CN101669964B - 一种外科手术防粘连剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于外科医疗材料技术领域，特别涉及到一种外科手术防粘连剂及其制备方法。一种外科手术防粘连剂，以分子量范围为0.8×106～3×106道尔顿、粘度为30dl/g～35dl/g范围内的透明质酸和分子量范围为7×104～6.7×105道尔顿，水取代程度为0.4～0.75范围内的羟基淀粉为原料，其中高粘度透明质酸与羟基淀粉重量比为1∶30，以生理盐水为溶剂混合而成。本发明不使用任何化学添加剂，与具有常规的物理性障碍和防粘连效果的高分子材料之间混合物防粘连剂不同，它不仅具有物理性阻碍，而且能阻碍引起组织粘连血块形成的一种新型防粘连功能。其与市场产品有差别，具有防粘连效果好和安定性好的长处。
Description
技术领域
本发明属于外科医疗材料技术领域，特别涉及到一种利用生物相容性透明质酸和高分子化合物组成手术防组织粘连效果好的防粘连剂及其制备方法。
背景技术
组织粘连(adhesion)是由炎症、摩擦、手术等引起的伤口，在治疗过程中产生过量纤维组织或者出血形成血块，使周边脏器与组织产生粘连的现象。这种现象在人体腹腔、心血管、脊柱、骨关节、妇科盆腔等外科手术后非常容易发生。其中腹腔和盆腔的部位粘连的发生率高达90％以上，20％左右的女性不孕患者是由盆腔粘连导致，30％的粘连有明显症状，如慢性盆腔痛，肠粘连引起的恶心、胃胀气和便秘等。组织粘连不但给患者带来极大的痛苦，严重影响其正常工作和生活，而且长期的治疗费用给患者及其家庭带来巨大的经济负担。为了解决术后粘连问题，国内外的相关科技工作者一直进行不懈的努力，采用各种措施来进行防治：1.严格遵循外科手术原则：细心轻柔进行操作，尽量减少手术的机械刺激和妥善保护肠管仍是预防肠粘连最基本和最重要的措施；2.防止纤维蛋白沉着：在腹腔内放置抗凝剂(如肝素、6％右旋糖酐等)；3.除去纤维蛋白渗出物：术前及术后，给予链激酶、纤维蛋白溶酶等药物以促进纤维蛋白的溶解与吸收；4.分开肠管表面：术中采取腹腔内注气、旋转林格液、人体脂肪、羊膜、硅聚合物薄片或用电刺激促进肠管蠕动；5.抑制纤维细胞生长：连续给予地塞米松、甲基强松龙等药物。以上方法虽然能够起到预防术后粘连的作用，但效果不肯定，为了达到预防术后粘连目的，需要长期使用大剂量的药物，这使产生副作用或病发证的危险性往往超过了它们预防肠粘连所能取得有益作用。
随着研究的深入，防粘连材料陆续问世，并逐步应用于临床，其中有代表性的就是透明质酸。透明质酸(Haluronic acid、HA)又名玻璃酸，透明质酸是一种酸性粘多糖，由N-己酰氨基葡萄糖及D-葡萄糖醛酸的重复结构组成的线形多糖结构，其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。由于透明质酸存在于大部分动物体的软结缔组织中，因此具有生物相容性及无毒的特性，在日本、美国等国家已被广泛使用。医药上已将透明质酸应用于滴眼液、手术材料和针剂。在第4,141,973号美国专利上公开发表了由于透明质酸不但能抑制出血，而且能抑制粒细胞迁移和吞噬作用，具有很好的抗炎作用，从而具有防组织粘连作用。但是由于其在体内容易分解被体内吸收，限制了防组织粘连效果。为了改善透明质酸在体内容易分解，美国专利(专利号为6,387,413B1)采取对透明质酸嫁接高分子化合物(Carboxymethyl cellulose，CMC)的方法延缓了其在体内分解速度，该方法制备的防粘连膜中的cellulose虽然是天然高分子材料，但因其不是生物体内物质，注入体内时，与体内一些物质起反应，从而引发不良反应，加上体内没有对其分解的酶，因此对其进行水解、氧化处理后，才能在体内使用。美国专利(专利号为5,017,229)公开发表了利用透明质酸通过EDC[1-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)carbodilimidehydrochloride]嫁接CMC(Carboxymethyl cellulose)高分子材料制备出疏水性防粘膜技术，其嫁接方式是通过化合物之间正负电荷结合而成的，该防粘连膜不容易分解，具有防粘连作用，但是EDC化学物质对人体具有毒性，清除它需要很长时间特殊处理过程。另外，该防组织粘连膜最大缺点是干燥的时侯很脆，容易碎，遇到水分容易变形，带手套手术很难把膜放入体腔内。
综上所述，目前开发的防粘连材料虽然具有防粘连性能，但由于通过化学方法制备的防粘连性能材料很难清除促进合成化学添加剂，因此其有毒性和安全性问题成为制约其临床广泛应用的瓶颈。提供一种完全安全、可靠、有效的防粘连材料对预防和治疗手术后粘连具有非常重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术外科手术防粘连剂存在的问题，提供一种不使用任何化学添加剂的含有透明质酸组合物的外科手术防粘连剂。
本发明的技术方案是：一种外科手术防粘连剂，以分子量范围为0.8×106～3×106道尔顿、粘度为30dl/g～35dl/g范围内的透明质酸和分子量范围为7×104～6.7×105道尔顿，水取代程度为0.4～0.75范围内的羟基淀粉为原料，其中高粘度透明质酸与羟基淀粉重量比为1∶30，以生理盐水为溶剂混合而成。
上述一种外科手术防粘连剂的制备方法，步骤如下：
1、将分子量范围为0.8×106～3×106道尔顿、粘度为30dl/g～35dl/g范围内的透明质酸粉末溶于生理盐水中，制备成重量浓度为0.5～5％的高粘度透明质酸溶液A，而后在4℃低温里放置48小时；
2、按高粘度透明质酸与羟基淀粉重量比为1∶30取分子量范围为7×104～6.7×105道尔顿，水取代程度为0.75～0.4范围内的羟基淀粉，加入到生理盐水中，制备成重量浓度为0.1～20％的羟基淀粉溶液B；
3、把步骤(2)制备溶液B加入到(1)制备溶液A当中，进行搅拌制成混合溶液，而后在4℃低温里放置48个小时。
本发明的有益效果是：不使用任何化学添加剂，与具有常规的物理性障碍和防粘连效果的高分子材料之间混合物防粘连剂不同，它不仅具有物理性阻碍，而且能阻碍引起组织粘连血块形成的一种新型防粘连功能。其与市场产品有差别，具有防粘连效果好和安定性好的长处。
附图说明
图1为对照组动物的盲肠与腹腔壁组织粘连的代表图片。
图2为对比实施例1的动物的盲肠与腹腔壁组织粘连的代表图片。
图3为实施例8的动物的盲肠与腹腔壁组织粘连的代表图片。
图4为没有做大鼠肠粘连试验的盲肠与腹腔壁组织粘连的代表图片。
具体实施方式
实施例1
不同浓度透明质酸对防粘连效果的影响：
取分子量为3×106道尔顿、粘度为35dl/g的透明质酸，溶解于生理盐水，制备成重量浓度为0.5％的溶液A，在4℃低温冰箱里放置48小时，得到了透明质酸胶的组合物。应用及对比结果见表1。
实施例2
同实施例1，溶液A的重量浓度为1％，应用及对比结果见表1。
对比实施例1
目前在市场买的防粘连剂(Guardix-sol)是由透明质酸和CMC(Carboxymethyl cellulose)组成的防粘连液。应用及对比结果见表1。
实验例3
大鼠肠粘连试验方法：
采用腹腔注射戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉大鼠，当动物安静，呼吸平稳平衡、血压正常，壁肌肉松弛、角膜反射迟钝表现时即可进行各项试验操作。动物麻醉后仰卧位固定，剪毛消毒，无菌操作下取下腹正中切口，长约3-4cm，打开腹腔后找出盲肠部分，盲肠部用干纱布反复轻轻擦拭至肠浆膜层浆膜受损(1.2cm×1.2cm)(表面有针尖大血点，纱布染成淡红颜色)。在损伤部位对面腹腔壁用药杓损伤一样大的面积。把盲肠损伤部位离1cm两处固定在能与腹腔壁损伤部位对称的腹腔壁位置上，促进粘连发生。对照组生盐水、对比实施例1、实施例1和实施例2的防粘连剂各取5ml注入到盲肠损伤部位与腹腔壁损伤部位之间内。然后逐层关腹，缝合。术后动物禁食12个小时，分笼饲养，饲料为全营养大鼠粒饲料。一周后开腹检验、取材、判断粘连等级。
根据中检平分级标准确定大鼠粘连情况0级：完全无粘连；I级：1-2处局部轻度粘连，用手指可分开；II级：有两处以上I级粘连；III级有广泛的粘连，部分分离困难；IV级：盲肠与腔壁紧密粘连，分离困难。
表1.大鼠肠粘连试验测试不同浓度透明质酸对防粘连效果的影响对比结果
| 粘连度 | 粘连面积(cm2) | 粘连面积减少率(％) | |
| 对照组 | IV | 1.36±0.25 | 0 |
| 实施例1 | II | 0.51±0.13＊ | 62.5 |
| 实施例2 | I | 0.29±0.17＊ | 78.7 |
| 对比实施例1 | III | 0.78±0.12＊＊ | 42.7 |
实施例1，2与对照组相比，*p＜0.05，对比实施例1与实施例1，2相比，**p＜0.05。
从表1可见，与对照组相比，实施例1，2.的组织粘连度明显降低。实施例1比实施例2防粘连效果更好。其结果可以看出，随着透明质酸浓度提高，防粘连效果越好。另外，与对照组相，比对比实施例1粘连面积减少42.7％，而实施例1，2粘连面积分别减少到62.5％，78.7％。通过结果可看出，本发明含不同浓度透明质酸胶组成物防粘连效果优于目前采用的含有透明质酸胶组合物的对照品。
实施例4
不同浓度透明质酸对对防粘连效果的影响：
取分子量为3×106道尔顿粘度为35dl/g范围内的透明质酸，溶解于生理盐水，制备成重量浓度为1％的溶液A，在4℃低温冰箱里放置48小时；按高粘度透明质酸与羟基淀粉重量比为1∶30，取分子量范围为4.5×105道尔顿、水取代程度为0.7、重量浓度为6％的羟基淀粉溶液【HES(450/0.7)】加入到生理盐水中，制备成重量浓度为0.03％的羟基淀粉溶液B；将溶液B加入到溶液A当中，进行搅拌制成重量浓度为1％的混合溶液，而后在4℃低温里放置48小时。应用及对比结果见表2。
实施例5
将实施例4中的HES的浓度改变，其他同实施例4，6％HES(450/0.7)溶液加入到生理盐水制成重量浓度为0.06％溶液B，将溶液B加入溶液A制备成重量浓度为1％的混合溶液。把混合溶液放到4℃保存48小时。应用及对比结果见表2。
实施例6
将实施例4中的HES的浓度改变，其他同实施例3，6％HES(450/0.7)溶液加入到生理盐水制成重量浓度为0.12％溶液B，将溶液B加入溶液A制备成重量浓度为1％的混合溶液。把混合溶液放到4℃保存48小时。应用及对比结果见表2。
实施例7
将实施例4中的HES的浓度改变，其他同实施例4，6％HES(450/0.7)溶液加入到生理盐水制成重量浓度为0.24％溶液B，将溶液B加入溶液A制备成重量浓度为1％的混合溶液。把混合溶液放到4℃保存48小时。应用及对比结果见表2。
实施例8
将实施例4中的HES的浓度改变，其他同实施例4，6％HES(450/0.7)溶液加入到生理盐水制成重量浓度为0.5％溶液B，将溶液B加入溶液A制备成重量浓度为1％的混合溶液。把混合溶液放到4℃保存48小时。应用及对比结果见表2。
实施例9
大鼠肠粘连试验方法：
采用腹腔注射戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉大鼠，当动物安静，呼吸平稳平衡、血压正常，壁肌肉松弛、角膜反射迟钝表现时即可进行各项试验操作。动物麻醉后仰卧位固定，剪毛消毒，无菌操作下取下腹正中切口，长约3-4cm，打开腹腔后找出盲肠部分，盲肠部用干纱布反复轻轻擦拭至肠浆膜层浆膜受损(1.2cm×1.2cm)(表面有针尖大血点，纱布染成淡红颜色)。在损伤部位对面腹腔壁用药杓损伤一样大的面积。把盲肠损伤部位离1cm两处固定在能与腹腔壁损伤部位对称的腹腔壁位置上，促进粘连发生。对照组生盐水、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7和实施例8的防粘连剂各取5ml注入到盲肠损伤部位与腹腔壁损伤部位之间内。然后逐层关腹，缝合。术后动物禁食12个小时，分笼饲养，饲料为全营养大鼠粒饲料。一周后开腹检验、取材、判断粘连等级。
表2.大鼠肠粘连试验测试不同浓度透明质酸对对防粘连效果的影响对比结果
| 粘连度 | 粘连面积(cm2) | 粘连面积减少率(％) | |
| 对照组 | IV | 0.80±0.16 | 0 |
| 实施例4 | III | 0.26±0.09＊＊ | 67.5 |
| 实施例5 | II | 0.16±0.08＊＊ | 80.0 |
| 实施例6 | II | 0.12±0.12＊＊ | 85.0 |
| 实施例7 | I | 0.07±0.11＊＊ | 91.1 |
| 实施例8 | I | 0.06±0.10＊＊ | 92.5 |
实施例与对照组相比：**；p＜0.05
从表2中可看出，与对照组相比实施例4，5，6，7，8的组织粘连度有明显减少。胶的组成物中6％HES(450/0.7)溶液加入到生理盐水制成重量％浓度增加的溶液实施例5，6，7，8的防粘连效果比6％HES(450/0.7)溶液加入到生理盐水制成重量0.03％的溶液防粘连效果好。即6％HES(450/0.7)溶液加入到生理盐水制成重量浓度由0.03％-0.5％增加时，组织粘连面积也随着HES浓度增加而减小。通过上述结果，观察到随着HES浓度增加，其防组织粘连效果更好。其和对照组在内对组织没有特异性炎症反应，可证实组合防粘连剂的材料具有很好的生物相容性。
Claims (2)
1.一种外科手术防粘连剂，以分子量范围为0.8×106～3×106道尔顿、粘度为30dl/g～35dl/g范围内的透明质酸和分子量范围为7×104～6.7×105道尔顿、水取代程度为0.4～0.75范围内的羟基淀粉为原料，其中高粘度透明质酸与羟基淀粉重量比为1∶30，以生理盐水为溶剂混合而成。
2.根据权利要求1所述的一种外科手术防粘连剂的制备方法，步骤如下：
(1)、将分子量范围为0.8×106～3×106道尔顿、粘度为30dl/g～35dl/g范围内的透明质酸粉末溶于生理盐水中，制备成重量浓度为0.5～5％的高粘度透明质酸溶液A，而后在4℃低温里放置48小时；
(2)、按高粘度透明质酸与羟基淀粉重量比为1∶30取分子量范围为7×104～6.7×105道尔顿、水取代程度为0.75～0.4范围内的羟基淀粉，加入到生理盐水中，制备成重量浓度为0.1～20％的羟基淀粉溶液B；
(3)、把步骤(2)制备溶液B加入到(1)制备溶液A当中，进行搅拌制成混合溶液，而后在4℃低温里放置48个小时。
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| 王和曹等.医用透明质酸钠预防甲状腺术后切口粘连得有效性和安全性.《实用医学杂志》.2009,(第一期),70-72. * |
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