌(ZnO)。
生物聚合物：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“生物聚合物”是指由活生物体产生的聚合物，包括但不限于，多肽和蛋白质(例如胶原和纤维蛋白)，多糖(例如纤维素，淀粉，几丁质和壳聚糖)，核酸(如DNA和RNA)以及它们的氢化物。
水凝胶：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“水凝胶”是指在水性介质中溶胀但不溶于水的一类聚合物材料。水凝胶是高度吸收性的(它们可以含有超过99％的水)天然或合成聚合物。由于显著的含水量，水凝胶还具有与天然组织非常相似的柔韧性程度。例如，美国专利号6,475,516提供了与内置医疗装置例如植入物的表面共价结合的水凝胶，其可以采用例如本文所述的方法用本公开内容的GFR结合化合物进行功能化。在一个特定例子中，可生物降解的水凝胶在本公开内容中用作生物活性载体。
胶原蛋白：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“胶原蛋白”是指动物中各种结缔组织的主要结构蛋白，其主要存在于纤维组织如肌腱，韧带和皮肤中，也富含于角膜，软骨，骨，血管，肠道和椎间盘中。胶原蛋白通常由三螺旋组成，通常富含羟脯氨酸。其氨基酸序列中最常见的基序是甘氨酸-脯氨酸-X和甘氨酸-X-羟基脯氨酸，其中X是除了甘氨酸、脯氨酸或羟脯氨酸以外的任何氨基酸。已经在文献中鉴定和描述了28种类型的胶原，目前认为所有这些胶原都适于实施本发明的实施方案。五种最常见的类型是：可以在皮肤，肌腱，血管结扎(vascular ligature)，器官，骨(骨有机部分的主要成分)中发现的胶原蛋白I；可以在软骨(软骨的主要成分)中发现的胶原蛋白II；可以在网状纤维(网状纤维的主要成分)中发现的胶原蛋白III；可以在基底层、基底膜的上皮分泌层发现的胶原蛋白IV；可以在细胞表面，头发和胎盘上发现的胶原蛋白V。例如，在某些实施方案中，用于实施本发明实施方案的合适胶原蛋白特别包括I型和IV型胶原蛋白。在一个特定例子中，在本公开内容的软骨相关应用中，胶原特别是I、II、III和XI型胶原被用作生物活性载体。在一个特定例子中，在本公开内容的肌肉相关应用、皮肤相关应用和T/L相关应用中，胶原特别是I型和III型胶原用作生物活性载体。在一个特定例子中，在血管，神经元，眼视网膜，肾，伤口愈合，毛发，生育和生殖，肺，脂肪相关应用中，任何类型的胶原用作本公开内容中的生物活性载体。
在某些实施方案中，所述GFR结合化合物与生物活性载体之间可通过本文所定义的含生物活性载体亲和力的基团而结合、组合、连接或联接。
IV.含生物活性载体亲和力的基团
一方面，本公开内容提供了经至少一种含有生物活性载体亲和力的基团修饰或功能化的如本文已定义的GFR结合化合物。所述至少一种含有生物活性载体亲和力的基团使得所述GFR结合化合物具有与本文所定义的生物活性载体(特别是如本文定义的生物材料)共价或非共价相互作用、或与所述生物活性载体连接的能力。
在需要通过共价相互作用或结合而获得亲和力的实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团可以是含巯基(SH)的基团或含半胱氨酸的基团，特别是含巯基(SH)的肽或含有半胱氨酸的肽。在需要通过共价相互作用或结合而获得亲和力的实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团特别是半胱氨酸。
在需要通过非共价相互作用或结合而获得亲和力的实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团可以包含(或者是)肽基团，例如美国专利申请号2008/0268015 A1中公开的任何一种肽基团，其全部内容通过引用结合至本文。特别是，包含富含大芳族氨基酸残基(含芳族氨基酸的肽或肽模拟物)的氨基酸序列的肽适合作为含有生物材料亲和力的片段，以实施本发明的实施方案，所述大芳族氨基酸残基包括Phe，Trp，Tyr中的一个或多个，例如US 2008/0268015 A1中序列号1-45所述的序列。所述片段还可以是肽片段，如美国专利号6,818,620 B2中公开的任何一种肽片段，其全部内容通过引用并入本文。特别是，US6,818,620 B2中描述的序列号1至7的肽适合作为实施本发明实施方案的含生物材料亲和力的片段。
在一个特定例子中，所述含有生物活性载体亲和力的基团是含生物活性载体高亲和力的基团，如含生物材料高亲和力的基团。
在某些实施方案中，所述含有生物活性载体亲和力的基团与给定的生物活性载体(特别是生物材料)具有一定亲和力，所述生物活性载体如胶原蛋白，磷灰石，钛或任何在例如美国专利申请号2008/0268015 A1中列举出的任何一个，其通过引用并入本文。例如，相对于所述基团与适当对照例如不同材料或表面、或典型地用于所述比较的蛋白质例如牛血清白蛋白的亲和力，与生物材料具有一定亲和力的基团能够以选自至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少100％，至少200％，至少300％，至少400％，至少500％或更高百分比的亲和力/特异性与生物活性材料非共价地相互作用/结合。在一个例子中，含有生物材料亲和力的基团具有结合特异性，其特征在于，用EC50测量的相对结合亲和力为10□M或更小，并且在某些实施方案下小于1□M。在某些实施方案中，位于1pM与100□M之间，1pM与10□M之间，或1pM与1□M之间的相对亲和力特别合适。采用本领域已知的任何数目的方法确定EC50。在这种情况下，EC50表示在测定中产生所观察到的该片段50％最大结合率的片段浓度。
在一个特定例子中，所述含生物活性载体亲和力的基团选自优选由与生物活性载体如磷灰石非共价相互作用的GTPGP和优选与生物活性载体如胶原蛋白非共价地相互作用的WWFWG构成的组。
在一个特定例子中，所述含生物活性载体亲和力的基团共价或非共价(特别是共价)连接在所述GFR-结合化合物的一端(或末端)。
V.经修饰的GFR结合化合物
因此，一方面，本公开内容提供了经修饰的GFR结合化合物，其包含如本公开内容所定义的GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；并且其中GFR结合化合物的RMSD是或更小。
例如，在某些实施方案中，本公开内容提供了经修饰的GFR结合化合物，其包含如本公开内容所定义的GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自由含巯基的基团(特别是含巯基的肽)，含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别是半胱氨酸)和含芳香族氨基酸的肽或肽模拟物构成的组；并且其中所述GFR结合化合物的RMSD是或更小。
例如，在某些实施方案中，本公开内容提供了经修饰的GFR结合化合物，其包含如本公开内容所定义的GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的具有(包含或仅由其组成或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别是20至45个)氨基酸的肽，其变体或类似物，或肽模拟物，其包括具有四个氨基酸的肽(PEP1)，PEP1选自由SAIS，SSLS，NAIS，SATS，SPIS，EPIS，SPIN，KPLS，EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组；具有五个氨基酸的肽(PEP2)，PEP2选自由LKNYQ，LKVYP，LKKYR，LRKHR，LKYHY，KFKYE，YGKIP，YKQYE，DHHKD，EQLSN，IGEMS，LGEMS，KEVQV和KKATV构成的组；其中，所述含生物活性载体亲和力的基团选自由含巯基的基团(特别是含巯基的肽)，含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别是半胱氨酸)和含芳香族氨基酸的肽或肽模拟物构成的组；并且其中所述GFR结合化合物的RMSD是或更小。
例如，在某些实施方案中，本公开内容提供了经修饰的GFR结合化合物，其包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的具有(包含或仅由其组成或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别是20至45个)氨基酸的肽，其变体或类似物，或肽模拟物，包括具有八个氨基酸的通式(PEP12)肽：PEP1-AA17-PEP11；具有五个氨基酸的肽(PEP2)，PEP2选自由LKNYQ，LKVYP，LKKYR，LRKHR，LKYHY，KFKYE，YGKIP，YKQYE，DHHKD，EQLSN，IGEMS，LGEMS，KEVQV和KKATV构成的组；其中PEP1是具有四个氨基酸的肽，选自由SAIS，SSLS，NAIS，SATS，SPIS，EPIS，SPIN，KPLS，EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组；其中，PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有3个氨基酸的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组(特别是选自由M，I，L，V和T构成的组)；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组；其中AA19选自由F，W，H和Y构成的组(特别是芳族极性氨基酸如Y)；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组；其中，所述含生物活性载体亲和力的基团选自由含巯基的基团(特别是含巯基的肽)，含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别是半胱氨酸)和含芳香族氨基酸的肽或肽模拟物构成的组；并且其中所述GFR结合化合物的RMSD是或更小。
例如，在某些实施方案中，本公开内容提供了经修饰的GFR结合化合物，其包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的具有(包含或仅由其组成或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别是20至45个)氨基酸的肽，其变体或类似物，或肽模拟物，其具有以下通式(I)(在下文中也可以称为化合物(I)或肽(I))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (I)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包括PEP1或PEP12；其中PEP(B)包括PEP2；其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；其中，所述含生物活性载体亲和力的基团与PEP(A)和PEP(B)共价或非共价连接；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自由含巯基的基团(特别是含巯基的肽)，含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别是半胱氨酸)和含芳香族氨基酸的肽或肽模拟物构成的组；并且其中所述GFR结合化合物的RMSD是或更小。
例如，在某些实施方案中，本公开内容提供了经修饰的GFR结合化合物，其包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的具有(包含或仅由其组成或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别是20至45个)氨基酸的肽，其变体或类似物，或肽模拟物，其具有以下通式(II)(在下文中也可以称为化合物(II)或肽(II))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (II)
其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；其中PEP12是式PEP1-AA17-PEP11的、具有8个氨基酸的肽；其中AA17，PEP1，PEP2，PEP12和PEP11如本文已经定义的；其中PEP(C)的一端通过AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端通过AA25与PEP2共价相互作用；其中LINKER的一端通过AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中AA13和AA21可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中AA25和AA20可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中所述含生物活性载体亲和力的基团与PEP(C)或PEP(D)共价或非共价连接，特别是经AA8共价或非共价连接至PEP3，经AA32连接至PEP4，经AA8连接至PEP5，经AA32连接至PEP6，经AA1，AA2，AA3，AA4，AA5或AA6连接至PEP9，经AA33，AA34，AA35，AA36，AA37或AA38连接至PEP10；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自由含巯基的基团(特别是含巯基的肽)，含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别是半胱氨酸)和含芳香族氨基酸的肽或肽模拟物构成的组；并且其中所述GFR结合化合物的RMSD是或更小。
VI.功能化的生物活性载体
一方面，本公开内容提供了功能化的生物活性载体，其可以用于体外，离体或体内诱导组织再生，包含本公开内容所定义的至少一种GFR结合化合物(特别是，至少一种经修饰的GFR结合化合物)。在一个例子中，所述(经修饰的)GFR结合化合物和生物活性载体都是活性成分/组分。在某些实施方案中，所述功能化的生物活性载体是如本文所定义的经修饰的、功能化的、涂覆的或接枝的生物材料，特别是经修饰的、功能化的、涂覆的或接枝的组织再生相容的生物材料。
在一个例子中，所述功能化的生物活性载体包含一种(经修饰的)GFR结合化合物。在一个例子中，所述功能化的生物活性载体包含两种或更多种不同的(经修饰的)GFR结合化合物。在一个例子中，所述功能化的生物活性载体包含三种或更多种不同的(经修饰的)GFR结合化合物。在一个例子中，所述功能化的生物活性载体包含四种或更多种不同的(经修饰的)GFR结合化合物。
活性或生物活性成分或组分：在本说明书中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“(生物)活性成分”或“(生物)活性组分”通常是指提供所期望的生物学效应的分子、化合物或物质。没有所述活性组分，含有它的制剂或组合物将不能提供所需的生物效应。例如，在某些实施方案中，制剂赋形剂不被认为是本文所定义的药物组合物中的活性组分。
在一个例子中，使用以下方法制备所述功能化生物活性载体，所述方法包括或仅由以下构成：使本文定义的生物活性载体与(经修饰的)GFR结合化合物在反应条件下接触，从而使至少部分(或至少表面的一部分)生物活性载体功能化，由此在所述生物活性载体和所述(经修饰的)GFR结合化合物之间形成功能性结合、相互作用或连接。
在本说明书中、除非另有说明或上下文矛盾、术语“功能性结合”、“功能性组合”、“功能化”、“固定”、“沉积”、“涂覆”或“接枝”均是指至少部分生物活性载体与(经修饰的)GFR结合化合物发生结合或功能化的动作，从而获得所需的生物学、治疗和/或美容效果，例如诱导组织形成。所述结合或组合可以是共价的并在所述经(经修饰的)GFR结合化合物和所述生物活性载体之间形成如本文中已经定义的共价相互作用，或者所述结合或组合可以是非共价的并在所述经(经修饰的)GFR结合化合物和所述生物活性载体之间形成如本文中已经定义的非共价相互作用。
例如，在某些实施方案中，(经修饰的)GFR结合化合物与所述生物活性载体共价相互作用(产生至少一种功能性共价相互作用)。
一方面，因此本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是具有生长因子受体结合能力的肽或其变体或类似物，其仅由25-60个氨基酸，特别是25-50个氨基酸，更特别地25-45个氨基酸组成(或构成)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是具有生长因子受体结合能力的如本文所定义的肽模拟物，其包含20-60个氨基酸，特别是20-50或20-45个氨基酸，并且更特别是23-60，23-50或23-45个氨基酸；其中所述GFR结合化合物具有2,000至8,000道尔顿的分子量；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是具有生长因子受体结合能力的如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸(PEP2)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有五个至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有五个至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物还包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物还包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸(PEP3)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)的肽；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有六个至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有六个至十一个氨基酸的肽(PEP10)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物还包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物还包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，具有以下通式(I)(下文也称为化合物(I)或肽(I))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (I)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包括PEP1；其中PEP(B)包括PEP2；其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；并且其中所述GFR结合化合物的RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，其具有以下通式(II)(在下文中也可以称为化合物(II)或肽(II))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (II)
其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；其中PEP12是如本文所定义的、式为PEP1-AA17-PEP11的、具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一端通过PEP1的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2共价相互作用；其中LINKER的一端经PEP11的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5-12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5-11个氨基酸的肽；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，其具有以下通式(III)(在下文中也可以称为化合物(III)或肽(III))：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8 (III)
其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；其中PEP12是如本文所定义的、式为PEP1-AA17-PEP11的、具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是如本文已经定义的具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文中已经定义的氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是如本文中已经定义的氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽；其中LINKER的一端通过AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端通过AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰之前)是如本文所定义的肽，其变体或类似物或肽模拟物，具有20-60个(特别是20-50个，更特别地20-45个)氨基酸，其具有以下通式(IV)(在下文中也可以称为化合物(IV)或肽(IV))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IV)
其中LINKER为直链或支链有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为约28至约2,000Da，特别是约300至约1000Da；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文所定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文所定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文所定义的PEP 3；其中AA30-AA31-AA32是如本文所定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是如本文所定义的PEP8；其中AA11，AA12，AA26，AA27，AA28和AA29如本文所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中AA38和AA20可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；并且其中RMSD是或更小。
一方面，本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所述GFR结合化合物可以是SEQ ID NO：1-2157和2242-84108中的任何一种或多种肽。
本公开内容提供了包含(经修饰的)GFR结合化合物的功能化生物活性载体，其中所有的PEP1，PEP2，PEP3，PEP4，PEP5，PEP6，PEP9，PEP10，PEP12，PEP11和AA17，其配对，四联体，六联体和七联体，放弃声明和限制性条款如本文中已经定义的。
用于实施本发明实施方案的合适的共价结合或功能化技术包括但不限于，还原性胺化偶联或光接枝，如H.Freichel等人，Macromol.Chem.Rapid Commun.2011，32，616-621和V.Pourcelle等，Biomacromol.2009，10，966-974中所述，其内容在此通过引用全文并入本文。
一方面，本公开内容提供了用于生产根据本公开内容的功能化生物活性载体的生产方法或工艺，其中所述生物活性载体是例如陶瓷或钛的生物材料，所述方法或工艺包括或仅由以下组成：在合适的共价键形成条件下，使式(C-I)的化合物与本文定义的生物活性载体接触，由此在所述化合物(C-I)和所述生物活性载体之间形成至少一个共价键，从而形成根据本公开内容的功能化生物活性载体：
其中，X是Si；Y是二价有机连接子；其中A是根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，其中R1和R2均独立地为除了如本文所定义的离去基团以外的有机间隔化合物，并且其中R3是如本文所定义的离去基团；
在一个特定例子中，可以用于使(经修饰的)GFR结合化合物与如陶瓷或钛的生物活性载体在功能上结合或组合的工艺或方法在方案1中示出：
功能性相关的生物活性载体和GFR结合化合物
方案1
此类合成涉及在(经修饰的)GFR结合化合物(在方案1中用(A)-SH表示)与如本文定义的生物活性载体之间形成共价相互作用(或结合)。
在一个特定例子中，可用于使(经修饰的)GFR结合化合物与生物活性载体功能性结合或组合的工艺或方法是将(经修饰的)GFR结合化合物共价功能化或沉积到聚醚醚酮(PEEK)表面的方法，其中(i)用乙二胺(NH2＝NH2)处理聚合物，从而在PEEK表面上从酮(＝O)官能团创立NH2官能团，和(ii)将经此改性的PEEK-NH2聚合物浸入选择好的异双功能交联剂例如3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸盐的溶液，由此使马来酰亚胺基团经例如其巯基与(经修饰的)GFR结合化合物反应。
在一个特定例子中，可用于使(经修饰的)GFR结合化合物与生物活性载体功能性结合或组合的工艺或方法是将(经修饰的)GFR结合化合物共价功能化或沉积于聚乳酸(PLLA)聚合物的方法，其中(i)将聚合物浸入含有例如(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸+(2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸中的N-羟基琥珀酰亚的溶液中，并且然后(ii)使用例如MilliQ水冲洗。
离去基团：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“离去基团”是指具有在异质键断裂中与一电子对分离的能力的分子片段。离去基团是阴离子或中性分子，并具有使来自键异质分解的额外电子密度稳定的能力。常见的阴离子离去基团是分别以氯离子(Cl-)，溴离子(Br-)和碘离子(I-)形式脱离的卤素原子，如氯(Cl)，溴(Br)和碘(I)。其他离去基团包括磺酸酯，如甲苯磺酸酯(TsO-)。常规的中性分子离去基团是水和氨。用于实施本发明实施方案的适合离去基团优选选自由以下构成的组：卤素，取代或未取代的烷氧基(-OR)，取代或未取代的芳氧基或杂芳氧基(-OAr)，取代或未取代的烷基羰基氧基(-O2CR)，取代或未取代的芳基羰基氧基或杂芳基羰基氧基(-O2CAr)，取代或未取代的烷基磺酰基氧基(-O3SR)，取代或未取代的芳基磺酰基氧基或杂芳基磺酰基氧基(-O3SAr)。离去基团的取代基包括卤素，烷基(优选C1-C5烷基)和烷氧基(优选C1-C5烷氧基)。
Y基团
在本公开内容中，Y基团无特别限制，是包含至少一个原子的任意部分，其具有共价或非共价优选共价地与本文所定义的X和A基团连接或相互作用的能力，由此提供如本文所定义的活性物质A和X基团之间的稳定连接，适用于实施本公开内容的实施方案并且包含在本发明的范围内，除非上下文矛盾或不适用。
因此，在本说明书中，除非另有说明，当与Y基团相关使用时，术语“连接子”(“linker”)是指包含至少一个原子的任何有机部分，具有与活性物质A共价或非共价相互作用以及与本文定义的X基团共价相互作用的能力。
在一个例子中，Y基团包括二价有机基团，选自由饱和或不饱和优选饱和的、包含1至30个碳原子的烃链构成的组，其中所述烃链任选被一个或多个非碳原子截断，视情况而定，优选1与16之间，1与12之间或在1与8之间的非碳原子，其中所述非碳原子选自例如由-O-，-S-，-C(＝O)，-SO2-，-N(Ri)(C＝O)-，-N(Ri)-和以下基团构成的组：
其中Ri选自由氢原子，C1-C6烷基和芳基构成的组，并且其中所述烃链未被取代或被至少一个选自以下的基团取代：卤素，羟基，C1-C20烷基和芳基。
适于实施本发明实施方案的Y基团包括具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1至10个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1至5个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1、2或3个碳原子的饱和或不饱和烃链，所有这些均特别且分别优选。
同样适于实施本发明实施方案的Y基团包括具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1至10个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1至5个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1、2或3个碳原子的饱和或不饱和烃链，并且其中所述烃链任选被一个或多个非碳原子截断，优选1至16个，1至12个或1至8个，所述非碳原子选自由氧原子，氮原子，羰基和/或下列基团组成的组：
，所有这些均特别优选并单独考虑。
同样适于实现本发明实施方案的Y基团是：
其中n在1和29之间，特别是在1和5之间；并且其中m在1和29之间，特别是在1和5之间。
合适的共价键形成条件：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“合适的共价键形成条件”是指反应条件，例如压力、温度、试剂量、溶剂类型和量、或搅拌，在该条件下，起始材料可以接触，并通过起始材料之间形成至少一个共价键而提供至少一种其它材料。适于实施本发明实施方案的共价键形成条件优选包括基本上是大气的条件。
有机间隔化合物：在本说明书中，除非另有说明，术语“有机间隔化合物”是指有机化学基团(优选单官能基团)，其具有在本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物的直接邻近周围产生位阻效应/阻碍和/或电子效应/阻碍的能力。合适的有机间隔化合物包括但不限于单价有机基团，所述单价有机基团独立地选自长度至多为20纳米(nm)，优选至多10nm、5nm、1nm 0.5nm、0.1nm、0.05nm或0.01nm的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链视情况任选被一个或多个，优选1至16个、1至12个或1至8个非碳原子截断，所述非碳原子选自由-O-，-S-，-C(＝O)，-SO2-，-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-构成的组，其中Ri选自由氢原子，C1-C6烷基和芳基构成的组，并且其中所述烃链是未取代的或被至少一个选自以下的基团所取代：卤素，羟基，C1-C20烷基和芳基。特别地，有机间隔化合物包括具有1至80个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1至60个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1至40个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1至10个碳原子的饱和或不饱和烃链，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和烃链，所有这些特别且单独优选。在一个例子中，饱和烃链可以是甲基，乙基，丙基，丁基或戊基。在一个例子中，所述不饱和烃链可以是乙烯，丙烯，1-或2-丁烯，1-、2-或3-戊烯，乙炔，丙炔，1-或2-丁炔，1-、2-或3-戊炔。
饱和烃链：在本说明书中，除非另外指明，术语“饱和烃链”是指通过单键连接在一起的碳原子链，并且其氢原子填充了碳原子的所有其他键合轨道。
不饱和烃链：在本说明书中，除非另外指明，术语“不饱和烃链”是指含有碳-碳双键或三键的碳链，例如分别在烯烃或炔烃中发现的键。
大气条件：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，可互换使用的术语“大气条件”或“环境条件”是指可在实验场所自然发现的条件。例如，在某些实施方案中，化学/生物学实验室中典型的大气条件为约15℃至约35℃的温度和约1atm的压力。
溶液：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“溶液”是指仅由一个稳定相组成的均质混合物，其不允许光束散射，其中溶质颗粒不能肉眼可见，并且溶质不能过滤分离。
悬浮液：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“悬浮液”是指含有固体颗粒的非均相混合物，所述固体颗粒足够大至沉淀下来。典型地，所述固体颗粒大于1微米。通常，通过机械搅拌，使用某些赋形剂或悬浮剂，内相(固体)分散在整个外相(流体)中。
适于实施本发明实施方案的非共价结合或功能化技术包括但不限于，如本文已经定义的含生物活性载体亲和力的基团与至少部分生物活性载体之间的结合。这种结合涉及在本文中定义的(经修饰的)GFR结合化合物和生物活性载体之间形成至少一种非共价相互作用(或连接)。
在一个例子中，所述功能化生物活性载体在功能上与至少两种，至少三种，至少四种，至少五种，至少六种，至少七种，至少八种，至少九种或至少十种(经修饰的)GFR结合化合物的结合，每种所述GFR结合化合物都具有不同且明晰的化学结构。
在一个例子中，所述功能化生物活性载体不包含聚硅氧烷层。
例如，在某些实施方案中，如本文所定义的功能化生物活性载体包含至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，和至少一种生物活性载体，其中所述生物活性载体：
-如通过测量超纳米范围内的孔尺寸的扫描电子显微镜和通过测量纳米范围内的孔尺寸的原子力显微镜所测量的，具有1nm和1000μm之间的孔隙率(或平均孔径)，和/或
-包括如通过动态力学分析测量的至少5kPa，优选至少35kPa的刚度，和/或
-选自由以下构成的组：生物聚合物(胶原蛋白，纤维蛋白…等)，合成聚合物(PEEK，PET…等)，固体材料(钛，金属…等)和陶瓷(羟基磷灰石，β-磷酸三钙，双相钙磷酸盐…等)，和/或
-如通过常规荧光显微镜测量或基于肽大小进行理论计算的，包含密度或浓度为0.05×10-12mol/mm2至50×10-12mol/mm2的结合化合物(I)，和/或
-不包含聚硅氧烷层。
孔隙率：本文中，除非另外指出或上下文矛盾，术语“孔隙率”是指物质或材料中空隙空间的量度，是空隙体积与总体积的分数，介于0和1之间，或者是0到100％之间的百分比。有许多方法来测试和测量物质或材料的孔隙率，但出于本公开内容的目的，并且为了避免任何疑虑，对于小的孔径(直至100nm)采用原子力显微镜，对于更大的孔径采用扫描电子显微镜，以纳米(manometer，nm)提供孔隙率值。
刚度：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“刚度”是指物质或材料的刚性，即其响应于所施加的力抵抗变形的程度。有许多方法来测试和测量物质或材料的硬度，但出于本公开内容的目的，并且为了避免任何疑虑，如采用动态力学分析(DMA)所获得的，以帕斯卡(Pa)表示刚度值。取决于要再生或修复的组织，特别优选的刚度值在1kPa和100kPa之间并且不大于5GPa。
如前所述，生物材料的性质是重要的参数。通过使用主要由待再生和/或修复的组织的主要成分组成的生物活性载体已经获得了特别好的结果。这通常允许生物活性载体更好地整合，从已经存在的周围细胞获得更好的再吸收，并因此实现待获得的靶组织更好地再生或修复。
在一个例子中，用于神经再生相关应用的所述生物活性载体具有介于约0.01kPa与约3kPa之间，优选介于约0.01kPa与约1kPa之间的硬度。在一个例子中，用于肌肉，软骨和T/L相关应用中的所述生物活性载体具有介于约3kPa与约200kPa之间，优选介于约10kPa与约30kPa之间的硬度。在一个例子中，用于骨相关应用的所述生物活性载体具有介于约30kPa与约3GPa之间，优选介于约70kPa与约200kPa之间的硬度，例如在治疗或预防骨质疏松症和骨组织再生的应用中。在一个例子中，用于毛发相关应用的所述生物活性载体具有介于约0.01kPa和约200kPa之间，优选在约3kPa和约70kPa之间的硬度。在一个例子中，用于内皮化相关应用的所述生物活性载体具有介于约500kPa与约2.5GPa之间的硬度。在一个例子中，用于血管新生(angiogenesis)相关应用中的所述生物活性载体具有介于约0.01kPa与约100kPa之间的硬度。在一个例子中，用于伤口愈合和皮肤相关应用的所述生物活性载体具有介于约0.01kPa和约70kPa之间的硬度。例如，在某些实施方案中，本发明的药学，皮肤或化妆品结合物或组合物可以是干燥的无菌粉末形式。
在一个特定例子中，本文所定义的生物活性载体中或表面上的(经修饰的)GFR结合化合物的浓度或密度(如本文所定义)介于0.05与50pmol/mm2之间，特别是0.1至30pmol/mm2，0.1至10pmol/mm2，0.1至5pmol/mm2或0.1至2pmol/mm2之间，每个范围都是优选的并且特别考虑与本文所述的任何其它数值或非数值范围结合。最特别地，密度在0.2和2pmol/mm2之间。
VII.医疗设备
对于体内施用，可以采用例如合适的注射器将本发明的GFR结合化合物、经修饰的GFR结合化合物或功能化的生物活性载体注射到特定的靶位点，使得它们可以经例如PTD或细胞可透过的肽直接递送到与待治疗的细胞紧邻的内部，例如身体关节或皮下。或者，可以使用包含所述GFR结合化合物、经修饰的GFR结合化合物或功能化生物活性载体的医疗装置或植入物(或可植入医疗装置)。植入物可以包含容器，其中放置本发明的GFR结合化合物、经修饰的GFR结合化合物或功能化生物活性载体，以释放到周围组织中，或者植入物可以包含多孔组合物，其可以在植入前浸泡在含有一种或多种本公开内容的GFR结合化合物或经修饰的GFR结合化合物的溶液中。
还可以使用水凝胶、定时释放胶囊或球体，脂质体，微球，纳米球，生物可降解聚合物或其他此类药物递送系统从而将本发明的GFR结合化合物递送至靶细胞和组织。例如，美国专利号6,475,516提供了共价结合到体内医疗装置例如植入物的表面的水凝胶，其可以与本公开内容的GFR结合化合物一起使用。
一方面，本公开内容提供了包含至少一种如本文所定义的GFR化合物、经修饰的GFR结合化合物或功能化生物活性载体的医疗装置。在一个特定例子中，本发明的医疗装置可部分或完全由本文所定义的功能化生物活性载体制成，或者例如在某些实施方案中，在其空腔内包含所述功能化生物活性载体。
在一个例子中，相对于医疗装置的总重量，所述医疗装置可以包含1重量％至100重量％的本发明的功能化生物活性载体。在一个例子中，相对于医疗装置的总重量，所述医疗装置包含约50重量％至100重量％，约60重量％至100重量％，约70重量％至100重量％，约80重量％至100重量％，约90重量％和100重量％的本发明的功能化生物活性载体，所有这些均特别且单独优选。
在一个例子中，所述医疗装置的至少一部分表面包含本发明的GFR结合化合物、修饰的GFR结合化合物或功能化生物活性载体。例如，在某些实施方案中，所述医疗装置优选为可植入的医疗装置。
还适于实施本发明实施方案的医疗装置包括支架，缝合针，粉末，颗粒，海绵，油灰，可注射和不可注射液体，可固化组合物，可模制组合物，膜，胶，喷雾剂，药丸、细丝，假体或其组合。
一方面，本公开内容提供了包含本发明的GFR结合化合物或经修饰的GFR结合化合物和本文定义的胶原蛋白的骨移植材料。在本说明书中，并且除非另外指出，术语“骨移植材料”指适合于骨移植的材料。
VIII.抗体：GFR结合化合物复合物
一方面，本公开内容提供了抗体：GFR结合化合物复合物，其包含至少一个(经修饰的)GFR结合化合物和至少一个抗体或其任何功能片段；其中所述(经修饰的)GFR结合化合物如本文所定义。
抗体：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“抗体”是指由一个或多个基因编码的抗体的轻链和重链蛋白，所述基因是天然存在的基因或密码子优化的基因。抗体轻链和重链基因可以是人抗体轻链和重链基因。抗体或免疫球蛋白是由免疫系统细胞产生的蛋白质，用于鉴定和中和外来物质，如细菌，病毒或不适当增殖的天然细胞。免疫球蛋白是一类期望的球蛋白分子，并且包括但不限于IgG，IgM，IgA，IgD，IgE，IgY，λ链，κ链和其片段；双特异性抗体及其片段；scFv片段，Fc片段和Fab片段以及抗体片段的二聚体，三聚体和寡聚体形式。合适的抗体包括但不限于天然存在的抗体，动物特异性抗体，人抗体，人源化抗体，自身抗体和杂合抗体。合适的抗体还包括具有结合特异性配体能力的抗体。合适的抗体还包括但不限于一抗，二抗，设计抗体，抗蛋白抗体，抗肽抗体，抗DNA抗体，抗RNA抗体，抗激素抗体，抗垂体促生长肽，针对非天然抗原的抗体，抗垂体前叶激素抗体，抗垂体后叶激素抗体，抗毒素抗体，抗肿瘤标记抗体，针对与感染性疾病有关的表位的抗体，包括抗病毒、抗细菌、抗原生动物、抗寄生虫、抗受体、抗脂质、抗磷脂、抗生长因子、抗细胞因子、抗单核因子、抗独特型和抗辅助(呈递)蛋白抗体。合适的抗体还包括但不限于3F8、8H9、阿巴伏单抗(Abagovomab)、阿昔单抗(Abciximab)、Abituzumab、Abrilumab、阿克托克单抗(Actoxumab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿德木单抗(Adecatumumab)、Aducanumab、阿非莫单抗(Afelimomab)、阿托珠单抗(Afutuzumab)、培阿珠单抗(Alacizumab pegol)、ALD518、阿仑珠单抗(Alemtuzumab)、阿力罗克单抗(Alirocumab)、喷替酸阿妥莫单抗(Altumomabpentetate)、阿姆土西单抗(Amatuximab)、马安莫单抗(Anatumomab mafenatox)、Anetumabravtansine、阿尼富路单抗(Anifrolumab)、安芦珠单抗(Anrukinzumab)、阿泊珠单抗(Apolizumab)、阿西莫单抗(Arcitumomab)、Ascrinvacumab、阿塞珠单抗(Aselizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、Atinumab、Atlizumab、阿托木单抗(Atorolimumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、巴维昔单抗(Bavituximab)、贝妥莫单抗(Bectumomab)、Begelomab、贝利木单抗(Belimumab)、Benralizumab、柏替木单抗(Bertilimumab)、贝索单抗(Besilesomab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、贝茨罗特斯单抗(Bezlotoxumab)、比西单抗(Biciromab)、比玛格鲁单抗(Bimagrumab)、Bimekizumab、莫比伐单抗(Bivatuzumab mertansine)、兰妥莫单抗(Blinatumomab)、布索珠单抗(Blosozumab)、Bococizumab、布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、布雷奴单抗(Briakinumab)、布罗达单抗(Brodalumab)、Brolucizumab、Brontictuzumab、卡那奴单抗(Canakinumab)、美坎珠单抗(Cantuzumab mertansine)、Cantuzumab ravtansine、Caplacizumab、喷替酸卡罗单抗(Capromab pendetide)、Carlumab、卡妥索单抗(Catumaxomab)、cBR96-多柔比星免疫结合物、CC49、西地珠单抗(Cedelizumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、西妥昔单抗(Cetuximab)、Ch.14.18、泊西他珠单抗(Citatuzumab bogatox)、西妥木单抗(Cixutumumab)、Clazakizumab、克立昔单抗(Clenoliximab)、Clivatuzumab tetraxetan、Codrituzumab、Coltuximab ravtansine、可那木单抗(Conatumumab)、Concizumab、CR6261、Crenezumab、达西珠单抗(Dacetuzumab)、达克珠单抗(Daclizumab)、Dalotuzumab、Dapirolizumab pegol、Daratumumab、Dectrekumab、Demcizumab、Denintuzumab mafodotin、地舒单抗(Denosumab)、Derlotuximab生物素、地莫单抗(Detumomab)、Dinutuximab、Diridavumab、Dorlimomab aritox、Drozitumab、Duligotumab、Dupilumab、Durvalumab、Dusigitumab、依美昔单抗(Ecromeximab)、依库珠单抗(Eculizumab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依屈洛单抗(Edrecolomab)、依法珠单抗(Efalizumab)、依芬古单抗(Efungumab)、Eldelumab、Elgemtumab、Elotuzumab、艾西莫单抗(Elsilimomab)、Emactuzumab、Emibetuzumab、Enavatuzumab、Enfortumab vedotin、培化恩莫单抗(Enlimomab pegol)、Enoblituzumab、Enokizumab、Enoticumab、Ensituximab、西依匹莫单抗(Epitumomab cituxetan)、依帕珠单抗(Epratuzumab)、厄利珠单抗(Erlizumab)、厄马索单抗(Ertumaxomab)、埃达珠单抗(Etaracizumab)、Etrolizumab、Evinacumab、Evolocumab、艾韦单抗(Exbivirumab)、法索单抗(Fanolesomab)、法拉莫单抗(Faralimomab)、Farletuzumab、Fasinumab、FBTA05、泛维珠单抗(Felvizumab)、非扎奴单抗(Fezakinumab)、Ficlatuzumab、芬妥木单抗(Figitumumab)、Firivumab、Flanvotumab、Fletikumab、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、Foralumab、福拉韦单抗(Foravirumab)、非苏木单抗(Fresolimumab)、Fulranumab、Futuximab、加利昔单抗(Galiximab)、Ganitumab、更汀芦单抗(Gantenerumab)、加维莫单抗(Gavilimomab)、吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumabozogamicin)、Gevokizumab、Girentuximab、Glembatumumab vedotin、戈利木单抗(Golimumab)、戈利昔单抗(Gomiliximab)、Guselkumab、伊巴珠单抗(Ibalizumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、Icrucumab、Idarucizumab、伊戈伏单抗(Igovomab)、IMAB362、Imalumab、英西单抗(Imciromab)、Imgatuzumab、Inclacumab、Indatuximabravtansine、Indusatumab vedotin、英利昔单抗(Infliximab)、伊诺莫单抗(Inolimomab)、伊珠单抗奥加米星(Inotuzumab ozogamicin)、英妥木单抗(Intetumumab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、伊妥木单抗(Iratumumab)、Isatuximab、Itolizumab、Ixekizumab、凯利昔单抗(Keliximab)、拉贝珠单抗(Labetuzumab)、Lambrolizumab、Lampalizumab、来瑞珠单抗(Lebrikizumab)、来马索单抗(Lemalesomab)、Lenzilumab、乐德木单抗(Lerdelimumab)、来沙木单抗(Lexatumumab)、利韦单抗(Libivirumab)、Lifastuzumab vedotin、Ligelizumab、Lilotomab satetraxetan、林妥珠单抗(Lintuzumab)、Lirilumab、Lodelcizumab、Lokivetmab、Lorvotuzumab mertansine、鲁卡木单抗(Lucatumumab)、Lulizumab pegol、鲁昔单抗(Lumiliximab)、Lumretuzumab、马帕木单抗(Mapatumumab)、Margetuximab、马司莫单抗(Maslimomab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、Mavrilimumab、美泊珠单抗(Mepolizumab)、美替木单抗(Metelimumab)、米拉珠单抗(Milatuzumab)、明瑞莫单抗(Minretumomab)、Mirvetuximab soravtansine、米妥莫单抗(Mitumomab)、Mogamulizumab、莫罗木单抗(Morolimumab)、莫维珠单抗(Motavizumab)、Moxetumomab pasudotox、莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3)、他那可单抗(Nacolomab tafenatox)、Namilumab、他那莫单抗(Naptumomab estafenatox)、Narnatumab、那他珠单抗(Natalizumab)、奈巴库单抗(Nebacumab)、奈妥木单抗(Necitumumab)、Nemolizumab、奈瑞莫单抗(Nerelimomab)、Nesvacumab、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、Nivolumab、巯诺莫单抗(Nofetumomabmerpentan)、Obiltoxaximab、Ocaratuzumab、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥度莫单抗(Odulimomab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、Olaratumab、Olokizumab、奥马珠单抗(Omalizumab)、Onartuzumab、Ontuxizumab、Opicinumab、莫妥珠单抗(Oportuzumabmonatox)、奥戈伏单抗(Oregovomab)、Orticumab、奥昔珠单抗(Otelixizumab)、Otlertuzumab、Oxelumab、Ozanezumab、Ozoralizumab、帕昔单抗(Pagibaximab)、帕利珠单抗(Palivizumab)、帕木单抗(Panitumumab)、Pankomab、帕巴库单抗(Panobacumab)、Parsatuzumab、帕考珠单抗(Pascolizumab)、Pasotuxizumab、Pateclizumab、Patritumab、Pembrolizumab、Pemtumomab、Perakizumab、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、培克珠单抗(Pexelizumab)、Pidilizumab、Pinatuzumab vedotin、平妥莫单抗(Pintumomab)、Placulumab、Polatuzumab vedotin、Ponezumab、普立昔单抗(Priliximab)、Pritoxaximab、普立木单抗(Pritumumab)、PRO 140、Quilizumab、Racotumomab、Radretumab、雷韦单抗(Rafivirumab)、Ralpancizumab、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、雷昔库单抗(Raxibacumab)、Refanezumab、瑞加韦单抗(Regavirumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)、利妥木单抗(Rilotumumab)、Rinucumab、利妥昔单抗(Rituximab)、罗妥木单抗(Robatumumab)、Roledumab、Romosozumab、隆利珠单抗(Rontalizumab)、罗维珠单抗(Rovelizumab)、芦利珠单抗(Ruplizumab)、Sacituzumabgovitecan、Samalizumab、Sarilumab、Satumomab pendetide、Secukinumab、Seribantumab、Setoxaximab、Sevirumab、SGN-CD19A、SGN-CD33A、Sibrotuzumab、Sifalimumab、Siltuximab、Simtuzumab、Siplizumab、Sirukumab、Sofituzumab vedotin、苏兰珠单抗(Solanezumab)、苏力图单抗(Solitomab)、松普希珠单抗(Sonepcizumab)、松妥珠单抗(Sontuzumab)、司他芦单抗(Stamulumab)、硫索单抗(Sulesomab)、索维单抗(Suvizumab)、他贝鲁单抗(Tabalumab)、替珠单抗(Tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(Tadocizumab)、他利珠单抗(Talizumab)、他尼珠单抗(Tanezumab)、帕他莫单抗(Taplitumomab paptox)、他瑞妥单抗(Tarextumab)、替非珠单抗(Tefibazumab)、阿替莫单抗(Telimomab aritox)、替妥莫单抗(Tenatumomab)、替奈昔单抗(Teneliximab)、替利珠单抗(Teplizumab)、妥西木单抗(Teprotumumab)、Tesidolumab、TGN1412、替西木单抗(Ticilimumab)、替加珠单抗(Tigatuzumab)、Tildrakizumab、TNX-650、托珠单抗(Tocilizumab)、托利珠单抗(Toralizumab)、Tosatoxumab、托西莫单抗(Tositumomab)、托维图单抗(Tovetumab)、曲洛青木单抗(Tralokinumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、TRBS07、Tregalizumab、曲美木单抗(Tremelimumab)、Trevogrumab、西莫白介素单抗(Tucotuzumab celmoleukin)、妥韦单抗(Tuvirumab)、Ublituximab、Ulocuplumab、乌瑞鲁单抗(Urelumab)、乌珠单抗(Urtoxazumab)、Ustekinumab、Vandortuzumab vedotin、Vantictumab、Vanucizumab、伐利昔单抗(Vapaliximab)、Varlilumab、Vatelizumab、维多珠单抗(Vedolizumab)、维妥珠单抗(Veltuzumab)、维帕莫单抗(Vepalimomab)、Vesencumab、维西珠单抗(Visilizumab)、伏洛昔单抗(Volociximab)、伏司妥珠佛多汀(Vorsetuzumabmafodotin)、伏妥木单抗(Votumumab)、扎芦木单抗(Zalutumumab)、扎木单抗(Zanolimumab)、扎妥昔单抗(Zatuximab)、齐拉木单抗(Ziralimumab)、或阿佐莫单抗(Zolimomab aritox)。
在某些实施方案中，所述抗体：GFR结合化合物复合物是共价复合物。在某些实施方案中，所述抗体：GFR结合化合物复合物是非共价复合物。
IX.树枝状分子：GFR结合化合物复合物
一方面，本公开内容提供了树枝状分子：GFR结合化合物复合物，其包含至少一个(经修饰的)GFR结合化合物和至少一个树枝状分子或其任何功能片段；其中所述(经修饰的)GFR结合化合物如本文所定义；和其中所述树枝状分子如本文已经定义。
在某些实施方案中，所述树枝状分子：GFR结合化合物复合物是共价复合物。在某些实施方案中，所述树枝状分子：GFR结合化合物复合物是非共价复合物。
X.多核苷酸
GFR结合肽的细胞外生物作用还可以通过对适当多核苷酸序列进行工程化以编码感兴趣的特定GFR结合肽从而经细胞表达来传递。因此，可以向哺乳动物受试者注射或施用编码GFR结合肽的多核苷酸(例如信使RNA)，其中所述多核苷酸能够在胞内产生经编码的GFR结合肽，一旦释放在宿主细胞外，其可以对宿主细胞和/或相邻细胞和/或远处细胞产生胞外作用。换句话说，GFR结合肽可以离体产生(例如使用肽合成仪)或体内产生(例如通过细胞表达编码GFR结合肽的多核苷酸)，并且在所有情况下都具有激活生长因子受体的胞外生物学作用以诱导细胞分化和/或组织再生。
因此，一方面，本公开内容提供了编码如本文公开的至少一种肽的多核苷酸。在一个特定例子中，所述多核苷酸是信使RNA或其初级构建体。所述信使RNA可以另外具有5′帽子结构，选自由m7G(5′)PPP(5′)A，G(5′)PPP(5′)A和G(5′)PPP(5′)G构成的组。在一个例子中，信使RNA另外具有约10至200个腺苷核苷酸的poly-A尾巴。在一个例子中，信使RNA另外具有约10至200个胞嘧啶核苷酸的poly-C尾巴。在一个例子中，信使RNA另外编码用于纯化的标签，所述标签选自六聚组氨酸标签(HIS标签，聚组氨酸标签)，链霉抗生物素蛋白标签(Strep标签)，SBP标签(链霉抗生物素蛋白结合标签)或GST(谷胱甘肽S-转移酶)标签，或信使RNA另外编码通过抗体表位进行纯化的标签，所述标签选自由抗体结合标签，Myc标签，Swal 1表位，FLAG标签或HA标签构成的组。在一个例子中，信使RNA另外编码信号肽和/或定位序列，特别是分泌序列。在一个例子中，所述多核苷酸是所述信使RNA或其初级构建体的互补DNA。
一方面，本公开内容还提供了包含如本公开内容所定义的多核苷酸的载体。
一方面，本公开内容还提供了包含如本公开内容所定义的载体的培养细胞。
一方面，本公开内容还提供了在哺乳动物细胞中表达感兴趣的肽、其变体或类似物的方法，所述方法包括：(i)提供如本公开内容所定义的mRNA；和(ii)在允许哺乳动物细胞表达感兴趣的肽的条件下将所述mRNA导入哺乳动物细胞。
一方面，本公开内容还提供了用于医学处理或预防方法的如本文所公开的mRNA。在一个例子中，所述医学处理方法是治疗的，手术的或诊断的方法。在一个特定例子中，所述方法是用于治疗或预防本公开内容中定义的细胞变性相关疾病，病症，状况或病理的方法。在一个特定例子中，所述方法是如本文所公开的用于再生哺乳动物组织的方法。
一方面，本公开内容还提供了如本公开内容所定义的RNA或mRNA在制备用于治疗或预防本文所公开的细胞变性相关疾病，病症，状况或病理的药物组合物中的用途。
一方面，本公开内容还提供了包含多核苷酸、载体或转染的细胞(均在本公开内容中定义)和医学上可接受的赋形剂或载体的医药组合物。
表达：本文中，核酸序列的“表达”是指以下事件中的一个或多个：(1)从DNA序列产生RNA模板(例如通过转录)；(2)加工RNA转录物(例如，通过剪接，编辑，5′帽形成和/或3′末端处理)；(3)将RNA翻译成多肽或蛋白质；和(4)多肽或蛋白质的翻译后修饰。
mRNA：本文中，术语“mRNA”是指信使RNA。传统上，mRNA分子的基本组分包括至少一个编码区，5′UTR，3′UTR，5′帽和poly-A尾。而5′UTR，3′UTR，5′帽和poly-A尾通常是需要的以改进，例如稳定性，翻译和/或被核糖体识别，编码区包含编码(治疗性)感兴趣的蛋白质、多肽或肽的序列。因此，当参照其编码区对本文公开的mRNA分子进行常规描述时，包含5′UTR，3′UTR，5′帽或poly-A尾中至少一个的mRNA分子构成了本公开内容的整体部分。
编码区：本文中，术语“编码区”或“编码序列”是指编码感兴趣的肽或多个肽的一部分多核苷酸。
初级RNA构建体或转录物：本文中，除非另外指出或上下文矛盾，术语“初级RNA构建体”或“初级RNA转录物”是指来自成熟和功能性(即可翻译)RNA分子的可获得的任何前体RNA分子。例如，前体信使RNA(pre-mRNA)是一种初级转录物，其在加工后变成信使RNA(mRNA)。新合成的初级转录物可以通过几种方式进行修饰，在被翻译成感兴趣的蛋白质之前产生成熟形式。这种修饰包括但不限于内含子的切除，外显子的剪接，5′帽和poly-A尾巴的添加。因此，当提到RNA分子时，其应当理解为覆盖所有RNA分子，包括但不限于处于修饰过程任何阶段的初级RNA转录物或构建体，所述修饰过程产生成熟和功能性RNA分子，例如具有或不具有内含子，外显子，5′帽，poly-A尾和/或任何其他常规修饰，只要RNA分子含有编码区或其前体，使得由所述编码区或其前体编码的感兴趣的肽被表达。
5′加帽：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“5′加帽”或“5′帽”是指mRNA的5′帽结构，该结构参与核输出，增加mRNA稳定性和结合mRNA Cap结合蛋白(CBP)，通过CBP与poly(A)结合蛋白结合，形成成熟的环状mRNA种类，以保持细胞内的mRNA稳定性和翻译能力。该帽进一步协助在mRNA剪接期间去除5′近侧内含子。内源性mRNA分子可以5′端加帽，在末端鸟苷帽残基和mRNA分子的5′-末端转录的正义核苷酸之间产生5′-ppp-5′-三磷酸键。然后该5′-鸟苷酸帽可被甲基化以产生N7-甲基鸟苷酸残基。
Poly-A尾巴：在RNA加工过程中，为了增加稳定性，可以将腺嘌呤核苷酸长链(poly-Atail)添加到多核苷酸上(如mRNA分子)。转录后立即可将转录物的3′末端切割以游离出3′羟基。然后poly-A聚合酶将腺嘌呤核苷酸链添加到该RNA。称为多腺苷酸化的该过程增加了介于例如约100和250个残基之间的poly-A尾巴。
非翻译区：本文中，术语基因的“非翻译区”或UTR指被转录但不翻译的区域。5′UTR起始于转录起始位点并延续至起始密码子，但不包含起始密码子；而3′UTR紧接在终止密码子之后并持续至转录终止信号。UTR的调节特征可以被结合至本公开内容的多核苷酸，初级构建体和/或mRNA中以增强分子的稳定性。
3′UTR：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“3′UTR”或“3端非翻译区”是指紧接在翻译终止密码子之后的信使RNA部分。3′-UTR通常含有转录后影响基因表达的调节区。
5′UTR：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“5′UTR”或“5端非翻译区”是指开始于转录起始位点并延续至起始密码子的mRNA部分，但是不包括起始密码子。越来越多的证据表明UTR在核酸分子的稳定性和翻译中起到调控作用。天然5′UTR具有启动翻译的特征。另外已知5′UTR形成涉及延伸因子结合的二级结构。
互补DNA：本文中，术语“互补DNA”或“cDNA”是指含有真核基因的DNA分子，所述真核基因已被加工或工程化从而在原核宿主细胞中表达。cDNA也称为“无内含子”DNA，其原因是它缺乏编码内含子的基因区域，其转录产生无内含子的mRNA分子。
一方面，本公开内容提供了一种载体，其包含编码具有生长因子受体结合能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸，如本文所定义。
载体：本文中，除非另外指出或上下文矛盾，术语“载体”以其最通用的含义使用，并指用于核酸的任何中间载体，其使得所述核酸例如被引入原核和/或真核细胞，并且在适当的情况下被整合到基因组中。这种载体优选在细胞中复制和/或表达。载体可以包含质粒，噬菌粒，噬菌体或病毒基因组。
质粒：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“质粒”是指能够在宿主细胞中自动复制的双链(可以是环状)DNA序列。
一方面，本公开内容提供了一种培养细胞(或转染的细胞)，其包含编码具有生长因子受体结合能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸，如本文所定义。
一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的编码具有生长因子受体结合能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸，包含所述多核苷酸的载体，或包含这种载体的转染细胞中的至少一种，和医学上可接受的载体。
一方面，本公开内容提供了诱导细胞分化，组织再生和防止患者患有细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的方法和用途，其使用多核苷酸、包含所述多核苷酸的载体、含此类载体的转染细胞或包含它们的药物组合物中的至少一个，所述多核苷酸编码具有生长因子受体结合能力的至少一种肽、其变体或类似物，如本文所定义。
XI.药物组合物
本公开内容提供了可用于诱导干细胞分化和组织再生的GFR结合化合物、经修饰的GFR结合化合物和功能化生物活性载体。
一方面，本公开内容提供了一种例如药物、预防、手术、诊断或成像组合物的组合物(下文缩写为药物或医学组合物)，包含至少一种如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体，并且还包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或媒介物。
本文所述药物组合物的制剂可以通过药物学领域已知或以后开发的任何方法制备。通常，所述制备方法包括使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其它辅助成分结合的步骤，然后如果需要和/或期望，将产品成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
例如，在某些实施方案中，如本文所定义的药物组合物可以包含按重量计0.01％至100％(以药物组合物的总重量计)的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体(均如本文所定义)作为药学有效量。该药物组合物特别包含0.01％至95％，0.01％至90％，0.01％至85％，0.01％至80％，0.01％至75％，0.01％至70％，0.01％至65％，0.01％至60％，0.01％至55％，0.01％至50％，0.01％至45％，0.01％至40％，0.01％至35％，0.01％30％，0.01％至25％，0.01％至20％，0.01％至15％，0.01％至10％，0.01％至5％，0.1％至100％，0.1％至95％，0.1％至90％，0.1％至85％，0.1％至80％，0.1％至75％，0.1％至70％，0.1％至65％，0.1％至60％，0.1％至55％，0.1％至50％，0.1％至45％，0.1％至40％，0.1％至35％，0.1％至30％，0.1％至25％，0.1％至20％，0.1％至15％，0.1％至10％，和0.1％至5％(以药物组合物的总重量计)的如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体中的任一个。
通常，如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体其本身可以被施用，或作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和/或媒介物结合以形成通称的药物组合物或药物制剂的制剂的一部分施用。
药物有效量：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“药物有效量”或“治疗有效量”是指待递送的药剂(例如，核酸、蛋白质、肽、药物、治疗剂、诊断剂、预防剂等)的量，当给予患有或易患有感染、疾病、病症、状况和/或病理的受试者时，该量足以产生/提供治疗有效结果。“药物有效量”取决于其应用的背景。至少部分基于靶组织，靶细胞类型，给药方式，药物结合物或组合物的物理特性(例如，大小、3D形状等)以及其他决定因素，提供组合物的药物有效量。例如，与没有提供药剂的情况下获得的响应相比，在某些实施方案中，在提供诱导组织再生的药剂的情况下，该药剂的药物有效量是指在某些实施方案中足以实现组织再生的量。例如，在某些实施方案中，本文中的治疗有效量是指本文公开的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体的重量或摩尔量，比例或范围中的任意一个。
治疗有效结果：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“治疗有效结果”是指在患有或易患感染，疾病，病症，状况和/或病理的受试者中足够达到治疗，改善症状，诊断，预防和/或延迟感染，疾病，病症，状况和/或病理的发生的结果。
治疗剂：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“治疗剂”是指当施用于受试者/患者/个体时具有治疗，诊断和/或预防效果和/或引发所期望的生物学和/或药理学效果的任何试剂。
药学上可接受的：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于以下目的的化合物、材料、组合物和/或剂型，其与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
药学上可接受的赋形剂：本文中，除非另外指出或上下文矛盾，术语“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所述化合物(即本文定义的GFR结合化合物，生物活性载体或任何其他活性组分)之外的任何成分，满足本文关于患者药学上可接受的定义。赋形剂可以包括例如：惰性稀释剂，分散和/或成粒剂，表面活性剂和/或乳化剂，崩解剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，润滑剂，油，印刷油墨，甜味剂和/或用于水合的水。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如特定给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂不是天然存在的赋形剂。
稀释剂：本文中，除非另外指出或矛盾，稀释剂包括但不限于碳酸钙，碳酸钠，磷酸钙，磷酸二钙，硫酸钙，磷酸氢钙，磷酸钠，乳糖，蔗糖，纤维素，微晶纤维素，高岭土，甘露醇，山梨糖醇，肌醇，氯化钠，干淀粉，糖粉和/或其任何组合。
缓冲剂：本文中，除非另外指出或与上下文矛盾，缓冲剂包括但不限于，柠檬酸盐缓冲溶液，乙酸盐缓冲溶液，磷酸盐缓冲溶液，氯化铵，醋酸钾，氯化钾，磷酸二氢钾，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，葡萄糖酸钙，乳酸钙，丙酸，乙酰丙酸钙，戊酸，磷酸，磷酸氢氧化钙，醋酸钠，碳酸氢钠，氯化钠，柠檬酸钠，乳酸钠，氢氧化镁，氢氧化铝，海藻酸，无热原水，等渗盐水，Ringer’s溶液，乙醇及其任何组合。
成粒剂和/或分散剂：本文中，除非另有说明或与上下文矛盾，成粒剂和/或分散剂包括但不限于，马铃薯淀粉，玉米淀粉，木薯淀粉，羟基乙酸淀粉钠，粘土，海藻酸，瓜尔胶，柑橘渣，琼脂，膨润土，纤维素和木制品，天然海绵，阳离子交换树脂，碳酸钙，硅酸盐，碳酸钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，预胶化淀粉，微晶淀粉，水不溶性淀粉，羧甲基纤维素钙，硅酸镁铝，月桂基硫酸钠，季铵化合物和/或其任何组合。
表面活性剂和/或乳化剂：本文中，除非另有说明或与上下文矛盾，表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于，胶体粘土(例如硅酸铝和硅酸镁铝)，天然乳化剂(例如阿拉伯胶，琼脂，海藻酸钠，胆固醇，黄原胶，果胶，明胶，蛋黄，酪蛋白，胆固醇，蜡和卵磷脂)，长链氨基酸衍生物，高分子量醇(例如硬脂醇，鲸蜡醇和油醇，三醋精单硬脂酸酯，乙二醇二硬脂酸酯和甘油单硬脂酸酯)，卡波姆(carbomer，例如羧基聚亚甲基，聚丙烯酸，丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)，二甘醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，油酸钠，油酸钾，油酸乙酯，油酸，月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵，十六烷基吡啶鎓氯化物，苯扎氯铵，多库酯钠，角叉菜胶，纤维素衍生物(如羧甲基纤维素钠，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)，脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，山梨糖醇酐单棕榈酸酯和甘油单油酸酯)，聚氧乙烯酯，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯醚，聚(乙烯基吡咯烷酮)及其任何组合。
粘合剂：本文中，除非另有说明或与上下文矛盾，粘合剂包括但不限于，天然和合成胶(例如阿拉伯胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素，醋酸纤维素和聚(乙烯基吡咯烷酮)，明胶，淀粉，糖(如蔗糖，右旋糖，葡萄糖，糊精，乳糖和甘露糖醇)，海藻酸盐，硅酸镁铝，聚乙二醇，聚环氧乙烷，无机钙盐，水，醇，硅酸，蜡及其任何组合。
防腐剂：本文中，除非另外指出或矛盾，防腐剂包括但不限于抗氧化剂，螯合剂，抗真菌防腐剂，抗微生物防腐剂，酸性防腐剂和醇防腐剂。
抗氧化剂：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，抗氧化剂包括但不限于α-生育酚，抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，丁基羟基茴香醚，丙酸，偏亚硫酸氢钾，没食子酸丙酯，偏亚硫酸氢钠，抗坏血酸钠，和亚硫酸钠。
螯合剂：本文中，除非另外指出或与上下文矛盾，螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)，富马酸，苹果酸，磷酸，柠檬酸一水合物和酒石酸。
抗微生物防腐剂：本文中，除非另有说明或与上下文矛盾，抗微生物防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵，苄索氯铵，氯己定，氯丁醇，氯甲酚，氯代二甲苯酚，苯甲醇，溴硝丙二醇，氯化十六烷基吡啶，甲酚，乙醇，甘油，海克替啶，咪脲，苯氧乙醇，硝酸苯汞，苯乙醇，苯酚和丙二醇。
抗真菌防腐剂：本文中，除非另有说明或与上下文矛盾，抗真菌防腐剂包括但不限于，苯甲酸，羟基苯甲酸，对羟基苯甲酸丁酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸钾，丙酸钠，山梨酸钾和/或山梨酸。
醇防腐剂：本文中，除非另外指出或与上下文矛盾，醇防腐剂包括但不限于苯酚，酚类化合物，双酚，乙醇，聚乙二醇，氯丁醇和羟基苯甲酸酯。
酸性防腐剂：本文中，除非另有说明或与上下文矛盾，酸性防腐剂包括但不限于维生素A，维生素C，维生素E，β-胡萝卜素，乙酸，柠檬酸，脱氢乙酸和山梨酸。
润滑剂：本文中，除非另有说明或与上下文矛盾，润滑剂包括但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，二氧化硅，滑石，麦芽，甘油基辣木子油酸酯，氢化植物油，聚乙二醇，硫酸月桂酯镁及其任何组合。
甜味剂：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，甜味剂包括但不限于，任何天然或合成糖替代品。天然糖替代品包括但不限于，巴西甜蛋白(brazzein)，仙茅甜蛋白，赤藓糖醇，甘草甜素，甘油，氢化淀粉水解产物，菊粉，异麦芽酮糖醇，乳糖醇，罗汉果苷混合物，麦布林，麦芽糖醇，麦芽糖寡糖，甘露糖醇，非洲奇果蛋白，莫那甜(monatin)，莫内甜(monellin)，欧亚水龙骨甜素(osladin)，喷塔汀(pentadin)，山梨糖醇，甜叶菊，塔格糖，奇异果甜蛋白和木糖醇。合成糖替代品包括但不限于，乙酰磺胺酸钾，advantame，阿力甜(alitame)，阿斯巴甜，阿斯巴甜-乙酰磺胺酸盐，甜蜜素，dulcin，glucin，新橙皮苷二氢查耳酮，纽甜，P-4000，糖精，三氯蔗糖。
示例性的赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)，碳酸钙，磷酸钙(二元)，硬脂酸钙，交联羧甲基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，交聚维酮，半胱氨酸，乙基纤维素，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乳糖，硬脂酸镁，麦芽糖醇，甘露醇，蛋氨酸，甲基纤维素，对羟基苯甲酸甲酯，微晶纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮，预胶化淀粉，对羟基苯甲酸丙酯，棕榈酸视黄酯，虫胶，二氧化硅，羧甲基纤维素钠，柠檬酸钠，羟基乙酸淀粉钠，山梨糖醇，淀粉，硬脂酸，蔗糖，滑石，二氧化钛，维生素A，维生素E，维生素C和木糖醇。适用于本发明的赋形剂还包括但不限于，水，磷酸盐缓冲盐水(PBS)，Ringer’s溶液，右旋糖溶液，含血清溶液，Hank′s溶液，其他生理平衡水溶液，油，酯和二醇。例如，在某些实施方案中，含水赋形剂可以包含适当的辅助物，通过增强化学稳定性和等渗性，使其接近接受者的生理条件。
药学上/医学上可接受载体：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“药学上可接受的载体”，“医学上可接受的载体”或“载体”是指药学上可接受的赋形剂和/或递送载体，适于将用于本发明的治疗方法和用途的药学或治疗组合物递送至适当的体内或离体位点。优选的药学上可接受载体能够维持含有如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物和生物活性载体的活性组合或结合的组合物保持一定形式，在该形式时，当所述组合物到达靶细胞、位点或组织时，所述活性组合物能够在细胞或组织位点对蛋白质执行其一种或多种生物学功能。药学上可接受载体的一种类型包括能够将组合物或结合物缓慢释放到动物中的控释制剂。在一个例子中，控释制剂包括包含在控释载体中的如本文所定义的活性组合物或结合物。合适的控释载体包括但不限于，微粒，生物相容性聚合物，其他聚合物基质，胶囊，微胶囊，渗透泵，快速浓注制剂，扩散装置，脂质体，脂质球和透皮递送系统。这种合适的控释载体可以与至少一种靶向部分组合。在一个实施方案中，药学上可接受载体不是天然存在的载体。
靶向部分：在一个例子中，本文公开的功能化生物活性载体包括至少一种结合配偶体，其作用是将细胞靶向至特定组织空间或与体内、离体或体外的特定部分相互作用。合适的结合配偶体包括抗体及其功能片段，支架蛋白或肽。
在一个例子中，所述赋形剂，载体或媒介物与本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体相容，使得它们不破坏，篡改，修饰所述(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体，以及解离、解除其组合或结合。相反，所述赋形剂，载体或媒介物保留，维持或增强(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体的稳定性，从而保持其生物活性。
在一个例子中，本发明药物组合物还包括本文所述物质和化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前药和/或同位素标记的衍生物，例如(经修饰的)GFR结合化合物或任何其它活性成分。
药学上可接受的盐：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“药学上可接受的盐”是指所公开的物质和化合物的衍生物，其中通过将母体物质或化合物现有的酸或碱部分转化为盐形式(例如使游离碱基与合适的有机酸反应)，从而对其进行修饰。盐中的离子化程度可以从完全离子化到几乎不离子化。药学上可接受的盐的例子包括但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等等。代表性的酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢溴酸盐，盐酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等，以及无毒的铵，季铵和胺阳离子，包括但不限于铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等。本公开内容的药学上可接受的盐包括例如在某些实施方案中由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的在水中或有机溶剂中或两者混合物中的适当碱或酸反应以制备所述盐；通常非水介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表通常见于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，1418页和Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.H.斯塔尔和C.G.Wermuth(编辑)，Wiley-VCH，2008，其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，药学上可接受的盐不是天然存在的盐。
药学上可接受的溶剂化物：本文中，除非另外指出或上下文矛盾，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指合适溶剂的分子掺入其晶格中的化合物，物质，结合物或组合物。施用剂量的合适溶剂是生理上可耐受的。例如，在某些实施方案中，可以通过结晶，重结晶或从包含有机溶剂、水或其混合物的溶液中沉淀以制备溶剂化物。适当溶剂的例子为乙醇，水(例如在某些实施方案中，单水合物，二水合物和三水合物)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，[Nu]，[Nu]′-二甲基乙酰胺(DMAC)，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)，乙腈(ACN)，丙二醇，乙酸乙酯，苯甲醇，2-吡咯烷酮，苯甲酸苄酯等。当水是溶剂时，溶剂化物称为“水合物”。在一个实施方案中，药学上可接受的溶剂化物不是天然存在的溶剂化物。
药学上可接受的同位素标记的化合物：在一个例子中，本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的衍生物，其与本文所述的化合物，物质，组合物或结合物相同，但其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的分子所取代。可结合至本文所定义的GFR结合化合物的同位素的例子包括氢，碳，氯，氟，碘，氮，氧和硫的同位素，例如分别为2H，3H，11C，13C，14C，36Cl，18F，123I，13N，15N，17O，18O和35S。应该理解，含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本文所述的化合物，物质，组合物，结合物，前药及其药学上可接受的盐在本发明的范围内。例如，某些同位素标记的化合物，物质，组合物，结合物，前药和它们的盐，在某些实施方案中结合了放射性同位素如3H和14C，可用于药物和/或底物(substrate)组织分布研究。由于容易制备和检测，氚即3H和碳-14即14C是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘(即2H)取代可以提供由更好的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如在某些实施方案中，增加体内半衰期或降低剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物，物质，组合物，结合物，前药及其盐通常可通过方案和/或实施例中公开的过程来制备，在所述方法和/或实施例中用容易获得的非同位素标记的试剂取代同位素标记的试剂。
前药：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“前药”是指在体内转化产生如本文所定义的化合物，物质，组合物或结合物的化合物，物质，组合物或结合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。转化可以通过各种机制发生，例如通过血液的水解。本文所定义的化合物，物质，组合物或结合物的前药可通过常规方式由所述化合物中的一个或多个官能团(例如氨基，羟基或羧基)形成。例如，在某些实施方案中，如果本文定义的化合物含有羧酸官能团，则前药可以包含：(1)通过用诸如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团置换酸基的氢而形成的酯；(2)通过用例如-(CR2)COOR′的基团置换酸基的氢形成的活化酯，其中CR2是间隔子，R可以是诸如H或甲基的基团，并且R′可以是例如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团；和/或(3)通过用诸如CHROCOOR′的基团取代酸的氢而形成的碳酸酯，其中R可以是诸如H或甲基的基团，并且R′可以是诸如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团。类似地，如果本文定义的化合物含有醇官能团，则可通过用诸如(C1-C6)烷酰氧基甲基或(C1-C6)烷酰氧基芳基的基团置换醇的氢或通过例如在某些实施方案中与氨基酸缩合形成酯从而形成前药。当本文定义的化合物含有伯氨基或仲氨基时，前药在例如某些实施方案中可以包含通过用(C1-C10)烷酰或(C6-C10)芳酰基置换氨基的一个或两个氢原子而形成的酰胺。其他胺的前体药物对于本领域技术人员来说是公知的。或者，本文定义的某些化合物本身可以作为本文定义的其他化合物的前体药物。例如某些实施方案中，关于前体药物及其用途的讨论参见“Prodrugs as Novel Delivery Systems”，T.Higuchi和W.Stella，ACS Symposium Series的第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E BRoche，American Pharmaceutical Association)。其他前药类型的例子可以在上述参考文献中找到，其通过引用并入本文。
XII.给药路径和程序
根据本公开内容的待递送的(经修饰的)的GFR结合化合物，物质，功能化的生物活性载体和/或其药物，皮肤学，预防，诊断或成像组合物或制剂可以通过任何一种能有效预防，治疗，诊断或成像疾病，病症或状况和/或治疗或缓解其至少一种症状和/或诱导组织形成/再生和/或减少或预防组织变性的方式给药。
合适的给药方案包括任何体外，体内或离体给药方案。对于本领域技术人员来说，优选的给药类型和给药途径是显而易见的，取决于待预防或治疗的状况或疾病的类型或待再生组织的性质；组合物是否是基于核酸的，基于蛋白质的，基于细胞的或其组合或混合物的；和/或靶细胞/组织。
离体和体外给药：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“离体给药”是指在受试者/患者体外进行调节步骤，例如将本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或医学组合物施加至从受试者/患者中取出的细胞群(例如，间充质干细胞)，以用于例如诊断，分析和/或科研目的。
细胞，组织或器官可以通过任何合适的方法与(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体离体或体外接触，包括混合或使用递送载体。有效的体外或离体培养条件包括但不限于，允许细胞培养的有效培养基，生物反应器，温度，pH和氧气条件。有效的培养基是指通常培养给定的宿主细胞或组织的任何培养基。所述培养基通常包含具有可同化的碳源，氮源和磷源的水性介质，以及适当的盐，矿物质，金属和其他营养物质，如维生素。细胞可以在常规发酵生物反应器，摇瓶，试管，微量滴定盘和培养皿中培养。可以在适合细胞或组织的温度，pH和氧气含量下进行培养。所述培养条件在本领域普通技术人员的专业知识范围内。
一方面，本公开内容因此还提供了诱导体外或离体组织形成的方法，所述方法包括向细胞(例如非完全分化的细胞)施加有效量的本文定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其组合物。
体内给药：在一个例子中，(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物通过一种或多种途径给药，包括口服，静脉内，肌内，动脉内，髓内，直肠，阴道内，鞘内，皮下，心室内，透皮，皮内，腹膜内，局部(例如通过软膏，乳膏，粉剂，洗剂，凝胶和/或滴剂)，口腔，肠内，粘膜，鼻，玻璃体，舌下，气管内滴注，支气管滴注和/或吸入，作为口腔喷雾剂，鼻腔喷雾剂和/或气雾剂，和/或通过门静脉导管。在一个例子中，(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物，预防，诊断或成像组合物通过全身静脉内注射给药。在一个例子中，(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物，预防，诊断或成像组合物可以以允许穿过血脑屏障，血管屏障或其他上皮屏障的方式给药。
递送：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“递送”是指递送化合物，物质，组合物，实体，部分，货物或有效载荷的行为或方式。
递送剂：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“递送剂”是指有利于(至少部分)体内递送本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物至靶细胞的任何物质。
适于口服给药的形式：例如在某些实施方案中，本发明的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物包括适合口服的形式，例如片剂，胶囊，丸剂，粉剂，持续释放制剂，溶液，悬浮液，或用于肠胃外注射的无菌溶液，悬浮液或乳液。适合递送本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员是显而易见的。例如，在某些实施方案中，可以在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第19版(MackPublishing Company，1995)中找到这样的组合物和它们的制备方法，其通过引用全文并入本文。口服给药可能涉及吞咽，使得化合物或结合物进入胃肠道，或者可以使用口腔或舌下给药使得化合物直接从口腔进入血流。适于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂，含有颗粒、液体或粉末的胶囊；锭剂(包括液体填充)，咀嚼物；多颗粒和纳米颗粒；凝胶，固体溶液，脂质体，膜(包括粘膜粘合剂)，珠，喷雾剂和液体制剂。液体制剂包括悬浮液，溶液，糖浆和酏剂。这些制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，并且通常包含载体，例如在某些实施方案中，水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如在某些实施方案中由小袋(sachet)泡开固体来制备。本文定义的药物结合物或组合物也可以用于快速溶解，快速崩解剂型，例如本领域中描述的那些剂型。
适合肠胃外给药的形式：在一个例子中，本发明的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物可通过肠胃外注射给药。示例性的肠胃外给药形式包括位于无菌水介质中的本文定义的药物结合物的无菌溶液，混悬液或乳剂，无菌水介质例如在某些实施方案中为水性丙二醇或右旋糖。在另一个实施方案中，肠胃外给药形式是溶液。如果需要，所述肠胃外剂型可以被适当地缓冲。优选的无菌溶液包括氯化钠，0.9％，UPS溶液。例如，在某些实施方案中，经细菌截留过滤器过滤，和/或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，对可注射制剂进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
适用于直肠和阴道给药的形式：用于直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，可通过将组合物与适宜的无刺激性赋形剂如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性成分。
适用于局部和/或透皮给药的形式：用于局部和/或透皮给予组合物的剂型可包括软膏，糊剂，乳膏，洗剂，凝胶，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂和/或任何需要的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。
适用于肺部给药的形式：通过口腔进行肺部给药的剂型可以包括含有活性成分(例如本文定义的药物结合物)的干燥颗粒，其直径范围为约0.5nm至约7nm。所述组合物便利地呈干粉形式，采用包含干粉储存器的装置给药，其中推进剂流被引导以分散粉末，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器给药，如包含溶于和/或悬浮于密封容器中的低沸点推进剂中的活性成分的装置。被配制用于肺部递送的药物组合物可以溶液液滴和/或悬浮液形式提供活性成分。可以制备、包装和/或销售包含活性组分的水性和/或经稀释的醇溶液和/或悬浮液形式的所述制剂，任选地是无菌的，并且可以使用任何雾化方法和/或雾化装置方便地给药。所述制剂可以进一步包含一种或多种另外的成分，包括但不限于，芳香剂，例如糖精钠，挥发性油，缓冲剂，表面活性剂和/或防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯。
适合鼻腔给药的形式：本文所述的可用于肺部给药的制剂也可用于药物组合物的鼻内给药。例如，在某些实施方案中，适用于鼻腔给药的制剂可包含低至约0.1％(w/w)和高达100％(w/w)的活性成分(例如本文定义的药物结合物)，可以包含本文所述的一种或多种其他成分。可以以适于口腔给药的制剂形式制备，包装和/或销售药物组合物。例如，在某些实施方案中，所述制剂可以是使用常规方法制备的片剂和/或锭剂形式，例如在某些实施方案中可以含有0.1％至20％(w/w)活性成分，其包含口腔可溶解和/或可降解的组合物，以及任选的一种或多种本文所述的其他成分。或者，适于口腔给药的制剂可包含含有活性成分的粉末和/或气溶胶和/或雾化溶液和/或悬浮液。当分散时，所述粉末，气溶胶和/或雾化制剂可以具有约0.1nm至约200nm的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且可以进一步包含一种或多种本文所述的任何其他成分。
适用于眼部给药的形式：用于眼部给药的剂型包括例如在某些实施方案中的滴眼剂，例如在某些实施方案中，其包括位于水性或油性液体赋形剂中的0.1/1.0％(w/w)活性成分的溶液和/或悬浮液(例如本文定义的药物结合物)。所述滴剂可以进一步包含本文所述的缓冲剂，盐和/或一种或多种其它成分。其它可以眼部给药的制剂包括含有微晶形式和/或位于脂质体制剂中的活性成分的制剂。滴耳剂和/或滴眼剂也被认为在本发明的范围内。
直接注射：递送如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物的一种优选给药方法是局部给药，特别是通过直接注射。直接注射技术对于将组合物给药至可通过手术进入的细胞或组织特别有用，特别是在身体表面上或附近。在靶细胞区域内局部给予组合物是指在距离靶细胞或组织厘米优选毫米范围内注射组合物。
剂量方案：可以调节本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物的剂量方案以提供最佳期望响应。例如，在某些实施方案中，可以单次推注给药，可以随着时间推移分次给药，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。适当的给药方案，每次给药的剂量和/或给药间隔将取决于所使用的药物结合物，药物组合物的类型，需要治疗的受试者的特征以及所治疗状况的严重程度。因此，基于本文的公开内容，本领域技术人员将认识到，根据治疗领域中公知的方法对剂量和给药方案进行调整。也就是说，可以容易地确定最大可耐受剂量，还可以确定向患者提供可检测的治疗益处的有效量，以及确定给予每个药剂的时间要求从而向患者提供可检测的治疗益处。因此，尽管本文示例性给出了某些剂量和给药方案，但在实施本发明时，这些实施例并不限制可提供给患者的剂量和给药方案。通常，可以下述的剂量给予如本公开内容的药物组合物，即相对于受试者的体重，所述剂量足以递送约0.0001mg/kg至约100mg/kg，约0.01mg/kg至约50mg/kg，约0.1mg/kg至约40mg/kg，约0.5mg/kg至约30mg/kg，约0.01mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg或约1mg/kg至约25mg/kg，每天一次或多次，以获得所需的治疗、诊断、预防或成像效果。所期望的剂量可以每天三次，一天两次，一天一次，每隔一天，每三天，每周，每两周，每三周或每四周递送一次。在某些实施方案中，可以采用多次给药(例如2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或更多次给药)递送所期望的剂量。应当进一步理解的是，对于任何特定受试者，应根据个体需要、以及给予组合物或监督组合物的给药的人员的专业评价，随着时间调整具体的剂量方案，并且本文阐述的剂量范围是示例性的而并非用于限制本发明的范围或实践。例如，在某些实施方案中，可以基于药代动力学或药效学参数调整剂量，其可以包括临床效应如毒性效应和/或实验室值。因此，本发明包括由本领域技术人员确定的患者内剂量递增。确定施用化学治疗剂的合适剂量和方案在相关领域中是公知的，并且一旦提供了本文公开的教导，将被理解为由本领域技术人员所涵盖。
有效剂量参数：可以调节本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体和/或药物组合物的剂量方案以获得有效剂量参数。可以使用本领域针对特定疾病或状况的标准方法来确定有效剂量参数。特别地，可以通过评估响应率来确定如本文所定义的治疗组合物的剂量参数的有效性。所述反应率是指在部分或完全缓解的患者群体中治疗患者的百分比。
可以单个单位剂量或多个单一单位剂量制备，包装或散装销售如本文所定义的药物组合物。
单位剂量：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“单位剂量”是指不连续量的药物组合物，其中包含预定量的活性成分。活性成分的量通常等于给予受试者的活性成分剂量或该剂量的方便部分，例如在某些实施方案中，所述剂量的一半或三分之一。
单个单位剂量：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“单个单位剂量”是指以单剂量/一次/单个途径/单个接触点即单一给药事件所给予的任何治疗结合物或组合物的剂量。
分次剂量：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“分次剂量”是指将单个单位剂量或总日剂量分成两个或更多个剂量。
总日剂量：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“总日剂量”是指在24小时内给定或规定的量。它可以作为单个单位剂量给药。
根据治疗对象的身份、大小和状况，以及进一步根据组合物给药的途径，可以改变本文所定义的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物以及任何其他成分的相对量。除了活性成分之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的药物活性剂。
联合疗法：本文定义的化合物，结合物，组合物或制剂可以与一种或多种其他治疗剂、预防剂、诊断剂或显像剂组合使用。本文中，术语“与......组合”不意味着必须同时给药和/或配制以同时递送，尽管这些递送方法在本公开内容的范围内。组合物可与一种或多种其他所需治疗剂或医疗程序同时、在其之前或之后给药。在一些实施方案中，它们在彼此的约90，60，30，15，10，5或1分钟内给药。在一些实施方案中，所述药剂的给药足够紧密地间隔开，从而实现联合(例如协同)效应。一般而言，每种药剂将以针对该药剂所确定的剂量和/或时间表进行给药。在一个例子中，本公开内容包括联合递送药物、预防、诊断或成像组合物和可以改善其生物利用度、减少和/或改变其代谢、抑制它们的排泄和/或改变它们在体内分布的药剂。应进一步理解，联合使用的治疗、预防、诊断或成像活性剂可以在单一组合物中一起给药，或在不同组合物中分开给药。一般而言，联合使用的药剂的使用量预期不超过它们单独使用的量。在一个例子中，联合使用的量将低于单独使用的量。在联合方案中使用的特定疗法组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及要实现的期望治疗效果。还应当将理解的是，所采用的疗法可以针对相同的病症实现期望的效果，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制不良反应)。
虽然本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合给予哺乳动物特别是人的药物组合物，但是本领域技术人员将理解，所述组合物通常适合施用于各种动物，特别是任何脊椎类动物成员。为了使适合给予不同动物的组合物适合给予人类，对药物组合物进行改进是很好理解的，普通的兽医药理学家可以通过普通的(如果有的话)实验设计和/或进行所述改进。被认为施用药物组合物的受试者包括但不限于，人类和/或其他灵长类；哺乳动物，包括与商业有关的哺乳动物，如牛，猪，马，绵羊，猫，狗，小鼠和/或大鼠；和/或鸟类，包括商业相关的鸟类如鸡，鸭，鹅和/或火鸡。
XIII.皮肤病学应用
当待再生、修复或处理的细胞或组织是皮肤细胞或组织(主要来自成纤维细胞谱系)时，本文定义的药物组合物可以是皮肤用组合物，其包含如本文所定义的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物或至少一种功能化生物活性载体，以及至少一种皮肤可接受的赋形剂。
例如，在某些实施方案中，用于本发明用途的皮肤用组合物可含有按重量计0.01％至100％(相对于皮肤组合物的总重量)的本文所定义的GFR结合化合物或功能化生物活性载体，作为皮肤有效量。皮肤组合物特别包含0.01％至95％，0.01％至90％，0.01％至85％，0.01％至80％，0.01％至75％，0.01％至70％，0.01％和65％，0.01％和60％，0.01％和55％，0.01％和50％，0.01％和45％，0.01％和40％，0.01％和35％，0.01％30％，0.01％至25％，0.01％至20％，0.01％至15％，0.01％至10％，0.01％至5％，0.1％至100％，0.1％至95％，0.1％至90％，0.1％至85％，0.1％至80％，0.1％至75％，0.1％至70％，0.1％至65％，0.1％至60％，0.1％至55％，0.1％至50％，0.1％至45％，0.1％至40％，0.1％至35％，0.1％至30％，0.1％至25％，0.1％至20％，0.1％至15％，0.1％至10％和0.1％至5％(相对于皮肤组合物的总重量)的任何一种GFR结合化合物或功能化的生物活性载体。
皮肤可接受的：本文中，除非另有说明或上下文矛盾，术语“皮肤可接受的”是指所使用的化合物或药物组合物适于与人体皮肤接触而没有不当的毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应或其等同物。
皮肤制剂：用于实施本发明皮肤实施方案的合适制剂包括通常放于罐或管中的水基或油基溶液，水基乳膏或凝胶或油性凝胶，特别是沐浴露，洗发水，奶液，乳液，微乳液或纳米乳液，特别是水包油或油包水或多种硅酮基；洗液，特别是在玻璃瓶或塑料瓶中的喷雾剂或气溶胶瓶，泡罩包装，液体肥皂，皮肤皂条，润发油，摩丝，无水产品，优选液体，乳膏或固体，例如棒形，特别是口红，巴布剂或贴剂形式。
优选的给药途径包括但不限于本文中已经定义的口服，局部或皮肤内给药。
皮肤可接受的赋形剂：用于实施本发明实施方案的皮肤可接受的合适赋形剂包括但不限于，防腐剂，润肤剂，乳化剂，表面活性剂，增湿剂，增稠剂，调节剂，增效剂，稳定剂，抗氧化剂，造型剂，增光剂，成膜剂，溶解剂，色素，着色剂，香料和遮光剂。这些赋形剂优选选自由以下构成的组：氨基酸及其衍生物，聚甘油，酯，聚合物和纤维素衍生物，羊毛脂衍生物，磷脂，乳铁蛋白，乳过氧化物酶，基于蔗糖的稳定剂，维生素E及其衍生物，天然和合成蜡，植物油，甘油三酯，不皂化物，植物甾醇，植物酯，硅酮及其衍生物，蛋白质水解产物，霍霍巴油及其衍生物，脂质/水溶性酯，甜菜碱，氨基氧化物，蔗糖酯植物提取物，二氧化钛，甘氨酸，对羟基苯甲酸酯；更优选选自由以下构成的组：丁二醇，乙二醇-15硬脂基醚，鲸蜡硬脂醇，苯氧乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，丁二醇，天然生育酚，甘油，二羟基鲸蜡基磷酸钠，异丙基羟基十六烷基醚，乙二醇硬脂酸酯(le glycolstearate)，三异壬精，椰子酸辛酯，聚丙烯酰胺，异链烷烃，月桂醇聚醚-7，卡波姆，丙二醇，甘油，红没药醇，聚二甲基硅氧烷，氢氧化钠，PEG 30-二聚羟基丁酸酯，癸酸/辛酸甘油三酯，辛酸鲸蜡硬脂醇酯，己二酸二丁酯，葡萄籽油，霍霍巴油，硫酸镁，EDTA，环甲基硅酮，黄原胶，柠檬酸，月桂基硫酸钠，矿物蜡和油，异硬脂酸异硬脂酸酯，丙二醇的二壬酸酯，丙二醇的异硬脂酸酯，PEG 8，蜂蜡，氢化棕榈仁油的甘油酯，羊毛脂油，芝麻油，乳酸十六烷基酯，羊毛脂醇，二氧化钛，乳糖，蔗糖，低密度聚乙烯和等渗盐溶液。
在一个例子中，如本文所定义的皮肤组合物可以含有至少一种其他活性剂和/或赋形剂和/或药物添加剂，特别是皮肤病学感兴趣的，例如具有以下性质的试剂：
-伤口愈合性能；如泛醇及其衍生物，例如乙基泛醇，芦荟，泛酸及其衍生物，尿囊素，红没药醇和甘草酸二钾；
-抗炎性能：例如甾体和非甾体抗炎药，特别是细胞因子和趋化因子生成，环氧合酶，一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶(NOS)的抑制剂。作为抗炎产品的例子，包括银杏提取物，三内酯萜烯如银杏内酯，特别是已知其血小板活化因子(PAF)拮抗剂性质的银杏内酯B和白果内酯。
CTFA Cosmetic Ingredient Handbook，第二版(1992)(其全部内容通过引用并入本文)描述了目前在化妆品和制药工业中使用的、特别适用于局部使用的不同化妆品和药物成分，其可用于本发明的皮肤组合物。这些类型的成分的例子包括但不限于以下化合物：研磨剂，吸收性化合物，具有美学目的的化合物如香料，色素，着色剂，精油，收敛剂等(例如：丁香油，薄荷醇，樟脑，桉树油，丁子香酚，乳酸薄荷酯和榛子蒸馏物)，抗痤疮剂，抗絮凝剂，消泡剂，杀菌剂(例如碘代丙基丁基氨基甲酸酯)，抗氧化剂，粘合剂，生物添加剂，卫生棉条，膨胀剂，螯合剂，杀生物剂，变性剂，外用麻醉剂，成膜材料，聚合物，遮光剂，pH调节剂，还原剂，脱色剂或增白剂(例如，对苯二酚，曲酸，抗坏血酸，抗坏血酸磷酸镁，抗坏血酸葡糖胺)，调节剂(例如湿润剂)，皮肤镇静剂和/或瘢痕形成剂(例如：泛醇及其衍生物，例如乙基泛醇)，芦荟，泛酸及其衍生物，尿囊素，红没药醇和甘草酸二钾)，增稠剂，维生素以及它们的衍生物或等同物。
一方面，本公开内容提供了用于预防和/或治疗瘢痕和/或炎症例如牙龈炎的全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或皮肤组合物。
在一个特定例子中，皮肤组合物旨在用于处理真皮至少部分受损的皮肤，特别是在已经经历手术或被烧伤和/或受伤的受试者中。该处理可以刺激成纤维细胞的增殖和/或活性，以刺激组织修复和/或真皮重建。
一方面，本公开内容提供了用于预防和/或治疗痤疮，斑秃，博文氏病，先天性红细胞生成性卟啉症，接触性皮炎，达里尔氏病，湿疹(特应性湿疹)，单纯性大疱性表皮松解症，红细胞生成性原卟啉症，指甲真菌感染，hailey-hailey病，单纯疱疹，化脓性汗腺炎，多毛症，多汗症，鱼鳞病，脓疱病，瘢痕疙瘩，毛发角化病，扁平苔藓，硬化性苔癣，黄褐斑，寻常型天疱疮，跖疣(疣状)，苔藓样糠疹，多形性光疹，牛皮癣，脓皮病，红斑痤疮，疥疮，带状疱疹和白癜风症中的至少一种的全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或皮肤组合物。
一方面，本公开内容还提供了用于有需求的受试者的皮肤护理或治疗方法，所述方法包括全部如本文所定义的(适量的)至少一种(经修饰的)GFR结合化合物、功能化生物活性载体或皮肤组合物的局部应用，皮内注射或口服给药，优选局部应用或皮内注射。
所述皮肤护理或治疗方法包括本文引用的应用。
在皮肤病学领域实施本发明实施方案的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体的合适量包括以下组：约0.0001μg/天至约5000mg/天，约0.0001μg/日至约1000mg/天，约0.0001μg/天至约10mg/天，约0.0001μg/天至约1mg/天，或约0.0001μg/天至约100μg/日，这些对于实现本发明的实施例都是优选的。
有利的是，有此需要的受试者选自平均年龄超过30岁的人群或过度暴露于日光的人群，具有皮肤病家族史。
XIV.眼科应用
用于治疗眼视网膜疾病，病症或状况的如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物、功能化生物活性载体或药物组合物的优选剂型包括，例如在某些实施方案中，滴眼剂和眼膏。可以使用常规技术来制备它们。例如，可以使用例如氯化钠的等渗剂，例如磷酸钠的缓冲剂和例如苯扎氯铵的防腐剂来制备滴眼剂。合适的pH值在眼科可接受的范围内。优选的pH值在4至8的范围内。
特别优选的给药途径包括玻璃体和眼内。
根据症状，患者年龄，剂型等适当选择合适剂量的用于治疗眼病的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物组合物。对于滴眼剂，适合的浓度可以是0.0001至10w/v％，优选0.0001至0.01w/v％，滴眼，一天一次或数次。
XV.手术治疗
全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化的生物活性载体和药物组合物可以用于外科手术方法，所述外科手术方法适于防止(例如，治疗或预防)患者或受试者(对所述患者或受试者实施外科手术干预是有益的)患有疾病，状况，病症或病理。
例如，在某些实施方案中，所述手术方法可以选自由以下构成的组：骨修复手术，软骨修复手术，心脏手术，肾脏或肺手术，眼科手术，肌肉修复手术和肌腱/韧带修复手术。
一方面，本发明因此公开了用于手术治疗的手术方法，其包括使全部如本文所定义的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体，其药物、预防、诊断或成像组合物或医学装置与待治疗患者的身体部位接触，其中所述接触诱导干细胞分化和组织形成。
在一个例子中，所述手术方法包括将可植入医疗装置放置或植入需要所述手术治疗的患者或受试者体内，所述医疗装置包含全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其药物、预防、诊断或成像组合物。
例如，在某些实施方案中，本发明的外科手术治疗可以包括采用放置、插入或沉积装置以使所述GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其药物、预防、诊断或成像组合物与需要所述治疗的患者或受试者的身体部分接触。在一个例子中，所述放置、插入或沉积装置包括诸如注射器的注射装置。
在某些实施方案中，所述手术方法包括将全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其药物、预防、诊断或成像组合物定位在所述注射装置内以注射入患者体内或患者的部分身体内。
在一个例子中，所述医疗装置包括钛和/或PEEK和/或PET和/或水凝胶和/或陶瓷。在一个特定例子中，所述医疗装置替换患者或受试者的身体部分的一部分或全部。在一个例子中，所述身体部位是功能障碍或受损的身体部位，例如骨骼，皮肤，头皮，眼睛等
XVI.制药应用、用途和方法
一些生长因子与属于丝氨酸苏氨酸激酶家族的I型和II型生长因子受体相互作用。通常，为了介导信号传导通路，生长因子通过形成特定的二聚体或寡聚体结构与这些受体相互作用。为组成型的II型受体持续具有活性，使I型受体磷酸化，然后激活转导通路Smad1/5/8。因此通常需要两种类型的受体以形成功能性复合物从而启动进一步的信号传导事件。然后，磷酸化的Smad与受体分离并结合Smad4(一种共同介质)，导致核移位，调节特定基因，并最终诱导组织再生。
先前的体外和体内科学研究已经报道，使用外源实体或分子例如重组生长因子蛋白或其肽片段影响人间充质干细胞的天然/常规生物学，可能对细胞分化和组织再生具有影响。本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化的生物活性载体可以是一种所述外源实体或分子。
例如，在某些实施方案中，医学治疗可以证明外源实体或分子对人间充质干细胞的影响，其采用置于有需要的患者体内的医疗装置，所述外源实体或分子已可逆或不可逆地结合至或沉积在所述医疗装置上或之中(两者同样优选)。
在一个例子中，采用药物组合物进行医学治疗可以实施所述外源实体或分子对人间充质干细胞的影响，所述药物组合物被给药于需要这种治疗的患者，该药物组合物含有所述外源实体或分子和药学上可接受的赋形剂或载体，所述给药例如口服，肠内，静脉内，腹膜，皮下，透皮，肠胃外或直肠给药。
如本文所述，对于体内给药，本发明的化合物或组合物可以在靶位点处注射，以使得它们可以经例如PTD或细胞可渗透的肽被传递至待治疗细胞的邻近周围。或者，可以使用包含PTD/GFR结合化合物的复合物的植入物(或医疗装置或可植入医疗装置)。
本发明通常提供诱导间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)分化和/或诱导，促进，增强，控制或调节组织再生/形成的体外，离体和体内用途和方法。
方便地，所述组织形成过程通常在不到7天的时间内完成。特别是，所述组织形成过程通常在少于6天内完成。特别是，所述组织形成过程通常在不到5天的时间内完成。特别是，所述组织形成过程通常在不到4天的时间内完成。特别是，所述组织形成过程通常在不到3天的时间内完成。特别是，所述组织形成过程通常在不到2天的时间内完成。特别是，所述组织形成过程通常在少于24小时内完成。特别是，所述组织形成过程通常在不到18小时内完成。
一方面，本公开内容提供了用于非突变诱导组织形成的方法中的如本文所定义的药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，即不会在体外，离体或体内修饰或改变经处理的细胞的基因组。还提供了诱导组织形成的方法，即不修饰或改变经处理的细胞的基因组，包括在体外，离体或体内施用有效量的如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物。
一方面，本公开内容提供了用于细胞外诱导组织形成的方法中的如本文所定义的药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物。还提供了细胞外诱导组织形成的方法，包括在体外，离体或体内施用有效量的如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物。
本文中的细胞外治疗意味着在待处理的细胞(即间充质干细胞)之外提供或产生生物作用/效应。换句话说，生物活性剂(例如本文定义的GFR结合化合物或药物组合物)向细胞外部(例如在细胞表面上)递送/提供其生物学/药学作用，而不需要穿透细胞膜进入待处理的细胞内。一旦细胞外作用/效应已被施用/递送至待处理的细胞，所述活性剂可以例如经代谢或未经代谢从宿主生物体排出，和/或被标记以通过细胞凋亡途径被破坏，和/或被附近的细胞内化等。
一方面，本公开内容提供了产生具有生理功能、健康的细胞的方法，包括在体外，离体或体内向间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)施用有效量的本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，所述具有生理功能、健康的细胞选自以下组：成骨细胞，骨细胞，成软骨细胞，软骨细胞，成神经细胞，神经细胞，睾丸支持细胞(Sertoli cells)，Leydig细胞，生殖细胞，成肌细胞，肌细胞，角质形成细胞，内皮细胞，成血管细胞，成纤维细胞，纤维细胞，足细胞，网形结缔细胞，脂肪细胞，前脂肪细胞/成脂细胞，上皮细胞，红细胞，肺泡细胞，造血干细胞(HSC)，骨髓祖细胞，淋巴祖细胞，肥大细胞，成髓细胞，单核细胞，巨噬细胞，嗜中性粒细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，红细胞，巨核细胞，血小板，树突细胞，小淋巴细胞，T-淋巴细胞(T-细胞)，B-淋巴细胞(B-细胞)和天然杀伤细胞(NK)-细胞。
一方面，本公开内容提供激活存在于间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)表面的生长因子受体的方法，所述方法包括向所述间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)施用有效量的本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，其中施用如本文所定义的所述GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物激活存在于间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)表面上的生长因子受体。
一方面，本公开内容提供了在体外、离体或体内向间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)递送全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物的方法，包括使所述间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)与所述(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物接触。
一方面，本公开内容提供了将全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物施用于患者或受试者的方法，包括使所述患者或受试者身体的至少一部位与所述(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物接触。
在一个例子中，所有如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是哺乳动物(优选人)组织诱导性的化合物，生物活性载体或组合物，其显示在体外和/或体内具有诱导组织形成的能力。
一方面，本公开内容提供了全部如本文中定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物((治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，其用于诸如治疗、手术或诊断方法的医学方法中。
一方面，本公开内容提供了诱导或促进或增强间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的全部如本文所定义的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物。一方面，本公开内容提供了全部如本文中定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或祖细胞(在任何分化阶段)分化的方法中。
一方面，本公开内容提供了诱导或促进或增强或控制或调节组织再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或处于分化任何阶段的祖细胞或成熟细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，全部如本文中定义。一方面，本发明公开了全部如本文中定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节组织再生/形成的方法中。
一方面，本公开内容提供诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集群细胞迁移的方法，所述方法包括向间充质干细胞或处于分化任何阶段的祖细胞或成熟细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，全部如本文中定义。一方面，本发明公开了全部如本文中定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集体细胞迁移的方法中。
一方面，本发明公开了诱导和/或促进和/或增强细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的细胞或成熟细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，全部如本文中定义。一方面，本发明公开了全部如本文中定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强细胞成熟的方法中。
在一个例子中，可以在施用或移植入哺乳动物(优选人)之前，可以将全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物与成体干细胞和/或多潜能祖细胞组合/混合以促进组织再生。
在一个例子中，可以施用全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物，或者在施用至哺乳动物(优选人)之前，将其与成体干细胞和/或多潜能祖细胞组合/混合以促进组织再生。
特别地，可以由全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强骨生成，诱导骨形成，诱导骨细胞成熟和/或治疗和/或预防骨质疏松症。
在一个例子中，全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以因此是成骨诱导性化合物，生物活性载体或组合物，其显示在体外和/或离体和/或体内具有诱导骨形成的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、成骨细胞祖细胞(在成骨细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节骨组织再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或位于成骨细胞谱系的任何分化阶段的成骨细胞祖细胞或成熟的成骨细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强骨细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的成骨细胞或成熟成骨细胞(例如骨细胞)施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或成骨细胞祖细胞(在成骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节骨组织再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强成骨细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强软骨形成和/或诱导软骨形成，和/或诱导软骨细胞成熟，和/或治疗和/或预防骨关节炎，肋软骨炎，疝气，软骨发育不良或复发性多软骨炎中的至少一种。
在一个例子中，全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是软骨诱导性化合物，生物活性载体或组合物，其显示在体外和/或离体和/或体内具有诱导软骨形成的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、成软骨细胞祖细胞(在软骨细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节软骨组织再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或成软骨细胞祖细胞(在软骨细胞谱系的任何分化阶段)或成熟的成软骨细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强软骨细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的成软骨细胞或成熟成骨细胞(例如软骨细胞)施用有效量的至少一种GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或成软骨细胞祖细胞(在软骨细胞谱系任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节软骨组织再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强成软骨细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强内皮化和/或血管化(vascularization)或血管新生(angiogenesis)和/或治疗和/或预防至少一种以下疾病：冠状动脉疾病(也称为冠心病和缺血性心脏病)，心肌病，高血压心脏病，心力衰竭，肺心病，心律不齐，炎性心脏病，心内膜炎，炎性心肥大，心肌炎，心瓣膜病，脑血管疾病，外周动脉疾病，先天性心脏病或风湿性心脏病。
在一个例子中，全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是内皮化/血管化/血管新生促进性化合物，生物活性载体或组合物，其显示在体外和/或离体和/或体内具有诱导血管组织形成的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、内皮细胞祖细胞(在血管细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节血管组织再生/形成和/或管形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或在血管细胞谱系任何分化阶段的内皮细胞祖细胞或向成熟的内皮细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集群内皮细胞迁移和/或血管新生的方法，所述方法包括向间充质干细胞或在血管细胞谱系任何分化阶段的内皮细胞祖细胞或向成熟内皮细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义。
-诱导和/或促进和/或增强内皮细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的内皮细胞或成熟的内皮细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞、祖细胞内皮细胞(在血管细胞谱系任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节血管组织再生/形成和/或管形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集落内皮细胞迁移和/或血管新生的方法中，
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强内皮细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强轴突树突神经元生长从而促进神经元再生和/或治疗和/或预防和/或减少或抑制神经元变性相关的状况和疾病。
在本说明书中，除非另有说明，术语“神经元再生”或“神经再生”是指涉及干细胞参与的神经组织、细胞或细胞产物的再生或修复。这些机制可能包括新的神经元，神经胶质，轴突，髓磷脂或突触的产生。因此本发明可适用的神经疾病包括但不限于，ALS，书写障碍阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，天使综合征，失语性失用症，蛛网膜炎，共济失调性毛细血管扩张症，注意力缺陷多动症，听觉加工失调，孤独症，酒精中毒，阿斯伯格综合征，躁郁症，贝尔麻痹，臂丛神经损伤，脑受损，脑损伤，Canavan病，卡普格拉妄想症，灼性神经痛，中枢性疼痛综合征，中央脑桥髓鞘溶解症，中央核肌病，头颅病症，脑动脉瘤，脑动脉硬化症，脑萎缩症，脑巨大症，脑性瘫痪，脑血管炎，颈椎管狭窄症，恰克-马利-杜斯氏症，小脑扁桃体下疝畸形，舞蹈症，慢性疲劳综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)，慢性疼痛，Coffin-Lowry综合征，昏迷，复杂区域疼痛综合征，压迫性神经病变，先天性面瘫，皮质基底节变性，头颅动脉炎，头颈部骨折，克雅氏病，累积性创伤疾病，库欣综合征，巨细胞包涵体病(CIBD)，巨细胞病毒感染，丹迪-沃克综合征，道森氏病，德莫斯尔综合征，下臂丛麻痹，Dejerine-Sottas病，延迟睡眠相综合征，痴呆，皮肌炎，发育协调障碍，糖尿病神经病变，弥漫性硬化症，唐氏综合征，Dravet综合征，家族性自主神经异常，计算障碍，书写障碍，阅读障碍，肌张力障碍，空蝶鞍综合征，脑炎，脑疝，脑三叉神经区血管瘤，大便失禁，癫痫症，欧勃氏麻痹，红斑性肢痛，特发性震颤，法布里病，Fahr综合征，昏迷，家族性痉挛性麻痹，热性惊厥，Fisher综合征，弗里德里希氏共济失调，纤维肌痛，Foville综合征，胎儿酒精综合症，脆性X震颤性共济失调，戈谢氏病，格斯特曼综合征，巨细胞动脉炎，巨细胞包涵体疾病，球状细胞脑白质营养不良，脑灰质异位症，Guillain-Barré综合征，HTLV-1相关性脊髓病，Hallervorden-Spatz病，头部损伤，头痛，半面肌痉挛，遗传性痉挛性截瘫，多发性遗传性多发性神经病，耳带状疱疹，带状疱疹，平山综合征，全脑无裂畸形，亨廷顿舞蹈病，积水性无脑畸形，皮质醇增多症，缺氧症，免疫介导的脑脊髓炎，包涵体肌炎，色素失调症，婴儿瑞福森氏疾病(Infantile Refsum disease)，婴儿痉挛，炎性肌病，颅内包囊，颅内高压，Joubert综合征，Karak综合征，Kearns-Sayre综合征，肯尼迪病，Kinsbourne综合症，Kleine-Levin综合症，Klippel Feil综合征，Krabbe病，Kugelberg-Welander病，Lafora病，Lambert-Eaton肌无力综合征，Landau-Kleffner综合征，外侧髓质(Wallenberg)综合征，学习障碍，Leigh氏病，Lennox-Gastaut综合征，Lesch-Nyhan综合征，脑白质营养不良，Lewy体痴呆，无脑回，闭锁综合征，Lou Gehrig病(参见肌萎缩侧索硬化症)，腰椎间盘疾病，腰椎管狭窄，莱姆病-神经后遗症，马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)，巨脑，视物显大症，巨脑，Melkersson-Rosenthal综合征，美尼尔病，脑膜炎，Menkes病，异染性脑白质营养不良，微小畸形，视物显小症，偏头痛，Miller Fisher综合征，小中风(短暂性脑缺血发作)，失音症，线粒体肌病，莫比乌斯综合征，单核肌萎缩症，运动神经元病-参见肌萎缩侧索硬化症，运动功能障碍，烟雾病，黏多糖贮积症，多发梗塞性痴呆症，多灶性运动神经病，多发性硬化症，多系统萎缩症，肌营养不良症，肌痛性脑脊髓炎，重症肌无力，髓细胞性弥漫性硬化症，婴儿肌阵挛性脑病，肌阵挛，肌病，肌管肌病，先天性肌强直，发作性睡病，氏病，神经纤维瘤病，神经阻滞恶性综合症，AIDS的神经学表现，狼疮神经系统后遗症，神经性肌强直，神经元蜡样脂褐质沉积症，神经元迁移障碍，神经症，神经衰弱症，Niemann-Pick病，非24小时睡眠-觉醒障碍，非语言学习障碍，O′Sullivan-McLeod综合征，枕神经痛，隐匿性脊柱畸形序列，大田原综合征，橄榄-脑桥-小脑萎缩症，眼球阵挛.肌阵挛综合征，视神经炎，直立性低血压，耳硬化，过度使用综合症，重复视，感觉异常，帕金森病，先天性副伤口病，阵发性发作，Parry-Romberg综合征，Pelizaeus-Merzbacher病，周期性麻痹，周围神经病，全身性发育迟缓，光喷嚏反射，植烷酸贮积病，Pick氏病，压迫神经，PMG，多发性神经病，小儿麻痹症，多发性骨髓瘤，多发性肌炎，小脑畸形，脊髓灰质炎后综合征，带状疱疹后神经痛(PHN)，体位性低血压，普瑞德-威利综合征，原发性侧索硬化症，朊病毒病，进行性半面肌萎缩症，进行性多灶性白质脑病，进行性核上性麻痹，四肢瘫痪，狂犬病，I型Ramsay Hunt综合征，II型Ramsay Hunt综合征，III型Ramsay Hunt综合征，Rasmussen脑炎，反射性神经血管性营养不良，Refsum病，反复性应激损伤，不安腿综合征，逆转录病毒相关性脊髓病，Rett综合征，雷氏综合征，节律运动障碍，龙贝格综合症，Saint Vitus舞蹈，Sandhoff病，脑裂，感觉加工障碍，视隔发育不全，震动婴儿综合症状，带状疱疹，Shy-Drager综合症，综合症，睡眠呼吸暂停，昏睡病，喷嚏反射(snatiation)，Sotos综合症，痉挛，脊柱裂，脊髓损伤，脊髓性肌萎缩，脊髓小脑性共济失调，脑裂，Steele-Richardson-Olszewski综合征，僵人综合征，中风，Sturge-Weber综合征，亚急性硬化性全脑炎，皮层下动脉硬化性脑病，浅表性铁尘肺，Sydenham舞蹈病，假死(Syncope)，共感觉，脊髓空洞症，跗管综合征，迟发性运动障碍，Tarlov囊肿，Tay-Sachs病，颞动脉炎，破伤风，骨髓栓系综合征，Thomsen病，胸廓出口综合征，三叉神经痛症，Todd氏瘫痪，Tourette综合征，中毒性脑病，短暂缺血性中风，传染性海绵状脑病，横贯性脊髓炎，创伤性脑损伤，震颤，三叉神经痛，热带痉挛性轻截瘫，锥虫病，结节性硬化症，ubisiosis，Von Hippel-Lindau病(VHL)，Viliuisk脑脊髓炎(VE)，Wallenberg综合征，Werdnig-Hoffman病，West综合征，挥鞭样损伤(Whiplash)，Williams综合征，威尔逊氏病和Zellweger综合征。
在一个例子中，全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是神经再生性或神经变性调节剂/调整剂/抑制剂化合物，生物活性载体或组合物，其显示在体外和/或离体和/或体内诱导神经再生和/或预防，减少或抑制神经元变性的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞，神经元祖细胞(在神经元细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节神经元再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或在神经元细胞谱系任何分化阶段的神经元祖细胞或向成熟神经元施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强神经元细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的神经元细胞或成熟的神经元细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或神经元祖细胞(在神经元细胞谱系任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节神经元再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强神经元细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强/促进眼视网膜细胞再生和/或治疗和/或预防和/或减少或抑制与视网膜细胞变性相关的状况或疾病。
因此，可用于本发明的与眼相关的疾病或病症包括但不限于：局灶性脉络膜视网膜炎症，局灶性脉络膜视网膜炎、脉络膜炎、视网膜炎和视网膜脉络膜炎，播散性脉络膜视网膜炎症，后部睫状体炎，原田病，脉络膜视网膜瘢痕例如后极黄斑疤痕和日光性视网膜病变，脉络膜退化如萎缩和硬化，遗传性脉络膜营养不良如色脉病，回旋形萎缩，脉络膜出血，脉络膜脱离，脉络膜视网膜炎，视网膜脱落，视网膜裂孔，视网膜血管阻塞，高血压视网膜病，糖尿病性视网膜病，视网膜病，早产儿视网膜病，年龄相关性黄斑变性，黄斑变性，视网膜前膜，周边视网膜变性，遗传性视网膜营养不良，色素性视网膜炎，视网膜出血，中心性浆液性视网膜病变，视网膜脱离和黄斑水肿。
在一个例子中，全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是眼组织再生性或眼组织变性调节剂/调整剂/抑制剂化合物，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内诱导眼视网膜细胞再生和/或预防和/或减少或抑制眼视网膜细胞变性的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、眼视网膜祖细胞(在视网膜细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR-结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或控制眼视网膜细胞再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或处于视网膜细胞谱系的分化任何阶段的视网膜祖细胞或成熟视网膜细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强眼视网膜细胞成熟的方法，所述方法包括对分化的眼视网膜细胞或成熟眼视网膜细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或眼视网膜祖细胞(在视网膜细胞谱系任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节眼视网膜细胞再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强眼视网膜细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强/促进肾功能，例如增强/改善废物清除，身体流体平衡控制和电解质平衡控制和/或预防/治疗肾衰竭和/或慢性肾病(CKD)和/或肾纤维化。
在一个例子中，全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是肾功能增强性化合物，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内促进/改善肾功能和/或预防/治疗肾衰竭和/或慢性肾病(CKD)和/或肾纤维化的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、肾细胞祖细胞(在肾细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节肾细胞再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或处于肾细胞谱系的任何分化阶段的肾细胞祖细胞或向成熟肾细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强肾细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的肾细胞或成熟肾细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或肾细胞祖细胞(在肾细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节肾细胞再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强肾细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强/促进纤维组织形成、肌腱和韧带再生和/或预防和/或减少或抑制肌腱/韧带细胞变性。
在一个例子中，全文如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是纤维组织形成促进性化合物，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内诱导纤维组织形成的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞，肌腱/韧带细胞祖细胞(在T/L细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节肌腱/韧带细胞再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或处于T/L细胞谱系的任何分化阶段的肌腱/韧带细胞祖细胞或向成熟的肌腱/韧带细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强肌腱/韧带细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的肌腱/韧带细胞或成熟肌腱/韧带细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR-结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或肌腱/韧带细胞祖细胞(在T/L细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节肌腱/韧带细胞再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强肌腱/韧带细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，毛囊组织再生和形成(毛发生长)，毛囊干细胞活化(静止状态丧失)和/或预防/治疗斑秃，全身秃发，普遍性脱发，雄激素性脱发(男性型脱发)，静止期脱发，生长初期脱发或化疗引起的脱发。
在一个例子中，全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是毛囊生长活化促进性化合物，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内诱导毛囊形成和/或毛囊干细胞活化的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、毛囊细胞祖细胞(在毛囊细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR-结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节毛囊细胞再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或处于毛囊细胞谱系的任何分化阶段的毛囊细胞祖细胞或向成熟毛囊细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强毛囊细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的毛囊细胞或成熟的毛囊细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-活化毛囊干细胞的方法，所述方法包括向静止期毛囊干细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强间充质干细胞或毛囊细胞祖细胞(在毛囊细胞谱系任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强毛囊细胞再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强肌腱/韧带细胞成熟的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于活化毛囊干细胞的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强组织闭合。
在一个例子中，全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是促进组织闭合的化合物或生物材料，其显示具有在体外和/或离体和/或体内诱导组织闭合的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强组织闭合的方法，所述方法包括向切开/打开的组织施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强组织闭合的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强/促进雌性生育力和/或预防和/或减少或抑制雌性不育。
在一个例子中，全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是雌性生育力增强性或雌性不育调节剂/调整剂/抑制剂化合物，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内增强/促进雌性生育力和/或预防和/或降低或抑制雌性不育的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、卵巢细胞祖细胞(在生殖系统谱系分化的任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节卵巢细胞再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或处于生殖系统谱系任何分化阶段的卵巢细胞祖细胞或向成熟卵巢细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强卵巢细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的卵巢细胞或成熟的卵巢细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或卵巢细胞祖细胞(在生殖系统谱系任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节卵巢细胞再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强卵巢细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强肌生成，诱导肌肉组织形成，增强肌肉组织，诱导肌细胞成熟，修复受损肌肉，防止肌肉组织变性或损伤，和/或防止受试者患有一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理，例如肌病，肌肉萎缩，废用性萎缩，去神经性萎缩，肌营养不良例如杜兴肌营养不良(DMD)和贝克肌营养不良(BMD)，纤维化，纤维组织炎，肌乏力，疲劳，痉挛，纤维肌痛或慢性肌肉疼痛综合征。
在一个例子中，全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物因此可以是肌诱导性化合物，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内诱导肌肉组织形成的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、成肌细胞祖细胞(在肌细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节肌肉组织再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或位于肌细胞谱系的任何分化阶段的成肌细胞祖细胞或成熟成肌细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强肌细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的成肌细胞或成熟成肌细胞(例如肌细胞)施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或成肌细胞祖细胞(在肌细胞谱系任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节肌肉组织再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强成肌细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强血液组织再生，诱导血细胞分化或防止患者患有血细胞变性相关疾病，状况，病症或病理。
在一个例子中，因此全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是血细胞变性抑制剂，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内诱导血细胞形成的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、血细胞祖细胞(在成骨细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节血细胞再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或位于血细胞谱系的任何分化阶段的血细胞祖细胞或成熟血细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强血细胞成熟的方法，所述方法包括对分化的血细胞或成熟血细胞(例如成熟的红血细胞)施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或血细胞祖细胞(在血细胞谱系任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节血细胞再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强血细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强肺组织再生，诱导肺细胞分化，或防止患者患有肺细胞变性相关疾病，状况，病症或病理。
在一个例子中，全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物因此可以是肺细胞变性抑制剂，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内诱导肺细胞形成的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、肺细胞祖细胞(在成骨细胞谱系任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节肺细胞再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或位于肺细胞谱系的任何分化阶段的肺细胞祖细胞或成熟肺细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强肺细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的肺细胞或成熟肺细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或肺细胞祖细胞(在肺细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节肺细胞再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强肺细胞成熟的方法中。
特别地，可以由全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于，增强脂肪组织再生，诱导脂肪细胞分化或防止患者患有脂肪组织变性相关疾病，状况，病症或病理。
在一个例子中，全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物因此可以是脂肪组织变性抑制剂，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或离体和/或体内诱导脂肪组织形成的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、脂肪细胞祖细胞(在成骨细胞谱系分化的任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导或促进或增强或控制或调节脂肪组织再生/形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或位于脂肪细胞谱系的任何分化阶段的脂肪细胞祖细胞或成熟脂肪细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-诱导和/或促进和/或增强脂肪细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的脂肪细胞或成熟脂肪细胞施用有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，全部如本文所定义；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞或脂肪细胞祖细胞(在脂肪细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强或控制或调节脂肪组织再生/形成的方法中；
-全部如本文所定义的有效量的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强脂肪细胞成熟的方法中。
防止疾病，状况，病症或病理是指对疾病，状况，病症或病理的根本原因进行处理，以及减轻疾病，状况，病症或病理的症状；和/或减少疾病，状况，病症或病理的发生；和/或降低疾病，状况，病症或病理的严重程度。保护患者可以指当给予患者本发明的治疗组合物时所述组合物具有防止疾病，状况，病症或病理发生和/或治愈或缓解疾病，状况，病症或病理，症状，体征或原因的能力。因此，为了防止患者患有疾病，状况，病症或病理，既包括预防疾病，状况，病症或病理的发生(预防性处理)，也包括对患有疾病，状况，病症或病理或正在经历疾病，状况，病症或病理的初始症状或后期症状的患者进行治疗(治疗性处理)。
处理：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，否则术语“处理”是指部分或完全减轻，改善，提高，缓解，延迟发作，抑制其进展，减轻其严重程度和/或减少特定疾病，病症，病理和/或状况的一种或多种症状或特征的发生。可以对没有表现出疾病，病症和/或状况迹象的受试者和/或对仅表现出疾病，病症，病理和/或状况的早期征兆的受试者进行处理，以减少与疾病，病症和/或状况相关的病理发展的风险。
预防：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“预防”是指部分或完全延迟感染，疾病，病症和/或状况的发作；部分或完全延迟特定感染，疾病，病症和/或状况的一种或多种症状，特征或临床表现的发作；部分或完全延迟特定感染，疾病，病症和/或状况的一种或多种症状，特征或表现的发作；部分或完全延迟感染，特定疾病，病症和/或状况的进展；和/或降低与感染，疾病，病症和/或状况有关的病理发展的风险。
疾病：如本文所用，除非另有说明或上下文矛盾，术语“疾病”是指偏离患者的正常健康，并且包括存在疾病症状时的状态以及已经发生偏离但症状尚未显现的情况。这同样适用于“状况”，“病症”和“病理”。
一方面，本公开内容提供了确定用于在体外、离体和体内诱导细胞分化，或诱导，促进，增强，控制或调节组织再生/形成的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物组合物的有效性的方法，包括将所述(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物组合物施用于细胞；测量细胞中如本文定义的特定分化标志物的表达；将细胞中所述特定分化标志物的表达与经参考(或对照)功能化生物活性载体，化合物或溶剂处理的细胞中的所述特定分化标志物的表达进行比较；并且确定(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物组合物相对于参考药物结合物或化合物的有效性。
一方面，本公开内容提供了活化，促进，支持，改善或增加存在于间充质干细胞或祖细胞(在其任何分化阶段)表面的生长因子受体活性的方法，使得所述细胞可以发生有效的细胞分化。
一方面，本公开内容提供了鉴定、诊断和任选地在此基础上对受试者进行分类的方法，其可以包括临床诊断，生物标记水平和本领域已知的其他方法。
XVII.伤口愈合应用
本发明在皮肤病学中的具体应用涉及伤口愈合和皮肤修复。
因此，本发明的化合物，功能化生物活性载体或组合物介导I型和II型生长因子受体所导致的皮肤病学应用包括但不限于，增强伤口愈合，皮肤修复和细胞迁移。
皮肤修复：在本说明书中，除非另有说明，术语“皮肤修复”是指真皮和表皮细胞再生，上皮细胞的胶原蛋白和其他皮肤蛋白质合成。
细胞迁移：在本说明书中，除非另有说明，术语“细胞迁移”是指多细胞生物体发育和维持中的中心过程。在胚胎发育期间的组织形成，伤口愈合和免疫应答均需要细胞以特定方向协调运动至特定位置。涉及细胞迁移的细胞包括形成结缔组织的上皮细胞和真皮细胞谱系的细胞，即成纤维细胞，纤维细胞，肌成纤维细胞，脂肪细胞，滑膜细胞，巨噬细胞，组织细胞，粒细胞，浆细胞和肥大细胞。
在一个例子中，全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤、眼科、诊断等)组合物可以是伤口愈合促进化合物，生物活性载体或者组合物，其显示具有在体外、离体和/或体内诱导伤口愈合，皮肤修复和/或细胞迁移的能力。
一方面，本公开内容因此提供：
-诱导或促进或增强间充质干细胞、上皮细胞祖细胞(在上皮细胞和真皮细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的本发明的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-诱导或促进或增强或控制或调节皮肤组织再生/形成和/或管形成的方法，所述方法包括向间充质干细胞或位于上皮细胞和真皮细胞谱系的任何分化阶段的上皮细胞祖细胞或成熟上皮细胞施用有效量的本发明的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物；
-诱导和/或促进和/或增强细胞运动或单个/集群上皮细胞迁移的方法，所述方法包括向间充质干细胞或位于上皮细胞和真皮细胞谱系的任何分化阶段的上皮细胞祖细胞或成熟上皮细胞施用有效量的本发明的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物；
-诱导和/或促进和/或增强上皮细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的上皮细胞或成熟上皮细胞施用有效量的本发明的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的本发明的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导或促进或增强间充质干细胞、上皮细胞祖细胞(在上皮细胞和真皮细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的本发明的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物/形成，其用于诱导或促进或增强或控制或调节皮肤组织再生的方法中；
-有效量的本发明的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种经功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增强细胞运动或单个/集群上皮细胞迁移的方法中；
-有效量的本发明的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种功能化的生物活性载体或至少一种药物组合物，其用于诱导和/或促进和/或增加上皮细胞成熟的方法中。
XVIII.美容应用
皮肤老化通常与皮肤细胞代谢的失调有关，所述失调的特征是角质形成细胞增殖的减少，角质形成细胞的分化失调，死细胞积聚和皮肤神经支配减少。
全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其组合物介导的I型和II型生长因子受体所导致的美容、非治疗性应用包括但不限于，增强/促进皮肤再生，预防和/或减弱和/或掩盖和/或去除皱纹，紧固皮肤，预防和/或减少或抑制皮肤色素沉着。
在一个例子中，全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其组合物可以是抗皱纹/老化和/或皮肤紧致和/或皮肤再生促进化合物，生物活性载体或组合物，其显示具有在体外和/或体内增强/促进皮肤美容再生，预防和/或减弱和/或掩盖和/或去除皱纹，紧固皮肤，预防和/或减少或抑制皮肤色素沉着的能力。
一方面，本公开内容提供了化妆或功能性食物组合物，其包含与至少一种合适的化妆品载体组合的全部如本文所定义的至少一种GFR结合化合物或至少一种功能化生物活性载体，优选适合局部应用。
合适的化妆品载体：这里使用的术语“合适的化妆品载体”是指后者的组合物或组分适用于与人体皮肤接触，没有不当的毒性，不相容性，不稳定性，过敏反应或其等同物。
一方面，本公开内容提供了全部如本文所定义的GFR结合化合物或功能化生物活性载体在化妆品中或作为功能性食品的用途。
一方面，本公开内容提供了全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其组合物或本文定义的化妆品或功能性食品组合物作为抗皱纹/老化剂的用途。例如，在某些实施方案中，全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其组合物被用作化妆品组合物或功能性食物组合物中的活性成分以预防或治疗皮肤老化。
一方面，本公开内容提供了全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其组合物或本文定义的化妆品组合物在美容护理方法中的用途，其中所述美容护理方法包括给予或施用约0.0001□g/天至约5000mg/天，约0.0001□g/天至约1000mg/天，约0.0001□g/天至约10mg/天，约0.0001□g/天至约1mg/天，或约0.0001□g/天至约100□g/天的所述化合物，生物活性载体或组合物，所有这些都是优选的并且特别考虑用于实施本发明的实施方案。
在一个例子中，所述施用包括口服给予片剂，胶囊，丸剂，粉剂，缓释制剂，溶液或悬浮液，其中含有全部如本文所定义的所述GFR结合化合物或功能化生物活性载体，或如本文所定义的化妆品或功能性食品组合物。
在一个优选例子中，所述用途包括局部应用如本文所定义的GFR结合化合物或功能化生物活性载体或其化妆品组合物。
用于美容护理处理的合适制剂包括例如美国专利8,497,241B2中描述的那些，其通过引用并入本文。
在一个例子中，本发明的所述美容用途是非治疗性美容用途。
一方面，本公开内容提供了美容护理或处理方法，其中通过局部应用全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或化妆品组合物来刺激成纤维细胞的增殖和/或活性。
例如，在某些实施方案中，本发明的所述美容护理方法包括处理皮肤老化，特别是皮肤老化所显示的不美观和/或不舒服，例如组织松弛，组织硬度丧失，皱纹出现，细纹和深纹，和/或美容处理和/或护理妊娠纹和/或疤痕。
在一个例子中，本发明的美容护理方法优选保护皮肤免于皮肤老化。
局部应用：在本说明书中，除非另有说明，术语“局部应用”是指将本发明的组合物施用或喷雾到皮肤表面上。
本发明的化妆品组合物可以包含其他感兴趣的化妆品活性剂，特别是用于抗衰老组合物的常规试剂，特别是选自透明质酸，抗坏血酸，视黄醇，α-羟基酸(AHA)和/或熊果酸。
在一个例子中，本发明的化妆品组合物可以含有至少一种以下药剂：
-刺激纤连蛋白合成的试剂，特别是玉米提取物；
-刺激层粘连蛋白合成的试剂，特别是麦芽提取物；
-刺激透明质酸合成酶2(HAS2)的表达和/或活性的试剂；
-刺激赖氨酰氧化酶样(LOXL)合成的试剂；
-刺激细胞内ATP合成的试剂；
-防止FGF2降解的试剂。
GFR结合化合物或功能化生物活性载体在其美容应用中，任选地以化妆品组合物的形式，特别适用于保护皮肤免于皮肤老化，所述皮肤老化是自然发生，和/或由气候和环境因素特别是风、污染、UV线，香烟烟雾和/或生理因素特别是压力所引起。
一方面，本公开内容提供了用于具有需求的受试者的美容护理或处理方法，所述方法包括如本文所定义的化妆品组合物的应用，优选局部应用或施用。
在一个例子中，对本发明的美容护理具有需求的受试者选自以下人群：平均年龄超过30岁，优选超过40岁，更优选超过50岁的群体。
XIX.毛发处理应用
毛发遭受种类广泛的严重压力，例如，作为环境的影响如紫外线照射或风化，机械应力(如梳理)，或各种毛发处理如洗涤、用热空气吹干、漂白、染色、烫发等的结果，这些会导致毛发受损。所述损害包括例如干燥，弹性降低，变脆，分叉，暗淡，无光泽外观，丰满度降低，表面粗糙和机械强度降低。其导致可梳理性受损，光泽降低，静电电荷增加，容易断裂，并且在某些情况下可能会脱发。头发携带者感到焦虑。随着时间老化，有可能导致脱发，头发自然趋于逐渐变薄。脱发的其他原因包括激素因素，医疗条件和药物。脱发的最常见原因是遗传状况，被称为男性脱发或女性脱发。在遗传易感人群中，某些性激素引发特定模式的永久性脱发。在男性中最常见的所述类型的头发变薄最早可以从青春期开始。激素的变化和不平衡也会导致暂时脱发。这可能是由于怀孕，分娩，停止使用避孕药或更年期开始。各种医学状况也可能导致脱发，包括但不限于甲状腺问题，斑秃和头皮感染。用于治疗关节炎，抑郁症，心脏问题，高血压等的药物也可能导致脱发。
全部如本文所定义的GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其组合物介导的I型和II型生长因子受体所导致的医学或美容应用还包括增强/促进毛发生长和/或预防和/或减少或抑制脱发。不希望受到任何特定理论的束缚，该效果认为是通过取代与生长因子受体牢固结合的天然结合配体如BMP-6从而激活静止(或静止)毛囊干细胞来实现。
在一个例子中，如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体可以是毛发生长促进或脱发调节剂/调整剂/抑制剂化合物或功能化生物活性载体，其显示具有在体外，离体和/或体内促进毛发生长和/或预防和/或减少或抑制脱发的能力。
一方面，本公开内容提供了与至少一种合适的美发载体组合使用的美发或功能性食品组合物，其包含全部如本文所定义的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物或至少一种功能化生物活性载体，优选适用于局部应用。
任何最终用户都可以进行局部使用，通过例如使用和任选地用本发明的美发组合物擦头皮，所述组合物被配制成洗发剂或调理剂。
一方面，本公开内容提供了包含全部如本文所定义的至少一种(经修饰的)GFR结合化合物或至少一种功能化生物活性载体的与至少一种合适的毛发医学载体组合使用的毛发医学(药学的，预防的，诊断的，成像的等)组合物，优选适用于头皮注射应用。
头皮注射应用可优选由有经验的终端用户如皮肤科医师和/或外科医生实施，优选在清洁或无菌环境中的临床/医疗环境中进行。可根据需要在头皮下进行若干次皮下注射，并且每几周更新一次，如果需要的话优选几个月。
一方面，本发明公开了如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体在美发用品中或作为功能性食品的应用。一方面，本发明公开了如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体，其用于头发医学方法中。
一方面，本公开内容提供了全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或者美发用品或功能性食品组合物作为毛发生长促进剂或防脱发剂的用途。例如，在某些实施方案中，如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体在美发组合物或功能性食品组合物中作为活性成分，促进(增强，调节，调整，改善)毛发生长和/或预防或治疗脱发和/或美发。一方面，本公开内容提供了一种全部如本文所定义(经修饰的)GFR结合化合物，功能化的生物活性载体或头发药物组合物，其作为头发生长促进剂或防脱发剂。例如，在某些实施方案中，如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或功能化生物活性载体在头发医疗组合物中作为活性成分，以促进(增强，调节，调整，改善)毛发生长和/或预防或治疗脱发和/或美发。
一方面，本公开内容提供了一种全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或美发组合物在美发护理方法中的应用，其中所述美发护理的方法包括给予或施用每天约0.0001至约100□g，更特别地约0.001至约10□g或每天约0.0001至约100□g的所述化合物，生物活性载体或组合物。
在一个例子中，全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或美发组合物可以在施用、接触或植入哺乳动物(优选人)之前，与间充质干细胞和/或毛囊祖细胞组合/混合，以促进毛发生长和/或预防和/或减少或抑制脱发。
在一个例子中，施用包括口服施用包含全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或美发组合物的片剂，胶囊，丸剂，粉末，缓释制剂，溶液或悬浮液。
用于实施本发明实施方案的美发组合物的适当形式包括染发液，发膜，洗发剂，调理剂，头发喷雾剂，发用泡沫剂，头发摩丝，发胶，生发剂，头发定型组合物，结束液(endfluid)，卷发中和剂，染发剂和漂白剂或热油处理。
用于头发处理的合适制剂包括例如美国专利申请No.2011/0312884A1中描述的那些，其通过引用并入本文。
在一个例子中，本发明的所述美发用途是非治疗性美发用途。
本发明的美发组合物可以包含至少一种其它的美发用活性剂，特别是用于毛发处理组合物的常规试剂，特别是以下试剂中的至少一种：
-阴离子表面活性剂，如皂，烷基磺酸盐，烷基苯磺酸盐，烯烃磺酸盐，烷基醚磺酸盐，甘油醚磺酸盐，甲酯磺酸盐，磺基脂肪酸，烷基硫酸盐，脂肪醇醚硫酸盐，甘油醚硫酸盐，脂肪酸醚硫酸盐，羟基混合醚硫酸盐，单甘油酯(醚)硫酸盐，脂肪酸酰胺(醚)硫酸盐，单和二烷基磺基琥珀酸盐，单和二烷基磺基琥珀酰胺酸盐，磺基甘油三酯，酰胺皂，醚羧酸及其盐，脂肪酸羟乙基磺酸盐，脂肪酸肌氨酸盐，脂肪酸牛磺酸盐，N-酰基氨基酸，例如酰基乳酸盐，酰基酒石酸盐，酰基谷氨酸盐和酰基天冬氨酸盐，烷基低聚葡糖苷硫酸盐。合适的皂例如脂肪酸的碱金属，碱土金属和铵盐，如硬脂酸钾。合适的烯烃磺酸盐可以是碱金属，碱土金属，铵，烷基铵，链烷醇铵或葡糖铵盐。优选地，烯烃磺酸盐为钠盐。水解的α-烯烃磺化产物，即α-烯烃磺酸盐，由计算的(ca.)60重量％的链烷磺酸盐和40重量％的羟基链烷磺酸盐构成；其中，约80-85重量％是单磺酸盐，15-20重量％是二磺酸盐。优选的甲基酯磺酸盐(MES)通过植物或动物脂肪或油的脂肪酸甲酯的磺化获得。优选来自植物脂肪和油的甲酯磺酸盐，例如菜籽油，向日葵油，大豆油，棕榈油，椰子油等。优选的肌氨酸盐是月桂酰肌氨酸钠或硬脂酰肌氨酸钠。优选的蛋白质脂肪酸浓缩物是基于小麦的植物产品。优选的烷基磷酸酯是单-和二-磷酸烷基酯。
-具有优选8至30个碳原子，特别优选10至22个碳原子，特别是12至20个碳原子的脂肪醇。原则上脂肪醇的烃基可以是直链或支链的，饱和或不饱和的。脂肪醇的典型例子是己醇，辛醇，2-乙基己醇，癸醇，月桂醇，异十三烷醇，肉豆蔻醇，鲸蜡醇，棕榈油醇(linolylalchohol)，硬脂醇，异硬脂醇，油醇，反油醇，岩芹醇(petroselinyl alcohol)，亚油醇，亚麻醇，桐醇以及它们的混合物。脂肪醇的优选混合物基于工业级醇混合物，例如在基于脂肪和油的工业级甲基酯的高压氢化过程中所产生的，或在来自羰基合成的醛氢化过程中所产生的，或在不饱和脂肪醇的二聚过程中产生的。
-磷脂，非离子表面活性剂，两性表面活性剂，阳离子表面活性剂及其混合物。磷脂是含磷的两亲性脂质，如磷脂酰丝氨酸，鞘磷脂和缩醛磷脂。还合适的是所谓的溶血磷脂，其中例如在磷脂酶的帮助下，脂肪酸残基从磷脂分子中分离以产生OH基团。非离子表面活性剂包括例如：脂肪醇聚氧化烯酯，例如月桂醇聚氧乙烯乙酸酯，衍生自低分子量C1-C6链烷醇或C7-C30脂肪醇的烷基聚氧化烯醚。这里，醚组分可以来自环氧乙烷单体，环氧丙烷单体，1，2-环氧丁烷单体，1，4-环氧丁烷单体及其无规共聚物和嵌段共聚物。这些特别包括脂肪醇烷氧基化物和氧代醇烷氧基化物，例如异十三烷醇和油醇聚氧乙烯醚，烷芳基醇聚氧乙烯醚，辛基酚聚氧乙烯醚，烷氧基化的动物和/或植物脂肪和/或油，例如玉米油乙氧基化物，蓖麻油乙氧基化物，牛油脂肪乙氧基化物，甘油酯，例如甘油单硬脂酸酯，烷基酚烷氧基化物，例如，乙氧基化异辛基-，辛基-或壬基酚，三丁基酚聚氧乙烯醚，脂肪胺烷氧基化物，脂肪酸酰胺和脂肪酸二乙醇酰胺烷氧基化物，特别是其乙氧基化物，糖表面活性剂，山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇脂肪酸酯(脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇三硬脂酸酯)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，烷基聚糖苷，N-烷基葡糖酰胺，烷基甲基亚砜，烷基二甲基氧化膦，例如十四烷基二甲基氧化膦。合适的两性表面活性剂是例如烷基甜菜碱，烷基酰胺丙基甜菜碱，烷基磺基甜菜碱，甘氨酸烷基酯，羧基甘氨酸烷基酯，两性乙酸烷基酯或丙酸烷基酯，烷基两性二乙酸酯或二丙酸酯。例如，可以使用椰油二甲基磺基丙基甜菜碱，月桂基甜菜碱，椰油酰胺丙基甜菜碱，椰油两性丙酸钠或十四烷基二甲基胺氧化物。阳离子表面活性剂包括例如季铵化合物，特别是烷基三甲基铵、二烷基二甲基卤化铵和烷基硫酸盐，以及吡啶和咪唑啉衍生物，特别是烷基吡啶鎓卤化物。例如，可以适当地使用二十二烷基或十六烷基三甲基氯化铵。
-去头屑活性成分。合适的去头屑活性成分是吡罗克酮乙醇胺(1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2-(1H)-吡啶酮单乙醇胺盐)，克立朋AD(咪巴唑)，酮康唑，新康唑，二硫化硒，硫胶体，硫酸聚乙二醇失水山梨糖醇单油酸酯，硫蓖麻醇聚乙氧基化物，硫焦油馏分，水杨酸(或与六氯酚组合)，十一碳烯酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸钠盐，雷米邦UD(蛋白质-十一碳烯酸缩合物)，巯氧吡啶锌，巯氧吡啶铝，巯基乙酸钠，和吡啶硫酮镁/二吡啶硫酮硫酸镁。
-蛋白质和蛋白质衍生物，美容活性聚合物，毛发着色剂，漂白剂，角蛋白硬化物，抗微生物活性剂，滤光活性剂，驱避活性剂，充血物质，消炎剂，角质化物质，抗氧化活性剂和/或自由基活性剂，镇静活性剂，植物提取物，抗红斑或抗过敏活性剂及其混合物。
-化妆品可接受的助剂，如油体，脂肪，蜡，珠光蜡，推进剂，稠度调节剂，增稠剂，富脂剂，稳定剂，聚合物，硅酮化合物，UV稳定剂，抗氧化剂，成膜剂，溶胀剂，助水溶物，增溶剂，防腐剂，香料油，染料等及其混合物。
一方面，本发明公开了用于有需求的受试者的美发护理或处理方法，所述方法包括根据本发明的美发组合物的应用，优选局部或头皮注射应用，或给药。
一方面，本发明公开了一种美发护理或处理方法，其中使用全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或美发组合物来刺激/活化毛囊干细胞。
在一个例子中，对本发明的美发护理有需求的受试者选自以下人群：平均年龄超过30岁，优选超过40岁，更优选超过50岁的人群。
XX.诊断方法
一方面，本公开内容提供了如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或医学或化妆品组合物，其用于可能需要间充质干细胞或祖细胞(在其任何分化阶段)被分化的疾病或状况的诊断方法。
一方面，本公开内容提供了诊断可能需要间充质干细胞或祖细胞(在其任何分化阶段)被分化的疾病或状况的诊断方法，其包括提供如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物或药物结合物，联合物或组合物，以及将所述GFR结合化合物或药物结合物，联合物或组合物与待诊断受试者的身体部位接触或施用至身体部位。
诊断患者可能需要间充质干细胞或祖细胞(在其任何分化阶段)被分化的疾病或状况的方法包括从患者获得生物样品并施加经荧光和/或放射性标记的(经修饰的)GFR结合化合物，其中所述化合物的高定位表明患者的间充质干细胞或祖细胞(在其任何分化阶段)可能需要分化的疾病或状况。
XXI.筛选方法
一方面，本公开内容提供了选择具有诱导组织再生和细胞分化能力的肽或肽模拟物的筛选方法。
一方面，本公开内容提供了选择具有诱导组织再生和细胞分化的能力的肽或肽模拟物的筛选方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供PEPREF的以下3D结构坐标的分子模型和b)鉴定RMSD值是或更小的候选类似物。在特定例子中，使用如本文已经定义的RMSD计算方法来执行步骤(b)。
在某些实施例中，可以使用计算机来执行该方法(即，在计算机上)。在某些实施方案中，该方法可以包括提供多种肽或肽模拟物(即，肽或肽模拟物的文库或数据库)的三维模型并单独筛选每种化合物。因此，一方面，筛选肽或肽模拟物的方法通常包括计算评估所选肽或肽模拟物与PEPREF三维结构的计算模型在结构上匹配的潜力。例如，该方法可以包括以下步骤：(a)采用计算方法在所选一种或多种肽或肽模拟物与PEPREF三维结构之间进行拟合操作；和(b)分析拟合操作的结果，以使用本文定义的RMSD程序对肽或肽模拟物与PEPREF之间的三维结构相似性进行定量。
一方面，本公开内容提供了产生具有诱导组织再生和细胞分化能力的肽或肽模拟物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供PEPREF的以下3D结构坐标的分子模型；b)鉴定如本文定义的RMSD值是或更小(特别是2，更特别是1.79)的候选类似物；和(c)生产步骤(b)中鉴定的候选类似物。在一个特定例子中，所述方法还包括确定步骤(c)中生产的化合物是否具有细胞分化和组织再生能力的步骤。在一个特定例子中，步骤(a)和(b)借助于电子处理器来执行。在某些实施例中，步骤(a)包括将PEPREF的原子坐标表示存储在计算机存储器中。
一方面，本公开内容提供了产生具有诱导组织再生和细胞分化能力的肽或肽模拟物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在计算机存储器中提供PEPREF的原子X射线结晶学坐标；(b)用处理器产生具有PEPREF三维形状的分子模型；(c)鉴定RMSD值是或更小(特别是2，更特别是1.79)的候选类似物；(d)生产步骤(c)中鉴定的候选类似物；和(e)确定在步骤(d)中生产的候选化合物是否诱导组织再生和细胞分化。在一个特定的例子中，所述方法包括产生商业有用量的肽或肽模拟物的其他步骤。
一方面，本公开内容提供了一种计算机系统，其包括：(a)包含PEPREF的原子X射线晶体坐标的存储器；以及(b)与存储器电通信的处理器；其中处理器产生具有典型PEPREF三维形状的分子模型。在一个特定例子中，所述坐标存储在计算机可读磁盘上。
XXII.试剂盒
本公开内容提供了便于和/或有效地实施本发明的方法和用途的各种试剂盒。通常，试剂盒包含足够量和/或数目的组分以允许使用者对受试者进行多次治疗和/或进行多次实验。
一方面，本公开内容提供了用于生产药学的、皮肤的、预防的、诊断的、成像的或化妆品功能性的结合物，联合物或组合物的试剂盒，其包含至少一种如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，至少一种本文定义的生物活性载体(例如生物材料或医疗装置)，以及任选地，药学、皮肤学、预防、诊断、成像或化妆品可接受的赋形剂，载体，媒介物或溶剂，从而在体外、离体或体内向间充质干细胞、祖细胞(在其任何分化阶段)或向携带所述细胞的受试者施用时，其中每一种的量能够有效产生药学、皮肤、预防、诊断、成像或化妆品结合物，以诱导细胞分化、促进组织再生或保护受试者免受如本文所定义的疾病，病症或状况，另外还包括包装和说明。
适合用作本发明试剂盒的溶剂包括生理上可接受的溶剂，PBS，经过滤和去离子的水如水，α-MEM，DMEM和/或IMDM。适于实施本发明实施方案的所有生理上可接受的溶剂优选在使用前脱氧。
在一个例子中，所述试剂盒还包含给药装置。在一个例子中，所述给药装置是分配装置，例如注射器。
在一个例子中，所述试剂盒包含第一容器、第二容器和第三容器，第一容器含有如本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物，第二容器含有生物活性载体例如生物材料或医疗装置，第三容器含有干细胞，优选MSC。
在一个优选例子中，本发明的试剂盒包含(i)第一优选合适的无菌单个容器，含有优选冻干形式的如本文定义的(经修饰的)GFR结合化合物，(ii)第二优选合适的无菌单个容器，含有生理上可接受的无菌液体(例如溶剂)，(iii)第三优选合适的无菌单个容器，含有常规生物材料/医疗装置，例如整形外科或牙科植入物以及，(iv)任选地，第四优选合适的无菌单个容器，含有合适的干细胞，特别是成体干细胞或间充质干细胞。实际上，所述试剂盒可以提供给最终用户(例如外科医生)。所述最终用户首先将第二容器的内容物倒入第一容器中，任选地提供一种搅拌形式以使本发明的(经修饰的)GFR结合化合物溶解或悬浮于生理上可接受的无菌液体中，然后将所得的溶液或悬浮液倒入(或浸入)含有常规生物材料/医疗装置的第三容器中(任选地，如果需要，事先激活所述生物材料/医疗装置)，任选地，在放置到患者体表或体内、优选放在缺陷部位之前，将得到的功能化生物材料/医疗装置与包含干细胞的所述第四容器的内容物接触。
或者，本发明的试剂盒可包含第一优选合适的无菌单个容器，其含有已经功能化的生物材料/医疗装置，例如用本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物对生物材料/医疗装置进行功能化，任选在生理学上可接受的液体中，和第二优选合适的无菌单个容器，其含有合适的干细胞，特别是成体干细胞或间充质干细胞。实践中，在放置于患者体表或体内、优选放置在缺陷部位之前，诸如外科医生的最终用户可以将第二容器的内容倒入第一容器中(并且任选地采用一种搅拌形式)，从而将干细胞施加到经涂覆的生物材料上。
在一个特定例子中，本发明的所述试剂盒可适当地以无菌包装的形式提供。
例如，在某些实施方案中，本发明的所述试剂盒包含多于2个，2至25个，2至15个，或2至10个如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，和多于2个，2至25之间，2至15之间，或2至10(经修饰的)如本文所定义的GFR结合化合物。
在一个例子中，将每种(经修饰的)GFR结合化合物和每种常规或功能化的生物活性载体在不同且分离的隔室中，以冻干形式，在药物、皮肤、预防、诊断、成像或化妆品可接受的赋形剂、载体或媒介物中的溶液或悬浮液中进行条件化。
一方面，本发明公开了包含全部如本文所定义的生物活性载体和(经修饰的)GFR结合化合物的部分试剂盒，其用于本文定义的用途和方法。
XXIII.序列表
如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物的例子在所附的序列表中列出，其构成了本申请的完整部分。
已经发现，全部在本公开内容中定义的(经修饰的)GFR结合化合物、功能化生物活性载体和组合物在细胞分化诱导和组织再生方面具有多个且独特的优点。
如本申请实施例所支持的，全部如本文所定义的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或其组合物显示出优于(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或不含其的组合物，如：
-增强和/或更实用和/或更有效和/或更具成本效益和/或更适于最终用户的需求和/或哺乳动物优选人的组织再生；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化骨和/或软骨和/或血管和/或肌肉和/或神经元和/或血液和/或视网膜和/或如肾和肺的器官和/或韧带/肌腱和/或毛囊和/或皮肤和/或脂肪的组织再生；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活胚胎模式化；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活细胞迁移和伤口愈合；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活任何类型的活组织的闭合；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活雌性生育力；
-预防和/或抑制或避免或减少哺乳动物优选人的组织变性；
-预防和/或抑制或避免或减少骨和/或软骨和/或血管和/或肌肉和/或神经元和/或血液和/或视网膜和/或如肾或肺的器官和/或韧带/肌腱和/或毛囊和/或皮肤和/或脂肪的组织变性；
-预防和/或抑制或避免或减少胚胎模式错误；
-预防和/或抑制或避免或减少细胞固定和伤口形成和/或进展；
-预防和/或抑制或避免或减少任何类型的活组织的错误闭合；
-预防和/或抑制或避免或减少雌性不孕；
-预防和/或抑制或避免或减少脱发；
-预防/治疗斑秃，全身脱发，普遍性脱发，雄激素性脱发(男性型脱发)，休止期脱发，生长期脱发或化疗引起的脱发；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化可用于生产医疗装置的生物材料的以下能力：成骨性，和/或软骨形成性，和/或肌原性，和/或内皮化和血管形成能力，和/或毛发生长能力，和/或伤口愈合能力，和/或皮肤修复能力，和/或组织缺陷闭合能力，和/或肺组织再生能力，和/或肾组织再生能力，和/或神经再生能力，和/或韧带/肌腱再生能力和/或雌性生育能力；
-修饰和/或增强和/或活化化妆品的抗衰老/抗皱效果/性质；
-修饰和/或增强和/或激活药物或化妆品中的毛发生长效果/性质；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或活化干细胞、优选成体干细胞、更优选间充质干细胞在特定细胞系中的定向和/或分化；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或激活祖细胞分化和/或成熟。
-获得/产生功能性分化的细胞；
-获得/产生具有修饰和/或改善的功能和/或生理活性的分化细胞；
-增加成骨细胞的量同时(高度)减少骨吸收活性；
-增加骨矿化速度、速率和表面；
-具有将骨吸收与骨形成分开的能力；
-在骨质疏松症患者中实现有效的骨强化；
-器官毒性减少或低或基本不存在，特别是在肝脏中。
例如，在某些实施方案中，发现根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要骨诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是选自由SAIS，NAIS，SATS和SPIS构成的组的肽，其中PEP2是选自由LKNYQ，LKKYR，LRKHR和LKYHY构成的组的肽，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要软骨诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是选自由SAIS，NAIS，SPIS，EPLP和EPLT构成的组的肽，其中PEP2是选自由LKNYQ，LKKYR，YKQYE和EQLSN构成的组的肽，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要血管组织诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是选自由SNIT，RPVQ和RSVK构成的组的肽，其中PEP2是选自由IGEMS，LGEMS，KEVQV和KKATV构成的组的肽，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要神经元诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1选自由NAIS，SPIS和EPIS构成的组，其中PEP2选自由LKKYR，LKYHY，YKQYE和KFKYE构成的组，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要眼视网膜细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是SPIN，PEP2是YGKIP，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要肾细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是SPIN，PEP2是YGKIP，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要肌腱细胞和/或纤维细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是选自由NAIS，SPIS，EPLP和EPLT构成的组的肽，其中PEP2选自由LKKYR，YKQYE和EQLSN构成的组，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要伤口愈合诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1选自由SNIT，RPVQ和RSVK构成的组，其中PEP2选自由IGEMS，LGEMS，KEVQV和KKATV构成的组，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要皮肤细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是选自由EPLP，EPLT，RSVK和RPVQ构成的组的肽，其中PEP2是选自由EQLSN，IGEMS，KEVQV和KKATV构成的组的肽，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要毛囊细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是SSLS，PEP2是LKVYP，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要卵巢细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是NAIS，PEP2是LKKYR，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要肺细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1选自由NAIS，SATS，SPIS，EPIS和SPIN构成的组，其中PEP2选自由LKKYR，LRKHR，LKYHY，KFKYE和YGKIP构成的组，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要肌肉细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1选自由RSVK或RPVQ构成的组，PEP2选自由KEVQV或KKATV构成的组，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要血细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是SNIT，其中PEP2是IGEMS或LGEMS，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，根据本公开内容的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速、定性和定量的重要脂肪细胞诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中PEP1是SAIS或NAIS，PEP2是LKNYQ或LKKYR，并且其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，包含多个根据本公开内容的结构上有区别/不同的(经修饰的)GFR结合化合物，功能化生物活性载体或组合物的微环境导致预料不到的快速、定性和定量的重要组织闭合诱导，并产生高功能化的分化细胞，其中每个PEP1是可以选自由SAIS，SSLS，NAIS，SATS，SPIS，EPIS，SPIN，KPLS，EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组的肽，并且其中PEP2是选自由LKNYQ，LKVYP，LKKYR，LRKHR，LKYHY，KFKYE，YGKIP，YKQYE，DHHKD，EQLSN，IGEMS，LGEMS，KEVQV和KKATV构成的组的肽，并且其中RMSD为或更小。
因此，通过使用例如整形外科、牙科植入物、基质注射或可施用组合物有可能实现组织(骨，软骨，血管，内皮，血液，神经元，眼视网膜，肾，肺，脂肪，韧带，肌腱，毛囊，皮肤，卵巢等)再生，从而有效且快速地降低与这些治疗相关的成本，改善和加速组织愈合和患者康复。
另外，已经发现使用本公开内容的化合物、生物活性载体和组合物还可以对本公开内容的化合物、生物活性载体和组合物的最终化学结构进行准完全的或完全的控制，从而避免任何不需要的(例如翻译后)修饰和不可预测的短半衰期和快速代谢。
值得注意的是，还发现与已知技术相比，使用本公开内容的化合物、生物活性载体和组合物允许减少(在大多数情况下，重要减少)施用剂量以向患者提供有益治疗，因此降低或消除免疫应答的风险并减少或消除药物/治疗的毒性。
本发明的另一方面是解决提供组织再生环境/系统的技术问题，所述环境/系统完全或至少部分不具有已知疗法的一个或多个优选大量的缺点。
除非上下文矛盾，否则本申请人特别认为在本说明书的所有上述部分中描述的任何上述特征的所有组合都在本发明的范围内。贯穿本说明书详述了所述组合的例子。
根据以下提供的例子，其他实施方案和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。
实施例
公开的和描述的，应该理解的是，本发明不限于本文公开的特定例子、工艺步骤和材料，因为所述工艺步骤和材料可以稍微变化。还应该理解的是，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求及其等同物来限制。
以下实施例是发明人在实施本发明的各方面所采用的技术代表。应该理解的是，尽管这些技术是用于实施本发明的优选实施例的示例，但根据本公开内容，本领域技术人员将认识到可以进行许多修改而不脱离本发明的精神和预期范围。
使用以下起始材料和试剂：
-磷灰石陶瓷(本发明中也称为磷灰石或陶瓷)，如Mater Res.2004；7(4)：625-630中所述而合成。
-获得自的钛。
-水凝胶(聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)凝胶)，如Langmuir 2011；27(22)：13635-42中所述而合成。
-获得自的PEEK。
-获得自Goodfellow的PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)。
-获得自的I型胶原海绵。
-获得自的己烷。
-获得自的3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸酯(SMP)。
-获得自的DMF。
-获得自的PBS 1X。
-获得自的3-(乙氧基二甲基甲硅烷基)丙胺。
-获得自的过硫酸铵。
-获得自的N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。
-获得自的丙烯酰胺。
-获得自的丙烯酸。
-获得自的N，N-亚甲基双丙烯酰胺。
-获得自的NaOH。
-获得自的N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。
-获得自的二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
-获得自的N-羟基琥珀酰亚胺。
-获得自的2-(N-吗啉代)-乙磺酸。
-MilliQ水：是以电阻率(25℃时通常为18.2MΩ·cm)为特征的水。
-获得自的低葡萄糖Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM)。
-获得自的不含抗坏血酸的最低必需培养基Eagle(αMEM)。
-在培养的前8小时，所有细胞培养实验在不含血清的培养基中进行。
-成骨细胞祖细胞或前体成骨细胞：MC3T3-E1细胞获自这些细胞在补充有10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的Alpha-MEM培养基中培养。所有细胞以低传代数使用(第7代)，亚融合培养并以104个细胞/cm2接种，用于实验目的。
-人骨髓间充质干细胞(hMSC)来自将这些细胞在补充有10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的Alpha-MEM中培养，并在含有5％(v/v)CO2的湿润环境中37℃下培养。所有细胞以低传代数(第2代至第4代)使用，亚融合培养并以104个细胞/cm2接种，用于实验目的。
-人脂肪间充质干细胞(haMSC)获自将这些细胞在补充有10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的Alpha-MEM中培养，并在含有5％(v/v)CO2的湿润环境中37℃下培养。所有细胞以低传代数(第3代至第4代)使用，亚融合培养并以104个细胞/cm2接种，用于实验目的。
-如Methods Mol Biol.2010；585：401-20中所述，将小鼠毛囊干细胞分离并培养。
-神经元细胞是从获得的神经元施旺细胞。将这些细胞在补充有10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基中培养，并在含有5％(v/v)CO2的湿润环境中在37℃下培养。所有细胞以低传代数(6-8代)使用，亚融合培养并以104个细胞/cm2接种，用于实验目的。
-人脐静脉内皮细胞(HUVEC)购自在补充有20％(v/v)胎牛血清(FBS)(PAA，法国)和0.4％(v/v)EC生长补充剂/肝素试剂盒(Promocell，法国)的完全HUVEC培养基(IMDM(Invitrogen，法国))中，分离HUVEC并在明胶包被的培养瓶中生长。使用胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen，法国)对细胞进行传代培养，并在含有5％(v/v)CO2的湿润环境中37℃下保持。出于实验目的，采用第3至5代的细胞。在每个表面上以50000个细胞/cm2的密度接种HUVEC。
-人乳房上皮细胞(HMEC)获自这些细胞在CloneticsTM MEGMTM乳房上皮细胞生长培养基中培养。
-造血干(骨髓CD-34+细胞，Lonza)。这些细胞在HPGMTM造血生长培养基上无血清培养。
-CMFDA是购自的Cell Tracker Green。
-DAPI来自
-获得自的胎牛血清(FBS)。
-获得自的青霉素/链霉素。
-Assay来自
-Runx2抗体获自
-Osterix抗体获自Santa
-骨桥蛋白抗体获自
-Stro-1抗体获自
-Sox2抗体获自Santa
-Sox9抗体得自Santa
-BMP-6抗体获自
-CD31(PECAM-1)抗体获自
-针对GAP43的引物：5′-AAGCTACCACTGATAACTCGCC-3′(正向)和5′-CTTCTTTACCCTCATCCTGTCG-3′(反向)，来自Invitrogen。
-针对聚集蛋白聚糖(aggrecan)的引物：5′-CACTGTTACCGCCACTTCCC-3′(正向)和5′-ACCAGCGGAAGTCCCCTTCG-3′(反向)，来自Invitrogen。
-针对COMP的引物：5′-GCTCTGTGGCATACAGGAGA-3′(正向)和5′-CATAGAATCGCACCCTGATG-3′(反向)，来自Invitrogen。
-针对Runx2的引物：5′-GACGTGCCCAGGCGTATTTC-3′(正向)和5′-AAGTCTGGGGTCCGTCAAGG-3′(反向)，来自Invitrogen。
-针对HPRT的引物：5′-GCAGTACAGCCCCAAAATGG-3′(正向)和5′-ACAAAGTCCGGCCTGTATCCAA-3′(反向)，来自Invitrogen。
-使用常规溶液和/或固相肽合成方法合成所有肽。
-所有实验中本发明化合物的浓度为400ng/mL。当细胞培养持续时间超过24小时时，每24小时添加另外的400ng/mL本发明化合物溶液。
-在所有以下示例的肽序列中，X1(或Xaa)是丝氨酸(Ser，S)。
使用以下通用方法：
-X射线光电子能谱：
对于X射线光电子能谱，使用AVG Scientific ESCALAB光电子能谱仪进行表面分析，使用100W非单色MgK 1253.6eV源。样品表面上的分析X射线点面积约为200μm2。使用对应于约5nm分析深度的45°插入角。采用泛射式电子枪进行电荷补充。在20eV的恒定通过能量下进行高分辨率光谱的采集。
-光学轮廓探测：
表面轮廓仪系统是一种非接触式光学轮廓仪，可测量各种表面高度。垂直扫描干涉测量模式允许测量粗糙表面和高达几个微米的台阶。该模式用于测量由细胞产生的细胞外基质的厚度。首先，培养24小时后，用PBS中的多聚甲醛(4％)在4℃固定细胞30分钟，并将样品在浓度渐增的乙醇(30，70，80，90，95和100％)中脱水和临界点干燥。为了评估新合成的细胞外基质的程度，使用刮刀刮擦材料的表面。然后在分析之前用金或钛将样品金属化10秒。此过程不影响细胞形状和尺寸。
-免疫染色：
首先用4％多聚甲醛/PBS在4℃将细胞固定20分钟。固定后，将细胞在含有1％Triton X-100的PBS中透膜化处理15分钟。通过用1％(v/v)特异性单克隆抗体在37℃下处理细胞1小时，使Runx2，Osterix，Stro-1，纽蛋白，鬼笔环肽，骨桥蛋白，Sox2，Sox9抗体可见。然后将样品与Alexa568或647(IgG(H+L)的F(ab′)2片段)在室温下孵育30分钟。在室温下将细胞核在20ng/mLDAPI中复染10分钟。
-阳性接触数量和面积的量化：
对于该类型的量化，使用免费软件图像分析软件。原始图像首先转换为8比特(bit)文件，然后使用反锐化掩模特征(unsharp mask feature)(设置1：0.2)除去图像背景(滚球半径(rolling ball radius)10)。平滑之后，所得到的图像与原始显微照片类似但具有最小的背景，然后通过设置阈值，将其转换为二值图像。通过选定设置凭经验确定阈值，从而为随机选择的显微照片的子集提供了最准确的二值图像。通过原始荧光图像上的手动描绘来确定细胞面积。通过中的“分析颗粒物(analyse particules)”计算每个细胞的总接触面积和平均接触面积。每个条件至少分析30个细胞。使用该程序确定了Stro-1，CD-34+和CD-105表达。
-定量实时聚合酶链式反应(Q-PCR)：
根据制造商的说明书使用RNeasy总RNA试剂盒提取总RNA。纯化的总RNA用作为模板以通过逆转录反应用随机引物制备cDNA。然后使用热循环仪(iCycler，)，在SYBR绿色试剂存在下，将cDNA用作实时PCR扩增的模板。数据采用iCycler IQTM软件分析并通过ΔΔCt方法进行比较。简而言之，将目标基因的平均Ct值相对于管家基因(HPRT)的平均Ct值进行归一化从而给出ΔCt值，然后相对于对照样品归一化以获得ΔΔCt值。通过两个系列、一式三份进行的实验获得结果。
-半定量RT-PCR：
使用RNeasy Mini Kit(Qiagen)提取总RNA，根据制造商的说明，采用lmg RNA和AMV试剂盒(Invitrogen)进行cDNA合成。在热循环仪中用Taq DNA聚合酶进行半定量逆转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)。将cDNA输入相对于甘油醛-3-磷酸脱氢酶(HPRT)进行归一化。在2％琼脂糖凝胶上分析PCR产物。对于聚集蛋白聚糖(Aggrecan)基因，通过使用BioCapt软件(Vilber)对PCR带进行密度量化。将值相对于HPRT归一化，并将结果报告为相对基因表达。
-将本文所述的GFR结合化合物共价沉积至生物材料的通用程序
方法1：水凝胶表面制备和共价接枝(如PLLA)
为了说明本文所述的GFR结合化合物的效果，作为例子显示了聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)凝胶基质的制备。在N，N′-亚甲基双丙烯酰胺作为交联剂存在的情况下，基于丙烯酰胺和丙烯酸在含水介质中的聚合而合成水凝胶。实践中，将0.3g丙烯酰胺(AM，Merck)溶于5mL PBS 1X(Invitrogen)中。搅拌下加入30μL丙烯酸(AA，Merck)，然后加入x g的N，N-亚甲基双丙烯酰胺(作为刚度的函数(function as stiffness))。然后，滴加NaOH溶液(1M，Aldrich)以达到pH 8。通过自由基聚合形成水凝胶。通入氮气并产生气泡10分钟使起始溶液脱气，以除去在自由基聚合过程起抑制剂作用的氧气。氮气环境保持在溶液上方，并加入50μL(相当于总体积的1/100)10％过硫酸铵(Biorad)(自由基引发剂)，然后加入5μL(相当于总体积的1/1000)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(催化剂，Aldrich)。将聚合溶液轻轻涡旋。立即将0.5毫升该凝胶溶液在聚合之前置于玻片上，并将另一玻片置于该结构的顶部。通过Finemann-Ross和Kelen-Tudos方法计算的竞聚率显示共聚物是随机的，竞聚率为rAM＝3.76和rAA＝0.28。此处获得的材料具有0.1-600kPa的各种刚度。
使用本文所述的聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)凝胶基质的GFR结合化合物通过其表面的-COOH(羧基)官能团进行化学功能化。将水凝胶浸入二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，0.2M)+N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.1M)的2-(N-吗啉代)-乙磺酸(MES缓冲液，MilliQ水中0.1M)溶液中，室温下过夜，不搅拌，然后用MilliQ水(50mL，30分钟)冲洗。采用定轨振荡器在室温下在肽/PBS 1X(C＝10-3M)的溶液中18小时，实现如本文所述的GFR结合化合物的固定。接枝后，将经修饰的水凝胶用PBS1X冲洗一周。
方法2：固体材料共价修饰(如陶瓷或钛)
在经控制的环境(Ar环境，Glove Box)中进行材料修饰。本文所述的GFR结合化合物的共价修饰策略包括(1)将(3-氨丙基)-三乙氧基硅烷(浓度为1×10-2M，4小时)接枝到生物聚合物表面，(2)用异质双功能交联剂3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺基丙酸酯(浓度为1×10-3M，4小时)取代氨末端，从而(3)使“外部”马来酰亚胺基团经末端半胱氨酸中存在的硫醇基团与本文所述的GFR结合化合物(浓度为1×10-3M，18小时)反应。接枝后，将经修饰的材料用PBS 1X缓冲液冲洗5天。
方法3：肽接枝的聚合物(例如PET或PEEK)
本研究中使用的聚合物是聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)。首先处理聚合物以便在PET表面上由-OH(羟基)官能团产生-COOH(羧基)官能团。接着，将PET-COOH样品浸入二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，0.2M)+N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.1M)的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸(MES)缓冲液中(0.1M，MilliQ水中)，样品用MilliQ水清洗(50mL，30分钟)。对于在其极端表面上含有-OH(羟基)官能团的所有聚合物使用相同的方案。最后，采用肽/1X PBS(C＝10-3M)溶液，室温下孵育18小时，实现肽的共价固定。接枝后，材料用MilliQ水(100ml)清洗1周。
实施例1：将本文所述的GFR结合化合物共价沉积到常规钛上
在经控制的环境(Ar环境，Glove Box)中进行材料修饰。共价肽固定的策略包括(1)将(3-氨基丙基)-三乙氧基硅烷(浓度为1×10-2M，4小时)接枝到植入物的表面，(2)用异质双功能交联剂3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺基丙酸酯(浓度为1×10-3M，4小时)取代末端氨，从而(3)使“外部”马来酰亚胺基团经末端半胱氨酸中的硫醇基团与成骨肽(浓度为1×10-3M，24小时)反应。共价固定之后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS 1X)溶液冲洗经修饰的材料5天。PBS是生物研究中常用的缓冲液。它是一种含有磷酸钠、氯化钠的水基盐溶液，在一些配方中还有氯化钾和磷酸钾。溶液的渗透压和离子浓度与人体的(等渗)相匹配，因此对细胞是生理性的、无毒的。
经存在于末端半胱氨酸中的硫醇基团，以下肽被共价沉积，所述硫醇基团被添加至GFR结合化合物以使其与生物材料的表面共价结合：
通过共价固定荧光肽(此处，SEQ ID NO：1与异硫氰酸荧光素(FITC)偶联，图1)和X射线光电子能谱(表1)表征生物材料表面。进行如上所述的X射线光电子能谱分析。
表1显示了采用SEQ ID NO：2至6共价修饰的钛合金材料(Ti6Al4V金属合金粒)获得的结果。
名称 At.％C1s At.％N1s
钛 29，07 未检出
与SEQ ID NO：2共价接枝的钛 43，65 5，87
与SEQ ID NO：3共价接枝的钛 42，02 5，47
与SEQ ID NO：4共价接枝的钛 39，95 5，11
与SEQ ID NO：5共价接枝的钛 40，58 5，2
与SEQ ID NO：6共价接枝的钛 44，01 4，89
表1
实施例2：将本文所述的GFR结合化合物共价沉积到常规PEEK材料上
用乙二胺(NH2＝NH2)处理聚醚醚酮(PEEK)以在PEEK表面上从酮(＝O)官能团产生-NH2(胺)官能团。接下来，将PEEK-NH2样品浸入异质双功能交联剂：3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸酯(浓度为1×10-3M，4小时)的溶液中，以使“外部”马来酰亚胺经末端半胱氨酸中的硫醇基与本文所述的GFR结合化合物(浓度1×10-3M，24小时)反应。接枝后，将经修饰的材料用PBS 1X冲洗5天。
通过接枝荧光肽和其他方法如X射线光电子能谱(表2)表征表面。进行如上所述的X射线光电子能谱分析。
表2为采用SEQ ID NO：7共价修饰的PEEK所获得的结果。
名称 At.％C1s At.％N1s
PEEK 86，56 未检出
用肽(SEQ ID NO：7)共价接枝的PEEK 71，61 4，98
表2
实施例3：将本文所述的GFR结合化合物共价沉积到PLLA上
将PLLA(聚乳酸)浸入二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，0.2M)+N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.1M)的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸(MES缓冲液，0.1M，MilliQ水中)中，然后用MilliQ水清洗(30分钟)。在如本文所述的SEQ ID NO：8(浓度为1×10-3M，18小时，室温)的GFR结合化合物溶液中进行共价固定。共价固定后，用PBS 1X冲洗经修饰的材料5天。
通过使用荧光肽和其他方法如X射线光电子能谱(表3)来表征表面。进行如上所述的X射线光电子能谱分析。
表3为采用SEQ ID NO：8共价修饰的PLLA所获得的结果。
名称 At.％C1s At.％N1s
PLLA 69，02 未检出
用肽(SEQ ID NO：7)共价接枝的PLLA 72，31 5，07
表3
实施例4：骨细胞祖细胞的增殖
研究了本发明所述的GFR结合化合物(SEQ ID NO：9-14)对成骨细胞祖细胞(MC3T3-E1细胞，)增殖的影响。对用本发明的至少一种诱导肽共价修饰的磷灰石陶瓷对成骨细胞祖细胞的刺激效果与未改性的磷灰石陶瓷的效果进行比较，所述未改性的磷灰石陶瓷通常用于制造适于人和动物的骨植入物。基于对代谢活性的检测，采用测定比较不同生物材料上细胞增殖的程度。这些数据的分析表明，与常规未改性陶瓷相比，用本发明所描述的GFR结合化合物共价修饰的磷灰石陶瓷上的增殖显著增加(图2)。
实施例5：人间充质干细胞的成骨分化
在这个例子中，所使用的生物材料是钛Ti6Al4V金属合金颗粒。人间充质干细胞(hMSC)获自Inc。然后将细胞在补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的低葡萄糖Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM，)中培养，并在含有5％(v/v)CO2的湿润环境中在37℃下孵育。所有细胞以低传代数(≤第3代)使用，亚融合培养并以10000个细胞/cm2接种用于实验目的。在用本发明所述的GFR结合化合物(SEQ ID NO：15至20)共价修饰的钛上进行细胞培养62小时后，分析干细胞表型。
为了探讨这个谱系属性，在细胞固定后对Runx2和Osterix进行免疫染色，如方法部分所述。按照方法部分所述，对Runx2和Osterix阳性接触次数和面积进行定量。
如图3所示，当在本发明的共价修饰的钛上培养时，绝大多数人骨髓间充质干细胞贴附、扩散并分化成成骨样细胞，这通过Runx2和Osterix蛋白的表达增加得到证实(图3)。
实施例6：成骨细胞祖细胞的成骨分化
在该例中，用本文所述的GFR结合化合物(SEQ ID NO：21)共价修饰常规PEEK载体以产生本发明的生物材料，并且小鼠间质前成骨细胞(MC3T3-E1，来自)在其上培养。在补充有10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的α-MEM培养基中培养MC3T3-E1细胞。所有细胞均以低传代次数使用(第4代)并亚融合培养。出于这些实验目的，将细胞以10000个细胞/cm2铺板。细胞培养24小时后，比较在常规PEEK生物材料上培养的细胞以及在经本文所述的GFR结合化合物(SEQ ID NO：21)共价修饰的PEEK生物材料上培养的细胞的胞外基质产量。其通过方法部分所述的光学轮廓测量系统检测进行。
如图4所示，本发明的PEEK生物材料，即用本文所述的至少一种类型的GFR结合化合物共价修饰的常规PEEK生物材料，允许小鼠间质前成骨细胞在培养24小时后分化成成熟的成骨细胞，如胞外基质合成所示。
最后，通过分析也称为Cbfa-1的成骨性生物标志物Runx2的表达，证实了当在共价修饰的PEEK生物材料上培养时，成骨细胞祖细胞转化为成熟的成骨细胞。通过使用如方法部分中所述的定量实时聚合酶链式反应，与未修饰的常规PEEK生物材料相比，观察到培养24小时后Runx2基因表达增加(图5)。
实施例7：非共价沉积如本文所述的GFR结合化合物
材料的非共价修饰在室温下在空气中进行。非共价涂覆策略包括使用诱导肽(SEQID NO：23；浓度1×10-3M)与磷灰石陶瓷植入物的混合物，或诱导肽(SEQ ID NO：22；浓度1×10-3M)与I型胶原海绵的混合物。采用荧光肽(此处，共价结合至异硫氰酸荧光素(FITC)的SEQ ID NO：22和23，图6)表征非共价涂覆的常规材料。对磷灰石陶瓷和I型胶原海绵进行实验获得图6所示的结果。可以看出，这些肽与磷灰石陶瓷或I型胶原之间的相互作用是稳定的，因为随时间变化观察不到肽的显著释放。实际上，在3，7或10天后，成骨肽仍与陶瓷或I型胶原偶联(图7a和b)。
通过添加到本发明的GFR结合化合物中的特定肽片段(例如WWFWG或GTPGP)而非共价沉积的肽如下：
SEQ ID NO：22 WWFWGKVPKPSSAPTQLSAISTLYLDEYDKVVLKNYQNMVVR
SEQ ID NO：23 GTPGPKVPKPSSAPTQLSAISTLYLDEYDKVVLKNYQNMAVR
SEQ ID NO：24 GTPGPPSSAPTQLSATSVLYYDDSSNVILRKHRMIVKS
SEQ ID NO：25 GTPGPAPTQLSPISVLYKDDSSNVILKYHY
SEQ ID NO：26 GTPGPASSAVSQELSAISMLYLGGGLKNYQDM
SEQ ID NO：27 GTPGPAPTKLSAISMLYLDSSNNVILRKHR
SEQ ID NO：28 GTPGPAPTKLSAISMLYLDSSNNVILKKYR
SEQ ID NO：29 GTPGPKASSVPTELSPISTLYKDENEKVVLKYHYDMVVEGSGSR
SEQ ID NO：30 GTPGPKASSVPTELSPISTLYKDENEKVVLKYHYDM
SEQ ID NO：31 GTPGPPKPSSAPTQLNAISMLYFGGGGGLKKYRDMQHN
SEQ ID NO：32 WWFWGKASSVPTELSPISTLYKDENEKVVLKYHYDMVVEGSGSR
SEQ ID NO：33 WWFWGASSAVSQELSAISMLYLGGGLKNYQDMQHN
SEQ ID NO：34 GTPGPRNVQCRPTQVQLSAISTLYLEIVRKKPLKNYQTLEDH
SEQ ID NO：35 GTPGPRNVQCRPTQVQLSAISTLYLAAALKNYQTLE
实施例8：骨细胞祖细胞的增殖
研究本文所述的GFR结合化合物(SEQ ID NO：24至27)对成骨细胞祖细胞增殖的影响。在补充有10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的α-MEM培养基中培养MC3T3-E1细胞。所有细胞以低传代次数使用(第4代)，进行亚融合培养并以10 000个细胞/cm2铺板以用于实验目的。将偶联至磷灰石陶瓷或I型胶原的成骨肽对成骨细胞祖细胞的刺激效果与天然磷灰石陶瓷或天然I型胶原海绵的效果进行比较，所述陶瓷或胶原海绵已经被用作骨移植物/腰椎锥形融合装置，其被设计来帮助治疗人退行性椎间盘疾病(DDD)。基于代谢活性的检测，测定用于比较不同生物材料上的细胞增殖。这些数据分析表明，与天然磷灰石陶瓷和天然I型胶原蛋白海绵相比，当偶联至成骨肽时，磷灰石陶瓷和I型胶原海绵上的细胞增殖更显著(图8)。
实施例9：人间充质干细胞的成骨分化
如本文所述的GFR结合化合物非共价沉积在磷灰石陶瓷或I型胶原海绵上。人间充质干细胞(hMSC)获自Inc。然后将细胞在补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)，1％青霉素/链霉素的低葡萄糖Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM，)中培养，并在含有5％(v/v)CO2的湿润环境中在37℃下孵育。在培养的前8小时，在培养基中不含任何血清的情况下进行所有细胞培养实验。所有细胞以低传代数(≤第3代)使用，亚融合培养并以10000个细胞/cm2接种以用于实验目的。
在与成骨肽偶联的磷灰石陶瓷上或在与成骨肽(SEQ ID NO：28至31)偶联的I型胶原海绵上细胞培养96小时后分析细胞表型。通过分析Runx2和Osterix表达证实，在偶联有如本文所述的GFR结合化合物的磷灰石陶瓷和I型胶原海绵上，绝大多数人骨髓间充质干细胞贴附，扩散并分化成成骨样细胞(图9a)。
为了探讨这个谱系属性，在细胞固定后对Runx2和Osterix进行免疫染色，如方法部分所述。按照方法部分所述，对Runx2和Osterix阳性接触次数和面积进行定量。
最后，通过分析成骨性生物标志物ALP(碱性磷酸酶活性)的活性，证实hMSC分化为成熟的成骨细胞。在偶联有本文所述的GFR结合化合物(SEQ ID NO：32)(图9b)的I型胶原海绵上培养1周后，我们观察到ALP活性的增加。
实施例10：成骨细胞祖细胞的成骨分化
成熟的成骨细胞是负责骨形成的细胞并且源自前体成骨细胞。通过成骨细胞标志物如Runx2的表达和细胞外基质蛋白的合成来获得并表征成熟的成骨细胞。
评估本文所述的GFR结合化合物(SEQ ID NO：33)对成骨细胞祖细胞分化的影响。将这些成骨细胞祖细胞接种到偶联有成骨肽的磷灰石陶瓷或I型胶原海绵上。在这些非共价涂覆的材料上培养48小时后，细胞分化成成熟的成骨细胞。与在天然I型胶原蛋白海绵上培养的成骨细胞前体相比，该分化的成骨细胞祖细胞产生大量胞外基质蛋白，例如骨桥蛋白(OPN)。这从方法部分(图10)所述的细胞固定后的骨桥蛋白(osteopentin)免疫荧光染色可以看出。
最后，通过分析成骨性生物标志物Runx2的表达，证实成骨细胞祖细胞分化为成熟的成骨细胞。使用如方法部分所述的定量实时聚合酶链式反应观察到培养24小时后Runx2基因表达的增加(图11)。
实施例11：软骨再生
将hMSC在硬度14kPa的天然水凝胶(聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸))上和在用本文所述的GFR结合化合物(SEQ ID NO：36和37)共价修饰的水凝胶(硬度也是14kP))上培养。培养96小时后观察Sox9蛋白的表达，表明hMSC朝软骨样细胞分化(图12a)。
然后通过分析软骨细胞基因生物标志物：聚集蛋白聚糖(Aggrecan)的表达，证实在经共价修饰的水凝胶上培养的hMSC分化成软骨细胞。培养96小时后观察到该基因的表达增加(图12b)。为此，对聚集蛋白聚糖基因进行如方法部分所述的半定量RT-PCR，对Sox9进行定量实时PCR。
实施例12：内皮化
将人脐静脉内皮细胞培养于天然聚合物(PET)和经本文所述的内皮化GFR结合化合物(SEQ ID NO：38)共价修饰的聚合物(PET)上。在共价修饰的PET上培养36小时后观察到贴附结合(CD31)的面积增加(图13)。观察到的结果显示如本文所述的GFR结合化合物具有快速诱导支架内皮化的能力。
实施例13：血管新生
将人脐静脉内皮细胞在天然聚合物(PET)和经血管肽(SEQ ID NO：39)共价修饰的聚合物(PET)上培养。在经共价修饰的PET上培养18小时后观察到管状结构的形成(图14)。观察到的结果显示如本文所述的GFR结合化合物具有快速诱导血管新生的能力。
实施例14：伤口愈合和集群细胞迁移的增加
将人上皮细胞在天然聚合物(PET)和经组织闭合肽(SEQ ID NO：40)共价修饰的聚合物(PET)上培养。对培养的这些单层上皮细胞采用常规划痕测试(Nat Protoc 2：329-333)(图15a)。培养18小时后，观察到在经肽共价修饰的PET上培养的细胞的细胞迁移速度增加。细胞集体迁移并维持细胞之间的通讯(图15b)。实际上，对于在经本文所述的GFR结合化合物共价修饰的聚合物上培养的细胞，损伤已经迅速闭合。观察到的结果显示，如本文所述的GFR结合化合物具有快速诱导组织闭合例如伤口愈合的能力。
实施例15：静止期丧失和毛囊干细胞活化
分离的毛囊干细胞在具有73kPa硬度的天然水凝胶((聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸))和用如本文所述的毛囊干细胞GFR结合化合物(SEQ ID NO：41和42)共价修饰的水凝胶(也具有73kPa的硬度)上培养。观察到Sox2蛋白表达的增加，表明这些干细胞的活化(图16a)。平行地，观察到细胞培养基中BMP-6释放减少(图16b)。在这些条件下，BMP-6释放的减少表明毛囊干细胞被激活并且毛发生长过程被诱导。
实施例16：人间充质干细胞的肌肉分化
将hMSC在具有28kPa刚度的天然水凝胶((聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸))和用肌肉生成肽(SEQ ID NO：43至48)共价修饰的水凝胶(具有28kPa相同刚度)上培养。我们观察到，培养62小时后，在共价修饰的水凝胶上培养的细胞的细胞面积增加，表明hMSC已经朝肌肉分化定向(图17a)。
然后通过分析肌肉生成生物标记物COMP(软骨寡聚基质蛋白)的表达，证实在共价修饰的水凝胶上培养的hMSC分化成肌细胞。培养96小时后，观察到该基因的表达增加(图17b)。按照方法部分所述进行定量实时PCR。
实施例17：神经元生长
在天然钛(对照)和经神经原肽(SEQ ID NO：49)共价修饰的钛上培养神经元。在共价修饰的钛上培养6小时后，观察到通过树突生长快速建立了细胞-细胞接触(图18a)。为了进一步证实这一点，对经神经原肽(SEQ ID NO：49)共价修饰的材料上培养的神经元细胞，验证了生长相关蛋白43(GAP43)基因的表达。通过使用方法部分中所述的定量实时聚合酶链式反应，在经共价修饰的钛上培养48小时后观察到该基因的高水平表达(图18b)。
实施例18：干性丧失
在常规细胞培养塑料板上培养hMSC，细胞培养基中存在或不存在如本文所述的不同GFR结合化合物(SEQ ID NO：50至88)的溶液。对于在含有如本文所述的GFR结合化合物的细胞培养液中培养的细胞，观察到干性标记物STRO-1的快速(48小时)丧失(图19)。在细胞固定后通过如方法部分所述的Stro-1免疫染色进行所述检测。按照方法部分所述，对Stro-1阳性接触数量和面积进行定量。每个条件至少分析30个细胞。Stro-1阳性骨髓细胞具有多向分化能力，并且能够分化为多种间充质细胞谱系，包括具有表型的基质细胞，其类似于可以支持造血作用的血管平滑肌细胞，脂肪细胞，成骨细胞和软骨细胞。所有序列具有如本文所定义的或更小的RMSD，如表4所示。
表4
实施例19：人造血干细胞的分化
在常规细胞培养塑料板上培养hMSC，细胞培养基中存在或不存在如本文所述的不同GFR结合肽(SEQ ID NO：2147至2157)溶液。对于在含有如本文所述的GFR结合化合物的细胞培养液中培养的细胞，观察到干性标记物CD-34+的快速(48小时)丧失。如方法部分所述，在细胞固定后通过CD-34+免疫染色进行所述检测。按照方法部分所述，对CD-34+阳性接触数量和面积进行定量。每个条件至少分析30个细胞。CD-34+阳性骨髓细胞具有多向分化能力，其能够分化为所有各种血细胞类型。所有序列具有如本文所定义的或更小的RMSD并且如表5所示。
表5
实施例20：RMSD测量和生物活性
对于不含如本文定义的任何可能的生物活性载体亲和力基团的GFR结合肽序列，计算RMSD值。当需要时，即当考虑到与生物活性载体连接时，对其进行生物测试时，含生物活性载体亲和力的基团则存在于GFR结合化合物中。
通过使用说明书中详述的方法，确定了溶液中57个先前报道的肽序列的RMSD(表6)，并与STRO-1的表达相关。这些数据显示超过特别是超过更特别是超过的RMSD的计算值总是与没有显著hMSC定向和/或经处理的细胞的分化相关。应该注意的是，普遍认为STRO-1在细胞中的表达指示细胞处于基本未分化状态，并且其表达降低至少约20％表示细胞已经开始分化过程，但可能不会导致细胞分化。降低超过50％表明显著向分化状态转变。降低超过70％表明向分化状态的极其重要的转变。持续下降(例如至少96小时)超过50％或70％表明向分化状态的更加重要的转变。
表6
同样，通过使用说明书中详述的方法，已经确定了溶液中另外27个先前报道的肽序列的RMSD(表7)，并且与STRO-1和CD-105的表达相关。这些数据显示超过特别是超过更特别是超过的RMSD的计算值总是与没有显著hMSC定向和/或经处理的细胞的分化相关。用溶液中的肽(即，不与生物活性载体组合)获得数据。
表7
同样，通过使用说明书中详述的方法，已经确定了本发明的75个代表性GFR结合肽序列的RMSD(表8)，其与STRO-1表达相关。SEQ ID NO：1至49与上述实施例部分所限定的生物活性载体(即钛、陶瓷、胶原等…)结合被检测，而SEQ ID NO：2242至2267在溶液中检测。这些数据显示超过特别是超过更特别是超过的RMSD的计算值总是与没有显著hMSC定向和/或经处理的细胞的分化相关。
表8
实施例21：在治疗骨质疏松症中的应用
以下研究旨在验证GFR结合化合物在骨质疏松症大鼠模型的临界尺寸骨折诱导的缺陷中的骨诱导，骨传导和破骨细胞抑制活性性质。其目标是以生理方式诱导骨再生过程，导致骨生成而没有骨形成异常，例如异位生长或骨硬化症。
A.骨质疏松症大鼠模型
鉴于绝经期雌激素缺乏引起的骨转换加速是骨质疏松症的最常见原因，因此在对治疗剂的临床前检查中优选由于雌激素缺乏而骨损失的动物模型。这种骨损失的特征是转换率增加，经密度计测定的骨量降低和骨体积减少。卵巢切除诱导的骨质疏松症(OVX)大鼠模型最常用于研究骨质疏松症和临床前动物研究。在卵巢切除术后，骨吸收超过骨形成，导致由于雌激素缺乏所引起的快速和可重复的骨损失。
B.实验方案
图21示意性给出了实验方案的概述。
B.1.外科手术过程
适应期1周后，对3月龄的雌性大鼠(Sprague系)实行双侧卵巢切除术(OVX)背侧手术。该手术涉及疼痛，因此在手术前30分钟和手术后6小时给予止痛剂。通常在对该动物模型手术后8周获得由于诱导的雌激素缺乏所导致的股骨髁中显著的骨损失。化合物给药前一周，将OVX大鼠随机分为三个不同的组。
B.2.化合物给药
手术后8周，在J0 OVX大鼠的股骨髁中钻出3mm的临界尺寸缺陷，并将GFR结合化合物(SEQ ID NO：609和2268)的混合物进行位点给药。在本研究的实验终点：3周和12周，没有外部干预，仅通过完全骨形成，所述临界尺寸缺陷没有愈合。对照条件包括在缺陷处没有进行植入的“无植入”条件，以及一个陶瓷(70％TCP30％HA)植入物：陶瓷支架(对照1)。SEQ IDNO：609和2268的混合物含在特定胶囊中，使其在缺陷位点作为溶液逐渐释放。以下是不同的实验条件，其结果详述如下：
实验条件 代码 产品类型 参考或测试产品
无植入(空缺) 无植入 无 参考
陶瓷支架 对照1 固体 参考
溶液中的SEQ ID NO：609和2268 HTD-PCL-M06 溶液 测试
在本研究中测试了两个实验终点：化合物给药后3周和12周。3周的第一个终点允许检测早期骨生成过程，涉及干细胞和祖细胞向成骨细胞谱系的分化。12周的第二个终点允许检测骨质疏松症缺陷的愈合，并评估稳定和有效诱导的骨生成。实验者不知道分组，直到完成该程序，并且在利用各种技术进行结果评估分析时再次重复。
B.3.组织病理学分析
对于所有的实验条件，去除股骨缺陷部位，并在没有预先去矿物质的情况下嵌入树脂，之后产生连续冠状切片。然后对这些切片进行彻底的组织病理学分析，以评估组织和细胞结构，并因此用以下染色评估骨生成，骨诱导，骨传导和骨再吸收过程：
-苏木精-伊红(HE)染色，以定性分析组织形态学以及：所给予化合物的存在与否，缺陷位点处的骨重塑(骨形成和骨再吸收)，成骨细胞的存在。进行成骨细胞检测的半定量分析，其原因是，缺陷部位区域中的成骨细胞的存在是骨诱导和新骨形成的指标。
-抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色：突出显示产生TRAP-同工酶的活性破骨细胞(红色)，以及缺陷部位及其周围的破骨细胞部分。破骨细胞活性是骨再吸收的指标。
-冯库萨-范吉森(Von Kossa Van Gieson(VKVG))染色：突出显示矿化组织(黑色)，包括新形成的骨组织，原生骨，钙化化合物以及非矿化类骨组织(深粉红色)。纤维组织被染成浅粉色，骨髓被染成浅橙色。VKVG染色可以评估在缺陷部位及其周围的矿化和骨样组织的百分比，以及给药后3周和12周时缺陷部位区域的剩余化合物量。
另外，可以通过检查缺陷部位的组织完整性，坏死组织的存在和量以及炎症细胞浸润如免疫细胞和巨噬细胞的存在来评估各种所给予的化合物的允许剂量率。
C.结果
关于“无植入”状况，在诱发临界尺寸缺陷3周后，对于所有染色，在缺陷入口处可以观察到骨膜(纤维组织)增厚(图22，左)。这表明12周后已经启动并完成了缺陷位点入口的闭合(图22，右)。此外，在骨膜中未检测到炎性细胞，表明在3周时完全没有与手术相关的炎症过程。3周时，破骨细胞活性存在于缺陷入口处，但12周后未检测到活性破骨细胞(图22，TRAP染色)。最后，3周时，在缺陷入口处可以观察到矿化骨组织，其具有非常少的骨样组织(图22，VKVG染色)，并在12周后，缺陷入口被矿化组织闭合。然而，12周时，缺陷入口处没有检测到与矿化组织接触的骨样组织，表明没有任何骨形成活性。此外，在缺陷内没有检测到骨组织结构或骨小梁，表明在12周内该区域没有产生成骨活性。因此，在“无植入”状态下诱发临界尺寸缺陷12周后，缺陷位点的入口处经矿化骨组织和骨膜增厚而闭合。在入口部位没有可以检测到骨样组织，并且在缺陷区域内没有观察到骨组织结构或类骨质，表明完全没有骨形成和成骨活性。
经检测的混合物作为包含在胶囊中的溶液施用在缺陷位点，逐渐将其释放到缺陷区域中。在施用HTD-PCL-M06后12周，在缺陷入口处可观察到骨膜纤维组织闭合(图23)。未检测到炎症浸润，表明这些化合物具有良好的耐受性。此外，释放HTD-PCL-M06的胶囊在施用后3周和12周仍然存在于缺陷部位。与不存在成骨细胞的对照1(图23，HE染色)相比，在HTD-PCL-M06周围检测到成骨细胞，表明诱导骨形成活性。给药后3周，与HTD-PCL-M06接触的类骨组织和矿化骨组织量的增加进一步证实了所观察到的骨诱导(图23，VKVG染色)。给药12周后观察到的矿化和骨样组织的进一步增加表明3周时检测到的骨形成活性在12周时仍然持续。而对照1的情况并非如此，12周时未检测到矿化和骨样骨组织的增加。最后，在HTD-PCL-M06给药后3周和12周，缺陷部位没有检测到破骨细胞，这表明骨再吸收活性重要降低。总之，HTD-PCL-M06在临界缺陷部位具有良好的耐受性和有效的诱导成骨作用，如施用后3周和12周时骨样和矿化骨组织形成的增加所显示。该成骨活性的增加与成骨细胞的存在相关，证实了触发骨诱导。此外，没有检测到活性破骨细胞，表明骨再吸收活性的明显降低。因此，HTD-PCL-M06非常适合于骨质疏松症相关性骨折的有效骨重建、骨质疏松症的治疗和预防，可以作为溶液全身给药或局部给药。与对照1的陶瓷支架相比，HTD-PCL-M06的优越性得到了进一步证实，所述陶瓷支架是市场上已有的用于骨重建的产品。
D.结论
本CRO进行的盲随机临床前预试验证实了，溶液中的本文公开的代表性GFR结合化合物在骨质疏松动物模型中治疗和预防骨质疏松症和与骨质疏松相关的骨折的有效性。通过临界尺寸诱导缺陷的骨组织再生观察到了骨诱导活性。代表性的GFR结合化合物具有良好的耐受性，并且给药后3周和12周，在缺陷区域增加的骨样和矿化骨组织形成显示了有效地诱导了骨形成。
其显示，HT-PCL-M06增加了骨诱导活性，增加了成骨细胞的数量并且极大地降低了骨再吸收活性。另外，HTD-PCL-M06诱导了骨矿化速度，速率和表面积的增加。因此，HTD-PCL-M06非常适于骨质疏松症相关性骨折的高效骨重建，骨质疏松症的治疗和预防，潜在地作为溶液全身给药或局部给药。
3周时，这些化合物已经诱导了涉及干细胞和祖细胞向成骨细胞谱系分化的早期骨生成过程。在12周时，这些化合物被证明能够有效诱导稳定的骨生成并诱导有效的骨质疏松症缺陷愈合。12周后获得的这些结果对于患有骨质疏松相关性骨折的患者至关重要，所述患者通常在更长的时间段或永久性地明显受损。
因此，与现有的治疗相比，本公开内容的GFR结合化合物代表了新的骨质疏松症治疗方案，通过增加骨形成同时降低骨再吸收，其具有使骨再吸收与骨形成分离的独特能力，该能力是在骨质疏松患者中实现有效骨强化所需的能力。
有利的是，不管实验条件如何，实验中使用的动物都没有出现任何有害的副作用。此外，在实验过程中每周监测两次动物体重，并且由于与麻醉相关的食物摄入减少，所有动物只在卵巢切除术后观察到非常少的体重减轻，这在该动物模型中是常见的。没有发现与化合物施用相关的体重减轻。与完全没有有害副作用相结合，这表明所给予的化合物不会负面干扰正常的动物代谢和生理学。此外，在实验过程中没有动物因为病态的进展状态或疼痛症状被实施安乐死。在化合物施用后3或12周的实验终点动物被安乐死，并对整个动物特别是给药部位进行肉眼可见的死后分析。分析显示在所有动物的给药部位没有可见的炎症或坏死迹象。这表明动物对这些化合物有良好的耐受性，其也通过显微镜下给药部位的非常少量的免疫细胞而得到确认。最后，没有检测到具有骨硬化症迹象的动物。

Claims (143)

1.一种具有25-60个氨基酸并具有生长因子受体结合能力的肽或其变体或类似物、其中相对于PEPREF，所述肽、其变体或类似物的结构坐标的RMSD值为(埃)或更小，其中PEPREF是
。
2.根据权利要求1所述的肽、其变体或类似物，其具有25至50个氨基酸。
3.根据权利要求1所述的肽、其变体或类似物，其具有25至45个氨基酸。
4.一种具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，其包含20至60个氨基酸，其中所述肽模拟物的分子量为2,000至8,000道尔顿，并且其中相对于PEPREF，所述肽模拟物的结构坐标的RMSD值是(埃)或更小。
5.根据权利要求4所述的肽模拟物，其包含20至50个氨基酸。
6.根据权利要求4所述的肽模拟物，其包含20至45个氨基酸。
7.根据权利要求4所述的肽模拟物，其包含23至60个氨基酸。
8.根据权利要求4所述的肽模拟物，其包含23至50个氨基酸。
9.根据权利要求4所述的肽模拟物，其包含23至45个氨基酸。
10.根据权利要求4所述的肽模拟物，其分子量为2,000至6,000Da。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述生长因子受体选自由以下构成的组：血小板衍生生长因子，血小板衍生血管生成因子，血管内皮生长因子，血小板衍生的表皮生长因子，转化生长因子β，转化生长因子A，表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，酸性成纤维细胞生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子1和2，角质形成细胞生长因子，肿瘤坏死因子，成纤维细胞生长因子和白细胞介素-1，角质形成细胞生长因子-2及其组合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有四个氨基酸的肽PEP1和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP1选自由SAIS，SSLS，NAIS，SATS，SPIS，EPIS，SPIN，KPLS，EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组；并且其中PEP2选自由LKNYQ，LKVYP，LKKYR，LRKHR，LKYHY，KFKYE，YGKIP，YKQYE，DHHKD，EQLSN，IGEMS，LGEMS，KEVQV和KKATV构成的组。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有八个氨基酸的肽PEP12和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组；其中PEP11是通式为AA18-AA19-AA20、具有三个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组；其中AA19选自由F，W，H，Y，I和K构成的组；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组。
14.根据权利要求13的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP11选自由LYL，LFF，LYF，LYY，LYK，LYI，LFI，LYV，VYY，QIM，AKV和RKI构成的组。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有三个氨基酸的肽PEP4；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；并且其中PEP4选自由以下构成的组：VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS，VKS，QHN，EHS，EEH和EDH。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有五至七个氨基酸的肽PEP6；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组；并且其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS，VKS，QHN，EHS，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸构成的组；并且其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S。
17.根据权利要求16所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE，VPTGQ，SRVHH和TQVQL构成的组。
18.根据权利要求16或17所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP6选自由DMVVE，NMTVE，EMVVE，NMVVR，NMVVK，EGMSVAE，GMAVS，GMVVD，MIVEE，MIVRS，MIVKS，MVVKS，FLQHN，LEEHS，RLEEH和TLEDH构成的组。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10；其中PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组；并且其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组；其中PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；其中PEP10是通式PEP6-PEP8的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自由VVE，TVE，VVR，VVK，VAE，AVS，VVD，VEE，VRS，VKS，QHN，EHS，EEH和EDH构成的组；其中AA26不存在或选自由AAIII氨基酸构成的组，优选不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自由AAIII和AAV氨基酸构成的组；并且其中AA29不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选不存在或为S；其中PEP8是氨基酸或具有通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的2-6个氨基酸的肽；AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组。
20.根据权利要求19所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；并且其中X是C或S。
21.根据权利要求20或21所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP10选自由DMVVEGXGXR，NMTVESXAXR，EMVVEGXGXR，NMVVRSXGXH，NMVVRAXGXH，NMVVKAXGXH，EGMSVAEXGXR，GMAVSEXGXR，GMVVDRXGXS，DMVVEAXGXR，DMVVESXGXR，MIVEEXGXL，MIVRSXKXS，MIVKSXKXS，MVVKSXKXS，FLQHNKXEXR，LEEHSQXEXR，RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE构成的组；并且其中X是C或S。
22.根据权利要求12至21中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。
23.根据权利要求12至22中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。
24.根据权利要求12至23中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有三个氨基酸的肽PEP4。
25.根据权利要求12至24中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有三个氨基酸的肽PEP4。
26.根据权利要求12至25中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。
27.根据权利要求12至26中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。
28.根据权利要求12至27中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，和具有三个氨基酸的肽PEP4；其中PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AA1；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；其中AA7不存在或者选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少存在一个；其中PEP8是氨基酸或具有通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的2-6个氨基酸的肽；其中AA33不存在或选自由AAI氨基酸构成的组，排除AAVI氨基酸；AA34不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA35不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA36不存在或选自由AAIII和AAIV氨基酸构成的组；其中AA37不存在或选自由AAII氨基酸构成的组，优选为S或C；其中AA38不存在或选自由AAI构成的组；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少存在一个；并且其中X是C或S。
29.根据权利要求28所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX，ASASPXX，NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组。
30.根据权利要求28或29所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP8选自由GXGXR，SXAXR，SXGXH，AXGXH，XGXR，EXGXR，RXGXS，AXGXR，SXGXR，XGXL，XKXS，KXEXR，QXEXR，LEXAXA和LAXKXE构成的组。
31.根据权利要求12至30中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。
32.根据权利要求12至31中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。
33.根据权利要求12至32中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，具有三个氨基酸的肽PEP4，以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
34.根据权利要求12至33中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，具有五至七个氨基酸的肽PEP6，以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
35.根据权利要求12至34中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，和具有三个氨基酸的肽PEP4。
36.根据权利要求12至35中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。
37.根据权利要求12至36中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。
38.根据权利要求12至37中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，具有三个氨基酸的肽PEP4，以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
39.根据权利要求12至38中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5，氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7，具有五至七个氨基酸的肽PEP6，以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
40.根据权利要求12至39中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9，具有三个氨基酸的肽PEP4，和氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
41.根据权利要求12至40中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9，具有五至七个氨基酸的肽PEP6，以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有以下通式(I)：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (I)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含至少一种氨基酸或肽，其选自由PEP1，PEP12，PEP3，PEP5，PEP7和PEP9构成的组；其中PEP(B)包含至少一种氨基酸或肽，其选自由PEP2，PEP4，PEP6，PEP8和PEP10构成的组；其中LINKER是分子量为约28至约2,000Da的直链或支链有机二价基团，部分或化合物。
43.根据权利要求1至41中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有以下通式(II)：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (II)
其中LINKER是分子量(Mw)为约28至约2,000Da的直链或支链有机二价基团，部分或化合物；其中PEP(C)的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中LINKER的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，其包含至少一个氨基酸或选自由PEP3，PEP5，PEP7和PEP9构成的组的肽；并且其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，其包含至少一个氨基酸或选自由PEP4，PEP6，PEP8和PEP10构成的组的肽。
44.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)是PEP5并且PEP(D)是PEP6。
45.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)是PEP9；和PEP(D)是PEP10。
46.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3并且PEP(D)是PEP6。
47.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3并且PEP(D)是PEP10。
48.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)是PEP5并且PEP(D)包含PEP4。
49.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)是PEP9并且PEP(D)包含PEP4。
50.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)是PEP5并且PEP(D)是PEP10。
51.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)是PEP9并且PEP(D)是PEP6。
52.你根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7，并且PEP(D)是PEP6。
53.根据权利要求43所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7，并且PEP(D)是PEP10。
54.根据权利要求1至41中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有以下通式(III)：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8 (III)
其中LINKER是分子量(Mw)为约28至约2,000Da的直链或支链有机二价基团，部分或化合物；其中LINKER的一端通过AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用。
55.根据权利要求1至41中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有以下通式(IV)：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IV)
其中LINKER是分子量(Mw)为约28至约2,000Da的直链或支链有机二价基团，部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文所定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文所定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文所定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文所定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是如本文所定义的PEP8；其中AA11，AA12，AA26，AA27，AA28和AA29如本文所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸；其中AA38和AA20可以都是N-末端氨基酸或都是C-末端氨基酸。
56.根据权利要求12至55中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP1：PEP2对选自由SAIS：LKNYQ，SSLS：LKVYP，NAIS：LKKYR，SATS：LRKHR，SPIS：LKYHY，EPIS：KFKYE，SPIN：YGKIP，SPIS：YKQYE，KPLS：DHHKD，EPLP：EQLSN，EPLT：EQLSN，SNIT：IGEMS，SNIT：LGEMS，RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV构成的组。
57.根据权利要求12至56中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP12：PEP2对选自由SAIS-AA17-LYL：LKNYQ，SSLS-AA17-LFF：LKVYP，NAIS-AA17-LYF：LKKYR，SATS-AA17-LYY：LRKHR，SPIS-AA17-LYK：LKYHY，EPIS-AA17-LYL：KFKYE，SPIN-AA17-LYF：YGKIP，SPIS-AA17-LYI：YKQYE，SPIS-AA17-LFI：YKQYE，KPLS-AA17-LYV：DHHKD，EPLP-AA17-VYY：EQLSN，EPLT-AA17-LYY：EQLSN，SNIT-AA17-QIM：IGEMS，SNIT-AA17-QIM：LGEMS，RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV构成的组；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组。
58.根据权利要求12至57中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP3：PEP4对选自由VPT：VVE，VPE：TVE，APT：VVR，APT：VVK，VPT：VAE，VPT：AVS，TPT：VVD，VPA：VVE，APV：VEE，VPQ：VRS，VSQ：VKS，VPQ：VKS，VPT：QHN，VPT：EHS，SRV：EEH和TQV：EDH构成的组。
59.根据权利要求12至58中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP5：PEP6对选自由VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE，VPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVE，APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVR，APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVK，VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAE，VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVS，TPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVD，VPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE，APV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEE，VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRS，VSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS，VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS，VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHN，VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHS，SRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和TQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDH构成的组。
60.根据权利要求12至59中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP5：PEP6对选自由VPTEL：DMVVE，VPEKM：NMTVE，VPTEL：EMVVE，APTKL：NMVVR，APTQL：NMVVR，APTKL：NMVVK，VPTKL：EGMSVAE，VPTKL：GMAVS，TPTKM：GMVVD，VPARL：DMVVE，VPTRL：DMVVE，APVKT：MIVEE，VPQAL：MIVRS，VSQDL：MIVKS，VPQDL：MVVKS，VPTEE：FLQHN，VPTGQ：LEEHS，SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH构成的组。
61.根据权利要求12至60中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP7：PEP8对选自由KIPKAXX：GXGXR，GIPEPXX：SXAXR，SIPKAXX：GXGXR，HVTKPTX：SXGXH，YVPKPXX：SXGXH，TVPKPXX：AXGXH，AVPKAXX：AXGXH，KVGKAXX：XGXR，KASKAXX：EXGXR，GSAGPXX：RXGXS，AAPASXX：AXGXR，STPPTXX：SXGXR，HVPKPXX：SXGXH，RVPSTXX：XGXL，ASAAPXX：XKXS，ASASPXX：XKXS，NDEGLEX：KXEXR，NDEGLEX：QXEXR，SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE构成的组。
62.根据权利要求12至61中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR，SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH，AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH，KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR，KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR，GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS，AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR，STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR，HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL，ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS，ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR，NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR，SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE构成的组。
63.根据权利要求12至62中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP9：PEP10对选自由KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR，SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE构成的组。
64.根据权利要求12至63中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，所述PEP5：PEP6对不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，所述PEP5：PEP6对不是VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述PEP5：PEP6对不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，所述PEP5：PEP6对不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，所述PEP5：PEP6对不是APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，所述PEP5：PEP6对不是VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，所述PEP5：PEP6对不是VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，所述PEP5：PEP6对不是TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述PEP5：PEP6对不是VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，所述PEP5：PEP6对不是VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS且PEP2是DHHKD时，所述PEP5：PEP6对不是APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，所述PEP5：PEP6对不是VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述PEP5：PEP6对不是VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，所述PEP5：PEP6对不是VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，所述PEP5：PEP6对不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，所述PEP5：PEP6对不是VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，所述PEP5：PEP6对不是SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述PEP5：PEP6对不是TQVQL：TLEDH。
65.根据权利要求12至64中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR：其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS且PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不是RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
66.根据权利要求12至65中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS且PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS且PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不是RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；当PEP1是EPLT且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
67.根据权利要求12至66中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述PEP1：PEP11对选自由SAIS：LYL，SSLS：LFF，NAIS：LYF，SATS：LYY，SPIS：LYK，SPIS：LYI，SPIS：LFI，EPIS：LYL，SPIN：LYF，KPLS：LYV，EPLP：VYY，EPLT：LYY，SNIT：QIM，RSVK：AKV和RPVQ：RKI构成的组。
68.根据权利要求12至67中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述四联体PEP5：PEP1：PEP2：PEP6选自由以下构成的组：
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69.根据权利要求12至68中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述四联体PEP9：PEP1：PEP2：PEP10选自由以下构成的组：GIPEPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVESXAXR，HVTKPTXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH，YVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH，TVPKPXXVPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH，AVPKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVEXGXR，KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVEEXGXR，GSAGPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVERXGXS，AAPASXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVESXGXR，HVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH，RVPSTXXVPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVEXGXL，ASAAPXXVPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS，ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS，ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVEXKXS，GIPEPXXVPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVESXAXR，HVTKPTXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR，HVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEEXGXI，ASAAPXXVPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRSXKXS，ASASPSSVSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDHLAXKXE，KIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVEGXGXR，SIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVEGXGXR，HVTKPTXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH，YVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH，TVPKPXXVPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH，AVPKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH，KVGKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVEXGXR，KASKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVEEXGXR，GSAGPXXVPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVERXGXS，AAPASXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVEAXGXR，STPPTXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVESXGXR，HVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH，RVPSTXXVPEKT：SSLS：LKVYP：MITVEXGXL，ASAAPXXVPEAL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS，ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS，ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVEXKXS，KIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVEGXGXR，SIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SSLS：LKVYP：NMVVRAXGXH，AVPKAXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：SSLS：LKVYP：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：SSLS：LKVYP：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRSXKXS，ASASPSSVSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDHLAXKXE，KIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVRGXGXR，GIPEPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：NMVVRSXAXR，SIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVRGXGXR，AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH，KVGKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVRXGXR，KASKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：GMVVREXGXR，GSAGPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVRRXGXS，AAPASXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRAXGXR，STPPTXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRSXGXR，RVPSTXXAPTKT：NAIS：LKKYR：MIVVRXGXL，ASAAPXXAPTAL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS，ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS，ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MVVVRXKXS，KIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVEGXGXR，AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVKAXGXH，KVGKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：NAIS：LKKYR：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVESXGXR，RVPSTXXAPVKT：NAIS：LKKYR：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRSXKXS，ASASPSSVSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDHLAXKXE，KIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：DMVVKGXGXR，GIPEPXXAPTKM：SATS：LRKHR：NMVVKSXAXR，SIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：EMVVKGXGXR，HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVKAXGXH，KVGKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVKKGXR，KASKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：GMVVKEXGXR，GSAGPXXAPTKM：SATS：LRKHR：GMVVKRXGXS，AAPASXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKAXGXR，STPPTXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKSXGXR，HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH，RVPSTXXAPTKT：SATS：LRKHR：MIVVKXGXL，ASAAPXXAPTAL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS，ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS，ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MVVVKXKXS，KIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：DMVVEGXGXR，GIPEPXXVPEKM：SATS：LRKHR：NMTVESXAXR，SIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：EMVVEGXGXR，HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH，YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH，TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVRAXGXH，KVGKAXXVPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAEXGXR，KASKAXXVPTKL：SATS：LRKHR：GMAVSEXGXR，GSAGPXXTPTKM：SATS：LRKHR：GMVVDRXGXS，AAPASXXVPARL：SATS：LRKHR：DMVVEAXGXR，STPPTXXVPTRL：SATS：LRKHR：DMVVESXGXR，HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH，RVPSTXXAPVKT：SATS：LRKHR：MIVEEXGXL，ASAAPXXVPQAL：SATS：LRKHR：MIVRSXKXS，ASASPSSVSQDL：SATS：LRKHR：MIVKSXKXS，ASASPXXVPQDL：SATS：LRKHR：MVVKSXKXS，NDEGLEXVPTEE：SATS：LRKHR：FLQHNKXEXR，NDEGLEXVPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHSQXEXR，SSVKXQPSRVHH：SATS：LRKHR：RLEEHLEXAXA，RNVQXRPTQVQL：SATS：LRKHR：TLEDHLAXKXE，KIPKAXXVPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAEGXGXR，GIPEPXXVPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAESXAXR，SIPKAXXVPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAEGXGXR，HVTKPTXVPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAESXGXH，YVPKPXXVPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAESXGXH，TVPKPXXVPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAEAXGXH，AVPKAXXV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70.根据权利要求12至69中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述六联体PEP7：PEP3：PEP1：PEP2：PEP4：PEP8选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXAXR，HVTKPTX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH，YVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH，TVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH，AVPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：EXGXR，GSAGPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：RXGXS，AAPASXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXR，HVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH，RVPSTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXL，ASAAPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS，ASASPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS，GIPEPXX：VPE：SAIS：LKNYQ：TVE：SXAXR，HVTKPTX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SAIS：LKNYQ：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR，HVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SAIS：LKNYQ：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SAIS：LKNYQ：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SAIS：LKNYQ：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR，SIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR，HVTKPTX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH，YVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH，TVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH，AVPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH，KVGKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXR，KASKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：EXGXR，GSAGPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：RXGXS，AAPASXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXR，STPPTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXR，HVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH，RVPSTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXL，ASAAPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS，ASASPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS，KIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR，SIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR，HVTKPTX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：AXGXH，AVPKAXX：APT：SSLS：LKVYP：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SSLS：LKVYP：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SSLS：LKVYP：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：SXGXR，HVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SSLS：LKVYP：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SSLS：LKVYP：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SSLS：LKVYP：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR，GIPEPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXAXR，SIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR，AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH，KVGKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXR，KASKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：EXGXR，GSAGPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：RXGXS，AAPASXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXR，STPPTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXR，RVPSTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXL，ASAAPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS，ASASPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS，KIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR，GIPEPXX：VPE：NAIS：LKKYR：TVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR，AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVK：AXGXH，KVGKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：NAIS：LKKYR：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：NAIS：LKKYR：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：SXGXR，RVPSTXX：APV：NAIS：LKKYR：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：NAIS：LKKYR：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：NAIS：LKKYR：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR，GIPEPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXAXR，SIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR，HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH，YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH，TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXH，KVGKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXR，KASKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：EXGXR，GSAGPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：RXGXS，AAPASXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXR，STPPTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXR，HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH，RVPSTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXL，ASAAPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS，ASASPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS，KIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR，GIPEPXX：VPE：SATS：LRKHR：TVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR，HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH，YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH，TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：AXGXH，KVGKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VAE：XGXR，KASKAXX：VPT：SATS：LRKHR：AVS：EXGXR，GSAGPXX：TPT：SATS：LRKHR：VVD：RXGXS，AAPASXX：VPA：SATS：LRKHR：VVE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：SXGXR，HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH，RVPSTXX：APV：SATS：LRKHR：VEE：XGXL，ASAAPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VRS：XKXS，ASASPXX：VSQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS，ASASPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS，NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：QHN：KXEXR，NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：EHS：QXEXR，SSVKXQP：SRV：SATS：LRKHR：EEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQV：SATS：LRKHR：EDH：LAXKXE，KIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：GXGXR，GIPEPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：GXGXR，HVTKPTX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH，YVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH，TVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXH，AVPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXH，KASKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：EXGXR，GSAGPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：RXGXS，AAPASXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXR，STPPTXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXR，HVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH，RVPSTXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XGXL，ASAAPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XKXS，ASASPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XKXS，KIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VVE：GXGXR，GIPEPXX：VPE：SPIS：LKYHY：TVE：SXAXR，SIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VVE：GXGXR，HVTKPTX：APT：SPIS：LKYHY：VVR：SXGXH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71.根据权利要求12至70中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述六联体PEP7：PEP5：PEP1：PEP2：PEP6：PEP8选自由以下构成的组：
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LSN：NMVKS：AXGXH，AVPKAXX：VPQKL：EPLT：EQLSN：NMVKS：AXGXH，KVGKAXX：VPQKL：EPLT：EQLSN：EGMSVKS：XGXR，KASKAXX：VPQKL：EPLT：EQLSN：GMVKS：EXGXR，GSAGPXX：VPQKM：EPLT：EQLSN：GMVKS：RXGXS，AAPASXX：VPQRL：EPLT：EQLSN：DMVKS：AXGXR，STPPTXX：VPQRL：EPLT：EQLSN：DMVKS：SXGXR，HVPKPXX：VPQKL：EPLT：EQLSN：NMVKS：SXGXH，RVPSTXX：VPQKT：EPLT：EQLSN：MIVKS：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：EPLT：EQLSN：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：EPLT：EQLSN：MIVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEQHN：QXEXR，KIPKAXX：VPTEL：SNIT：IGEMS：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：SNIT：IGEMS：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：SNIT：IGEMS：EMVVE：GXGXR，HVTKPIX：APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SNIT：IGEMS：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SNIT：IGEMS：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SNIT：IGEMS：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SNIT：IGEMS：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SNIT：IGEMS：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SNIT：IGEMS：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SNIT：IGEMS：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SNIT：IGEMS：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SNIT：IGEMS：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SNIT：IGEMS：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEEHS：QXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SNIT：IGEMS：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SNIT：IGEMS：TLEDH：LAXKXE，NDEGLEX：VPTEE：SNIT：LGEMS：FLEHS：KXEXR，KIPKAXX：VPTEL：SNIT：LGEMS：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：SNIT：LGEMS：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：SNIT：LGEMS：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：SNIT：LGEMS：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：SNIT：LGEMS：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：SNIT：LGEMS：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：SNIT：LGEMS：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：SNIT：LGEMS：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：SNIT：LGEMS：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：SNIT：LGEMS：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：SNIT：LGEMS：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：SNIT：LGEMS：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：SNIT：LGEMS：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：SNIT：LGEMS：FLQHN：KXEXR，SSVKXQP：SRVHH：SNIT：LGEMS：RLEEH：LEXAXA，RNVQXRP：TQVQL：SNIT：LGEMS：TLEDH：LAXKXE，RNVQXRP：SRVQL：RSVK：KEVQV：TLEEH：LAXKXE，KIPKAXX：VPTEL：RSVK：KEVQV：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：RSVK：KEVQV：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：RSVK：KEVQV：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：RSVK：KEVQV：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：RSVK：KEVQV：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：RSVK：KEVQV：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：RSVK：KEVQV：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：RSVK：KEVQV：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：RSVK：KEVQV：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：RSVK：KEVQV：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：RSVK：KEVQV：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：RSVK：KEVQV：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：RSVK：KEVQV：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：RSVK：KEVQV：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：RSVK：KEVQV：LEEHS：QXEXR，RNVQXRP：TQVQL：RSVK：KEVQV：TLEDH：LAXKXE，SSVKXQP：TQVHH：RPVQ：KKATV：RLEDH：LEXAXA，KIPKAXX：VPTEL：RPVQ：KKATV：DMVVE：GXGXR，GIPEPXX：VPEKM：RPVQ：KKATV：NMTVE：SXAXR，SIPKAXX：VPTEL：RPVQ：KKATV：EMVVE：GXGXR，HVTKPTX：APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVR：SXGXH，YVPKPXX：APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVR：SXGXH，TVPKPXX：APTQL：RPVQ：KKATV：NMVVR：AXGXH，AVPKAXX：APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVK：AXGXH，KVGKAXX：VPTKL：RPVQ：KKATV：EGMSVAE：XGXR，KASKAXX：VPTKL：RPVQ：KKATV：GMAVS：EXGXR，GSAGPXX：TPTKM：RPVQ：KKATV：GMVVD：RXGXS，AAPASXX：VPARL：RPVQ：KKATV：DMVVE：AXGXR，STPPTXX：VPTRL：RPVQ：KKATV：DMVVE：SXGXR，HVPKPXX：APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVR：SXGXH，RVPSTXX：APVKT：RPVQ：KKATV：MIVEE：XGXL，ASAAPXX：VPQAL：RPVQ：KKATV：MIVRS：XKXS，ASASPXX：VSQDL：RPVQ：KKATV：MIVKS：XKXS，ASASPXX：VPQDL：RPVQ：KKATV：MVVKS：XKXS，NDEGLEX：VPTEE：RPVQ：KKATV：FLQHN：KXEXR，NDEGLEX：VPTGQ：RPVQ：KKATV：LEEHS：QXEXR和SSVKXQP：SRVHH：RPVQ：KKATV：RLEEH：LEXAXA。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述肽，其变体或类似物或肽模拟物可以是SEQ ID NO：1至2157和2242至84108中的任意一个肽。
73.根据权利要求42至72中任一项所述的肽、其变体或类似物，其中所述LINKER是具有2至16个氨基酸的肽。
74.根据权利要求42至73中任一项所述的肽、其变体或类似物，其中所述LINKER包含通式(V)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(V)
其中所述肽选自由以下构成的组：
*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**，*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是氨基酸；其中AAII是极性氨基酸；其中AAIII是酸性氨基酸；其中AAIV是脂肪族氨基酸；其中AAV是非极性氨基酸；其中AAVI是芳香族氨基酸；其中AAVII是碱性氨基酸；其中AAVIII是L或I；其中AAXII是选自由G，A，V，L，I，P，M，K，R，H，Y和E构成的组的氨基酸；其中AAXIII是不存在，AAII或AAVII；其中AA201，AA201-AA202，AA201-AA202-AA203，AA201-AA202-AA203-AA204，AA201-AA202-AA203-AA204-AA205，AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206，AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207，AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209，AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209，AA205-AA206-AA207-AA208-AA209，AA206-AA207-AA208-AA209，AA207-AA208-AA209，AA208-AA209或AA209中的任一项可以不存在；并且其中标记“*”和“**”的氨基酸可以是N-末端氨基酸和C-末端氨基酸。
75.根据权利要求74所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述LINKER包含选自由以下构成的组的肽：*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(V)，*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(V-2)和*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(V-4)。
76.根据权利要求74所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述LINKER选自由以下构成的组的肽：DENEKVV，DENKNVV，DEYDKVV，DDSSNVI，DSSNNVI，DDMGVPT，DKGVVTY，NDKQQII，DAANNVV，DSANNVV，DDSSNVI，DNGRVLL，VGRKPKV，IGKTPKI，VGRTPKV，RIKPHQGQH，EYVRKKPKL，EIVRKKPIF，EYVRKKP，EIVRKKP，聚丙氨酸(A1-9)和聚甘氨酸(G1-9)。
77.根据权利要求42至73中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述LINKER包含聚丙氨酸肽(A)n和/或聚甘氨酸(G)n，n是2到16之间的整数。
78.根据权利要求42至72中任一项所述的肽模拟物，其中所述LINKER是具有2至16个糖的多糖。
79.根据权利要求42至72中任一项所述的肽模拟物，其中所述LINKER是具有2至16个核苷酸的多核苷酸。
80.根据权利要求42至72中任一项所述的肽模拟物，其中所述LINKER是包含1至22的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链任选地被一个或多个非碳原子中断，其中所述非碳原子选自由-O-，-S-，-C(＝O)，-SO2-，-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-构成的组，Ri选自由氢原子，C1-C6烷基和芳基构成的组，并且其中所述烃链是未取代的或被至少一个选自以下组的基团取代的：卤素，单糖，聚(1-6)糖，核苷酸，聚(1-6)核苷酸，C1-C10烷基和芳基。
81.根据权利要求1至80中任一项所述的具有生长因子受体结合能力的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含至少一种含生物活性载体亲和力的基团，其中所述至少一种含生物活性载体亲和力的基团使所述肽，其变体或类似物或肽模拟物具有与生物活性载体共价或非共价相互作用的能力。
82.根据权利要求81所述的具有生长因子受体结合能力的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述含生物活性载体亲和力的基团是含生物材料亲和力的基团。
83.根据权利要求81或82所述的具有生长因子受体结合能力的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述含生物材料亲合力的基团适于与生物材料形成至少一个共价键。
84.根据权利要求81或82所述的具有生长因子受体结合能力的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述含生物材料亲合力的基团适于与生物材料形成至少一个非共价键。
85.根据权利要求82所述的具有生长因子受体结合能力的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述含生物材料亲合力的基团是含硫醇的基团或含半胱氨酸的基团。
86.根据权利要求82所述的具有生长因子受体结合能力的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述含生物材料亲合力的基团是具有3至25个氨基酸的肽，其包含Phe，Trp或Tyr。
87.一种功能化生物材料，其包含至少一种根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物以及生物材料。
88.根据权利要求87所述的功能化生物材料，其包含至少一种根据权利要求43至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)或PEP(D)之一包含所述含生物活性载体亲和力的基团。
89.根据权利要求88所述的功能化生物材料，其包含至少一种根据权利要求43至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(D)是PEP6，并且其中PEP(C)包含所述含生物材料亲和力的基团。
90.根据权利要求87-89中任一项所述的功能化生物材料，其中所述生物材料选自由生物聚合物，合成聚合物，金属和合金，陶瓷，复合材料及其组合构成的组。
91.一种医疗装置，其包含至少一种根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物或根据权利要求87至90中任一项所述的功能化生物材料。
92.一种医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物或根据权利要求87至90中任一项所述的功能化生物材料，和医学上可接受的载体。
93.一种化妆品组合物，其包含至少一种根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物或根据权利要求87至90中任一项所述的功能化生物材料，和化妆品可接受的载体。
94.根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物或根据权利要求87至90中任一项所述的功能化生物材料或根据权利要求92所述的医药组合物，其用于医学方法中。
95.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是促进组织再生的方法。
96.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是促进间充质干细胞或位于任何分化阶段的祖细胞分化的方法。
97.根据权利要求9所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是促进细胞运动或单个或集群细胞迁移的方法。
98.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是促进细胞成熟的方法。
99.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：增强骨生成，诱导骨形成，诱导骨细胞成熟，治疗、预防或诊断骨质疏松症，及其任何组合。
100.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：增强软骨形成，诱导软骨形成，诱导软骨细胞成熟，治疗或预防骨关节炎，治疗或预防肋软骨炎，治疗或预防疝气，治疗或预防软骨发育不全，治疗、预防或诊断退行性软骨炎，及其任何组合。
101.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：增强内皮化，增强血管生成/血管新生，治疗、预防或诊断至少下述之一：冠心病、心肌病、高血压性心脏病、心力衰竭、肺心病、心律不齐、炎症性心脏病、心内膜炎、炎性心脏病、心肌炎、心脏瓣膜病、脑血管疾病、外周动脉疾病、先天性心脏病或风湿性心脏病，及其任何组合。
102.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：增强轴突树突状神经元生长，促进神经元再生，治疗、预防或诊断与神经元变性有关的病症和疾病。
103.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：增强眼视网膜细胞再生，治疗、预防或诊断眼视网膜细胞变性相关的病症或疾病。
104.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：增强肾功能，预防、治疗或诊断肾衰竭、慢性肾病和/或肾纤维化。
105.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：增强纤维组织形成，促进肌腱和韧带再生，预防、治疗或诊断肌腱/韧带细胞变性。
106.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：毛囊组织再生，毛囊干细胞激活，预防、治疗或诊断斑秃、全身脱发、普遍性秃发、雄激素性脱发、休止期脱发、生长初期脱发或化学疗法引起的脱发，以及它们的任何组合。
107.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是增强组织闭合。
108.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：促进雌性生育力，以及治疗、预防或诊断雌性不育。
109.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：肌病，肌肉萎缩，废用性萎缩，去神经性萎缩，肌营养不良例如杜氏肌营养不良症(DMD)和贝克型肌营养不良症(BMD)，纤维化，纤维组织炎，肌无力，疲劳，痉挛，纤维肌痛或慢性肌肉疼痛综合征。
110.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：治疗哮喘，慢性阻塞性肺病，慢性支气管炎，肺气肿，囊性纤维化，肺水肿，急性呼吸窘迫综合征，尘肺，间质性肺病，结节病，特发性肺纤维化，肺栓塞，肺动脉高压，胸腔积液，气胸，间皮瘤肉芽肿性多血管炎，Goodpasture综合征，肺增生，婴儿呼吸窘迫，慢性阻塞性肺疾病，矽肺，睡眠呼吸暂停，严重急性呼吸系统综合症，肺纤维化，原发性纤毛运动障碍，尘肺，过敏性肺炎，隐源性机化性肺炎(梗阻性细支气管炎伴机化性肺炎，棉尘病，支气管肺发育不良，毛细支气管炎，支气管扩张，石棉肺，百日咳，中东呼吸综合征，肺炎，结核，支气管炎，组织胞浆菌病，球孢子菌病和急性支气管炎。
111.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：治疗贫血，缺铁性贫血，慢性病贫血，恶性贫血，再生障碍性贫血，自身免疫性溶血性贫血，地中海贫血，镰状细胞性贫血，真性红细胞增多症，维生素缺乏性贫血，溶血性贫血，血小板减少症，特发性血小板减少性紫癜，肝素诱导的血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜，原发性血小板增多症，血栓形成，血友病，血管性血友病，高凝状态，深静脉血栓，弥漫性血管内凝血，血小板减少症，免疫性血小板减少症，药物诱导的血小板减少症，妊娠性血小板减少症，血栓性微血管病，药物诱导的血栓性微血管病，补体介导的血栓性微血管病，混合冷球蛋白血症，嗜酸性粒细胞增多症，嗜酸性粒细胞减少症，特发性嗜酸性粒细胞增多综合征，抗磷脂综合征，格兰士曼氏血小板无力症，维斯科特-奥尔德里奇综合征，利什曼原虫感染，弓形体病，遗传性低丙种球蛋白血症，非家族性低丙种球蛋白血症，白细胞减少症，粒细胞缺乏症，嗜碱细胞减少症，伯纳德-苏里尔综合征，疟疾，脓毒症和溶血性尿毒症综合征。
112.根据权利要求94所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中所述医学方法是选自由以下组成的方法：治疗肥胖症，Dercum病，多发性对称性脂肪瘤病，家族性多发性脂肪瘤病，脂质营养不良，脂肪性水肿和动脉粥样硬化。
113.根据权利要求94至112中任一项中所述的肽、其变体或类似物，肽模拟物，功能化生物材料或医药组合物，其中局部应用根据权利要求1-86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物或根据权利要求87至90中任一项所述的功能化生物材料，或根据权利要求92所述的医药组合物。
114.根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物在制备用于治疗或预防权利要求95至113中任一项中所定义的疾病，状况，病症或病理任意之一的医学组合物中的应用。
115.根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，或根据权利要求87至90中任一项所述的功能化生物材料或根据权利要求61所述的化妆品组合物，作为抗皱或抗老化剂的非治疗性化妆品用途。
116.一种非治疗性化妆品护理或处理方法，其中根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物或根据权利要求87至90中任一项所述的功能化生物材料或根据权利要求93所述的化妆品组合物经局部应用而使用，以刺激成纤维细胞的增殖和/或活性。
117.根据权利要求1至86中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物或根据权利要求87至90中任一项所述的功能化生物材料或根据权利要求93所述的化妆品组合物用于促进毛发生长，和/或预防、治疗或诊断脱发和/或美化头发的非治疗性美发用途。
118.一种编码根据权利要求1至86中任一项所述的至少一种肽的多核苷酸。
119.根据权利要求117所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸是信使RNA或其初级构建体。
120.根据权利要求119所述的多核苷酸，其中所述信使RNA另外具有选自由m7G(5′)ppp(5′(A，G(5′)PPP(5′)A和G(5′)PPP(5′)G组成的组的5′帽结构。
121.根据权利要求119至120所述的多核苷酸，其中所述信使RNA另外具有约10至200个腺苷核苷酸的聚A尾。
122.根据权利要求119至121中任一项所述的多核苷酸，其中所述信使RNA另外具有约10至200个胞嘧啶核苷酸的聚C尾。
123.根据权利要求119至122中任一项所述的多核苷酸，其中所述RNA另外编码选自由六聚组氨酸标签(HIS标签，聚组氨酸标签)，链霉抗生物素标签(Strep标签)，SBP标签(链霉抗生物素蛋白结合标签)或GST(谷胱甘肽S-转移酶)标签构成的组的纯化标签，或编码经抗体表位进行纯化的标签，其选自由抗体结合标签，Myc标签，Swal 1表位，FLAG标签或HA标签构成的组。
124.根据权利要求119至123中任一项所述的多核苷酸，其中所述信使RNA另外编码信号肽和/或定位序列，特别是分泌序列。
125.根据权利要求118至124中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸是所述信使RNA或其初级构建体的互补DNA。
126.一种包含根据权利要求118至125中任一项所述的多核苷酸的载体。
127.一种包含根据权利要求126所述的载体的经培养的细胞。
128.一种在哺乳动物细胞中表达感兴趣的肽、其变体或类似物的方法，所述方法包括：
(i)提供根据权利要求119至125中任一项所述的mRNA；和
(ii)在允许哺乳动物细胞表达感兴趣的肽的条件下将所述mRNA导入哺乳动物细胞。
129.根据权利要求119至125中任一项所述的mRNA，其用于医学治疗或预防方法中。
130.根据权利要求129所述的mRNA，其中所述医学治疗方法是治疗性，手术性或诊断性方法。
131.根据权利要求130所述的mRNA，其中所述方法是用于治疗或预防与细胞变性相关的疾病，病症，状况或病理的方法。
132.根据权利要求130所述的mRNA，其中所述方法是用于再生哺乳动物组织的方法。
133.根据权利要求119至125中任一项所述的RNA在制备用于治疗或预防细胞变性相关疾病，病症，状况或病理的药物组合物中的用途。
134.一种医药组合物，其包含根据权利要求118至125中任一项所述的多核苷酸，根据权利要求126所述的载体，或根据权利要求127所述的经转染的细胞，以及医学上可接受的赋形剂或载体。
135.一种选择具有诱导组织再生和细胞分化能力的肽或肽模拟物的筛选方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供具有PEPREF的以下3D结构原子坐标的分子模型；和(b)鉴定RMSD是或更小的候选类似物。
136.根据权利要求135所述的筛选方法，其中步骤(b)使用本文定义的RMSD计算方法进行。
137.一种生产具有诱导组织再生和细胞分化能力的肽或肽模拟物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供包含PEPREF的以下3D结构原子坐标的分子模型；(b)鉴定RMSD是或更小的候选类似物；和(c)生产步骤(b)中鉴定的候选类似物。
138.根据权利要求137所述的生产肽或肽模拟物的方法，其中所述方法还包括确定步骤(c)中生产的化合物是否具有细胞分化和组织再生活性的步骤。
139.根据权利要求137或138所述的生产肽或肽模拟物的方法，其中通过电子处理器实施步骤(a)和(b)。
140.根据权利要求137至139中任一项所述的生产肽或肽模拟物的方法，其中步骤(a)包括将PEPREF原子坐标的表示方法存储在计算机存储器中。
141.一种生产具有诱导组织再生和细胞分化能力的肽或肽模拟物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在计算机存储器中提供PEPREF的原子X射线晶体学坐标；(b)用处理器生成具有PEPREF三维形状的分子模型；(c)鉴定RMSD是或更小的候选类似物；(d)生产步骤(c)中鉴定的候选类似物；和(e)确定步骤(d)中产生的候选类似物是否诱导组织再生和细胞分化。
142.一种计算机系统，其包括：(a)包含PEPREF的以下原子X射线晶体坐标的存储器；(b)与所述存储器电通信的处理器；其中处理器产生具有代表性PEPREF三维形状的分子模型。
143.根据权利要求142所述的计算机系统，其中所述坐标存储在计算机可读碟片上。
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