CN109288619A - 一种功能性微流控角膜接触镜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种功能性微流控角膜接触镜及其制备方法，该角膜接触镜包括用PDMS制成的含有曲面化的三维微流道的底层、用于封盖所述底层的PDMS上层以及涂覆在所述底层和所述上层外表的水凝胶材料的表面涂层，所述三维微流道作为释放眼部药物的可控释放通道，或采集泪液的泪液采集通道。本发明利用微流控技术形成接触镜内的曲面化的三维微流道，扩展了接触镜的功能性，赋予角膜接触镜药物递送、疾病检测、智能传感等新功能，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及角膜接触镜，特别是一种功能性微流控角膜接触镜及其制备方法。
背景技术
微流控(Microfluidics)指的是使用微管道(尺寸为数十到数百微米)处理或操纵微小流体的系统所涉及的科学和技术，是一门涉及化学、流体物理、微电子、新材料、生物学和生物医学工程的新兴交叉学科。因为具有微型化、集成化等特征，微流控装置通常被称为微流控芯片，也被称为芯片实验室(Lab on a Chip)和微全分析系统(micro-TotalAnalytical System)。除了有机合成、微反应器和化学分析等，微流控技术在生物医学领域发挥了越来越重要的作用。微流控检测芯片一般具有样品消耗少、检测速度快、操作简便、多功能集成、体小和便于携带等优点，因此特别适合发展床边(POC)诊断，具有简化诊断流程、提高医疗结果的巨大潜力。
隐形眼镜(contact lens)，也叫角膜接触镜，是一种戴在眼球角膜上，用以矫正视力或保护眼睛的镜片。根据材料的软硬它包括硬性、半硬性、软性三种。隐形眼镜可以从外观上和方便性方面给近视、远视、散光等屈光不正患者带来了很大的改善。
将较为成熟的微流控技术与角膜接触镜有机结合起来，可以扩展角膜接触镜的功能性。在角膜接触镜上制作微流道，利用微流控技术赋予角膜接触镜药物缓释、疾病检测、智能传感等新功能，具有广泛的应用前景。
专利文献CN107811751A公开了一种用于治疗干眼症的隐形眼镜，主要由PDMS(聚二甲基硅氧烷)软质层和PMMA硬质层两部分经平面键合，再热压成球冠型。其内部有微流体通道和存放液体药物的中空腔体。但是，1)PDMS是热固性的，固化成平面形状后，无法再热压成球冠型，而且热压过程中非常容易导致中空腔体的塌陷。2)由于PDMS具有弹性，该接触镜在眨眼挤出微量药物后，由于自回弹效应又会将药物回吸，甚至气泡进入导致微流道堵塞，这样无法保证药物完全释放。3)该接触镜也仅仅应用到了药物释放，并无疾病检测和智能传感的说明，功能性不够强大。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有技术的不足，提供一种功能性微流控角膜接触镜及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种功能性微流控角膜接触镜，包括用PDMS制成的含有曲面化的三维微流道的底层、用于封盖所述底层的PDMS上层以及涂覆在所述底层和所述上层外表的水凝胶材料的表面涂层，所述三维微流道作为释放眼部药物的可控释放通道，或采集泪液的泪液采集通道。
进一步地：
所底层和所述上层之间形成多个腔室，多个所述微流道通过串联或者并联连接所述多个腔室，所述腔室内用于放置治疗性的药物或用于检测泪液中疾病标志物的反应物或者传感器。
所述接触镜上设置有连通所述微流道的微泵腔室，所述微泵腔室具有扩缩型成对微阀，并设置成具有较小的正向流动阻力和较大的反向流动阻力，眨眼时眼睑对所述接触镜施加的机械力使所述微泵腔室体积发生变化，所述扩缩型微阀正向开启，将液体泵出，力卸载后，借助PDMS的弹性，所述微泵腔室体积恢复，后续液体由于内外压差被挤入所述微泵腔室，从而实现循环；优选地，所述微泵腔室为圆形，直径为1-2mm。
所述微泵腔室的入口和出口分别由沿相同流向逐渐变大的锥形流道形成。
所述水凝胶层材料为硅水凝胶或水合聚合物，如甲基丙烯酸甲脂、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甘油脂。
一种所述的功能性微流控角膜接触镜的制备方法，包括以下步骤：
(1)在球冠型模具上旋涂PDMS固化成PDMS膜；
(2)用掩模光刻制作平面模板；
(3)将所述平面模板贴附于球冠型模具上进行二次固化使其曲面化，得到曲面模板；
(4)将所述曲面模板贴附在第(1)步得到的所述PDMS膜上，并进行预固定；
(5)在所述曲面模板上再旋涂一层PDMS，并用曲率相同的凹型模具覆盖，用热压的方式作进一步固定，使曲面更加光滑；
(6)开模之后，将所述曲面模板从PDMS上揭下来，得到带有流道的角膜接触镜底层；
(7)使用第(1)步的方法制作另一PDMS膜，作为不含流道的角膜接触镜上层；
(8)将所述角膜接触镜底层与不含流道的角膜接触镜上层键合；
(9)在所述角膜接触镜表面附着一层水凝胶层。
进一步地：
步骤(1)中，用匀胶机旋涂PDMS，转速300-400r/s，旋涂厚度为50-100微米，之后放置于85℃烘箱烘烤30分钟。
步骤(2)中，所述掩模为菲林掩模，所用光刻材料是光固化树脂，优选地，在圆形凹槽中先铺一层100-200微米厚的紫外光固化树脂，将所述掩模置于其上，然后用紫外光照射，被照射的紫外光固化树脂固化，再通过水的表面张力贴附在球冠型的模具上。
步骤(3)中，所述平面模板通过水的表面张力贴附于所述球冠型模具上之后，再用高功率的紫外光照射20分钟，照射后的模板变成曲面模板；
步骤(4)中，预固定包括放入60℃烘箱烘烤40分钟使PDMS固化，将所述曲面模板的位置固定；
步骤(5)中，热压包括施加压力并放入85℃烘箱烘烤60分钟。
步骤(8)中，采用球顶正对的方式将底层和上层PDMS膜键合在一起。键合之后再放置于85℃烘箱烘烤10-15分钟。
本发明具有如下有益效果：
本发明的角膜接触镜包括用PDMS制成的含有曲面化的三维微流道的底层、用于封盖所述底层的PDMS上层以及涂覆在所述底层和所述上层外表的水凝胶材料的表面涂层，通过角膜接触镜上形成三维微流道，所述角膜接触镜上曲面化的三维流道，不同于传统的微流控芯片的二维流道，该三维微流道作为释放眼部药物的可控释放通道，或采集泪液的泪液采集通道，进一步地，微流道可串联或者并联连接多个腔室，腔室内可以放置治疗性的药物、用于检测泪液中疾病标志物的反应物或者说是传感器。本发明利用微流控技术形成接触镜内的曲面化的三维微流道，扩展了接触镜的功能性，赋予角膜接触镜药物递送、疾病检测、智能传感等新功能，具有广泛的应用前景。
本发明的微流控角膜接触镜可以作为药物缓释和疾病检测的新平台。研究表明，点滴给药时，药物在泪膜中保留时间只有2～3min，并且给药效率低至1％～5％，这是由于眼药水通过结膜进入眼内时，大部分眼药会通过结膜毛细血管进入全身血液循环，进而降低药物利用率，将本发明的角膜接触镜作为药物递送的平台能够克服传统滴眼液的诸多缺点，有效提高药物的生物利用率，延长药物在角膜上的停留时间。除此之外，泪液中含有许多疾病的标志物，将本发明的角膜接触镜作为相关疾病的检测平台是一种非侵入式检测，不仅能够减轻病人的痛苦，而且与生物传感器结合可以实现目标物含量的在线监测，是一种智能可穿戴设备。此外，本发明的角膜接触镜的主体部分上组装一层水凝胶的涂层，提高了角膜接触镜的亲水性和含水量，使佩戴时更舒适。
优选方案中，所述微流控角膜接触镜上设置有提供液体流动能量的微泵腔室，所述微泵腔室具有扩缩型微阀，并设置成具有较小的正向流动阻力和较大的反向流动阻力，眨眼时眼睑对所述接触镜施加的机械力使所述微泵腔室体积发生变化，所述扩缩型微阀正向开启，将液体泵出，力卸载后，借助PDMS的弹性，所述微泵腔室体积恢复，后续液体由于内外压差被挤入所述微泵腔室，从而实现循环。微泵的动力来源为眨眼时眼睑对接触镜施加的机械力，微泵可起到自动将药物从接触镜腔室里泵出至眼球表面或者是将待检测的泪液泵进接触镜上的检测腔的作用。
附图说明
图1是本发明一种实施例的微流控角膜接触镜的结构示意图；
图2是本发明一种实施例的微流控角膜接触镜的制备工艺流程图；
图3a和3b是本发明一种实施例的微流控角膜接触镜的两种具体流道形状；
图4a和4b是本发明一种实施例中的扩缩泵阀液体单向流动示意图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式作详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
参阅图1，在一种实施例中，一种功能性微流控角膜接触镜，包括用PDMS制成的含有曲面化的三维微流道的底层6、用于封盖所述底层6的PDMS上层6＇以及涂覆在所述底层6和所述上层6＇外表的水凝胶材料的表面涂层，所述三维微流道作为释放眼部药物的可控释放通道，或采集泪液的泪液采集通道。
图3a和3b示出两种具体流道形状，图3a所示为波浪形流道，图3b所示为蚊香形流道。流道结构主要由储存液体的曲折型流道和实现液体单向流动的扩缩泵阀所组成。
在优选的实施例中，所底层6和所述上层6＇之间形成多个腔室，多个所述微流道通过串联或者并联连接所述多个腔室，所述腔室内用于放置治疗性的药物或用于检测泪液中疾病标志物的反应物或者传感器。
参阅图4a和4b，在优选的实施例中，所述接触镜上设置有连通所述微流道的微泵腔室9，所述微泵腔室9具有扩缩型成对微阀11、12，并设置成具有较小的正向流动阻力和较大的反向流动阻力，眨眼时眼睑对所述接触镜施加的机械力使所述微泵腔室9体积发生变化，所述扩缩型微阀11、12正向开启，将液体泵出，力卸载后，借助PDMS的弹性，所述微泵腔室9体积恢复，后续液体由于内外压差被挤入所述微泵腔室9，从而实现循环。
在更优选的实施例中，所述微泵腔室9为圆形，直径为1-2mm。直径过小不利于受力。
所述微泵腔室9的入口和出口分别由沿相同流向逐渐变大的锥形流道形成。
图4a和4b是扩缩泵阀实现液体单向流动的示意图，对于锥形流道来说，液体从大口向小口流动受到的阻力要大于液体从小口向大口流动的阻力。在一次眨眼过程中：如图4a所示，当眼睑下压使泵腔体积减小时，由于两端具有开口方向相同的锥形流道，所以从左侧挤出的液体要多于从右侧挤出的液体。如图4b所示，当眼睑上抬时，PDMS膜回弹，泵腔体积恢复，这时从右侧吸入的液体要多于从左侧吸入的液体。所以在一个眨眼周期中，液体的净流量是从右到左的，这样便可以通过不停的眨眼使液体源源不断地从右边泵到左边。
所述水凝胶层材料可以为硅水凝胶或水合聚合物，如甲基丙烯酸甲脂、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甘油脂。增加水凝胶层可以提高接触镜表面的亲水性和含水量，使佩戴时更加舒适。
在优选的实施例中，所述角膜接触镜的整体直径为13～15mm，整体厚度为250-500微米。
在优选的实施例中，所述角膜接触镜的中间区域为光学区，此处不设置流道，专门用以屈光矫正视力，优选的所述光学区域的直径为4-5mm。
参阅图2，在另一种实施例中，一种所述的功能性微流控角膜接触镜的制备方法，包括以下步骤：
(1)在球冠型模具7上旋涂PDMS固化成PDMS膜6；
(2)用掩模1光刻光固化树脂2制作平面模板3；
(3)将所述平面模板3贴附于球冠型模具5上进行二次固化使其曲面化，得到曲面模板4；
(4)将所述曲面模板4贴附在第(1)步得到的所述PDMS膜6上，并进行预固定；
(5)在所述曲面模板4上再旋涂一层PDMS，并用曲率相同的凹型模具8覆盖，用热压的方式作进一步固定，使曲面更加光滑；
(6)将凹型模具8开模之后，将所述曲面模板4从PDMS上揭下来，得到带有流道的角膜接触镜底层6；
(7)使用第(1)步的方法制作另一PDMS膜，作为不含流道的角膜接触镜上层6＇；
(8)将所述角膜接触镜底层6与不含流道的角膜接触镜上层6＇键合；
(9)热烘强化，冲孔剪裁；
(10)在所述角膜接触镜表面附着一层水凝胶层。
球冠型模具可以用3D打印或者注塑成型的方式制作。
在优选的实施例中，步骤(1)中，用匀胶机旋涂PDMS，转速300-400r/s，旋涂厚度为50-100微米，之后放置于85℃烘箱烘烤30分钟。
在优选的实施例中，步骤(2)中，掩模为专门用于光刻的菲林掩模，所用光刻材料是可以紫外光固化的树脂，具体方法是在一圆形凹槽中先铺一层100-200微米厚的光固化树脂，将掩模置于其上，然后用紫外光照射1s左右，被照射的树脂就会固化生成形状，此时的树脂强度很低，能够通过水的表面张力贴附在球冠型的模具上。
在优选的实施例中，步骤(3)中，平面模板通过水的表面张力贴附于球冠型模具上之后，再用高功率的紫外光照射20分钟，照射后的模板变成曲面模板，并且强度提高，不容易变形。
在优选的实施例中，步骤(4)中，预固定是为(5)中的热压作铺垫，预固定包括放入60℃烘箱烘烤40分钟使PDMS固化。利用PDMS固化预先将模板的位置固定，防止热压时由于PDMS的流动性使模板偏离预设的位置。
在优选的实施例中，步骤(5)中，热压包括施加压力并放入85℃烘箱烘烤60分钟。
步骤(7)中，不含流道层的PDMS膜可以通过步骤(1)的方法制得，然后用氧等离子体清洗机清洗要键合在一起的表面30s。
在优选的实施例中，步骤(8)中，采用球顶正对的方式将底层6和上层6＇PDMS膜键合在一起。键合之后再放置于85℃烘箱烘烤10-15分钟，提高键合的效果。
图2详细展示了功能性微流控角膜接触镜制备工艺的整体流程，说明如下：
第一步：把PDMS与固化剂按10：1的比例混合并搅拌均匀、抽除气泡，然后把PDMS旋涂于球冠型模具上，匀胶机设置为400r/s旋转30秒，之后把整个装置放入85℃烘箱烘烤30分钟，使模具上的PDMS固化成膜，由于PP材料表面能低、极性小，易于PDMS的脱模，所以很容易把固化后的PDMS膜揭下来。
第二步：在凹型槽内倒一层光固化树脂，凹槽深度为100微米，然后把包含设计流道的掩模置于其上，用紫外光照射1s。把固化后的树脂拿出来用酒精清洗干净可以得到强度较低的平面模板。把平面模板用水润湿后贴附于PP模具之上，并用较高功率紫外光照射20分钟得到强度较高的曲面模板。
第三步：将曲面模板贴附旋涂有一层PDMS的PP模具上，然后将整个装置放入60℃烘箱烘烤40分钟使曲面模板预固定。
第四步：曲面模板预固定之后，再旋涂一层PDMS，再用曲率相同的凹型模具覆盖，并施加足够压力，放入85℃烘箱烘烤60分钟使PDMS完全固化。
第五步：开模之后，把曲面模板从PDMS上揭下来，得到带有流道的角膜接触镜下层。
第六步：用同第一步的方法得到不含有流道的角膜接触镜上层。
第七步：将角膜接触镜上下两层放入氧等离子清洗机中清洗30s之后拿出，采用球顶正对的方式将两层键合在一起。之后将整个装置放入85℃烘箱烘烤10-15分钟提高键合的强度。
第八步：把角膜接触镜从球冠型模具上揭下来，剪裁合适大小，在流道两端出口处打孔，最后在其上涂抹一层水凝胶涂层。
以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施方式做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种功能性微流控角膜接触镜，其特征在于,包括用PDMS制成的含有曲面化的三维微流道的底层、用于封盖所述底层的PDMS上层以及涂覆在所述底层和所述上层外表的水凝胶材料的表面涂层，所述三维微流道作为释放眼部药物的可控释放通道，或采集泪液的泪液采集通道。
2.如权利要求1所述的功能性微流控角膜接触镜，其特征在于,所底层和所述上层之间形成多个腔室，多个所述微流道通过串联或者并联连接所述多个腔室，所述腔室内用于放置治疗性的药物或用于检测泪液中疾病标志物的反应物或者传感器。
3.如权利要求1或2所述的功能性微流控角膜接触镜，其特征在于,所述接触镜上设置有连通所述微流道的微泵腔室，所述微泵腔室具有扩缩型成对微阀，并设置成具有较小的正向流动阻力和较大的反向流动阻力，眨眼时眼睑对所述接触镜施加的机械力使所述微泵腔室体积发生变化，所述扩缩型微阀正向开启，将液体泵出，力卸载后，借助PDMS的弹性，所述微泵腔室体积恢复，后续液体由于内外压差被挤入所述微泵腔室，从而实现循环；优选地，所述微泵腔室为圆形，直径为1-2mm。
4.如权利要求1至3任一项所述的功能性微流控角膜接触镜，其特征在于,所述微泵腔室的入口和出口分别由沿相同流向逐渐变大的锥形流道形成。
5.如权利要求1至4任一项所述的功能性微流控角膜接触镜，其特征在于,所述水凝胶层材料为硅水凝胶或水合聚合物，如甲基丙烯酸甲脂、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甘油脂。
6.一种如权利要求1至5任一项所述的功能性微流控角膜接触镜的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
(1)在球冠型模具上旋涂PDMS固化成PDMS膜；
(2)用掩模光刻制作平面模板；
(3)将所述平面模板贴附于球冠型模具上进行二次固化使其曲面化，得到曲面模板；
(4)将所述曲面模板贴附在第(1)步得到的所述PDMS膜上，并进行预固定；
(5)在所述曲面模板上再旋涂一层PDMS，并用曲率相同的凹型模具覆盖，用热压的方式作进一步固定，使曲面更加光滑；
(6)开模之后，将所述曲面模板从PDMS上揭下来，得到带有流道的角膜接触镜底层；
(7)使用第(1)步的方法制作另一PDMS膜，作为不含流道的角膜接触镜上层；
(8)将所述角膜接触镜底层与不含流道的角膜接触镜上层键合；
(9)在所述角膜接触镜表面附着一层水凝胶层。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于,步骤(1)中，用匀胶机旋涂PDMS，转速300-400r/s，旋涂厚度为50-100微米，之后放置于85℃烘箱烘烤30分钟。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于,步骤(2)中，所述掩模为菲林掩模，所用光刻材料是光固化树脂，优选地，在圆形凹槽中先铺一层100-200微米厚的紫外光固化树脂，将所述掩模置于其上，然后用紫外光照射，被照射的紫外光固化树脂固化，再通过水的表面张力贴附在球冠型的模具上。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于,步骤(3)中，所述平面模板通过水的表面张力贴附于所述球冠型模具上之后，再用高功率的紫外光照射20分钟，照射后的模板变成曲面模板；
步骤(4)中，预固定包括放入60℃烘箱烘烤40分钟使PDMS固化，将所述曲面模板的位置固定；
步骤(5)中，热压包括施加压力并放入85℃烘箱烘烤60分钟。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于,步骤(8)中，采用球顶正对的方式将底层和上层PDMS膜键合在一起。键合之后再放置于85℃烘箱烘烤10-15分钟。
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