CN109293606B - 2,5-双取代呋喃衍生物及其作为sirt蛋白抑制剂在药物制备中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)所示的2,5‑双取代呋喃衍生物，该2,5‑双取代呋喃衍生物主要为2‑位取代胺甲基，5‑位取代苯基，还公开了所述化合物的制备方法及作为SIRT蛋白抑制剂在药物制备中的用途。本发明的化合物可用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。
Description
技术领域
本发明属于有机合成药物技术领域，特别涉及2,5-双取代呋喃衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基。
背景技术
DNA在不改变序列的前提下，其表达水平与功能也可发生稳定遗传的变化，这一现象被称为表观遗传。截至目前，已经研究的表观遗传修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、基因印迹、核糖开关等。组蛋白(H1、H2A、H2B、H3和H4)的赖氨酸或精氨酸易受甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰，其中乙酰化是最重要的修饰。这一表观遗传修饰主要受组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)共同调控。目前已报道的人类组蛋白去乙酰化酶共18种，其中HDAC1-11包含同源性较高的催化核心结构域，其催化作用依赖于Zn2+的直接参与，而Sirtuin(SIRT)，即SIRT1-7，是一类完全区别于HDAC1-11的非典型组蛋白去乙酰化酶家族，它们催化底物的去乙酰化作用依赖于NAD+的直接参与。由于催化机制的特异性及近年来大量高水平研究表明SIRT家族还能有效催化大量底物的去长链脂肪酰化、去琥珀酰化和去丙二酰化等，SIRT家族的相关研究已成为表观遗传学研究的热门领域之一。
基于氨基酸序列的相似性，哺乳动物体内SIRT蛋白共分为四个亚系列，其中，SIRT1-3属于第一系列，具有较强的脱乙酰化作用，也具有一定脱长链脂肪酸酰化的作用；SIRT4和SIRT5分别属于第二和第三系列，其中SIRT5具有较强的脱丙二酰化和琥珀酰化作用；SIRT6、SIRT 7同属于第四系列，它们几乎无脱乙酰化作用或只有极弱的脱乙酰化作用。研究显示，多种SIRT蛋白在DNA损伤修复，细胞存活和凋亡，能量代谢等细胞进程方面发挥着重要作用，与肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等的发生发展及预后密切相关。例如，Liu等人发现SIRT2可与泛素-蛋白连接酶NEDD4的核心启动子结合，催化H4K16去乙酰化，从而抑制NEDD4基因的表达，进而阻断NEDD4介导的癌基因蛋白Myc的降解；Chen等人发现SIRT2在肝细胞癌(HCC)患者的癌细胞中明显高表达，并可通过去乙酰化PKB来上调GSK-3β/β-catenin信号通路介导的上皮-间质转化(EMT)，从而促进HCC细胞的转运和侵袭；Wang等人发现SIRT5的高表达与结肠癌的预后差密切相关，通过对GLUD1去戊二酰化，提高糖酵解和谷氨酰胺代谢，从而促进结肠癌的发生发展；此外，Kazantsev等人发现SIRT2抑制剂AGK2在帕金森模型中不仅能逆转α-突触核蛋白介导的毒性反应，还能保护多巴胺能神经免遭坏死，从而改善帕金森症状。鉴于此，SIRT被认为是多种疾病的重要药物靶标，其抑制剂研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的SIRT抑制剂类药物，其结构为2,5-双取代呋喃衍生物，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基。
具体地说，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所属化合物的结构如式(I)所示：
其中：
R1为取代苯基，所述取代苯基被一个或多个选自-COOH、-COOR4、-OH、-CX3、-CHX2、-CH2X的取代基所取代；R4选自C1～C6烷基；
R2选自H或-OH；
R3选自取代或非取代苯基、-COR5、-NHR6、-SO2R7、-CSNHR8，所述取代苯基被一个或多个选自-CH2COOH、-OH、-CX3、-CHX2、-CH2X、C1～C6烷基的取代基所取代；
R5选自取代或非取代芳基或杂芳基、-NHR9、-(CH2)aR10；所述取代芳基或杂芳基分别独立地被一个或多个选自-CH2COOH、-OH、-CX3、-CHX2、-CH2X、C1～C6烷基的取代基所取代；
R6选自-COR11、-NHR12；
R7、R8选自苯基；
R9选自取代或非取代芳基或杂芳基，所述取代芳基或杂芳基分别独立地被一个或多个选自-X、-CN、-CX3、-CHX2、-CH2X、C1～C6烷基的取代基所取代；
R10、R11、R12均选自苯基；
X表示F、Cl、Br或I；a＝1或2。
进一步地，所述C1～C6烷基选自乙基。
进一步地，所述R1中，苯基取代基为-COOH。
进一步地，所述R2选自H。
进一步地，所述R9中，杂芳基选自吡啶。
跟更进一步地，所述R3具有如下结构：
进一步地，所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物选自如下化合物之一：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，包括以下步骤：
S1：取对碘苯甲酸乙酯与5-甲醛基呋喃-2-硼酸在碱性条件金属催化剂下反应，得到产物留作下一步的反应物；
S2：将上一步反应产物与盐酸羟胺反应，得到产物留作下一步的反应物；
S3：将上一步反应产物进行还原，得到产物留作下一步的反应物；
S4：将上一步反应产物与3-氨基吡啶、二(三氯甲基)碳酸酯反应，得到产物留作下一步的反应物；
S5：将上一步反应产物在碱性条件下进行水解反应，即得。
进一步地，所述金属催化剂为钯催化剂，优选为三苯基膦二氯化钯。
本发明还提供了所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物上的用途。
其中，所述沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物是SIRT1和SIRT2抑制剂类药物。
其中，所述药物是治疗或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性急性病的药物。所述代谢疾病包括糖尿病。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以本发明提供的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
其中，所述组合物是治疗或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性急性病的药物。
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的制剂可以包括注射剂或口服制剂。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备SIRT抑制剂。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明中所用的术语“C1-C6烷基”指1至6个碳原子的直链或支链烷烃。例如，甲基，乙基，异丙基，叔丁基和己基。
本文所用的术语“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中“芳基”指全碳原子形成的具有芳香性的不饱和环。
本发明中的“芳杂基”指包含至少一个杂原子的具有芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
SIRT1和SIRT2蛋白具有较强的脱乙酰化作用，在DNA损伤修复，细胞存活和凋亡，能量代谢等细胞进程方面发挥着重要作用，其抑制剂可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病。本发明提供的2,5-双取代呋喃衍生物，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基，它们是SIRT1和SIRT2的抑制剂，可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、5-甲醛基呋喃-2-对苯甲酸乙酯的合成
将化合物A对碘苯甲酸乙酯(2186.4μL,12.96mmol)加入反应瓶中，乙腈:水＝1:1共20mL加入三苯基膦二氯化钯(456.1mg,0.649mmol)，碳酸钠(2754.95mg,25.99mmol)，B5-甲醛基呋喃-2-硼酸(2000mg,14.29mmol)60℃回流60min，反应结束，乙腈旋干加水pH至7，EA萃取柱层析分离得X-1共1239.9mg，收率为73.8％。
实施例2、WZY-ZX-0501的合成
化合物X-1(262.74mg1.17mmol)，a(119.85μL,1.287mmol)，二氢吡啶酯(415mg1.64mmol)，三氟乙酸(43.584μL 0.585mmol)，加入反应瓶中，DCM 45℃回流6h。反应液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，EA萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收358.6mg，收率94.45％。
将X-2(358.6mg1.1mmol)溶于EtOH:H2O1:1,加入NaOH(221.1mg5.53mmol),升温至100℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加水调pH至5-6，EA萃取，旋干，柱层析加重结晶收140.4mg,收率43.39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝7.60Hz,2H),7.75(d,J＝7.60Hz,2H),7.08(t,J＝13.20Hz,2H),7.03(s,1H),6.68(d,J＝7.60Hz,2H),6.55(t,J＝13.20Hz,1H),6.45(s,1H),6.16(s,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.4,155.2,151.5,148.7,134.6,130.5,129.4,129.3,123.4,116.7,112.9,110.1,109.4,40.6ppm.
实施例3、WZY-ZX-0500的合成
X-3：化合物X-1(100mg,0.446mmol)加入反应瓶中，加入三氯氢硅(44.74μL0.446mmol)，AcCl(31.71μL 0.446mmol)，DCM溶解。加入b苯基脲(182.14 1.34mmol)搅拌30min，反应结束将反应液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，EA萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收142.3mg，收率42.29％。
WZY-ZX-0500：将X-3(70mg 0.185mmol)溶于EtOH:H2O1:1，加入NaOH(37.04mg,0.926mmol),升温至100℃回流0.5-1h，反应结束旋干乙醇，加水调pH至5-6，EA萃取，旋干，柱层析加重结晶收40mg，收率67.09％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.99(d,J＝8.00Hz,2H),7.70(d,J＝8.00Hz,2H),7.85(d,J＝8.00Hz,2H),7.38(s,1H),7.21(t,J＝15.60Hz,2H),6.95(d,J＝3.20Hz,1H),6.88(t,J＝14.40Hz,1H),6.40(d,J＝2.80Hz,1H),4.37(d,J＝5.20Hz,2H)ppm.
实施例4、ZX-0731的合成
ZX-0731：化合物X-1(200mg 0.89mmol)，加入反反应瓶中，加入三氯氢硅(89.28μL0.89mmol)AcCl(62.28μL 0.89mmol),DCM溶解。加入c苯甲酰肼(364.28mg,2.67mmol),搅拌30min,反应结束，反应液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8,EA萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收160.3mg,收率52.29％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.44(s,1H),8.05(d,J＝8.40Hz,2H),7.93(d,J＝7.60Hz,4H),7.62(t,J＝14.80Hz,1H)7.55(d,J＝14.40Hz,1H),7.35(d,J＝2.80Hz,1H),7.13(q,J＝2.80Hz,2H),4.35(q,J＝6.80Hz,2H)1.35(t,J＝14.00Hz,3H)ppm.
实施例5、ZX-0724的合成
ZX-0724：化合物X-1(200mg 0.89mmol)，加入反反应瓶中，加入三氯氢硅(89.28μL0.89mmol)AcCl(62.28μL 0.89mmol),DCM溶解。加入d苯基胺基脲(405.14mg,2.68mmol),搅拌30min,反应结束，反应液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8,EA萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收167.5mg,收率49.56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.81(s,1H),8.03(d,J＝8.80Hz,2H),7.97(d,J＝8.40Hz,2H),7.94(s,1H),7.67(d,J＝8.40Hz,2H),7.33(d,J＝3.60Hz,1H),7.31(d,J＝8.80Hz,2H),7.15(d,J＝3.60Hz,1H),7.04(d,J＝14.80Hz,1H),4.34(q,J＝7.20Hz,2H),1.34(t,J＝14.00Hz,4H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.8,153.3,153.2,150.9,139.4,134.1,131.0,130.3,129.1,129.0,124.3,123.0,120.2,114.7,111.2,61.3,14.6ppm.
实施例6、中间体X-5的合成
X-5：化合物X-1(518.7mg2.31mmol)，加入反反应瓶中，加入盐酸羟胺(192.88mg2.78mmol)醋酸钠(227.65mg2.78mmol),EtOH溶解,回流，搅拌30min,反应结束，反应液旋干，加水加EA萃取，旋干，加EtOH溶解加Zn(125.43mg1.93mmol)HCl(1.286mL3Ml)回流，反应结束，旋干EtOH,调pH至8-9加EA硅藻土过滤再EA萃取，柱层析时加三乙胺润柱，分离提纯得产物。收300.3mg,收率56.27％。
实施例7、WZY-ZX-0520的合成
WZY-ZX-0520：1)将e苯甲酸(58.15mg,0.48mmol)加入反应瓶，用DCM溶解，搅拌下加入EDCI(91.42mg,0.48mmol),HOBT(69.52mg,0.48mmol),X-5(100mg,0.43mmol)然后室温下反应过夜，旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8,，EA萃取，经柱层析得产品X-6.投下一步。
2)将X-6溶于EtOH:H2O1:1,加入NaOH(51.6mg，1.29mmol),升温至70℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加1N盐酸调pH至5-6，EA萃取，旋干，柱层析加重结晶收102.9mg,收率74.42％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(t,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.40Hz,2H),7.90(d,J＝1.60Hz,2H),7.79(d,J＝8.80Hz,2H),7.55(m,1H),7.49(m,2H),7.08(d,J＝2.40Hz,1H),6.47(d,J＝3.20Hz,1H),4.58(d,J＝5.60Hz,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.5,166.7,154.2,151.6,134.5,134.5,131.9,130.5,129.5,128.8,127.8,123.5,110.1,109.5,36.8ppm.
实施例8、WZY-ZX-0521的合成
WZY-ZX-0521：1)将e(64.83mg,0.48mmol)加入反应瓶，用DCM溶解，搅拌下加入EDCI(91.43mg,0.43mmol),HOBT(69.52mg,0.48mmol),X-5(100mg,0.43mmol)然后室温下反应过夜，旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8,EA萃取，经柱层析得产品X-7.投下一步。
2)：将X-7溶于EtOH:H2O1:1,加入NaOH(51.6mg，1.29mmol),升温至70℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加加1N盐酸调pH至5-6，EA萃取，旋干，柱层析加重结晶收133.70mg,收率92.72％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.65(t,J＝8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,2H),7.75(d,J＝8.40Hz,2H),7.30(d,J＝4.40Hz,4H),7.23(m,1H),7.05(d,J＝3.20Hz,1H),6.38,(d,J＝3.20Hz,1H),4.37(d,J＝5.60Hz,2H),3.49(s,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.6,167.4,154.0,151.7,136.8,134.5,130.5,129.5,129.5,128.7,126.9,123.5,109.9,109.4,42.7,36.3ppm.
实施例9、WZY-ZX-0515的合成
WZY-ZX-0515：1)化合物X-5(100mg 0.43mmol)，加入反反应瓶中，三乙胺(179.68μL1.29mmol),DCM溶解。加入g苯磺酰氯(179.68μL 1.29mmol),搅拌反应结束，反应液旋干，加1N盐酸调pH7-8，EA萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收145.5mg,收率90.69％。
2)：将X-8(145.5mg 0.39mmol)溶于EtOH:H2O1:1,加NaOH(47.06mg,1.18mmol),升温至70℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加加1N盐酸调pH7-8至5-6，EA萃取，旋干，柱层析加重结晶收90mg,收率64.57％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.36(d,J＝12.00Hz,1H),8.00(d,J＝8.40Hz,2H),7.85(d,J＝6.80Hz,2H),7.69(d,J＝8.40Hz,2H),7.59(m,3H),6.98(d,J＝3.60Hz,1H),6.38(d,J＝3.20Hz,1H)4.19(d,J＝6.00Hz,2H)ppm
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.4,152.1,141.2,134.2,132.7,130.4,129.5,126.9,123.6,111.1,109.1,39.9ppm.
实施例10、WZY-ZX-0703的合成
WZY-ZX-0703：将h烟酸(191.86mg,1.2mmol)加入反应瓶，用DCM溶解，搅拌下加入EDCI(274.29mg,1.43mmol),HOBT(208.57mg,1.43mmol),X-5(300mg,1.29mmol)然后室温下反应过夜，旋干加饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8,EA萃取，经柱层析得产品260.35mg，收率57.78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(t,J＝10.80Hz,1H),9.07(d,J＝1.60Hz,1H),8.73(d,J＝6.00Hz,1H),8.25(t,J＝8.00Hz,1H),8.00(d,J＝8.40Hz,2H),7.81(d,J＝8.40Hz,2H),7.53(d,J＝12.40Hz,1H),7.11(d,J＝3.60Hz,1H),6.52(d,J＝3.20Hz,1H),4.61(d,J＝5.60Hz,2H),4.31(m,2H),1.34(t,J＝14.00Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.8,165.4,153.9,152.5,151.6,149.0,135.6,134.8,130.3,130.1,128.6,124.0,123.6,110.3,109.8,61.2,36.8,14.7ppm.
实施例11、WZY-ZX-0641的合成
WZY-ZX-0641：1)化合物X-4(1223.70mg 4.72mmol)，加入反反应瓶中15mL甲醇溶解。0℃下加入NaBH3CN(504.22mg,1.7mmol)加入12M的盐酸(786.7μL 9.44mmol),RT搅拌4h反应结束，反应液旋干，加6N氢氧化钠水溶液调pH至9，EA萃取，旋干，柱层析分离提纯，得产物X-9(328mg)。
2)苯乙酸(900mg,6.61mmol)氯化亚砜(959.3μL.13.22mmol)DCM室温搅拌30min,旋干加入碳酸氢钠(588.07mg,7.0mmol)乙醚溶解，加入X-9，室温搅拌6h,的产物X-10.
3)X-10(66.7mg,0.20mmol)溶于EtOH:H2O1:1,加NaOH(31.47mg,0.79mmol),升温至60℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加加1N盐酸调pH7-8至5-6，EA萃取，旋干，柱层析加重结晶收45mg,收率67.46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),10.15(s,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,2H)7.75(d,J＝8.40Hz,2H),7.30(s,5H),7.28(s,5H),7.23(s,5H),7.08(d,J＝3.20Hz,1H),6.49(d,J＝3.20Hz,1H),4.80(s,2H),3.79(s,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.4,152.0,151.8,136.1,134.4,130.5,129.9,129.6,128.6,126.8,123.6,111.7,109.4,45.07,38.9ppm.HRMS:m/z calcd for C20H16NO5[M-H]-350.1034,found 350.1066.
实施例12、ZX-0749的合成
ZX-0749：1)将9a(954.9μL，6.50mmol)溶于MeCN：H2O＝1:1(20ml)的混合溶剂中，搅拌依次加入三苯基膦二氯化钯(228.05mg，0.325mmol)，碳酸钠(1.377g，13.01mmol)，5-甲醛基呋喃-2-硼酸(1.00g，7.15mmol)，旋去乙腈，加1N盐酸调pH7-8，，EA萃取，有机层旋干得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝5:1)分离得产物9c(1.5g，收率96.15％)。
2)取化合物9c(1.5g，6.25mmol)溶于15ml EtOH中，搅拌下加入盐酸羟胺(521.1mg，7.50mmol)，无水NaOAC(615.05mg，7.5mmol)，加毕，升温至80℃反应0.5h，旋去乙醇，EA溶解后，用水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干中间体9d；将9d溶于10ml乙醇中，搅拌下加入锌粉(2031.25mg，31.25mmol)，3N的盐酸50ml，升温至80℃回流反应，0.5h后TLC检测，原料已反应完，趁热过滤剩余锌粉，旋去乙醇，水层调Ph至7-8，EA萃取三次，有机层用饱和食盐水水洗后旋干得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝1：1)分离得9e。
3)：将3-氨基吡啶(647.01mg，6.857mmol)和TEA(1.729ml，2.03mmol)溶于干燥的15mlDCM中，室温下缓慢滴加到三光气(1.854mg，6.25mmol)的无水DCM中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥得DCM溶解，加入9e(100mg，0.43mmol),RT下反应6h旋干得粗品，经柱层析纯化得浅黄色固体(432.3mg,收率20.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.58(s,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝12.80Hz,2H),7.87(s,1H),7.77(d,J＝8.00Hz,2H),7.27(dd,J＝12.80Hz,1H),7.11(d,J＝3.20Hz,1H),6.89(t,J＝11.20Hz,1H),6.46(d,J＝3.20Hz,1H),4.41(d,J＝5.60Hz,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO)δ155.5,154.9,154.1,151.0,143.6,142.1,139.3,137.9,134.3,126.4,126.3,125.5,124.0,109.7,45.8ppm.
实施例14、W-LC-0435的合成
W-LC-0435：1)将1a(2g，7.24mmol)溶于MeCN：H2O＝1:1(20ml)的混合溶剂中，搅拌依次加入三苯基膦二氯化钯(254mg，0.36mmol)，碳酸钠(1.53g，14.48mmol)，5-甲醛基呋喃-2-硼酸(2.01g，14.48mmol)，加毕，升温至60℃反应，3停止反应，旋去乙腈，加水稀释，EA萃取，有机层旋干得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝5:1)分离得黄褐色固体(1.3g，收率73.8％)。
2)：取化合物1b(1g，4.1mmol)溶于15mlEtOH中，搅拌下加入盐酸羟胺(315mg，4.5mmol)，无水NaOAC(372mg，4.5mmol)，加毕，升温至80℃反应0.5h，TLC检测，停止反应，旋去乙醇，EA溶解后，用水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干中间体1c；将1c溶于10ml乙醇中，搅拌下加入锌粉(750mg，19.3mmol)，3N的盐酸7ml，加毕，升温至80摄氏度回流反应，0.5h后TLC检测，原料已反应完，停止反应，趁热过滤剩余锌粉，旋去乙醇，水层调Ph至7-8，EA萃取三次，有机层用饱和食盐水水洗后旋干得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝1：1)分离得黄色固体(0.45g，收率34.6％)。
3)：将3-氨基吡啶(82mg，0.86mmol)和DIEA(0.28ml，1.73mmol)溶于干燥的2mlDCM中，室温下缓慢滴加到三光气(205mg，0.69mmol)的无水DCM中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥得DCM溶解，加入1d(100mg，0.43mmol)和三乙胺(0.24ml，1.73mmol)，加毕，升温至45摄氏度回流，1h后TLC检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(DCM:MeOH＝30:1)纯化得白色固体(120mg,收率82.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.59(d,J＝2.40Hz,1H),8.12(dd,J＝4.00,Hz,1H),7.99(d,J＝8.40Hz,2H),7.90(m,1H),7.82(d,J＝8.00Hz,2H),7.26(m,1H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝3.20Hz,1H),6.46(d,J＝3.20Hz,1H),4.40(d,J＝5.60Hz,2H),4.32(q,J＝8.40Hz,2H),1.33(t,J＝8.40Hz,3H)ppm
实施例15、W-LC-0314的合成
W-LC-0314：取化合物W-LC-0435(120mg,0.34mmol)溶于10ml EtOH:H2O＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(41mg，1mmol)，升温至60℃反应，2h后TLC检测，停止反应，旋去乙醇，水层调Ph至5-6左右，白色固体析出，过滤，水洗，干燥得白色固体(92mg，收率80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.84(s,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J＝4.00Hz,1H),7.99(d,J＝8.40Hz,2H),7.93(d,J＝8.40Hz,1H),7.79(d,J＝8.00Hz,2H),7.29(d,J＝12.80Hz,1H),7.08(d,J＝3.20Hz,1H),6.87(t,J＝5.60Hz,1H),6.45(d,J＝3.20Hz,1H),4.41(d,J＝5.60Hz,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.5,155.4,154.7,151.6,142.7,140.1,137.5,134.5,130.5,129.5,125.2,124.1,123.5,109.8,109.5,31.2ppm.HRMS:m/z calcd forC18H16N3O4[M+H]+338.1135,found 338.1138
实施例16、W-LC-0337的合成
W-LC-0337：1)将异硫氰酸(0.1ml，0.78mmol)溶于干燥得DCM中，搅拌下加入1d(150mg，0.65mmol)和DIEA(0,2ml，1.3mmol)，加毕，常温反应，2h后TLC检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得白色固体(140mg,收率58.6％)。
2)：取化合物3a(140mg,0.36mmol)溶于10mlEtOH:H2O＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(46mg，1.14mmol)，升温至60℃反应，2h后TLC检测，停止反应，旋去乙醇，水层调Ph至5-6左右，白色固体析出，过滤，水洗，干燥得白色固体(120mg，收率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.44(s,1H),7.95(d,J＝8.40Hz,3H),7.70(d,J＝8.40Hz,2H),7.64(d,J＝8.00Hz,2H),7.30(t,J＝8.00Hz,2H),7.07(d,J＝8.40Hz,1H),6.96(d,J＝3.20Hz,1H),6.48(d,J＝3.20Hz,1H),4.82(d,J＝5.60Hz,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ207.0,181.4,169.6 152.9,152.4,140.7,132.7,130.3,128.7,124.0,123.1,110.1,108.1,31.2ppm.HRMS:m/z calcd for C19H17N2O3S[M+H]+353.0954,found 353.0962
实施例17、W-LC-0327的合成
W-LC-0327：1)将4-氨基-2-氟苄腈(94mg，0.69mmol)和DIEA(0.23ml，1.38mmol)溶于干燥的2mlDCM中，室温下缓慢滴加到三光气(164mg，0.55mmol)的无水DCM中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥的DCM溶解，加入1d(80mg，0.3mmol)和三乙胺(0.19ml，1.38mmol)，加毕，升温至45摄氏度回流，1h后TLC检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(DCM:MeOH＝30:1)纯化得淡黄色色固体(79mg,收率58％)。
2)：取化合物4a(70mg,0.18mmol)溶于10mlEtOH:H2O＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(22mg，0.53mmol)，升温至60℃反应，2h后TLC检测，停止反应，旋去乙醇，水层调Ph至6左右，有黄色固体析出，过滤，水洗，干燥得黄色固体(165mg，收率89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.53(s,1H),7.96(d,J＝8.40Hz,2H),7.83(d,J＝12.80Hz,1H),7.70(d,J＝8.40Hz,3H),7.41(d,J＝8.40Hz,1H),6.93(d,J＝3.20Hz,1H),6.41(d,J＝3.20Hz,1H),4.40(d,J＝5.60Hz,2H)ppm.
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ207.0,169.6,165.0,162.5,155.2,153.6,152.4,148.45134.3,132.7,130.3,123.1,115.4,114.4,109.6,108.0,45.9ppm.HRMS:m/z calcdfor C20H14FN3O4[M+H]+380.1041,found 380.1040.
实施例18、W-LC-0436的合成
W-LC-0436：1)将5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(150mg，0.8mmol)和DIEA(0.27ml，1.6mmol)溶于干燥的2mlDCM中，室温下缓慢滴加到三光气(195mg，0.64mmol)的无水DCM中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥的DCM溶解，加入1d(150mg，0.64mmol)和三乙胺(0.23ml，1.6mmol)，加毕，升温至45摄氏度回流，1h后TLC检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(PE:EA＝1：1)纯化得淡黄色色固体(195mg,收率67.7％)。
2)：取化合物5a(190mg,0.41mmol)溶于10mlEtOH:H2O＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(52mg，1.33mmol)，升温至60℃反应，2h后TLC检测，停止反应，旋去乙醇，水层调Ph至6左右，EA萃取得粗品，经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得黄色固体(165mg，收率92.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.56(d,J＝2.80Hz,1H),8.35(s,1H),8.14(d,J＝2.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.40Hz,2H),7.80(d,J＝8.40Hz,2H),7.58(s,1H),7.09(d,J＝3.20Hz,1H),6.49(d,J＝3.20Hz,1H),4.42(d,J＝5.60Hz,2H),2.40(s,3H)ppm.
实施例19、W-LC-0421的合成
W-LC-0421：1)将6a(0.5g，1.7mmol)溶于MeCN：H2O＝1:1(20ml)的混合溶剂中，搅拌依次加入三苯基膦二氯化钯(60mg，0.08mmol)，碳酸钠(363g，3.4mmol)，(5-甲酰基呋喃-2-基)硼酸(0.48g，3.4mol)，加毕，升温至60℃反应，3h后TLC检测，旋去乙腈，加水稀释，EA萃取，有机层旋干得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝10:1)分离得黄褐色固体(410mg，收率92.1％)。
2)：取化合物6b(0.41g，1.57mmol)溶于10mlEtOH中，搅拌下加入盐酸羟胺(130mg，1.89mmol)，无水NaOAC(155mg，1.89mmol)，加毕，升温至80℃反应0.5h，TLC检测原料已反应完，停止反应，旋去乙醇，EA溶解后，用水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干中间体6c；将6c溶于10ml乙醇中，搅拌下加入锌粉(512mg，7.8mmol)，3N的盐酸6ml，加毕，升温至80℃回流反应，0.5h后TLC检测，原料已反应完，停止反应，趁热过滤剩余锌粉，旋去乙醇，水层调Ph至7-8，EA萃取三次，有机层用饱和食盐水水洗后旋干得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝2：1)分离得黄色固体(232mg，收率53.3％)。
3)：将苯胺(100mg，1.07mmol)和DIEA(0.36ml，2.14mmol)溶于2ml干燥的DCM中，室温下缓慢滴加到三光气(260mg，0.86mmol)的无水DCM中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥的DCM溶解，加入6d(210mg，0.8mmol)和三乙胺(0.3ml，2.14mmol)，加毕，升温至45℃回流，1h后TLC检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(DCM:MeOH＝30:1)纯化得白色固体(150mg,收率51％)。
4)：化合物6e(150mg,0.41mmol)溶于10mlEtOH:H2O＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(44mg，1.1mmol)，升温至60℃反应，2h后TLC检测，停止反应，旋去乙醇，水层调Ph至6左右，有白色固体析出，过滤，水洗，干燥得白色固体(56mg，收率40.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.00Hz,2H),7.24(d,J＝12.80Hz,4H),7.10(d,J＝3.20Hz,1H),6.91(s,1H),6.68(s,1H),6.43(d,J＝3.20Hz,1H),4.38(d,J＝5.60Hz,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.1,162.1,155.5,155.2,151.2,140.8,137.0,131.5,129.2,121.7,118.3,114.6,111.9,111.1,110.2,109.6,36.9ppm.HRMS:m/z calcdfor C19H16N2O5[M+H]+353.1132found 353.1140.
实施例20本发明化合物对SIRT1和SIRT2蛋白的抑制活性
1)实验材料：
购买于BPS公司的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)缓冲液(产品编号：50031)；BPS公司的SIRT显影剂(产品编号：50089)；杭州丹港生物科技合成的SIRT蛋白底物以及多个受试化合物。
2)实验方法：
首先，制备反应母液：于每个测试孔中加入5ul牛血清白蛋白(BSA,1mg/ml),0.5mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+,1mg/ml)，14.5μLSIRT缓冲溶液和5μl稀释的SIRT底物(100μM/L)。然后，将所有受试化合物溶解于100％的DMSO中配制成10mM/L的溶液后用含有10％DMSO的HDAC缓冲溶液分别将其稀释成100μM/L、10μM/L。随后，取配制好化合物溶液5μl，加入不同的测试孔中；再向每个测试孔中加入20μlSIRT1/2蛋白后于37℃下培养30分钟。接着，每孔中加入50μl的2x SIRT显影剂于常温继续培养15min。最后使用Biotek Synergy酶标仪在激发光为380nM和440nM发射光波长处测试以上反应液的发光强度从而根据“抑制活性％＝(F-Fb)/(Ft-Fb)x 100％”确定化合物对SIRT1/2的抑制活性，其中F为含有受试化合物的荧光强度，Fb为不含SIRT蛋白的荧光强度；Ft为不含测受试化合物的荧光强度。
3)实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物针对SIRT1和SIRT2的抑制活性。具体部分化合物在10μM、100μM浓度下的抑制活性见表1.其中A表示抑制率大于85％、B表示抑制率为50％-84％、C表示抑制率为30％-49％，D表示抑制率小于30％；-表示未测试。
表1.受试化合物对SIRT1和SIRT2的抑制活性
综上所述，本发明提供的2,5-双取代呋喃衍生物，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基，同时对SIRT1和SIRT2蛋白具有优异的抑制作用，可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。
Claims (11)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构如式（I）所示：
其中：
R1为取代苯基，所述取代苯基被一个或多个选自-COOH、-COOR4、-OH、-CX3、-CHX2、 -CH2X的取代基所取代；R4选自C1~C6烷基；
R2选自H或-OH；
R3选自-COR5、-CSNHR8；
R5选自取代或非取代苯基或吡啶基、-NHR9、-(CH2)aR10；所述苯基或吡啶基独立地被一个或多个C1~C6烷基的取代基所取代；
R8为苯基；
R9选自取代或非取代苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基分别独立地被一个或多个选自-X、-CN、-CX3、-CHX2、-CH2X、C1~C6烷基的取代基所取代；R10 为苯基；
X表示 F、Cl、Br或I；a=1或2。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1中，C1~C6烷基选自乙基。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1中，苯基取代基为-COOH。
4.根据权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2选自H。
5.根据权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R3具有如下结构：
。
6.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自如下化合物之一：
7.制备权利要求6所述化合物的方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，包括以下步骤：
S1：取对碘苯甲酸乙酯与5-甲醛基呋喃-2-硼酸在碱性条件、金属催化剂下反应，得到产物留作下一步的反应物；
S2：将S1反应产物与盐酸羟胺反应，得到产物留作下一步的反应物；
S3：将S2反应产物进行还原，得到产物留作下一步的反应物；
S4：将S3反应产物与3-氨基吡啶、二（三氯甲基）碳酸酯反应，得到产物留作下一步的反应物；
S5：将S4反应产物在碱性条件下进行水解反应，即得。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述金属催化剂为钯催化剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述金属催化剂为三苯基膦二氯化钯。
10.根据权利要求1-6任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物上的用途，其特征在于：所述沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物是SIRT1和SIRT2抑制剂类药物。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性急性病的药物。
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