CN109215732A - 一种基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法 - Google Patents

Abstract

一种基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法，首先，利用Robetta和RaptorX‑Contact得到片段库和接触图；其次，在种群进化第一阶段进行残基对距离分布的学习并建立信息熵指标反映种群的收敛程度，达到自主学习的目的；然后，在最后种群进化第二阶段，利用学习到的残基对距离分布信息建立评分函数，辅助能量函数进行构象空间搜索；最后，通过聚类得到最终预测结果。本发明提供一种蛋白质结构预测方法，一方面可以自主学习残基对距离信息，辅助能量函数进行构象空间优化；另一方面，构建信息熵指标，实现两阶段的动态切换。

Description

一种基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法

技术领域

本发明涉及一种生物学信息学、智能优化、计算机应用领域，尤其涉及的是一种基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法。

背景技术

蛋白质是由氨基酸以“脱水缩合”的方式组成的多肽链经过盘曲折叠形成的具有一定特定空间结构的生物大分子，从而在生物体中发挥某一特定功能。蛋白质的三维结构在药物设计、蛋白质工程和生物技术中具有重要意义。目前数以百万的蛋白质序列被解析出来，然而大部分的蛋白质结构未知。因此，蛋白质结构预测是一个重要的研究问题。

蛋白质序列与结构之间的鸿沟主要原因是测序技术的快速发展和结构解析技术进步相对缓慢。蛋白质结构实验测定方法包括X射线晶体学、核磁共振光谱、和电子显微镜等，这些方法被广泛用于蛋白质结构测定。这些实验测定方法极其耗时，代价昂贵，而且容易发生错误。在理论和应用的双重驱动下，许多科学家利用计算机从氨基酸序列来预测蛋白质三维结构。根据Anfinsen原则，以计算机为工具，运用适当的算法，从氨基酸序列出发直接预测蛋白质的三维结构，成为当前生物信息学中一种主要的研究课题。而从头预测方法是针对没有全长同源模板的目标蛋白采用“从头”的方法建模。从现实意义来讲，该方法具有普遍性，对于序列相似度<20％或寡肽(<10个残基的小蛋白)来说，从头预测方法是唯一的选择。

残基接触图是蛋白质三维结构的简约表达，并具有旋转平移不变性。结合机器学习，利用已有的大量基因组序列知识，分析共同进化残基序列，从而有效重构蛋白质三维结构。目前，预测的蛋白质接触图被成功应用于预测膜蛋白。接触图可以捕获远程残基对的作用力，尤其是β二级结构中的氢键作用。

Rosetta在历届CASP赛事中表现突出，其提出Abinitio协议成为一种经典的基于片段组装的多阶段从头预测方法。此外，利用Monte Carlo算法对基于知识的能量函数进行优化，从而达到快速有效搜索构象空间的目的。然而该方法知识能量函数不能有效捕获残基间的远程作用力，并且在预测序列较长的目标蛋白时，固定代价下阶段切换容易导致“过采样”或者采样不充分影响预测精度的问题。

因此，现有的多阶段蛋白质结构预测方法在多阶段采样和预测精度方面存在着缺陷，需要改进。

发明内容

为了克服现有的多阶段蛋白质结构预测方法在多阶段采样和预测精度方面的不足，本发明提供一种自主学习接触信息、预测精度高的基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法，所述方法包括以下步骤：

1)给定输入序列信息，利用Robetta服务器获得该序列的片段库；

2)利用RaptorX-Contact预测该序列的接触图，获得N个残基对的接触情况，并将接触图中的第k个残基对间的接触，接触是指Cα-Cα欧氏距离小于接触概率表示为P_k，k∈{1,...,N}；

3)初始化：种群规模NP，信息熵阈值α，种群第一阶段和第二阶段最大迭代次数分别为G1,G2，根据输入序列，执行Rosetta Abinitio协议的第一与第二阶段NP次，产生初始构象种群P＝{C₁,C₂,...,C_NP}，其中C_NP表示第NP个个体，记当前代数g＝0；

4)进入种群进化第一阶段，过程如下：

4.1)利用能量函数Rosetta score3对种群所有个体进行评分，并由高到低排序；

4.2)对前50％的个体分别进行片段组装，片段长度为9，并且根据Metropolis准则概率接收，g＝g+1；

5)计算当前种群的熵值，过程如下：

5.1)残基对间距离离散化：根据第k个残基对的Cα-Cα欧氏距离d_k，满足以为间隔将d_k离散化为13个区域，每个区域对应相应的距离范围，规则如下：

表示向下取整，B表示区域索引号，B∈{1,...,13}；

5.2)计算种群在第k个残基对落入第B块区域的比例q_k,B；

5.3)学习当前种群的残基对的距离分布：

当g＝0，令其中w是学习保守因子，0≤w≤1；

5.4)根据当前种群的分布情况建立信息熵指标

6)判断种群是否满足切换条件E＜α或者g＞G1，若满足，结束种群进化第一阶段，执行下一步；否则返回步骤4)；

7)记第一阶段最终学习得到的残基对距离分布为L_k,B，并记g＝0；

8)进入种群进化第二阶段，过程如下：

8.1)以个体C_i,i∈{1,...,NP}为目标个体，对其进行片段组装，片段长度为3，得到测试个体C_i′；

8.2)利用Rosetta score3评价C_i和C_i′，得到各自的能量值为E和E′；

8.3)利用残基对距离分布L_k,B建立残基对距离评分函数，分别计算C_i和C_i′的k个残基对距离落入的区域，记为b₁,b₂,...,b_m...,b_k和b₁′,b₂′,...,b_n′...,b_k′，b_m∈{1,2...,13}，b_n′∈{1,2...,13}，m∈{1,2...,k}，n∈{1,2...,k}，该评分函数可以表示为：

8.4)若满足E>E′,S>S′,则接受C_i′，令C_i＝C_i′；

8.5)否则随机选择能量函数或者残基对距离评分函数，并根据Metropolis标准选择；

8.6)遍历当前种群所有个体，得到下一代种群，令g＝g+1；

8.7)判断是否满足终止条件g＞G2，若满足，结束种群进化第二阶段，执行下一步；否则返回8.1)；

9)利用SPICKER(https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/SPICKER/)对第二阶段接受的构象进行聚类，将最大类的类心构象看作最终预测结果。

本发明的技术构思为：首先，利用Robetta和RaptorX-Contact得到片段库和接触图；其次，在种群进化第一阶段进行残基对距离分布的学习并建立信息熵指标反映种群的收敛程度，达到自主学习的目的；然后，在最后种群进化第二阶段，利用学习到的残基对距离分布信息建立评分函数，辅助能量函数进行构象空间搜索；最后，通过聚类得到最终预测结果。

本发明的有益效果表现在：一方面，同过建立信息熵指标，达到动态切换的目的；另一方面，通过学习残基对距离分布，建立评分函数，辅助能量函数有效进行构象空间搜索，提高最终预测精度。

附图说明

图1是基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法的基本流程图。

图2是基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法中对蛋白质1M6TA进行结构预测过程中Metropolis标准接受构象的能量与天然态对比的RMSD分布。

图3是基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法对蛋白质1M6TA进行结构预测得到的三维结构图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。

参照图1～图3，一种基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法，包括以下步骤：

1)给定输入序列信息，利用Robetta服务器获得该序列的片段库；

2)利用RaptorX-Contact预测该序列的接触图，获得N个残基对的接触情况，并将接触图中的第k个残基对间的接触，接触是指Cα-Cα欧氏距离小于接触概率表示为P_k，k∈{1,...,N}；

3)初始化：种群规模NP，信息熵阈值α，种群第一阶段和第二阶段最大迭代次数分别为G1,G2，根据输入序列，执行Rosetta Abinitio协议的第一与第二阶段NP次，产生初始构象种群P＝{C₁,C₂,...,C_NP}，其中C_NP表示第NP个个体，记当前代数g＝0；

4)进入种群进化第一阶段，过程如下：

4.1)利用能量函数Rosetta score3对种群所有个体进行评分，并由高到低排序；

4.2)对前50％的个体分别进行片段组装，片段长度为9，并且根据Metropolis准则概率接收，g＝g+1；

5)计算当前种群的熵值，过程如下：

5.1)残基对间距离离散化：根据第k个残基对的Cα-Cα欧氏距离d_k，满足以为间隔将d_k离散化为13个区域，每个区域对应相应的距离范围，具体规则如下：

表示向下取整，B表示区域索引号，B∈{1,...,13}；

5.2)计算种群在第k个残基对落入第B块区域的比例q_k,B；

5.3)学习当前种群的残基对的距离分布：

当g＝0，令其中w是学习保守因子，0≤w≤1；

5.4)根据当前种群的分布情况建立信息熵指标

6)判断种群是否满足切换条件E＜α或者g＞G1，若满足，结束种群进化第一阶段，执行下一步；否则返回步骤4)；

7)记第一阶段最终学习得到的残基对距离分布为L_k,B，并记g＝0；

8)进入种群进化第二阶段，过程如下：

8.1)以个体C_i,i∈{1,...,NP}为目标个体，对其进行片段组装，片段长度为3，得到测试个体C′_i；

8.2)利用Rosetta score3评价C_i和C′_i，得到各自的能量值为E和E′；

8.3)利用残基对距离分布L_k,B建立残基对距离评分函数，分别计算C_i和C′_i的k个残基对距离落入的区域，记为b₁,b₂,...,b_m...,b_k和b₁′,b₂′,...,b_n′...,b_k′，b_m∈{1,2...,13}，b_n′∈{1,2...,13}，m∈{1,2...,k}，n∈{1,2...,k}，该评分函数可以表示为：

8.4)若满足E>E′,S>S′,则接受C_i′，令C_i＝C_i′；

8.5)否则随机选择能量函数或者残基对距离评分函数，并根据Metropolis标准选择；

8.6)遍历当前种群所有个体，得到下一代种群，令g＝g+1；

8.7)判断是否满足终止条件g＞G2，若满足，结束种群进化第二阶段，执行下一步；否则返回8.1)；

9)利用SPICKER(https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/SPICKER/)对第二阶段接受的构象进行聚类，将最大类的类心构象看作最终预测结果。

本实施例序列长度为106的α折叠蛋白质1M6TA为实施例，一种基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法，包括以下步骤：

1)给定输入序列信息，利用Robetta服务器获得该序列的片段库；

2)利用RaptorX-Contact预测该序列的接触图，获得N个残基对的接触情况，并将接触图中的第k个残基对间的接触，接触是指Cα-Cα欧氏距离小于接触概率表示为P_k，k∈{1,...,N}；

3)初始化：种群规模NP＝300，信息熵阈值α＝0.00025，种群第一阶段和第二阶段最大迭代次数分别为G1＝3000，G2＝2000，根据输入序列，执行RosettaAbinitio协议的第一与第二阶段NP次，产生初始构象种群P＝{C₁,C₂,...,C_NP}，其中C_NP表示第NP个个体，记当前代数g＝0；

4)进入种群进化第一阶段，过程如下：

4.1)利用能量函数Rosetta score3对种群所有个体进行评分，并由高到低排序；

4.2)对前50％的个体分别进行片段组装，片段长度为9，并且根据Metropolis准则概率接收，g＝g+1；

5)计算当前种群的熵值，过程如下：

5.1)残基对间距离离散化：根据第k＝5050个残基对的Cα-Cα欧氏距离d_k，满足以为间隔将d_k离散化为13个区域，每个区域对应相应的距离范围，具体规则如下：

表示向下取整，B表示区域索引号，B∈{1,...,13}；

5.2)计算种群在第k个残基对落入第B块区域的比例q_k,B，反应当前种群的分布情况；

5.3)学习当前种群的残基对的距离分布：

当g＝0，令其中w是学习保守因子，0≤w≤1；

5.4)根据当前种群的分布情况建立信息熵指标

6)判断种群是否满足切换条件E＜α或者g＞G1，若满足，结束种群进化第一阶段，执行下一步；否则返回步骤4)；

7)记第一阶段最终学习得到的残基对距离分布为L_k,B，并记g＝0；

8)进入种群进化第二阶段，过程如下：

8.1)以个体C_i,i∈{1,...,NP}为目标个体，对其进行片段组装，片段长度为3，得到测试个体C′_i；

8.2)利用Rosetta score3评价C_i和C′_i，得到各自的能量值为E和E′；

8.3)利用残基对距离分布L_k,B建立残基对距离评分函数，分别计算C_i和C_i′的k个残基对距离落入的区域，记为b₁,b₂,...,b_m...,b_k和b₁′,b₂′,...,b_n′...,b_k′，b_m∈{1,2...,13}，b_n′∈{1,2...,13}，m∈{1,2...,k}，n∈{1,2...,k}，该评分函数可以表示为：

8.4)若满足E>E′,S>S′,则接受C_i′，令C_i＝C_i′；

8.5)否则随机选择能量函数或者残基对距离评分函数，并根据Metropolis标准选择；

8.6)遍历当前种群所有个体，得到下一代种群，令g＝g+1；

8.7)判断是否满足终止条件g＞G2，若满足，结束种群进化第二阶段，执行下一步；否则返回8.1)；

9)利用SPICKER(https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/SPICKER/)对第二阶段接受的构象进行聚类，得到最终预测结果。

以序列长度为106的α折叠蛋白质1M6TA为实施例，运用以上方法得到了该蛋白质的近天然态构象，最小均方根偏差为预测结构如图3所示，预测过程中构象的能量和与天然态对比的RMSD分布如图2所示。

以上说明是本发明以1M6TA蛋白质为实例所得出的预测效果，并非限定本发明的实施范围，在不偏离本发明基本内容所涉及范围的前提下对其做各种变形和改进，不应排除在本发明的保护范围之外。

Claims (1)

1.一种基于残基接触信息自学习的蛋白质结构预测方法，其特征在于：所述蛋白质结构预测方法包括以下步骤：

1)给定输入序列信息，利用Robetta服务器获得该序列的片段库；

2)利用RaptorX-Contact预测该序列的接触图，获得N个残基对的接触情况，并将接触图中的第k个残基对间的接触，接触是指Cα-Cα欧氏距离小于接触概率表示为P_k，k∈{1,...,N}；

3)初始化：种群规模NP，信息熵阈值α，种群第一阶段和第二阶段最大迭代次数分别为G1,G2，根据输入序列，执行Rosetta Abinitio协议的第一与第二阶段NP次，产生初始构象种群P＝{C₁,C₂,...,C_NP}，其中C_NP表示第NP个个体，记当前代数g＝0；

4)进入种群进化第一阶段，过程如下：

4.1)利用能量函数Rosetta score3对种群所有个体进行评分，并由高到低排序；

4.2)对前50％的个体分别进行片段组装，片段长度为9，并且根据Metropolis准则概率接收，g＝g+1；

5)计算当前种群的熵值，过程如下：

5.1)残基对间距离离散化：根据第k个残基对的Cα-Cα欧氏距离d_k，满足以为间隔将d_k离散化为13个区域，每个区域对应相应的距离范围，具体规则如下：

表示向下取整，B表示区域索引号，B∈{1,...,13}；

5.2)计算种群在第k个残基对落入第B块区域的比例q_k,B；

5.3)学习当前种群的残基对的距离分布：

当g＝0，令其中w是学习保守因子，0≤w≤1；

5.4)根据当前种群的分布情况建立信息熵指标

6)判断种群是否满足切换条件E＜α或者g＞G1，若满足，结束种群进化第一阶段，执行下一步；否则返回步骤4)；

7)记第一阶段最终学习得到的残基对距离分布为L_k,B，并记g＝0；

8)进入种群进化第二阶段，过程如下：

8.1)以个体C_i,i∈{1,...,NP}为目标个体，对其进行片段组装，片段长度为3，得到测试个体C_i′；

8.2)利用Rosetta score3评价C_i和C_i′，得到各自的能量值为E和E′；

8.3)利用残基对距离分布L_k,B建立残基对距离评分函数，分别计算C_i和C_i′的k个残基对距离落入的区域，记为b₁,b₂,...,b_m...,b_k和b₁′,b₂′,...,b_n′...,b_k′，b_m∈{1,2...,13}，b_n′∈{1,2...,13}，m∈{1,2...,k}，n∈{1,2...,k}，该评分函数可以表示为：

8.4)若满足E>E′,S>S′,则接受C_i′，令C_i＝C_i′；

8.5)否则随机选择能量函数或者残基对距离评分函数，并根据Metropolis标准选择；

8.6)遍历当前种群所有个体，得到下一代种群，令g＝g+1；

8.7)判断是否满足终止条件g＞G2，若满足，结束种群进化第二阶段，执行下一步；否则返回8.1)；

9)利用SPICKER对第二阶段接受的构象进行聚类，将最大类的类心构象看作最终预测结果。