CN109200058B - 聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用。所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的分子骨架为α‑1,4‑L‑古罗糖醛酸和β‑1,4‑D‑甘露糖醛酸连接的线性聚合物,分子骨架中60%以上为α‑1,4‑L‑古罗糖醛酸,其余为β‑1,4‑D‑甘露糖醛酸。本发明通过实验证明聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能够用于高凝血疾病如血栓的治疗,同时具有低出血风险,主要表现在显著延长小鼠体内凝血时间,抑制血小板的聚集,提高纤溶系统的活性,但出血时间无明显延长。系列实验证明所述的聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐可以开发成为抗凝血药物,具有广阔的开发应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,具体涉及聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用。
背景技术
局部血液凝块的形成是导致心肌梗死和中风等动脉疾病及静脉栓塞性疾病发生和患者死亡的主要原因,具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点,严重威胁人类的生命健康。抗凝血药能通过影响凝血过程中的某些凝血因子,延长血液的凝固过程,从而达到防治血管栓塞或血栓形成等疾病,在预防中风及其他血栓性疾病的发生发展中具有重要作用。
目前应用最广泛的抗凝血药物是提取自猪和牛的小肠粘膜中的肝素及低分子量肝素。肝素具有较好的抗凝血活性,但同时出血风险也较高,而且由于提取自动物组织中容易造成污染。根据美国FDA报道,肝素可以引发一系列如血小板减少症、动脉栓塞、出血等副作用,更严重的甚至能导致死亡(http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm112669.htm)。因此,研发安全高效的抗凝血药物具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术中抗凝血药物副作用强且易污染的缺点,本发明提供了聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用,本发明通过实验证明聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐具有较强的抗凝血作用,具有开发成抗凝血药物的技术前景。
为实现上述发明目的,本发明采用下述技术方案予以实现:
本发明提供了聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用。
进一步的:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的分子骨架为α-1,4-L-古罗糖醛酸和β-1,4-D-甘露糖醛酸连接的线性聚合物,分子骨架中60%以上为α-1,4-L-古罗糖醛酸,其余为β-1,4-D-甘露糖醛酸,其中聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐中20%~60%的羧基被丙酯基酯化,糖残基中C2和C3位至少有一个-OSO3 -,有机硫的含量为5%~20%,重均分子量为5~50kDa。
进一步的:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐是以聚古罗糖醛酸为原料,经化学修饰法制备得到,其制备方法如下:
(1)在反应容器中加入1,2-环氧丙烷,然后搅拌加入氢氧化钠,搅拌充分后加入聚古罗糖醛酸,上述组分混合形成的混合物回流反应3~20h;反应结束后,用乙醇溶液洗涤,真空干燥得到聚古罗糖醛酸丙酯;
(2)在反应容器中加入甲酰胺,然后在冰浴中缓慢滴加氯磺酸,然后再投入所述的聚古罗糖醛酸丙酯;上述组分混合形成的混合物在50~90℃搅拌反应1~5h;反应结束后,冷却,乙醇沉淀,过滤,洗涤,收集沉淀,沉淀用水溶解后,缓慢加入碱转化成盐,调节溶液pH至8~10;醇沉结晶,沉淀干燥即得所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐。
进一步的:所述步骤(1)中聚古罗糖醛酸与1,2-环氧丙烷的质量比为1∶2.5~6.0,聚古罗糖醛酸与氢氧化钠的质量比为1∶0.005~0.01。
进一步的:所述步骤(2)中聚古罗糖醛酸丙酯与甲酰胺的质量比1∶4~12,聚古罗糖醛酸丙酯与氯磺酸的质量比为1∶1~3。
进一步的:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能够显著延长小鼠体内凝血时间。
进一步的:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著降低小鼠体内血小板聚集率。
进一步的:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著延长小鼠血浆的活化部分凝血酶原时间和凝血酶原时间,能降低体内纤维蛋白原的含量。
进一步的:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著提高小鼠血浆中活化蛋白C、组织因子途径抑制物和组织纤溶酶原激活物的水平。
进一步的:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐腹腔注射给药能显著降低小鼠血浆中血栓素B2的水平。
与现有技术相比,本发明的优点和积极效果是:本发明制备的聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐是由来源于褐藻中的褐藻胶经降解、分级、化学修饰得到的一种硫酸多糖化合物,资源丰富,毒副作用小。本发明通过小鼠体内实验对聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的抗凝血药效及其出血风险进行了系统的观察,实验结果显示:(1)聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐具有显著的抗凝血作用,但出血副作用较少。(2)聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐具有显著的抑制血小板聚集的作用,且呈剂量反应关系。(3)聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐具有显著的增强纤溶系统活性的作用,且呈剂量反应关系。
本发明通过实验证明聚古罗糖醛丙酯硫酸盐在动物水平能显著抑制血小板聚集,增强纤溶系统作用,具有显著的抗凝血作用,且出血风险较低。而且本发明所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐来源于海洋天然产物,具有资源丰富,安全有效等诸多优点,可以开发成抗凝血的药物,具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐核磁共振氢谱(1H-NMR)和碳谱(13C-NMR)图,其中图1a为核磁共振氢谱(1H-NMR),图1b为核磁共振碳谱(13C-NMR)。
图2是所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对小鼠体内凝血途径相关蛋白表达的作用。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1:聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的制备
本发明以聚古罗糖醛酸(Mw=12.83kDa,纯度为80.0%)为起始原料,通过丙酯化和硫酸酯化反应,制备获得聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐。
所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的制备方法如下:称取10.00g聚古罗糖醛酸,加入5.00mL的乙醇-水混合溶液搅拌均匀,溶胀过夜。将反应瓶中加入1,2-环氧丙烷(密度为0.83g/mL)40.00mL后,搅拌加入0.08g NaOH,投入10.00g所述溶胀过夜的聚古罗糖醛酸,在36℃冷凝回流反应8h。反应结束后,用85%乙醇溶液洗涤沉淀3次,将所得砂性沉淀真空干燥过夜,即得聚古罗糖醛酸丙酯。
在冰浴中,将16.00mL氯磺酸(密度为1.77g/mL)缓慢滴加至70.79mL的无水甲酰胺(密度为1.133g/mL)中,滴加过程中持续搅拌,并控制溶液温度不超过35℃。滴酸完毕后,投入真空干燥的10.00g聚古罗糖醛酸丙酯,在64℃搅拌反应3h。反应结束后,立即冷却,将反应液用3倍体积85%乙醇进行沉淀,3000rpm离心10min,分离上清与沉淀。将所得的沉淀依次用85%乙醇洗涤三遍后,溶于少量蒸馏水,加入1mol/L NaOH溶液调节溶液的pH至9~10,37℃转化3h,维持转化过程中溶液的pH在9左右。最后,将溶液采用截留分子量为1kDa的透析袋除盐,溶液经减压浓缩、冷冻干燥即得聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐(PGGS)。
所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的分子骨架为α-1,4-L-古罗糖醛酸和β-1,4-D-甘露糖醛酸连接的线性聚合物,聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐中60%以上为α-1,4-L-古罗糖醛酸,其余为β-1,4-D-甘露糖醛酸,其中分子骨架中20%~60%的羧基被丙酯基酯化,糖残基中C2和C3位至少有一个-OSO3 -,有机硫的含量为5%~20%,重均分子量为5~50kDa。
用TOSOH TSK GEL 3000PWXL柱色谱(7.8mm×300mm,6μm)和系列右旋糖酐标准品(中国食品药品检定研究院)作为标准,利用GPC法(中国海洋药物,2014,33(2),1-5)测得上述制备的聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的重均分子量及分布系数如表1-1所示。
表1-1聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐(PGGS)的分子量及分子量分布情况
采用中国药典2015版二部附录中提到的氧瓶燃烧法对PGGS进行有机破坏,用SH-AC-1阴离子交换柱(4.6mm×250mm,13μm)和硫酸盐标准品作为标准,利用离子色谱法(中国海洋药物,2014,33(1),1-5)测定聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的含硫量为10.9%。
聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的核磁共振氢谱和碳谱谱图如附图1所示。氢谱图中5.24ppm处为H1的信号,4.85ppm为H5的信号,4.64~4.02ppm为H4、H2和H3的信号,4.02~3.60ppm为丙二醇酯基-CH 2-CH(OH)-CH3中CH2和CH的信号,1.35~1.15ppm区域处的信号峰归属于丙二醇酯基上CH3的信号峰。碳谱图中174.15ppm处为被酯基取代的C6位信号,169.44ppm处为未被酯化的C6位信号。C1位于99.41ppm处,C4位于80.13ppm处,C5位于67.63ppm处,C3位于69.47ppm处,C2位于65.59ppm处。此外,在77.84ppm和74.03ppm出现的两组新的碳信号分别为被硫酸基取代的C3和C2位信号。丙酯基信号出现在67.23ppm和16.99ppm处。
实施例2:聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对小鼠凝血时间(CT)和出血时间(BT)的作用
取18~22g雄性昆明种小鼠40只,随机分为空白组、肝素组、PSS组及PGGS组,每组10只。适应性喂养7天。均采用腹腔注射给药的方式,给药体积均为0.1mL/10g,空白组给予等量生理盐水,肝素组给药剂量为15mg/kg,PSS组及PGGS组的给药剂量均为28mg/kg。给药30min后,用毛细玻管插入小鼠内眦球后静脉丛取血,记录从采血到出现血凝丝的时间为测试凝血时间(CT)的指标;随后用利剪从小鼠尾尖3mm处横断,并开始计时记录血液自然流出至血液自然停止的时间为测试出血时间(BT)的指标,利用以上两项指标检测PGGS的抗凝血效果和出血副作用。测试结果如表1-2所示。
表1-2.聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对小鼠凝血时间(CT)和出血时间(BT)的影响
*P<0.05,**P<0.01,与正常对照组相比。
测试结果表明,与空白对照组相比,聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐(PGGS)能够显著延长小鼠体内凝血时间(CT),但出血时间(BT)无明显延长。说明聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能有效发挥抗凝血作用,降低出血风险。
实施例3:聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对血小板聚集的作用
采用ADP诱导小鼠血浆中血小板聚集评价聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对血小板聚集的作用。
取22-26g雄性昆明种小鼠84只,随机分为空白组、氯吡格雷组、肝素组、PGGS给药组(不同给药剂量,低剂量10mg/kg、中剂量50mg/kg、高剂量100mg/kg)每组12只。适应性喂养3天。氯吡格雷组灌胃给药,其余均采用腹腔注射给药的方式,给药体积均为0.1mL/10g,连续给药7d。末次给药30min后,摘眼球取血,立即与柠檬酸钠按照1∶9的比例轻轻摇匀,3000rpm离心10min制备血浆,以ADP为诱导剂,测定血小板聚集率,实验结果如表1-3所示。
表1-3不同剂量聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对ADP诱导的小鼠血小板聚集率的影响
与空白组比较,*P<0.05,**P<0.01。
表1-3测试结果表明,聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能明显抑制ADP诱导血小板聚集,且对血小板聚集的抑制作用与给药剂量呈正相关。说明聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著降低小鼠体内血小板聚集率,有效地抑制血小板的聚集,发挥抗凝血作用。
实施例4:聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对小鼠体内抗凝指标的影响
22-26g雄性昆明种小鼠84只,随机分为空白组、肝素组、聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐给药组(不同给药剂量,低剂量10mg/kg、中剂量50mg/kg、高剂量100mg/kg)每组12只。适应性喂养3天,采用腹腔注射给药的方式,给药体积均为0.1mL/10g,连续给药7d。末次给药30min后,摘眼球取血,立即与柠檬酸钠按照1∶9的比例轻轻摇匀,3000rpm离心10min制备血浆,测定小鼠血浆的活化部分凝血酶原时间(APTT),凝血酶原时间(TT)和纤维蛋白原(FIB)含量,实验结果如表1-4所示。
表1-4聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对小鼠体内凝血指标的影响
*P<0.05,**P<0.01,与正常对照组相比;#P<0.05,##P<0.01,与肝素组相比。
表1-4测试结果表明,小鼠经腹腔注射聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著延长小鼠血浆的活化部分凝血酶原时间(APTT)和凝血酶原时间(TT);且体内纤维蛋白原(FIB)的含量呈降低趋势,说明聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能够抑制血浆中纤维蛋白原的形成,降低小鼠体内纤维蛋白原含量,发挥体内抗凝血作用,降低血栓形成的几率。
实施例5:聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐对小鼠血清中凝血途径相关蛋白表达的作用
采用Elisa法测定小鼠血清中血栓素B2(TXB2)、活化蛋白C(APC)、组织因子途径抑制物(TFPI)和组织纤溶酶原激活物(t-PA)的含量。
22-26g雄性昆明种小鼠84只,随机分为空白组、肝素组、聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐给药组(不同给药剂量,低剂量10mg/kg、中剂量50mg/kg、高剂量100mg/kg)每组12只。适应性喂养3天,采用腹腔注射给药的方式,给药体积均为0.1mL/10g,连续给药7d。末次给药30min后,摘眼球取血,3000rpm离心10min制备血清,测定小鼠血清中TXB2、APC、TFPI和t-PA含量,实验结果如附图2所示。
图2测定结果表明,聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐腹腔注射给药能显著降低小鼠血浆中血栓素B2(TXB2)的水平,显著提高小鼠血浆中活化蛋白C(APC)、组织因子途径抑制物(TFPI)和组织纤溶酶原激活物(t-PA)的水平。说明聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐不仅能抑制血小板的聚集、增强纤溶酶的活性,提高纤溶系统的活性发挥抗凝血作用,还能防止凝血反应的扩散,降低血栓形成的几率。
综上所述,本发明通过系统科学实验证明所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著发挥抗凝血作用,但出血副作用较少,资源丰富,毒副作用小,不易受污染,可以开发成抗凝血治疗的药物,具有广阔的应用前景。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其进行限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的普通技术人员来说,仍然可以对前述实施例记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用,其特征在于:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐的分子骨架为α-1, 4-L-古罗糖醛酸和β-1,4-D-甘露糖醛酸连接的线性聚合物,分子骨架中60%以上为α- 1, 4- L-古罗糖醛酸,其余为β-1, 4-D-甘露糖醛酸,其中聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐中20%~60%的羧基被丙酯基酯化,糖残基中C2和C3位至少有一个-OSO3 -,有机硫的含量为5%~20%,重均分子量为5 ~50 kDa,所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著降低小鼠体内血小板聚集率。
2.根据权利要求1所述的聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用,其特征在于所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐是以聚古罗糖醛酸为原料,经化学修饰法制备得到,其制备方法如下:
(1)在反应容器中加入1, 2-环氧丙烷,然后搅拌加入氢氧化钠,搅拌充分后加入聚古罗糖醛酸,上述组分混合形成的混合物回流反应3~20 h;反应结束后,用乙醇溶液洗涤,真空干燥得到聚古罗糖醛酸丙酯;
(2)在反应容器中加入甲酰胺,然后在冰浴中缓慢滴加氯磺酸,然后再投入所述的聚古罗糖醛酸丙酯;上述组分混合形成的混合物在50~90℃搅拌反应1~5 h;反应结束后,冷却,乙醇沉淀,过滤,洗涤,收集沉淀,沉淀用水溶解后,缓慢加入碱转化成盐,调节溶液pH至8~10;醇沉结晶,沉淀干燥即得所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐;
所述步骤(1)中聚古罗糖醛酸与1,2-环氧丙烷的质量比为1: 2.5 ~6.0,聚古罗糖醛酸与氢氧化钠的质量比为1: 0.005~0.01;
所述步骤(2)中聚古罗糖醛酸丙酯与甲酰胺的质量比1: 4~12,聚古罗糖醛酸丙酯与氯磺酸的质量比为1: 1~3。
3.根据权利要求1所述的聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用,其特征在于:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能够显著延长小鼠体内凝血时间。
4.根据权利要求1所述的聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用,其特征在于:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著延长小鼠血浆的活化部分凝血酶原时间和凝血酶原时间,能降低体内纤维蛋白原的含量。
5.根据权利要求1所述的聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用,其特征在于:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐能显著提高小鼠血浆中活化蛋白C、组织因子途径抑制物和组织纤溶酶原激活物的水平。
6.根据权利要求1所述的聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗凝血药物中的应用,其特征在于:所述聚古罗糖醛酸丙酯硫酸盐腹腔注射给药能显著降低小鼠血浆中血栓素B2的水平。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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