CN109232606A - 一种含三氟甲基螺环吲哚啉或缩醛的合成方法 - Google Patents

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CN109232606A CN201710554735.2A CN201710554735A CN109232606A CN 109232606 A CN109232606 A CN 109232606A CN 201710554735 A CN201710554735 A CN 201710554735A CN 109232606 A CN109232606 A CN 109232606A
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Abstract

本发明提供了一种含三氟甲基螺环吲哚啉或缩醛的合成方法，其包括如下步骤：将取代吲哚底物或者取代呋喃底物，在CO2、铜催化剂、碱和三氟甲基化试剂存在的条件下，于溶剂中发生反应，即得含三氟甲基螺环吲哚啉或者含三氟甲基螺环缩醛。本发明实现了氧化还原中性、温和条件下含三氟甲基螺环吲哚啉和螺环缩醛化合物的构建，并且本发明合成方法中利用了温室气体二氧化碳，有较好经济环境意义；本发明所得含三氟甲基螺环吲哚啉和螺环缩醛化合物具有高的化学、区域和非对映异构体选择性，具有良好的官能团兼容性、较宽的底物范围以及容易实现克级规模合成的优点。

Description

一种含三氟甲基螺环吲哚啉或缩醛的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种含三氟甲基螺环吲哚啉或缩醛的合成方法。
背景技术
近年来，由于杂环化合物在医药材料等领域广泛的应用，其合成受到越来越多的关注。吲哚衍生物作为芳香杂环中一个重要的部分，其去芳构化产物如假吲哚和吲哚啉均是生物碱中重要的结构基元。经研究，它们被认为是一种治疗性药物，具有重要的抗癌症、炎症和高血压的生物活性。自从二十世纪中期以来，有很多化学工作者都投身于合成吲哚去芳构化产物这一领域中，做出了很多杰出的贡献。目前吲哚的去芳构化已经有了较为系统的研究，合成了多种多样复杂的含氮杂环分子。
在这些众多的吲哚去芳构化反应中，尤其是通过吲哚C-2位和C-3位双官能团化实现去芳构化有着很重要的作用，为合成多种多样的生物碱提供了可能。然而，令人遗憾的是，很多情况下，在构建C-3位螺环吲哚啉时未能同时实现C-2位的官能团化，而且现有的策略都是通过形成碳氮键或者碳碳键来构建C-3位螺环吲哚啉，形成碳氧键的策略还没有报道。因此通过形成碳氧键来构建C-3位螺环吲哚啉的同时实现C-2位的官能团化是一项非常有意义也极具挑战性的工作。此外，由于含三氟甲基化合物独特的生理活性和物理化学性质，在医药、农药和功能材料等领域都有着重要的应用价值，所以含三氟甲基杂环化合物的合成一直是有机化学家关注的重点领域。
与此同时，温室效应的日益加剧使得二氧化碳的资源化利用显得尤为重要。目前化学家们已经实现了一些二氧化碳的转化并且获得的一系列具有高附加值化学品。然而，对二氧化碳的化学利用特别是实现其工业化的部分仅仅是冰山一角其主要原因归结于二氧化碳的动力学稳定性和热力学惰性。因此，实现二氧化碳的化学利用，必须从二氧化碳的活化入手。随着对二氧化碳活化研究的深入，化学家们发展了一些不同的二氧化碳活化模式来促进二氧化碳的利用，如金属催化活化、路易斯酸碱协同活化、光电活化和生物酶催化活化等等，将这些活化模式应用于二氧化碳参与的反应中去，探索新的二氧化碳转化反应，推动二氧化碳的资源化利用进程，这具有重要的学术价值和实际意义。而去芳构化作为一个发展前景广阔的领域，目前仍鲜有二氧化碳的参与，因此要实现二氧化碳参与的去芳构化这种新型的二氧化碳转化反应，必将是一项极具挑战性的工作。
发明内容
针对现有技术的缺点，发明人在经过广泛的文献调研和实验探索基础上，提出了CO2参与的由吲哚、呋喃衍生物构建含三氟甲基螺环吲哚啉或者含三氟甲基螺环缩醛的合成方法。
该合成方法包括如下步骤：
将取代吲哚底物或者取代呋喃底物，在CO2、铜催化剂、碱和三氟甲基化试剂存在的条件下，于溶剂中发生反应，即得含三氟甲基螺环吲哚啉或者含三氟甲基螺环缩醛；
所述取代吲哚底物如式(l)所示，所述取代呋喃底物如式(Ⅱ)所示：
所述含三氟甲基螺环吲哚啉如式(Ⅲ)所示，所述含三氟甲基螺环缩醛如式(Ⅳ)所示；
其中，R1包括H、烷基、卤素、硝基或烷氧基；R2包括H、卤素、烷基或芳基；R3包括嘧啶、乙酰基、吡啶或对甲苯磺酰基；R4、R5独立地为包括H、烷基、酯基、烯烃、硫醚中的一种；R6可为包括叔丁基、苄基或吡啶甲基烷基取代；n为不小于1的正整数。
取代吲哚底物或者取代呋喃底物与催化剂的投料摩尔比为50:1～5:1，优选为10:1～5:1，最好为10:1；取代吲哚底物或者取代呋喃底物与碱的投料摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1～1:2，最好为1:2；取代吲哚底物或者取代呋喃底物与三氟甲基化试剂的投料摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1～1:2，最好为1:1.75或1:2。
优选的，取代吲哚底物或者取代呋喃底物与催化剂的投料摩尔比为10:1；取代吲哚底物或者取代呋喃底物与碱的投料摩尔比为1:2；取代吲哚底物或者取代呋喃底物与三氟甲基化试剂的投料摩尔比为1:1.75或1:2。
优选的，进行反应时，在室温下和1atm CO2反应压力下进行。
值得一提的是，本发明可以在任何允许的温度和压力下进行反应，对反应温度和压力并无特殊的要求。可以知道，本发明的优势在于可以在非常温和的条件下进行反应。
所述铜催化剂包括无机铜催化剂和/或有机铜催化剂；所述无机铜催化剂包括氯化亚铜、碘化亚铜中的至少一种；所述有机铜催化剂包括噻吩-2-甲酸亚铜、四乙氰铜六氟磷酸盐中的至少一种。
优选的，所述铜催化剂为噻吩-2-甲酸亚铜或四乙氰铜六氟磷酸盐。
所述碱包括无机碱和/或有机碱；所述无机碱包括碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯；所述有机碱包括1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍或1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷。
优选的，所述碱为1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或四甲基胍。
所述三氟甲基化试剂为Togni试剂或Umemoto试剂；所述Togni试剂包括一代Togni试剂或二代Togni试剂，优选为二代Togni试剂。
所述溶剂可溶解所述参与反应的物质，包括1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种；优选的，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈。
本发明的有益效果：
1、本发明实现了氧化还原中性、温和条件下含三氟甲基螺环吲哚啉和螺环缩醛化合物的构建，并且本专利合成方法中利用了温室气体二氧化碳，有较好经济环境意义；
2、本发明所得含三氟甲基螺环吲哚啉和螺环缩醛化合物具有高的化学、区域和非对映异构体选择性，具有良好的官能团兼容性、较宽的底物范围以及容易实现克级规模合成的优点。
附图说明
图1为本发明的反应示意图；
图2为化合物2i的化学结构图；
图3为化合物2i的X射线衍射结构图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种CO2参与的由吲哚、呋喃衍生物构建含三氟甲基螺环吲哚啉或者含三氟甲基螺环缩醛的合成方法。
根据本发明方法，如方案1所示，式1所示的吲哚和呋喃衍生物与CO2在铜催化剂、碱和三氟甲基化试剂的存在下于溶剂中发生反应，制备得到如式2所示的含三氟甲基的螺环吲哚啉和螺环缩醛化合物。
方案一:
其中，对于式1中的取代吲哚底物，R1可以为H,烷基，卤素，硝基和烷氧基等，R2可为H、卤素、烷基、芳基等，吲哚氮上的保护基R3可为嘧啶，乙酰基，吡啶，对甲苯磺酰基等。进一步地，吲哚底物苯环可以被芳杂环代替。对于式1中的取代呋喃底物，R3和R4可独立地为H,烷基，酯基，烯烃和硫醚等。R6可为H、卤素、烷基、芳基等取代基团。进一步地，n＝1,2等，可关环形成五、六元环等多元环产物。
卤素包括氟、氯、溴、碘。所述烷基优选为具有1-20个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基等。所述烷氧基优先为饱和烷氧基。所述芳基优选为具有6-20个碳原子的芳基，例如苯基、苄基、萘基等。所述芳杂环为具有6-20个碳原子的杂芳基，例如喹啉、异喹啉、吡啶、噻吩等。所述硫醚优选为具有1-20个碳原子的直链硫醚。
所述铜催化剂包括无机铜催化剂，例如氯化亚铜，碘化亚铜等；以及有机铜催化剂，例如噻吩-2-甲酸亚铜或四乙氰铜六氟磷酸盐等。优选地，铜催化剂为噻吩-2-甲酸亚铜或四乙氰铜六氟磷酸盐。
所述碱包括常用的无机碱，例如碳酸钾，磷酸钾，碳酸铯等；以及有机碱，例如1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),四甲基胍(TMG),1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO).优选地，所用碱为DBN,DBU,TMG。
所述三氟甲基化试剂为Togni试剂和Umemoto试剂，例如一代或二代Togni试剂。优选地，所述三氟甲基化试剂为二代Togni试剂。
所述溶剂为任何可以溶解反应体系中所含物质的有机溶剂，包括强极性溶剂和弱极性溶剂，例如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜等。优选地，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈。
底物与催化剂的投料摩尔比为50:1～5:1，优选为10:1～5:1，最好为10:1；底物与碱的投料摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1～1:2，最好为1:2；底物与三氟甲基化试剂的投料摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1～1:2，最好为1:1.75或1:2。上述用量比是发明人在大量实验研究的基础上得到的，在保证合成产率的情况下，使物料的用量比尽可能得到优化。
本发明方法反应条件温和，对反应温度、压力没有特别地要求。优选地，本发明方法在室温下和1atm CO2反应压力下进行。
在本发明方法优选的实施方案中，取代吲哚类底物可以包括以下所示化合物：
多种类型的在各个位点含不同取代基的吲哚底物都可以以中等至良好的收率和优异的非对映立体选择性(dr值大于19:1)得到相应的目标产物螺环吲哚啉。
底物吲哚母环上的取代基R2，无论是供电子基团还是吸电子基团，都能够得到相应的螺环吲哚啉产物，并且收率中等到良好。多种官能团，如：硝基(2d)，氯原子和烷氧基均能在这一温和的反应条件下得到兼容，为后续进一步的修饰官能团化提供了可能。进一步的探索中我们发现氮杂吲哚的反应性也是较好的。
吲哚底物胺片段中氮原子上的取代基R2为伯烷基或仲烷基时，反应均能顺利地进行。仲烷基取代的底物由于位阻较大的原因使得收率低于伯烷基取代底物。
吲哚氮上保护基团R3，嘧啶和乙酰基保护的吲哚底物均可以以较好的收率得到相应的C-3螺环吲哚啉产物。
在本发明方法优选的实施方案中，取代呋喃类底物可以包括以下所示化合物：
呋喃底物母环上单取代和双取代底物在该反应中都能得到兼容。其取代基R4和R5为多种取代基包括甲基、酯基都能较好地进行反应。
呋喃底物胺片段氮上的取代基R6可以是不同的烷基取代，包括苄基和叔丁基取代底物都能以很好的收率得到目标螺环缩醛化合物。
进一步地，呋喃底物胺片段碳数增多时，也能在该反应中兼容。当胺片段碳数为2时，能形成比原来五元环多一个碳的六元环化产物。
实施例
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实验仪器和试剂：
核磁(1H NMR，13C NMR)：Bruker Advance-400核磁共振仪(0.5％TMS为内标)
气相-质谱联用仪(GC-MS)：SHIMADZU GCMS-QP2010SE
电喷雾质谱(ESI-MS)：Bruker Daltonics Micro TOF-Q
柱层析硅胶(200-300目)：青岛海洋化工厂，未活化。
所用试剂和药品均为分析纯或化学纯，除特别注明外，未经进一步处理。无水试剂均来自实验室溶剂处理系统或购自百灵威、伊诺凯等试剂公司。其他原料试剂均购买自百灵威、伊诺凯、瑞欧克、科龙等试剂公司。
取代吲哚和呋喃底物合成
例：取代吲哚底物1a的合成
将吲哚底物(1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，在0℃下搅拌使其冷却至0℃后，分批次缓慢加入氢化钠(质量分数60％分散于矿物油中,1.5equiv)，然后将反应液在0℃下搅拌反应30分钟后，加入2-氯嘧啶(1.5equiv)，然后将反应液从0℃移入140℃搅拌反应24小时。反应完后停止加热，待其冷至室温,加入适量水淬灭反应，(有时由于反应投量较大，水淬灭后会有很多包夹有产品的固体杂质，需要将其过滤并用乙酸乙酯多次洗涤滤饼，减少产品损失)然后用乙酸乙酯萃取至水相几乎不含产物为止，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠固体干燥。然后过滤并用旋转蒸发仪移除溶剂，将粗产品用硅胶进行柱色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到纯产品A,为白色固体。
将装有三氯氧磷(3.0equiv)的N,N-二甲基甲酰胺溶液的反应瓶置于0℃下搅拌冷却，然后在0℃缓慢滴加化合物A(1.0equiv)的DMF溶液，滴加完后将反应液移入60℃下加热搅拌3小时至原料完全转化后，停止加热冷至室温，然后将反应热到入事先准备好的适量冰水中，在搅拌下缓慢加入氢氧化钠固体调至碱性，将固体杂质过滤后用乙酸乙酯萃取滤液多次至水相中几乎不含产物为止，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠固体干燥。然后过滤并用旋转蒸发仪移除溶剂，将粗产品用硅胶进行柱色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到纯产品B,为白色固体。
在装有搅拌子的反应瓶中，加入化合物B(1.0equiv)后用氮气抽置换三次，然后依次加入甲醇，苄胺(1.2equiv)，将反应混合物在氮气保护下移入60℃加热搅拌反应6小时(原料完全转化)后停止加热，将其冷至室温。然后将反应液移入0℃下搅拌冷却至0℃后，分批次缓慢加入硼氢化钠(2.5equiv)，加完后将反应液移入室温下搅拌反应4h。反应完后，加入适量饱和碳酸钠溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠固体干燥。然后过滤掉干燥剂，用旋转蒸发仪移除溶剂，粗产物用硅胶进行柱色谱分离(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到纯产品1a 4.70g，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,2H),8.23(t,J＝1.1Hz,1H),7.66(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.41–7.31(m,5H),7.29–7.23(m,2H),7.03(t,J＝4.8Hz,1H),4.03(d,J＝1.0Hz,2H),3.91(s,2H).
实施例1-1
3'-苄基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮
3'-benzyl-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one(以下称为化合物2a)的制备(说明：吲哚啉类化合物2a表示该化合物由底物1a制备而得，其它吲哚啉类化合物的命名与之保持一致)
表1反应条件的优化选择[a]
[a]反应条件:1a(0.2mmol),1个大气压CO2,二代Togni试剂(0.4mmol),碱(0.4mmol),铜催化剂(0.02mmol),溶剂(2mL),室温(rt),16小时。[b]产率为分离收率。[c]二代Togni试剂(0.3mmol)。[d]二代Togni试剂(0.35mmol).Pym＝2-嘧啶基.TMG＝四甲基胍。DABCO＝1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷。DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。DBN＝1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。TcCu＝噻吩-2-甲酸亚铜。N.D.＝未检出。
按照表1所示的条件以1a为底物制备化合物2a，具体操作如下：
在手套箱中，依次将称量好的四乙氰铜六氟磷酸盐(7.45mg,0.02mmol,0.10equiv)，二代Togni试剂(111mg,0.35mmol,1.75equiv)，取代吲哚底物(若为固体，0.20mmol,)置于事先烘好的装有搅拌子的25ml史莱克管中，然后拧紧反应管将其从手套箱拿出，用二氧化碳气体抽置换三次，接下来在二氧化碳气流下，用注射器依次加入取代吲哚底物(若为液体体，0.20mmol,)，无水乙腈(2mL)，DBN(49uL,0.40mmol,2.0equiv)。完成加料操作后，在一个大气压二氧化碳氛围中拧紧反应管，紧接着将其置于搅拌器上室温搅拌反应16小时。反应完后，将反应液转入50ml茄型瓶中在旋转蒸发仪上移去反应溶剂，然后将残留物用硅胶进行柱色谱分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯10/1～5/1)，得到目标产物纯品。
3'-苄基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2a)
3'-benzyl-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
＝115.0,14.7Hz,2H),3.97(dd,J＝63.4,10.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.04,157.63,155.65,143.97,135.17,131.63,129.71,129.13,128.46,124.00(q,J＝285.3Hz),123.45,122.47,118.38,114.03,82.01,67.78(q,J＝30.0Hz),48.82,47.56(q,J＝3.6Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.23；HRMS(ESI+):calcd for C22H17F3N4NaO2 +[M+Na]+449.1196,found 449.1202.
实施例1-2至实施例1-19吲哚啉类化合物2b-2s的制备
具体操作为：其合成步骤与化合物2a合成步骤一致。
表2吲哚啉类化合物的制备[a]
[a]反应条件1(0.2mmol),1个大气压CO2,二代Togni试剂(0.35mmol),DBN(0.4mmol),四乙氰铜六氟磷酸盐(0.02mmol)，MeCN(2mL)，室温，16小时；分离产率；所有的非对映异构体选择性(dr值)大于19:1,除产物2n(dr＝11:1,19F-NMR分析得到的结果).[b]DMSO作溶剂,二代Togni试剂(0.40mmol),24小时。
3'-丁基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2b)
3'-butyl-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
2H),3.54–3.32(m,2H),1.73–1.64(m,2H),1.52–1.40(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.08,157.62,155.69,144.06,131.63,129.75,124.13(q,J＝285.3Hz),123.48,122.50,118.44,114.03,81.84,67.85(q,J＝30.1Hz),48.26(q,J＝3.6Hz),44.33,29.51,19.95,13.73.；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.29；HRMS(ESI+):calcdfor C19H19F3N4NaO2 +[M+Na]+415.1352,found 415.1377.
3,3-异丙基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2c)
3'-isopropyl-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
4.05(dd,J＝45.8,10.3Hz,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.09,157.62,154.84,144.10,131.63,129.73,124.16(q,J＝285.2Hz),123.45,122.47,118.47,114.02,82.02,67.80(q,J＝30.1Hz),45.43,43.51(q,J＝3.6Hz),19.99,19.58；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.39；HRMS(ESI+):calcd for C18H17F3N4NaO2 +[M+Na]+401.1196,found 401.1204.
3'-苄基-4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2d)
3'-benzyl-4-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
Rf(pentane/EtOAc 4:1):0.4；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝4.6Hz,2H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,5H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),6.76(dd,J＝11.9,6.4Hz,2H),5.80(q,J＝8.0Hz,1H),4.50(dd,J＝59.3,14.5Hz,2H),3.99(s,2H),2.06(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.00,156.49,154.89,143.60,133.72,133.65,130.04,127.96,127.71,127.44,126.34,125.34,123.17(q,J＝285.6Hz),114.98,112.94,82.04,67.72(q,J＝29.3Hz),47.61,45.29(q,J＝4.1Hz),17.08；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.87；HRMS(ESI+):calcd for C23H19F3N4NaO2 +[M+Na]+463.1352,found 463.1357.
3'-苄基-4-硝基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2e)
3'-benzyl-4-nitro-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.49,157.80,155.44,146.60,146.28,134.86,132.44,128.95,128.25,128.17,123.82(q,J＝285.8Hz),123.77,122.97,119.21,115.08,81.09,69.60(q,J＝29.4Hz),48.56,46.52(q,J＝3.9Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.12；HRMS(ESI+):calcd for C22H16F3N5NaO4 +[M+Na]+494.1047,found 494.1055.
3'-苄基-5-溴-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2f)
3'-benzyl-5-bromo-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
1H),4.58(dd,J＝149.4,14.6Hz,2H),3.94(dd,J＝99.9,10.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.71,157.69,155.24,142.88,134.98,134.40,131.96,129.28,128.70,128.51,125.58,123.81(q,J＝285.3Hz),119.86,115.57,114.31,81.33,67.65(q,J＝30.2Hz),48.75,47.33(q,J＝3.6Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.19；HRMS(ESI+):calcd forC22H16BrF3N4NaO2 +[M+Na]+527.0301,found 527.0310.
3'-苄基-5-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2g)
3'-benzyl-5-methoxy-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
＝170.3,14.6Hz,2H),3.96(dd,J＝87.3,10.4Hz,2H),3.69(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.10,157.62,156.17,155.57,137.48,135.31,130.89,129.16,128.51,128.47,124.04(q,J＝285.4Hz),119.42,117.24,113.61,107.47,82.02,68.01(q,J＝30.1Hz),55.76,48.78,47.64(q,J＝3.7Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.20；HRMS(ESI+):calcd forC23H19F3N4NaO3 +[M+Na]+479.1301,found 479.1325.
3'-苄基-5-甲基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2h)
3'-benzyl-5-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
(dd,J＝78.9,10.3Hz,2H),2.26(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.09,157.62,155.62,141.61,135.31,133.23,132.16,129.85,129.12,128.60,128.50,124.05(q,J＝285.3Hz),122.87,118.11,113.78,82.09,67.83(q,J＝30.2Hz),48.69,47.53(q,J＝3.1Hz),20.94；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.21；HRMS(ESI+):calcd for C23H19F3N4NaO2 +[M+Na]+463.1352,found 463.1360.
3'-苄基-2'-氧代-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-5-基戊酸甲酯(2i)
3'-benzyl-2'-oxo-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-5-yl pivalate
J＝81.6,10.5Hz,2H),1.36(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.89,158.90,157.65,155.44,146.74,141.26,135.18,130.72,129.14,128.48,124.53,118.93,115.79,114.09,81.59,67.99(q,J＝30.3Hz),48.74,47.56(d,J＝3.6Hz),39.09,27.16；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.17；HRMS(ESI+):calcd for C27H25F3N4NaO4 +[M+Na]+549.1720,found549.1734.
3'-苄基-6-氟-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2j)
3'-benzyl-6-fluoro-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
J＝114.9,14.7Hz,2H),3.95(dd,J＝73.2,10.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.89(d,J＝247.3Hz),158.66,157.68,155.52,145.54(d,J＝13.6Hz),135.11,129.15,128.52,128.46,125.50(d,J＝2.3Hz),123.86(q,J＝285.4Hz),123.62(d,J＝10.8Hz),114.48,110.19(d,J＝23.8Hz),106.43(d,J＝29.6Hz),81.47,68.24(q,J＝30.2Hz),48.80,47.54(q,J＝3.6Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.33,-107.45；HRMS(ESI+):calcd forC22H16F4N4NaO2 +[M+Na]+467.1101,found 467.1118.
3'-苄基-6-氯-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2k)
3'-benzyl-6-chloro-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
＝79.5,10.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.63,157.71,155.43,144.88,137.49,135.06,129.17,128.55,128.47,128.33,123.83(q,J＝285.4Hz),123.48,123.26,118.62,114.50,81.39,67.94(q,J＝30.3Hz),48.80,47.43(q,J＝3.6Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.27；HRMS(ESI+):calcd for C22H16ClF3N4NaO2 +[M+H]+483.0806,found 483.0822.
3'-苄基-6-溴-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2l)
3'-benzyl-6-bromo-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,2H),7.49–7.35(m,5H),7.17(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(t,J＝4.8Hz,1H),5.89(q,J＝7.9Hz,1H),4.56(dd,J＝116.3,14.7Hz,2H),3.94(dd,J＝80.7,10.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.61,157.72,155.42,144.95,135.06,129.17,128.88,128.55,128.47,126.41,125.65,123.82(q,J＝285.5Hz),123.58,121.42,114.52,81.43,67.82(q,J＝30.2Hz),48.80,47.38(q,J＝3.6Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.23；HRMS(ESI+):C22H16BrF3N4NaO2 +[M+Na]+527.0301,found 527.0311.
3'-苄基-6-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2m)
3'-benzyl-6-methoxy-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
J＝109.2,14.7Hz,2H),3.85(d,J＝62.1Hz,10.4Hz,1H)3.79(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.60,158.98,157.61,155.85,145.58,135.25,129.10,128.44,128.42,124.01(q,J＝285.3Hz),123.30,121.81,114.08,108.92,104.52,82.00,68.42(q,J＝30.0Hz),55.70,48.76,47.65(q,J＝3.4Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.42；HRMS(ESI+):calcd for C23H20F3N4O3 +[M+H]+457.1482,found 457.1494.
3'-苄基-6-甲基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2n)
3'-benzyl-6-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
2.43(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.08,157.61,155.77,144.13,142.21,135.21,129.10,128.45,128.43,126.95,124.28,124.02(q,J＝285.2Hz),122.20,118.88,113.92,81.97,68.10(q,J＝30.0Hz),48.78,47.60(q,J＝3.6Hz),22.13；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.80,-69.31；HRMS(ESI+):calcd for C23H19F3N4NaO2 +[M+Na]+463.1352,found 463.1367.
3'-苄基-7-甲基-1-(嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2o)
3'-benzyl-7-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
J＝61.3,10.4Hz,2H),2.28(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.94,157.90,155.85,144.09,135.15,133.70,131.38,130.68,129.10,128.43,125.66,124.17(d,J＝283.0Hz),119.94,114.59,82.93,72.42(q,J＝30.2Hz),48.82,47.46(q,J＝3.2Hz),20.42；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.77；HRMS(ESI+):calcd for C23H19F3N4NaO2 +[M+Na]+463.1352,found463.1358.
1-乙酰基-3'-苄基-2-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,5'-恶唑烷]-2'-酮(2p)
1-acetyl-3'-benzyl-2-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,5'-oxazolidin]-2'-one
131.52,128.71,128.21,128.02,125.25,123.57(q,J＝284.0Hz),47.97,46.67(d,J＝3.4Hz),22.00；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.66；HRMS(ESI+):calcd for C20H18F3N2O3 +[M+H]+391.1264,found 391.1270.
3-苄基-1'-(嘧啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-1'，2'-二氢螺[恶唑烷-5,3'-吡咯并[3,2-b]-[吡啶]-2-酮(2q)
3-benzyl-1'-(pyrimidin-2-yl)-2'-(trifluoromethyl)-1',2'-dihydrospiro[oxazolidine-5,3'-pyrrolo[3,2-b]pyridin]-2-one
4.62(dd,J＝85.6,15.1Hz,2H),4.15(dd,J＝173.4,10.2Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.90,157.78,155.42,148.38,144.35,138.79,135.05,128.94,128.17,128.12,125.58,125.34,123.69(q,J＝285.0Hz),114.61,81.13,66.70(q,J＝30.3Hz),48.66,45.80(dd,J＝7.0,3.5Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.66.HRMS(ESI+):calcd for C21H16F3N5NaO2 +[M+Na]+450.1148,found 450.1158.
3-苄基-1'-(嘧啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-1'，2'-二氢螺[恶唑烷-5,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2-酮(2r)
3-benzyl-1'-(pyrimidin-2-yl)-2'-(trifluoromethyl)-1',2'-dihydrospiro[oxazolidine-5,3'-pyrrolo[2,3-c]pyridin]-2-one
92.4,10.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.40,157.88,155.05,144.65,140.11,137.79,134.88,129.24,128.66,128.47,123.70(q,J＝285.3Hz),116.61,114.63,81.29,66.97(q,J＝30.5Hz),48.84,47.11(dd,J＝7.2,3.5Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.20；HRMS(ESI+):calcd for C21H16F3N5NaO2 +[M+Na]+450.1148,found 450.1152.
3-苄基-1'-(嘧啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-1'，2'-二氢螺[恶唑烷-5,3'-吡咯并[2,3-b]-[吡啶]-2-酮(2s)
3-benzyl-1'-(pyrimidin-2-yl)-2'-(trifluoromethyl)-1',2'-dihydrospiro[oxazolidine-5,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-2-one
MHz,CDCl3)δ158.09,156.95,155.26,151.57,134.93,131.70,129.22,128.63,128.46,123.81,123.74(q,J＝285.1Hz),118.58,115.36,79.72,67.06(q,J＝30.4Hz),48.84,47.39(q,J＝3.6Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.28；HRMS(ESI+):calcd for C21H17F3N5O2 +[M+H]+428.1329,found 428.1339.
实施例2-1至实施例2-10螺环缩醛类化合物4a-4i的制备(说明：螺环缩醛类化合物4(4a-4i)表示该化合物由取代呋喃底物3(3a-3i)制备而得)。
具体操作为：在手套箱中，依次将称量好的四乙氰铜六氟磷酸盐(14.9mg,0.04mmol,0.10equiv)，二代Togni试剂(253mg,0.4mmol,2equiv)，取代呋喃底物(若为固体，0.4mmol,1.0equiv)置于事先烘好的装有搅拌子的25ml史莱克管中，然后拧紧反应管将其从手套箱拿出，用二氧化碳气体抽置换三次，接下来在二氧化碳气流下，用注射器依次加入取代呋喃底物(若为液体，0.4mmol,1.0equiv)，无水乙腈(4mL)，DBU(120uL,0.40mmol,2.0equiv)。完成加料操作后，在一个大气压二氧化碳氛围中拧紧反应管，紧接着将其置于搅拌器上室温搅拌反应16小时。反应完后，将反应液转入50ml茄型瓶中在旋转蒸发仪上移去反应溶剂，然后将残留物用硅胶进行柱色谱分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯10/1～5/1～3/1)，得到目标产物纯品。
表3螺环缩醛类化合物的制备[a]
[a]反应条件：3(0.4mmol),1个大气压CO2,二代Togni试剂(0.80mmol),DBU(0.8mmol),四乙氰铜六氟磷酸盐，MeCN(4mL)，室温，16小时；分离产率.[b]非对映异构体选择性(dr值)由19F-NMR分析得到结果，其它非对映异构体(4a-4e,4g-4i)可以容易地分离。
3-苄基-7-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-8-烯-2-酮(4a)
3-benzyl-7-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-3-azaspiro[4.4]non-8-en-2-one
7.27(m,2H),6.25(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),6.09(dd,J＝5.8,1.7Hz,1H),5.31–5.10(m,1H),4.50(dd,J＝72.7,15.0Hz,2H),3.57(q,J＝10.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.45,135.05,130.95,129.01,128.75(d,J＝1.8Hz),128.22,128.13,122.67(q,J＝280.4Hz),113.04,83.25(q,J＝34.4Hz),53.14,47.87；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.86；HRMS(ESI+):calcd for C14H12F3NNaO3 +[M+Na]+322.0661,found 322.0659.
4a2:85mg,产率71％,无色油状液体；Rf(pentane/EtOAc 3:1):0.28；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(ddd,J＝9.8,8.1,4.2Hz,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.27(d,J＝5.9Hz,1H),6.11(d,J＝5.7Hz,1H),5.04(qt,J＝6.1,1.9Hz,1H),4.58–4.42(m,2H),3.57(dd,J＝30.6,10.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.55,135.17,131.00,128.98,128.49(d,J＝1.1Hz),128.16,128.10,122.37(q,J＝281.8Hz),112.67,82.86(q,J＝34.7Hz),53.07,47.79；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.05；HRMS(ESI+):calcdfor C14H13F3NO3 +[M+H]+300.0842,found 300.0840.
3-丁基-7-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-8-烯-2-酮(4b)
3-butyl-7-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-3-azaspiro[4.4]non-8-en-2-one
6.14(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),5.36–5.18(m,1H),3.70(dd,J＝31.5,10.6Hz,2H),3.45–3.23(m,2H),1.57(ddd,J＝15.9,10.9,4.4Hz,2H),1.36(tt,J＝14.0,7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.35,130.05,127.62(d,J＝1.8Hz),121.71(q,J＝280.4Hz),111.88,82.16(q,J＝34.2Hz),52.70,42.46,28.31,18.75,12.63；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.87；HRMS(ESI+):calcd for C11H15F3NO3 +[M+H]+266.0999,found266.0997.
4b2:80mg,产率75％,无色油状液体；Rf(pentane/EtOAc 3:1):0.24；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.29(d,J＝5.0Hz,1H),6.16(d,J＝5.1Hz,1H),5.08(q,J＝5.9Hz,1H),3.70(dd,J＝39.0,10.5Hz,2H),3.45–3.20(m,2H),1.61–1.48(m,2H),1.36(dq,J＝14.5,7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.52,130.09,127.38(d,J＝1.2Hz),121.39(q,J＝281.5Hz),111.57,81.80(q,J＝34.7Hz),52.60,42.41,28.33,18.74,12.62；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.14；HRMS(ESI+):calcd forC11H15F3NO3 +[M+H]+266.0999,found 266.0995.
3-(吡啶-2-基甲基)-7-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-8-烯-2-酮(4c)
3-(pyridin-2-ylmethyl)-7-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-3-azaspiro[4.4]non-8-en-2-one
(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),6.28(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),6.16(dd,J＝5.9,1.6Hz,1H),5.32–5.24(m,1H),4.61(dd,J＝35.1,15.6Hz,2H),3.80(dd,J＝55.8,10.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.65,155.26,149.61,137.21,131.04,128.69(d,J＝1.7Hz),122.93,122.68(q,J＝280.4Hz),122.24,113.26,83.25(q,J＝34.3Hz),53.96,49.23；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.87；HRMS(ESI+):calcd for C13H12F3N2O3 +[M+H]+301.0795,found 301.0791.
4c2:86mg,产率72％,无色油状液体；Rf(DCM/MeOH 30:1):0.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝3.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,6.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(dd,J＝6.7,5.5Hz,1H),6.20(d,J＝5.1Hz,1H),6.08(d,J＝5.0Hz,1H),4.99(q,J＝6.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.69(dd,J＝58.2,10.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.79,154.21,148.50,136.26,130.01,127.44(d,J＝1.1Hz),121.93,121.37(q,J＝281.5Hz),121.20,111.88,81.82(q,J＝34.7Hz),52.79,48.08；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.07；HRMS(ESI+):calcd for C13H12F3N2O3 +[M+H]+301.0795,found 301.0791.
3-丁基-7-甲基-7-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-8-烯-2-酮(4c)3-butyl-7-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-3-azaspiro[4.4]non-8-en-2-one
J＝5.7Hz,1H),3.67(dd,J＝30.4,10.5Hz,2H),3.40–3.21(m,2H),1.59(s,3H),1.58–1.51(m,2H),1.43–1.30(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.55,133.61,124.00(dd,J＝566.4,283.3Hz),119.77,112.42,89.89(q,J＝31.1Hz),53.68,43.45,29.33,19.88,19.78,13.66；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.51；HRMS(ESI+):calcdfor C12H16F3NNaO3 +[M+Na]+302.0974,found 302.0977.
4c1:27mg,产率24％,无色油状液体；Rf(pentane/EtOAc 1:1):0.30；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.24(d,J＝5.6Hz,1H),6.04(d,J＝5.6Hz,1H),3.66(dd,J＝52.7,10.3Hz,2H),3.40–3.20(m,2H),1.62–1.49(m,5H),1.42–1.31(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.58,133.82,129.79,123.56(q,J＝284.3Hz),111.99,89.19(q,J＝31.6Hz),54.45,43.46,29.40,20.37,19.81,13.69；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.50；HRMS(ESI+):calcd for C12H17F3NO3 +[M+H]+280.1155,found 280.1149.
3-丁基-7,8-二甲基-7-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-8-烯-2-酮(4e)
3-butyl-7,8-dimethyl-7-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-3-azaspiro[4.4]non-8-en-2-one
10.4Hz,2H),3.42–3.16(m,2H),1.91(s,3H),1.57(s,3H),1.55–1.49(m,2H),1.35(dq,J＝14.4,7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.75,143.81,124.57,124.18(q,J＝284.3Hz),111.00,90.09(q,J＝30.1Hz),53.75,43.36,29.32,19.75,18.96,13.63,12.04；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.76.HRMS(ESI+):calcd forC13H18F3NNaO3 +[M+Na]+316.1131,found 316.1127.
4e2:29mg,产率25％,无色油状液体；Rf(pentane/EtOAc 3:1):0.36；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.67(s,1H),3.61(dd,J＝48.8,10.2Hz,2H),3.40–3.18(m,2H),1.91(s,3H),1.54(dd,J＝15.3,7.3Hz,2H),1.50(s,3H),1.35(dq,J＝14.8,7.3Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.83,144.04,124.52,123.78(q,J＝285.6Hz),110.40,89.40(q,J＝30.6Hz),54.55,43.41,29.40,19.81,19.49,13.70,12.11；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.43.HRMS(ESI+):calcd for C13H19F3NO3 +[M+H]+294.1312,found 294.1307.
3-丁基-7-甲基-8-(甲硫基)-7-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-8-烯-2-酮(4f)
3-butyl-7-methyl-8-(methylthio)-7-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-3-azaspiro[4.4]non-8-en-2-one
–3.21(m,2H),2.42(d,J＝1.5Hz,3H),1.64(s,2H),1.56(s,3H),1.55–1.47(m,2H),1.35(dq,J＝14.8,7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.62,155.59,147.04,146.99,123.64(q,J＝284.4Hz),123.26(q,J＝285.6Hz),117.06,116.91,111.65,110.89,90.35(q,J＝30.9Hz),89.48(q,J＝31.1Hz),54.84,54.02,43.37,29.39,29.33,20.78,20.44,19.79,19.75,15.89,15.75,13.66,13.64；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.69,-80.12.HRMS(ESI+):calcd for C13H18F3NNaO3S+[M+Na]+348.0851,found 348.0848.
3-丁基-7-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-8-烯-8-羧酸甲酯(4g)
Methyl3-butyl-7-methyl-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-3-azaspiro[4.4]non-8-ene-8-carboxylate
(s,3H),1.54–1.41(m,2H),1.34–1.22(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.70,155.00,138.40,137.67,123.63(q,J＝284.5Hz),109.78,89.68(q,J＝31.4Hz),53.27,52.64,43.49,29.23,19.77,19.71,13.59；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.58；HRMS(ESI+):calcd for C14H19F3NO5 +[M+H]+338.1210,found 338.1219.
4g2:25mg,产率19％,无色油状液体；Rf(pentane/EtOAc 3:1):0.25；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(s,1H),3.84(s,3H),3.70(dd,J＝55.1,10.5Hz,2H),3.39–3.24(m,2H),1.74(s,3H),1.59–1.49(m,2H),1.41–1.30(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.62,155.13,138.28,137.88,123.17(q,J＝285.7Hz),109.05,88.74(q,J＝32.1Hz),54.18,52.65,43.54,29.33,20.04,19.78,13.65；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.29；HRMS(ESI+):calcd for C14H18F3NNaO5 +[M+Na]+360.1029,found360.1024.
8-苄基-2-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-7-酮(4h)
8-benzyl-2-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-one
J＝6.0,1.4Hz,1H),6.15(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),5.33–5.27(m,1H),4.61(dd,J＝142.3,15.1Hz,2H),3.60(td,J＝12.2,4.6Hz,1H),3.19(ddd,J＝11.7,6.2,2.2Hz,1H),2.23(td,J＝13.0,6.2Hz,1H),2.05(ddd,J＝13.5,4.6,2.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.88,136.28,132.68,128.78,127.93,127.78,127.34(d,J＝1.7Hz),122.95(q,J＝280.5Hz),113.46,83.36(q,J＝34.1Hz),52.41,40.53,30.20；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.76；HRMS(ESI+):calcd for C15H15F3NO3 +[M+H]+314.0999,found 314.0994.
4h1:46mg,37％yield,无色油状液体；Rf(pentane/EtOAc 3:1):0.20；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.27(m,5H),6.19(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),6.14(dd,J＝6.0,1.3Hz,1H),5.08–4.96(m,1H),4.60(dd,J＝58.1,15.2Hz,2H),3.56(td,J＝12.1,4.6Hz,1H),3.17(ddd,J＝11.8,6.3,2.2Hz,1H),2.22(td,J＝12.9,6.2Hz,1H),1.98(ddd,J＝13.5,4.6,2.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.76,136.38,132.72,128.74,127.72,127.66,126.99(d,J＝1.5Hz),122.58(q,J＝281.7Hz),112.85,82.96(q,J＝34.7Hz),52.29,40.45,30.26；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.04；HRMS(ESI+):calcd for C15H15F3NO3 +[M+H]+314.0999,found 314.0995.
(E)-2-(丁-1-烯-1-基)-8-丁基-2-(三氟甲基)-1,6-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-7-酮(4i)
(E)-2-(but-1-en-1-yl)-8-butyl-2-(trifluoromethyl)-1,6-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-one
6.15(dd,J＝5.8,1.3Hz,1H),5.35–5.23(m,2H),3.50(td,J＝12.3,4.6Hz,1H),3.17(ddd,J＝11.9,6.1,2.1Hz,1H),2.23(td,J＝13.0,6.1Hz,1H),2.13–1.96(m,5H),1.39(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.63,135.36,132.78,128.74,127.20(d,J＝1.7Hz),122.99(d,J＝280.4Hz),118.80,83.28(q,J＝34.0Hz),54.06,39.78,30.19,29.51,22.89,21.15,13.83,13.04；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.83；HRMS(ESI+):calcd for C16H23F3NO3 +[M+H]+334.1625,found334.1629.
4i2:38mg,产率28％,无色油状液体；Rf(pentane/EtOAc 3:1):0.28；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),6.16(dd,J＝5.6,1.8Hz,1H),5.27(t,J＝7.2Hz,1H),5.03(ddd,J＝6.2,4.0,1.8Hz,1H),3.99(dd,J＝59.8,14.7Hz,2H),3.50(td,J＝12.3,4.6Hz,1H),3.16(dtd,J＝8.3,6.4,2.0Hz,1H),2.23(td,J＝13.0,6.2Hz,1H),2.08–1.97(m,5H),1.39(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.38,135.44,132.85,128.48,126.84(d,J＝1.5Hz),122.50(dd,J＝563.3,281.6Hz),112.60,82.91(q,J＝34.8Hz),54.12,39.75,30.27,29.50,22.87,k 21.16,13.83,13.00；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.15.HRMS(ESI+):calcd for C16H22F3NNaO3 +[M+Na]+356.1444,found 356.1445.
实施例3产物4a的克级规模合成
具体操作为：在手套箱中，依次将称量好的四乙氰铜六氟磷酸盐(149mg,0.40mmol,0.10equiv)，二代Togni试剂(2.53g,8mmol,2.0equiv)，置于事先烘好的装有搅拌子的25ml史莱克管中，然后拧紧反应管将其从手套箱拿出，用二氧化碳气体抽置换三次，接下来在二氧化碳气流下，用注射器依次加入取代呋喃底物3a(766mg,5.0mmol,1.0equiv)，无水乙腈(40mL)，DBU(1.20mL,8.0mmol,2.0equiv)。完成加料操作后，在一个大气压二氧化碳氛围中拧紧反应管，紧接着将其置于搅拌器上室温搅拌反应16小时。反应完后，将反应液在旋转蒸发仪上移去反应溶剂，然后将残留物用硅胶进行柱色谱分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯10/1～5/1～3/1)，得到目标产物4a(152mg+910mg＝1.06g,dr＝6,产率为71％)。

Claims (10)

1.一种含三氟甲基螺环吲哚啉或缩醛的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
将取代吲哚底物或者取代呋喃底物，在CO2、铜催化剂、碱和三氟甲基化试剂存在的条件下，于溶剂中发生反应，即得含三氟甲基螺环吲哚啉或者含三氟甲基螺环缩醛；
所述取代吲哚底物如式(l)所示，所述取代呋喃底物如式(Ⅱ)所示：
所述含三氟甲基螺环吲哚啉如式(Ⅲ)所示，所述含三氟甲基螺环缩醛如式(Ⅳ)所示；
其中，R1包括H、烷基、卤素、硝基或烷氧基；R2包括H、卤素、烷基或芳基；R3包括嘧啶、乙酰基、吡啶或对甲苯磺酰基；R4、R5独立地为包括H、烷基、酯基、烯烃、硫醚中的一种；R6可为包括叔丁基、苄基或吡啶甲基烷基取代；n为不小于1的正整数。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，取代吲哚底物或者取代呋喃底物与催化剂的投料摩尔比为50:1～5:1，优选为10:1～5:1，最好为10:1；取代吲哚底物或者取代呋喃底物与碱的投料摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1～1:2，最好为1:2；取代吲哚底物或者取代呋喃底物与三氟甲基化试剂的投料摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1～1:2，最好为1:1.75或1:2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，取代吲哚底物或者取代呋喃底物与催化剂的投料摩尔比为10:1；取代吲哚底物或者取代呋喃底物与碱的投料摩尔比为1:2；取代吲哚底物或者取代呋喃底物与三氟甲基化试剂的投料摩尔比为1:1.75或1:2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，进行反应时，在室温下和1atm CO2反应压力下进行。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述铜催化剂包括无机铜催化剂和/或有机铜催化剂；所述无机铜催化剂包括氯化亚铜、碘化亚铜中的至少一种；所述有机铜催化剂包括噻吩-2-甲酸亚铜、四乙氰铜六氟磷酸盐中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述铜催化剂为噻吩-2-甲酸亚铜或四乙氰铜六氟磷酸盐。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱包括无机碱和/或有机碱；所述无机碱包括碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯；所述有机碱包括1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍或1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述碱为1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或四甲基胍。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述三氟甲基化试剂为Togni试剂或Umemoto试剂；所述Togni试剂包括一代Togni试剂或二代Togni试剂，优选为二代Togni试剂。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂可溶解所述参与反应的物质，包括1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种；优选的，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈。
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