CN109232291A - 一种β氨基酸衍生物、其合成方法及在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种β氨基酸衍生物、其合成方法及应用，所述β氨基酸衍生物在催化剂和酸性添加剂的存在下，由包括含有碳碳双键的化合物I、二酰基过氧化物II、水和含有腈基的化合物III的原料反应制备得到。
Description
技术领域
本申请涉及一种β氨基酸衍生物、其合成方法及在药物中的应用。
背景技术
氨基酸是一类非常重要的化合物，其中β-氨基酸是构成多肽化合物的关键性结构要素，模拟肽和其他许多具有生理学活性化合物的重要组成部分。此外也是合成一些具有生物或者药理活性化合物的中间体。更为重要的是，β-氨基酸是合成β内酰胺的前体，而β内酰胺是非常重要的一类抗生素。近几年，人们发现，由β-氨基酸构成的β-多肽类化合物是和它们相似的α-氨基酸类似物的二级结构。并且，与α-氨基酸类似物相比，β-多肽类化合物具有更不容易被蛋白酶破坏的性质。
过渡金属的烯烃胺化是合成含氮分子的一种有效方法。相比分子内的反应，分子间的烯烃胺化更具有吸引力，也更具有挑战性。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种β氨基酸衍生化合物，所述β氨基酸衍生化合物至少具有双向调控β干扰素活性的功能，既能增强β干扰素活性、也能抑制β干扰素活性。由于本申请的β氨基酸衍生化合物属于小分子，可以作为口服制剂，与外源性干扰素制剂需要注射相比具有巨大的临床意义和市场优势。本申请的β氨基酸衍生化合物具有调节免疫、调控细胞凋亡、调控纤维化过程、抑制细胞增殖、调节病毒免疫方面的至少一种作用。本申请的β氨基酸衍生化合物作为药物或药物组分可用于抗病毒、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗癌、抗纤维化中的至少一种适应症。
所述β氨基酸衍生化合物，其特征在于，具有如式A所示的结构式：
其中，R1选自含有芳香环和/或杂芳环的基团中的一种；
R2选自C1～C10的烃基中的一种；
R3选自C1～C20的烃基、C1～C20的取代烃基中的一种；
R4选自C1～C10的烃基中的一种。
优选地，R1选自具有式(1)所示结构式的基团、具有式(2)所示结构式的基团、具有式(3)所示结构式的基团、具有式(4)所示结构式的基团、具有式(5)所示结构式的基团、具有式(6)所示结构式的基团、具有式(7)所示结构式的基团中的一种：
式(1)中，M11、M12、M13、M14、M15独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(2)中，M21、M22、M23独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(3)中，M31、M32、M33独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(4)中，M41、M42、M43、M44、M45、M46、M47独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(5)中，M51、M52、M53、M54、M55、M56、M57独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(7)中，M71、M72、M73、M74、M75、M76、M77、M78、M79独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(2)和式(3)中的A为N、S或O。
优选地，R2选自C1至C5的烷烃基、C1至C5的烯烃基中的一种。
优选地，R4选自C1～C10的烷烃基或C6～C10的芳烃基中的一种。
进一步优选地，R4选自C1至C5的烷烃基。
本申请中，所述取代烃基、取代杂芳基中的取代基是非烃类取代基；优选地，所述非烃类取代基选自氧、卤素、具有式(8)所示结构式的基团、具有式(9)所示结构式的基团、具有式(10)所示结构式的基团中的至少一种：
M81选自氢、C1至C10的烷烃基；
M91选自氢、C1至C10的烷烃基；
M101选自氢、C1至C10的烷烃基。
进一步优选地，R1选自下列基团中的一种：
进一步优选地，R2选自下列基团中的一种：
进一步优选地，R3选自下列基团中的一种：
优选地，所述β氨基酸衍生化合物选自以下化合物中的至少一种：
根据本申请的又一个方面，提供一种β氨基酸衍生物的合成方法，该方法具有原料和催化剂廉价、反应条件温和、操作简单、产品收率高、纯度高、步骤经济型高，可用于合成具有生理活性的β氨基酸药物中间体等优点。
所述β氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，在催化剂和酸性添加剂的存在下，由包括含有碳碳双键的化合物I、二酰基过氧化物II、水和含有腈基的化合物III的原料反应制备得到；
所述含有碳碳双键的化合物I选自含有式I所示结构单元的化合物中的至少一种；
所述二酰基过氧化物II选自具有式II所示结构式的化合物中的至少一种；
所述含有腈基的化合物III选自具有式III所示结构式的化合物中的至少一种；
其中，R1选自含有芳香环和/或杂芳环的基团中的一种；
R2选自C1～C10的烃基中的一种；
R3选自C1～C20的烃基、C1～C20的取代烃基中的一种；
R4选自C1～C10的烃基中的一种。
优选地，所述催化剂选自铁盐中的至少一种；优选地，所述铁盐选自三氯化铁、氯化亚铁、溴化铁、醋酸亚铁、硫酸亚铁、硝酸亚铁、氟化亚铁、对甲基苯磺酸铁、对甲基苯磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁中的至少一种。
优选地，所述酸性添加剂选自硫酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、磷酸和樟脑磺酸中的至少一种。
本领域技术人员可以根据具体需要，选择合适的原料配比。含有腈基的化合物III既是反应原料，也起溶剂的作用。
作为一种实施方式，所述原料中各物质与催化剂和酸性添加剂的摩尔比为：
含有碳碳双键的化合物I：二酰基过氧化物II：水：含有腈基的化合物III＝1～2：1：1～4：50～90；
含有碳碳双键的化合物I：含有腈基的化合物III：＝1：40～70；
催化剂：含有碳碳双键的化合物I＝0.01～0.3：1～2；
酸性添加剂：含有碳碳双键的化合物I＝0～2：1。
作为一种实施方式，所述原料中各物质与催化剂和酸性添加剂的摩尔比为：
含有碳碳双键的化合物I：二酰基过氧化物II：水：含有腈基的化合物III＝1.5：1：2～3：60～70；
含有碳碳双键的化合物I：含有腈基的化合物III＝1：50～60；
催化剂：含有碳碳双键的化合物I＝0.1～0.2：1～2；
酸性添加剂：含有碳碳双键的化合物I＝0.2～0.7：1。
本领域技术人员可根据原料和具体生产要求，选择反应的温度和时间。优选地，所述反应的反应温度为30℃至100℃，反应时间为2h至8h。进一步优选地，所述反应的温度为60℃至80℃，反应时间为4h至6h。
作为一种优选的实施方式，所述β氨基酸衍生物的合成方法至少包括以下步骤：
a)将包括催化剂、酸性添加剂、含有碳碳双键的化合物I、二酰基过氧化物II、水和含有腈基的化合物III的混合物置于反应容器中，于30℃～100℃下搅拌2～8小时后冷却至室温；
b)加入乙酸乙酯稀释后用硅藻土过滤，经减压蒸馏除去溶剂、柱色谱分离，即得所述β氨基酸衍生物。
根据本申请的又一方面，提供了一种药物先导物，含有上述β氨基酸衍生化合物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐、或者上述方法制备得到的β氨基酸衍生化合物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐。
所述药物先导物至少具有双向调控β干扰素活性的功能，既能增强β干扰素活性、也能抑制β干扰素活性。由于本申请的β氨基酸衍生化合物属于小分子，可以作为口服制剂，与外源性干扰素制剂需要注射相比具有巨大的临床意义和市场优势。
所述药物具有调节免疫、调控细胞凋亡、调控纤维化过程、抑制细胞增殖、调节病毒免疫方面的至少一种作用。
具体而言，所述药物用于抗病毒、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗癌、抗纤维化中的至少一种适应症。
根据本申请的又一方面，提供了上述β氨基酸衍生化合物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐、上述方法制备得到的β氨基酸衍生化合物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐、或者上述药物在制备用于抗病毒、免疫调节、抗肿瘤、抗癌、抗纤维化的药物中的应用。
本申请中，C1～C5、C1～C10、C1～C20等均指基团中所包含的碳原子数。
本申请中，“烃基”是由烃类化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团；所述烃类化合物包括烷烃化合物、烯烃化合物、炔烃化合物和芳烃化合物。如甲苯失去苯环上甲基对位的氢原子所形成的对甲苯基，或者甲苯失去甲基上任意一个氢原子形成的苄基等。
本申请中，“烷烃基”是由烷烃化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团。
本申请中，所述“杂芳基”是芳香环中含有O、N、S杂原子的芳香族化合物(简称杂芳化合物)分子上失去芳香环上任意一个氢原子所形成的基团；如哌嗪环上失去任意一个氢原子所形成哌嗪基。
本申请中，所述“卤素”指氟、氯、溴、碘中的至少一种。
本申请中，所述“非烃类取代基”指含有除H和C以外其他元素(如卤素、S、O、P、N等)的化合物失去任意一个氢原子所形成的基团。
本申请中，对所述“取代烃基”和“取代杂芳基”的碳原子限定，是指烃基、烷烃基、杂芳基本身所含的碳原子数，而非取代后的碳原子数。如C1～C10的取代烃基，指碳原子数为C1～C10的烃基上，至少一个氢原子被取代基取代。如金刚烷基上一个氢被—C≡N取代形成的含有碳原子数为11的基团。
本申请中，所述取代基为氧时，指基团中任意一个C原子上的两个H原子被O替代，形成C＝O键。
本申请中，结构式中的“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Ph”表示苯基，“Ac”表示乙酸失去—OH形成的基团CH3C(＝O)—；“Bu”和“n-Bu”均表示正丁基；“t-Bu”和“But”均表示叔丁基。
本申请中，未特别注明的烷基，代表直链烷基。如—C11H23和—n-C11H23均代表正十一烷基。
本申请中，结构式表示的化合物，包含所有的异构体。即符合结构式表达的所有异构体均包含在本申请的保护范围内，如，式A包括的以下四种异构体：
本申请的有益效果包括但不限于：
(1)本申请所提供的β氨基酸衍生物，可用于活性肽药物的衍生化研究(提高稳定性增加生物利用度)、新的生物材料的合成以及天然蛋白的改性研究等领域。
(2)本申请所提供的方法，具有原料和催化剂廉价、反应条件温和、操作简单、反应高效等优点。
(3)本申请所提供的方法，具有适应范围广，官能团容忍性好等优点。
(4)本申请所提供的药物先导物具有调节免疫、调控细胞凋亡、调控纤维化过程、抑制细胞增殖、调节病毒免疫中的至少一种作用，可用于抗病毒、免疫调节、抗肿瘤、抗癌、抗纤维化中的至少一种适应症。
附图说明
图1是实施例35中样品11-4和样品20-4的生物活性测试结果。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例中，核磁共振氢谱1H-NMR在布鲁克公司(Bruker)的400AVANCEⅢ型分光仪(Spectrometer)上测定，400MHz，CDCl3；碳谱13C-NMR，400MHz，CDCl3。
产物分离采用Teledyne Isco的RF+UV-VIS型全自动快速制备色谱系统。
电子轰击质谱MS(EI)采用AGILENT公司的6224TOF型质谱仪。
产率以含有碳碳双键的化合物I的量为基准，通过以下公式计算得到：
产率％＝(目标产物实际得到的质量÷目标产物理论上应得到的质量)×100％。
实施例中，过氧月桂酰简写为LPO。
实施例中，dr是diastereoisomer ratio的缩写；对应式A中异构体的比例，dr＝(A-A+A-A’):(A-B+A-B’)。
实施例1
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物1-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰1-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈1-3，62.88mg的催化剂Fe(OTf)3(25mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到60℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为1-4，共169mg，产率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.7Hz,3H),7.66(s,1H),7.50–7.42(m,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),5.40(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),3.50(s,3H),2.98–2.89(m,1H),2.10(s,3H),1.78–1.72(m,1H),1.61-1.60(m,1H),1.34–1.20(m,18H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.94,169.68,138.14,133.29,132.75,128.46,127.96,127.62,126.22,125.92,124.88,124.29,53.80,51.73,50.60,31.93,30.75,29.63,29.56,29.40,29.37,29.34,27.46,23.51,22.72,14.16.IR(thin film):3280,2925,2857,1735,1646,1545,1441,1366,1268,1164cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C27H39NNaO3]+([M+Na]+):448.2822,found:448.2821。
实施例2
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物2-1，0.5mmol(1当量)过氧物2-2，1.0mmol(2当量)水，2mL乙腈2-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为2-4，共190mg，产率为89％，dr＝93:7。
产物样品2-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16–7.00(m,4H),5.41(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),3.55(s,3H),2.85(dt,J＝8.9,5.7Hz,1H),2.06(s,3H),1.76–1.65(m,1H),1.58–1.47(m,1H),1.29-1.25(m,18H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.50,169.56,161.14(d,JC-F＝245Hz),134.09(d,JC-F＝10Hz),128.56(d,JC-F＝6Hz),126.58(d,JC-F＝13Hz),124.55(d,JC-F＝4Hz),116.62(d,JC-F＝25Hz),51.82,48.94,48.67,31.92,30.45,29.61,29.52,29.35,29.33,29.21,27.20,23.32,22.70,14.14.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.52.IR(thin film):3282,2925,2857,1735,1652,1539,1485,1375,1268,1170cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C23H35ClFNNaO3]+([M+Na]+):450.2182,found:450.2183。
实施例3
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物3-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰3-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈3-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)加入磁力搅拌子，然后投入到60℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为1-4，共156mg，产率为70％，dr＝93:7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝9.4Hz,2H),7.23-7.18(m,2H),5.49–5.38(m,1H),3.89(s,3H),3.58(s,3H),2.72–2.67(m,1H),2.50(s,3H),2.03(s,3H),1.78-1.71(m,1H),1.50–1.45(m,1H),1.24(s,18H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.28,169.51,166.94,141.00,139.73,130.85,128.41,128.21,126.23,52.00,51.79,50.08,49.81,31.88,30.26,29.57,29.49,29.31,29.28,27.34,23.28,22.67,19.63,14.11.IR(thin film):3271,2925,2854,1723,1649,1542,1438,1295,1262,1194cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C26H41NNaO5]+([M+Na]+):470.2877,found:470.2870.
实施例4
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物4-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰4-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈4-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为4-4，共203mg，产率为90％，dr＝92:8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.42(m,4H),7.35(t,J＝6.9Hz,1H),7.31–7.14(m,5H),5.51(dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),3.46(s,3H),2.34(dt,J＝7.3,3.8Hz,1H),2.06(s,3H),1.45–1.35(m,1H),1.34–1.19(m,11H),1.17–1.10(m,2H),1.09-1.04(m,2H),1.00–0.85(m,6H),0.75-0.69(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.20,169.62,141.07,140.66,138.47,130.39,129.35,128.45,127.42,127.26,127.09,124.78,51.54,50.01,48.70,31.94,30.16,29.65,29.42,29.38,29.25,28.82,26.54,23.38,22.72,14.16.IR(thin film):3288,3059,2922,1726,1658,1539,1441,1369,1274,1161cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C29H41NNaO3]+([M+Na]+):474.2979,found:474.2979。
实施例5
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物5-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰5-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈5-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为5-4，共135mg，产率为75％，dr>95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.29(m,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),5.21(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.56(s,3H),2.82(dt,J＝9.1,5.6Hz,1H),2.04(s,3H),1.76–1.65(m,1H),1.59-1.52(m,1H),1.33–1.20(m,27H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.96,169.52,150.21,137.58,125.78,125.48,53.29,51.66,50.58,34.45,31.92,31.32,30.58,29.63,29.56,29.38,29.36,29.30,27.43,23.48,22.71,14.15.IR(thin film):3280,2922,2857,1732,1652,1545,1459,1369,1265,1161cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C27H45NNaO3]+([M+Na]+):454.3292,found:454.3292。
实施例6
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物6-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰6-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈6-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为6-4，共136mg，产率为64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),5.23(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.56(s,2H),3.55(s,3H),2.88–2.77(m,1H),2.07(s,3H),1.73-1.68(s,1H),1.63–1.51(m,1H),1.32–1.18(m,18H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.83,169.66,141.08,136.57,128.86,126.48,53.31,51.76,50.43,45.87,31.93,30.66,29.62,29.55,29.36,29.30,27.39,23.44,22.71,14.15.IR(thin film):3285,2928,2854,1729,1655,1542,1435,1372,1271,1158cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C24H38ClNNaO3]+([M+Na]+):446.2432,found:446.2435。
实施例7
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物7-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰7-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈7-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为7-4，共165mg，产率为85％，dr＝92:8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.06(m,4H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),5.19(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),3.55(s,3H),2.81(dt,J＝9.2,5.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.05(s,3H),1.73–1.65(m,1H),1.60–1.48(m,1H),1.30–1.20(m,18H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.97,169.53,137.70,137.02,129.27,125.96,53.38,51.69,50.71,31.93,30.62,29.63,29.55,29.38,29.37,29.32,27.43,23.48,22.71,21.07,14.16.IR(thin film):3274,2922,2854,1735,1649,1542,1459,1369,1271,1161cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C24H39NNaO3]+([M+Na]+):412.2822,found:412.2823。
实施例8
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物8-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰8-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈8-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为8-4，共179mg，产率为88％，dr＝94:6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.07–6.97(m,2H),6.90(t,J＝8.9Hz,1H),5.16(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),3.56(s,3H),2.78(dt,J＝9.3,5.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.03(s,3H),1.74–1.63(m,1H),1.56–1.46(m,1H),1.31–1.22(m,18H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.69,169.64,161.70(d,JC-F＝243Hz),136.19(d,JC-F＝4Hz),129.43(d,JC-F＝5Hz),124.92(d,JC-F＝18Hz),124.86(d,JC-F＝8Hz),115.06(d,JC-F＝22Hz),53.25,51.64,50.83,31.88,30.52,29.58,29.53,29.49,29.32,29.27,27.35,23.27,22.66,14.60,14.56,14.09.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.51.IR(thin film):3288,2931,2860,1732,1649,1548,1503,1369,1247,1164cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C24H38FNNaO3]+([M+Na]+):430.2728,found:430.2728。
实施例9
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物9-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰9-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈9-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为9-4，共138mg，产率为69％，dr＝94:6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,2H),7.23(dd,J＝9.9,4.6Hz,3H),7.07(d,J＝9.1Hz,1H),5.73-5.63(m,1H),5.26(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),5.16–5.05(m,2H),4.45(dt,J＝5.7,1.3Hz,2H),2.86(dt,J＝9.1,5.7Hz,1H),2.06(s,3H),1.81–1.67(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.34–1.21(m,18H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.12,169.66,140.55,131.53,128.56,127.40,126.13,118.55,65.24,53.57,50.74,31.93,30.60,29.62,29.54,29.36,29.30,27.37,23.44,22.71,14.15.IR(thin film):3277,2925,2854,1732,1652,1542,1447,1366,1262,1152cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C25H39NNaO3]+([M+Na]+):424.2822,found:424.2821.
实施例10
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物10-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰10-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈10-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为10-4，共175mg，产率为81％,dr＝91:9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.45-7.36(m,2H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),5.28(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.54(s,3H),2.91–2.78(m,1H),2.08(s,3H),1.81–1.68(m,1H),1.63–1.49(m,1H),1.37-1.25(m,18H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.58,169.74,166.83,141.27,130.88,130.46,128.66,127.15,53.46,52.17,51.74,50.58,31.90,30.59,29.60,29.51,29.34,29.30,27.36,23.38,22.68,14.12.IR(thin film):3282,2931,2860,1726,1655,1545,1438,1366,1283,1197cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C25H39NNaO5]+([M+Na]+):456.2720,found:456.2720。
实施例11
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物11-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰11-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈11-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为11-4，共177mg，产率为82％,dr＝91:9。
产物样品11-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.17(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),3.57(s,3H),2.78(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.07(s,3H),1.79–1.66(m,1H),1.60–1.47(m,1H),1.35–1.19(m,18H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.49,169.82,141.22,132.69,131.43,130.51,128.22,125.65,52.83,51.88,50.23,31.91,30.61,29.60,29.51,29.34,29.27,27.32,23.31,22.69,14.14.IR(thin film):3280,2928,2860,1732,1658,1548,1462,1369,1277,1164cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C23H35Cl2NNaO3]+([M+Na]+):466.1886,found:466.1884。
实施例12
在反应管中加入1.5mmol(1.5当量)化合物12-1，1mmol(1当量)过氧月桂酰12-2，2mmol(2当量)水，4mL乙腈12--3，75.45mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为12-4，共304mg，产率为81％，dr>95:5。
产物样品12-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.27(m,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,3H),7.17–7.09(m,1H),5.24(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),3.54(s,3H),2.84(dt,J＝9.3,5.5Hz,1H),2.05(s,3H),1.79–1.65(m,1H),1.56-1.57(m,1H),1.36-1.26(m,18H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.77,169.58,140.69,128.53,127.37,126.11,53.67,51.59,50.74,31.89,30.54,29.58,29.51,29.34,29.32,29.27,27.37,23.33,22.66,14.09.IR(thinfilm):3274,2976,2881,1741,1652,1539,1369,1239,1170,1051cm-1.HRMS(EI+)calcd for[C23H37NO3]+([M]+):375.2773,found:375.2770。
实施例13
在反应管中加入1.5mmol(1.5当量)化合物13-1，1mmol(1当量)过氧物13-2，2mmol(2当量)水，4mL乙腈13--3，75.45mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为13-4，共207mg，产率为81％，dr＝95:5。
产物样品13-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.26(m,2H),7.22(t,J＝8.9Hz,3H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),5.24(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),3.54(s,3H),2.88–2.78(m,1H),2.06(s,3H),1.76-1.68(m,1H),1.63–1.51(m,1H),1.36–1.26(m,10H),0.87(t,J＝6.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ175.86,169.58,140.67,128.56,127.39,126.05,53.58,51.67,50.69,31.73,30.60,29.26,29.03,27.40,23.44,22.61,14.10.IR(thin film):3277,2928,2860,1735,1649,1542,1450,1369,1268,1161cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C19H29NNaO3]+([M+Na]+):342.2040,found:342.2037。
实施例14
在反应管中加入1.5mmol(1.5当量)化合物14-1，1mmol(1当量)过氧物14-2，2mmol(2当量)水，4mL乙腈14--3，75.45mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为14-4，共218.3mg，产率为75％，dr>95:5。
产物样品14-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,2H),7.27–7.18(m,3H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),5.16(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.47(s,3H),2.91-2.86(m,1H),2.05(s,3H),1.87–1.79(m,1H),1.43(d,J＝14.2Hz,1H),0.88(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.50,169.59,140.38,128.53,127.52,126.05,55.95,51.65,47.20,44.37,30.68,29.19,23.41.IR(thinfilm):3285,2964,2872,1735,1655,1542,1369,1280,1200,1158cm-1.HRMS(ESI+)calcdfor[C17H25NNaO4]+([M+Na]+):314.1727,found:314.1726。
实施例15
在反应管中加入1.5mmol(1.5当量)化合物15-1，1mmol(1当量)过氧物15-2，2mmol(2当量)水，4mL乙腈15--3，75.45mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为15-4，共272mg，产率为86％，dr＝93:7。
产物样品15-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.26(m,2H),7.26–7.17(m,3H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),5.25(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),3.53(s,3H),2.86–2.76(m,1H),2.06(s,3H),1.82–1.65(m,4H),1.64–1.45(m,5H),1.43–1.34(m,1H),1.31-1.24(m,1H),1.06–1.03(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.73,169.59,140.65,128.52,127.37,126.11,53.60,51.64,50.96,39.80,33.75,32.54,32.50,29.73,25.10,23.36.IR(thin film):3285,2952,2863,1732,1652,1542,1450,1369,1265,1164cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C19H27NNaO3]+([M+Na]+):340.1883,found:340.1884。
实施例16
在反应管中加入1.5mmol(1.5当量)化合物16-1，1mmol(1当量)过氧物16-2，2mmol(2当量)水，4mL乙腈16-3，75.45mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为16-4，共244mg，产率为84％，dr＝89:11。
产物样品16-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.15-7.05(m,1H),5.25-5.18(m,1H),3.53-3.51(m,3H),2.98-2.92(m,1H),2.07-2.06(m,3H),1.62-1.13(m,5H),0.90-0.83(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.14,175.86,169.63,169.62,140.66,140.63,128.58,128.54,127.45,127.38,126.09,126.02,54.32,53.21,51.69,51.67,48.60,48.35,37.53,37.08,32.40,32.04,29.60,28.96,23.41,19.16,18.74,11.16,11.02.IR(thin film):3277,2961,2872,1732,1652,1542,1447,1369,1265,1161cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C17H25NNaO3]+([M+Na]+):314.1727,found:314.1728。
实施例17
在反应管中加入1.5mmol(1.5当量)化合物17-1，1mmol(1当量)过氧物17-2，2mmol(2当量)水，4mL乙腈17-3，75.45mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为17-4，共266mg，产率为78％，dr＝91:9。
产物样品17-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.10(m,11H),5.24(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.50(s,3H),2.91–2.79(m,1H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),1.98(s,3H),1.80–1.49(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.48,169.73,141.67,140.54,128.61,128.41,128.39,127.49,126.24,125.94,53.71,51.75,50.69,35.53,30.06,29.16,23.33.IR(thin film):3282,3030,2937,1732,1652,1542,1494,1366,1280,1155cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C21H25NNaO3]+([M+Na]+):362.1727,found:362.1725。
实施例18
在反应管中加入1.5mmol(1.5当量)化合物18-1，1mmol(1当量)过氧物18-2，2mmol(2当量)水，4mL乙腈18-3，75.45mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为18-4，共230mg，产率为74％，dr＝90:10。
产物样品18-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,2H),7.25-7.21(m,3H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),5.25(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),3.55(s,3H),3.49(dd,J＝7.9,5.3Hz,2H),2.88–2.80(m,1H),2.03(s,3H),1.77–1.71(m,2H),1.59–1.38(m,3H),1.25(dt,J＝8.2,6.6Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ175.28,169.64,140.36,128.60,127.51,126.16,53.68,51.78,50.64,44.56,32.13,29.72,24.69,23.34.IR(thin film):3285,3062,2943,1732,1652,1447,1369,1274,1167cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C16H22ClNNaO3]+([M+Na]+):334.1180,found:334.1179。
实施例19
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物19-1，0.5mmol(1当量)过氧物19-2，1.0mmol(2当量)水，2mL乙腈19-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为19-4，共109mg，产率为71％，dr＝93:7。产物样品19-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.17(m,6H),5.29(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.55(s,3H),2.94(dt,J＝9.7,5.7Hz,1H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),2.01(s,3H),2.00–1.83(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.62,172.86,169.73,140.00,128.58,127.54,126.27,53.51,51.81,51.66,49.74,31.49,25.26,23.22.IR(thin film):3282,3062,2955,1735,1652,1536,1441,1366,1203,1164cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C16H21NNaO5]+([M+Na]+):330.1312,found:330.1314。
实施例20
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物20-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰20-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈20-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为20-4，共177.5mg，产率为79％，dr＝93:7。产物样品20-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.52(m,4H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.36–7.28(m,3H),6.30(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),3.58(s,3H),2.88–2.81(m,1H),2.03(s,3H),1.78–1.68(m,1H),1.56–1.45(m,1H),1.32–1.22(m,18H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.87,169.30,140.56,138.59,128.78,127.37,127.29,127.27,127.04,54.25,51.77,51.10,31.92,29.64,29.57,29.50,29.44,29.36,28.44,27.67,23.54,22.71,14.15.IR(thin film):3285,2922,2857,1738,1652,1539,1447,1366,1271,1161cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C29H41NNaO3]+([M+Na]+):474.2979,found:474.2978。
实施例21
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物21-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰21-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈21-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为21-4，共86.7mg，产率为48％，dr＝92:8。
产物样品21-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.14(m,5H),5.21–5.08(m,1H),2.75-2.72(m,1H),1.91(s,3H),1.70–1.50(m,1H),1.41–1.30(m,1H),1.27–1.09(m,18H),0.80(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.79,170.64,140.20,128.66,128.58,127.57,126.45,54.02,50.84,31.92,30.40,29.64,29.60,29.41,29.36,27.39,23.12,22.70,14.13.IR(thin film):3333,2944,2826,1661,1450,1408,1109,1028cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C22H35NNaO3]+([M+Na]+):384.2509,found:384.2509。
实施例22
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物22-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰22-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈22-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为22-4，共87mg，产率为40％，dr>94:6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),5.23(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.84–2.79(m,1H),2.27(s,3H),2.03(s,3H),1.76–1.64(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.30-1.25(m,18H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.68,169.63,169.34,149.83,138.26,127.26,121.61,53.16,51.70,50.57,31.89,30.55,29.59,29.51,29.34,29.33,29.27,27.37,23.31,22.67,21.11,14.12.IR(thin film):3285,2920,2851,1729,1646,1536,1432,1366,1259,1197cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C25H39NNaO5]+([M+Na]+):456.2720,found:456.2720。
实施例23
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物23-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰23-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈23-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为23-4，共49mg，产率为25％，dr＝80:20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(br,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.07(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),3.55(s,3H),2.80–2.72(m,1H),2.07(s,3H),1.72-1.69(m,1H),1.59–1.45(m,1H),1.34–1.20(m,18H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.16,170.53,155.95,131.31,127.03,115.63,53.90,51.79,50.80,31.92,30.68,29.62,29.55,29.38,29.36,29.32,27.41,23.42,22.70,14.15.IR(thin film):3291,2928,2851,1726,1649,1512,1450,1372,1259,1170cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C23H37NNaO4]+([M+Na]+):414.2615,found:414.2614。
实施例24
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物24-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰24-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈24-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为24-4，共152mg，产率为78％，dr＝95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,3H),7.15(d,J＝9.1Hz,1H),5.24(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),2.85–2.74(m,1H),2.06(s,3H),1.76–1.67(m,1H),1.56-1.52(m,1H),1.30-1.25(m,18H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.46,169.78,140.60,128.49,127.35,126.14,60.62,53.71,50.74,31.92,30.54,29.62,29.54,29.38,29.35,29.30,27.35,23.37,22.70,14.14,14.01.IR(thin film):3280,2925,2857,1729,1652,1548,1453,1369,1277,1167cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C24H39NNaO3]+([M+Na]+):412.2822,found:412.2821。
实施例25
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物25-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰25-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈25-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为25-4，共155mg，产率为69％，dr＝93:7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.52(m,4H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.36–7.28(m,3H),6.30(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),3.58(s,3H),2.88–2.81(m,1H),2.03(s,3H),1.78–1.68(m,1H),1.56–1.45(m,1H),1.32–1.22(m,18H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.87,169.30,140.56,138.59,128.78,127.37,127.29,127.27,127.04,54.25,51.77,51.10,31.92,29.64,29.57,29.50,29.44,29.36,28.44,27.67,23.54,22.71,14.15.IR(thin film):3285,2922,2857,1738,1652,1539,1447,1366,1271,1161cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C29H41NNaO3]+([M+Na]+):474.2979,found:474.2978。
实施例26
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物26-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰26-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈26-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为26-4，共91mg，产率为42％，dr＝93:7。
.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,2H),7.35–7.23(m,2H),5.90(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.51(s,3H),3.07-3.02(m,1H),2.03(s,3H),1.77-1.70(m,1H),1.57–1.53(m,1H),1.33-1.24(m,18H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.22,169.41,167.51,142.85,132.36,131.45,128.21,127.30,127.28,52.33,52.13,51.50,49.57,31.92,31.09,29.62,29.57,29.39,29.35,27.29,23.44,22.69,14.13.IR(thin film):3297,2920,2857,1726,1661,1515,1438,1378,1253,1194cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C25H39NNaO5]+([M+Na]+):456.2720,found:456.2717。
实施例27
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物27-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰27-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈27-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为27-4，共140mg，产率为72％，dr＝92:8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–6.95(m,5H),5.34(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),3.47(s,3H),2.62(dt,J＝9.3,5.5Hz,1H),2.35(s,3H),1.95(s,3H),1.73–1.58(m,1H),1.54–1.39(m,1H),1.26–1.13(m,18H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.82,168.30,138.08,134.09,129.71,126.24,125.10,123.61,50.63,49.11,48.61,30.88,29.43,28.58,28.51,28.32,28.30,26.36,22.35,21.67,18.29,13.11.IR(thinfilm):3280,2925,2851,1735,1646,1539,1462,1372,1256,1158cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C24H39NNaO3]+([M+Na]+):412.2822,found:412.2823。
实施例28
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物28-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰28-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈28-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为28-4，共106mg，产率为52％，dr＝93:7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–6.98(m,2H),6.82–6.72(m,2H),5.52–5.11(m,1H),3.53(s,3H),2.83(dt,J＝9.1,5.7Hz,1H),2.02(s,3H),1.75–1.61(m,1H),1.56–1.40(m,1H),1.31–1.16(m,18H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.36,169.51,163.49(dd,JC-F＝209,12Hz),161.02(dd,JC-F＝209,12Hz),128.66(dd,JC-F＝9,6Hz),123.82(dd,JC-F＝13,4Hz),111.25(dd,JC-F＝21,3Hz),104.30(t,JC-F＝25Hz),51.68,49.21,48.61,31.87,30.30,29.56,29.48,29.30,29.29,29.18,27.16,23.17,22.65,14.07.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-111.27(d,J＝7.5Hz),-114.01(d,J＝7.5Hz).IR(thin film):3282,2931,2860,1732,1655,1503,1429,1369,1274,1167cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C23H35F2NNaO3]+([M+Na]+):434.2477,found:434.2478。
实施例29
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物29-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰29-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈29-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为29-4，共114mg，产率为53％，dr＝94:6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.93(m,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),5.28(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.52(s,3H),2.86–2.81(m,1H),2.09(s,3H),1.77-1.71(m,1H),1.60-1.59(m,1H),1.34–1.25(m,18H),0.88(t,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.65,169.79,166.78,145.93,129.91,129.29,126.11,53.43,52.13,51.77,50.32,31.91,30.64,29.61,29.53,29.35,29.28,27.35,23.39,22.69,14.14.IR(thin film):3282,2928,2857,1729,1652,1539,1435,1274,1182,1105cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C25H39NNaO5]+([M+Na]+):456.2720,found:456.2719。
实施例30
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物30-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰30-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈30-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为30-4，共157mg，产率为77％，dr＝91:9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.23(m,2H),7.11-7.08(m,3H),5.49(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),3.41(s,3H),2.94-2.89(m,1H),1.99(s,3H),1.74–1.60(m,1H),1.60–1.49(m,1H),1.28–1.12(m,18H),0.80(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.86,169.53,138.08,132.56,129.93,128.64,127.00,126.84,51.61,51.05,47.95,31.91,30.58,29.61,29.55,29.35,29.30,27.15,23.33,22.69,14.14.IR(thin film):3285,2931,2851,1738,1655,1533,1444,1372,1277,1164cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C23H36ClNNaO3]+([M+Na]+):432.2276,found:432.2274.
实施例31
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物31-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰31-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈31-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为31-4，共149mg，产率为60％，dr＝90:10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.11(m,6H),5.17(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.47(s,3H),2.71-2.65(m,1H),1.94(s,3H),1.72–1.57(m,1H),1.53–1.43(m,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.50,169.72,140.57,128.54,127.41,126.21,53.54,52.51,51.66,23.77,23.28,11.95.IR(thin film):3285,3074,2967,1729,1658,1530,1444,1369,1268,1167cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C14H19NNaO3]+([M+Na]+):272.1257,found:272.1256。
实施例32
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物32-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰32-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈32-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为32-4，共177mg，产率为64％，dr＝91:9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.15(m,6H),5.21(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.52(s,3H),2.98–2.89(m,1H),2.04(s,3H),1.72–1.51(m,2H),1.43–1.31(m,1H),0.97–0.82(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.84,169.66,140.60,128.55,127.42,126.11,53.90,51.67,48.76,39.46,26.01,23.34,22.74,22.06.IR(thin film):3288,3065,2955,1729,1655,1533,1438,1372,1274,1167cm-1.HRMS(ESI+)calcd for[C16H23NNaO3]+([M+Na]+):300.1570,found:300.1570。
实施例33
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物33-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰33-2，1mmol(2当量)水，2mL乙腈33-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为33-4，共189mg，产率为65％,dr＝94:6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.13(m,6H),5.15(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.46(s,3H),2.75(dt,J＝9.4,5.6Hz,1H),1.94(s,3H),1.69–1.56(m,1H),1.49–1.39(m,1H),1.26–1.11(m,6H),0.78(t,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.63,169.65,140.65,128.51,127.37,126.20,53.79,51.58,50.81,31.42,30.41,27.00,23.23,22.33,13.90.IR(thin film):3282,2952,2863,1735,1652,1542,1450,1372,1286,1164cm-1.HRMS(EI+)calcd for[C17H25NO3]+([M]+):291.1834,found:291.1832。
实施例34
在反应管中加入0.75mmol(1.5当量)化合物34-1，0.5mmol(1当量)过氧月桂酰34-2，1mmol(2当量)水，2mL苯腈34-3，37.73mg的催化剂Fe(OTf)3(15mol％)，0.5mmol硫酸(1当量)，加入磁力搅拌子，然后投入到80℃油浴反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为34-4，共92mg，产率为52％。
产物样品34-4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.39(m,5H),7.23-7.13(m,6H),5.15(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.46(s,3H),2.75(dt,J＝9.4,5.6Hz,1H),1.69–1.56(m,1H),1.49–1.39(m,1H),1.26–1.11(m,6H),0.78(t,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.63,167.65,140.65,134.22,132.69,128.84,128.51,127.18,127.37,126.20,53.79,51.58,50.81,31.42,30.41,27.00,23.23,22.33,13.90.IR(thin film):3279,2956,2857,1744,1666,1535,1451,1377,1289,1164cm-1.HRMS(EI+)calcd for[C22H27NO3]+([M]+):353.1991,found:353.1994。
实施例35 β氨基酸衍生物样品的生物活性测定
在高通量实时荧光定量PCR仪(QuantStudio 6Flex，ABI)上对实施例1至34所制备得到的β氨基酸衍生物样品的生物活性进行了测定，采用RAWBlue细胞。具体步骤为：
(1)取用DMSO稀释到1mM的β氨基酸衍生物样品1ul对提前铺板的细胞进行预处理60min。
(2)更换培养基后分别用HT-DNA和Poly(I:C)刺激细胞6小时。
(3)对刺激后的细胞提取RNA并将其反转录为cDNA。
(4)利用QRT-PCR检测细胞中IFN-β及CXCL10在mRNA水平的相对表达。
结果显示，本申请所制备的β氨基酸衍生物对于RAWBlue细胞中β干扰素(IFNβ)活性有抑制或增强的作用。可以用于调节免疫、调控细胞凋亡、调控纤维化过程、抑制细胞增殖、调节病毒免疫方面的至少一种作用。具体而言，所述药物用于抗病毒、免疫调节、抗肿瘤、抗癌、抗纤维化中的至少一种适应症。
以实施例11所制备的样品11-4和实施例20所制备得到的样品20-4为例，其结果如图1所示。由图可以看出，样品11-4有显著性的抑制IFNβ的作用，与之相反，样品20-4有增强IFNβ的作用。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (10)
1.一种β氨基酸衍生化合物，其特征在于，具有如式A所示的结构式：
其中，R1选自含有芳香环和/或杂芳环的基团中的一种；
R2选自C1～C10的烃基中的一种；
R3选自C1～C20的烃基、C1～C20的取代烃基中的一种；
R4选自C1～C10的烃基中的一种。
2.根据权利要求1所述的β氨基酸衍生化合物，其特征在于，R1选自具有式(1)所示结构式的基团、具有式(2)所示结构式的基团、具有式(3)所示结构式的基团、具有式(4)所示结构式的基团、具有式(5)所示结构式的基团、具有式(6)所示结构式的基团、具有式(7)所示结构式的基团中的一种：
式(1)中，M11、M12、M13、M14、M15独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(2)中，M21、M22、M23独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(3)中，M31、M32、M33独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(4)中，M41、M42、M43、M44、M45、M46、M47独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(5)中，M51、M52、M53、M54、M55、M56、M57独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(7)中，M71、M72、M73、M74、M75、M76、M77、M78、M79独立地选自氢、C1至C20的烃基、C1至C20的取代烃基、C3至C20的杂芳基、C3至C20的取代杂芳基和非烃取代基中的一种；
式(2)和式(3)中的A为N、S或O。
3.根据权利要求1或2所述的β氨基酸衍生化合物，其特征在于，所述取代烃基、取代杂芳基中的取代基是非烃类取代基；
所述非烃类取代基选自氧、卤素、具有式(8)所示结构式的基团、具有式(9)所示结构式的基团、具有式(10)所示结构式的基团中的至少一种：
M81选自氢、C1至C10的烷烃基；
M91选自氢、C1至C10的烷烃基；
M101-O-* 式(10)
M101选自氢、C1至C10的烷烃基。
4.根据权利要求1所述的β氨基酸衍生化合物，其特征在于，R1选自下列基团中的一种：
R2选自下列基团中的一种：
R3选自下列基团中的一种：
*-CH3*-C2H5*-C5H11*-C7H15*-C11H23
5.根据权利要求1所述的β氨基酸衍生化合物，其特征在于，所述β氨基酸衍生化合物选自以下化合物中的至少一种：
6.合成权利要求1至4任一项所述β氨基酸衍生化合物的方法，其特征在于，在催化剂和酸性添加剂的存在下，由包括含有碳碳双键的化合物I、二酰基过氧化物II、水和含有腈基的化合物III的原料反应制备得到；
所述二酰基过氧化物II选自具有式II所示结构式的化合物中的至少一种；
所述含有腈基的化合物III选自具有式III所示结构式的化合物中的至少一种；
R4-CN 式III
其中，R1选自含有芳香环和/或杂芳环的基团中的一种；
R2选自C1～C10的烃基中的一种；
R3选自C1～C20的烃基、C1～C20的取代烃基中的一种；
R4选自C1～C10的烃基中的一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化剂选自铁盐中的至少一种；
优选地，所述铁盐选自三氯化铁、氯化亚铁、溴化铁、醋酸亚铁、硫酸亚铁、硝酸亚铁、氟化亚铁、对甲基苯磺酸铁、对甲基苯磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁中的至少一种；
优选地，所述酸性添加剂选自硫酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、磷酸和樟脑磺酸中的至少一种；
优选地，所述原料中各物质与催化剂和酸性添加剂的摩尔比为：
含有碳碳双键的化合物I：二酰基过氧化物II：水：含有腈基的化合物III＝1～2：1：1～4：50～90；
含有碳碳双键的化合物I：含有腈基的化合物III＝1：40～70；
催化剂：含有碳碳双键的化合物I＝0.01～0.3：1～2；
酸性添加剂：含有碳碳双键的化合物I＝0～2：1；
进一步优选地，所述原料中各物质与催化剂和酸性添加剂的摩尔比为：
含有碳碳双键的化合物I：二酰基过氧化物II：水：含有腈基的化合物III＝1.5：1：2～3：60～702；
含有碳碳双键的化合物I：含有腈基的化合物III＝1：50～60；
催化剂：含有碳碳双键的化合物I＝0.1～0.2：1～2；
酸性添加剂：含有碳碳双键的化合物I＝0.2～0.7：1
优选地，所述反应的反应温度为30℃至100℃，反应时间为2h至8h；
进一步优选地，所述反应的温度为60℃至80℃，反应时间为4h至6h。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
a)将包括催化剂、酸性添加剂、含有碳碳双键的化合物I、二酰基过氧化物II、水和含有腈基的化合物III的混合物置于反应容器中，于30℃～100℃下搅拌2～8小时后冷却至室温；
b)加入乙酸乙酯稀释后用硅藻土过滤，经减压蒸馏除去溶剂、柱色谱分离，即得所述β氨基酸衍生物。
9.一种药物先导物，其特征在于，含有权利要求1至5任一项所述的β氨基酸衍生化合物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求6至8任一项所述方法制备得到的β氨基酸衍生化合物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1至5任一项所述的β氨基酸衍生化合物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐、权利要求6至8任一项所述方法制备得到的β氨基酸衍生化合物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐、或者权利要求9所述的药物先导物在制备用于抗病毒、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗癌、抗纤维化的药物中的应用。
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2017
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