CN109172908A - 一种用于体外去除血铅的血液清铅仪 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可用于体外去除血铅的血液清铅仪，血液清铅仪包括如下部分包括依次连接的体外循环机、吸附剂进样装置、接触装置、磁性分离装置；所述吸附剂进样装置中负载有吸附剂，所述吸附剂的成分为以富胺类有机物为模板剂且具有规整介孔孔道的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料。使用本发明血液清铅仪相比于口服药物，通过体外血液循环可在短时间内直接清除血液中的铅离子，快速缓解血铅中毒病人病情，减少病人每天服用药物带来的副作用。本发明的有益效果是结构简单，使用方便，可灵活变动其工作位置，解决了血液灌流器无法去除血液中红细胞内铅离子的问题，提高工作效率，适用于广泛推广使用，在医学领域有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医学仪器，具体涉及一种用于体外去除血铅的血液清铅仪。
背景技术
人体健康受到铅离子暴露的极大威胁，铅离子会引起严重的毒性作用和疾病 (如心脏病和肾病等)。当铅离子进入人体时，它主要沉积在骨骼、软组织和血 液中。基于当今的生物医学水平，很难去除沉积在人体骨骼和软组织中的铅离子。 因此，去除血液中痕量的铅离子(血铅)具有重要意义。然而，95％以上的血液 铅离子位于红细胞中与血红蛋白结合，这造成了血铅去除的一大困难。目前临床 上对血铅中毒的治疗方法可分为服用驱铅药物和血液灌流；轻度血铅中毒的治疗 方法为服用小分子驱铅药物如依地酸二钠钙、二巯基丙醇、二巯基丁二酸，治疗 周期长(40-60天)、副作用大且治疗效果差；重度血铅中毒的治疗方法为血液灌 流，血液灌流是使用含有吸附功能的树脂或活性炭的血液灌流器对血液进行清 洗，吸附血清中的有毒物质。由于血液灌流器中吸附剂尺寸较大且固定在灌流器内部，无法进入红细胞中去除红细胞中的铅离子，因此血液灌流一般是去除血清 中的有毒物质，对去除红细胞中的铅离子几乎不可能完成。因此，亟需一种新型 血液清铅仪，其吸附剂能够自由进出红细胞，捕获红细胞中的铅离子，且血液清 铅仪需为吸附剂和血液接触提供足够的空间和时间，并能快速将吸附剂与血液进 行分离，以实现安全高效地去除血液中的铅离子(尤其是与红细胞结合的铅离 子)。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，即目前常用于去除血铅的血液灌流器 吸附剂是固定不动的，吸附剂尺寸较大(微米级)，无法进入红细胞带走红细胞 中的铅离子，也不能与血液充分接触。本发明设计中突出了一个接触装置和磁性 分离装置，为吸附剂自由进出红细胞提供足够的空间和时间(10分钟以上)，吸 附剂能够自由进出红细胞，捕获红细胞中的铅离子，然后通过磁性分离实现血液 与吸附剂的分离。本发明的血液清铅仪实现安全高效地去除血液中的铅离子，尤 其是与红细胞结合的铅离子。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种可用于体外去除血铅的血 液清铅仪，包括依次连接的体外循环机、吸附剂进样装置、接触装置、磁性分离 装置；所述吸附剂进样装置中含有吸附剂，可通过调节进样速率控制吸附剂的进 样量；所述吸附剂的成分为以富胺类有机物为模板剂且具有规整介孔孔道的磁性 四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料。
其中，所述体外循环机和吸附剂进样装置通过Y型管与接触装置连接。
其中，所述接触装置的组成为血液灌注管，血液灌注管的长径比为 300:1-1000：1。
其中，所述磁性分离装置由外加磁场和分离管组成，分离管的长径比为 50:1-200:1。所述磁性分离装置是由分离管外套有磁铁形成外加磁场，分离管口 径大于血液灌注管的口径以实现吸附剂与血液的分离。
其中，所述吸附剂尺寸为50-500nm，吸附剂与血液体积比例为1:10-10:1g/L。
本发明所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，所述吸附剂的制备方法， 包括以下步骤：
(1)称取六水合三氯化铁溶解于乙二醇溶液中，加入醋酸钠和三水合柠檬 酸钠或聚乙二醇继续反应，得到Fe3O4溶液；
(2)将步骤(1)制得的Fe3O4溶液与水合肼混合均匀，超声处理，加入正 硅酸四乙酯，收集所得产物，重新分散到包含水合肼和十六烷基三甲基溴化铵的 去离子水中，再次超声后加入正硅酸四乙酯反应；
(3)将步骤(2)最后反应得到的产物干燥后煅烧去除十六烷基三甲基溴化 铵，收集获得的产物分散到包含水合肼和富胺类有机物模板剂的去离子水中，超 声处理后加入正硅酸四乙酯反应，继续反应，得到产物磁性四氧化三铁/富胺化 介孔二氧化硅复合材料血液铅离子吸附剂。
作为优选，步骤(1)所述反应温度为150-220℃，反应时间为10-24h。
其中，步骤(2)和步骤(3)所述每次加入正硅酸四乙酯的反应温度为 60-90℃，反应时间为1～5h。
作为优选，步骤(3)所述正硅酸四乙酯与富胺类有机物模板剂的摩尔比为 5：1～50：1。
进一步地，所述吸附剂合成所用的以富胺类有机物为模板剂包含超支化聚酰 胺、聚赖氨酸或壳聚糖中的一种。
其中，所述富胺类有机物模板剂为聚赖氨酸时，所述步骤(2)和(3)过程 为：将月桂酰肌氨酸钠溶解在柠檬酸/柠檬酸钠(0.1M,pH 5.2)缓冲溶液中，向溶 液中加入ε-聚赖氨酸，生成聚赖氨酸/月桂酰肌氨酸钠复合胶束；将步骤(1)所制 备的Fe3O4加入到柠檬酸/柠檬酸钠缓冲溶液中，并加入聚赖氨酸/月桂酰肌氨酸 钠复合胶束溶液；再依次加入正硅酸四乙酯和APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)， 继续搅拌，将产物转移到高温反应釜中80℃反应8h，得到磁性四氧化三铁/聚赖 氨酸介孔二氧化硅复合材料血液铅离子吸附剂。
本发明所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其中，所述吸附剂在整个 血液清铅仪中去除血液中铅离子机制过程为复合材料自由进出红细胞，通过介孔 二氧化硅结构中的氨基对铅离子的络合作用捕获含铅血红蛋白，并通过介孔孔道 对含铅血红蛋白进行固定，实现去除红细胞中铅离子。
工作原理：本发明可用于体外去除血铅的血液清铅仪，包括体外循环机、吸 附剂进样装置、接触装置(血液灌注管)、磁性分离装置(外加磁场和分离管)。 使用时血液清铅仪通过首先连接铅中毒模型猪的静脉血管，血液经过导管进入体 外循环机1用以带动整个治疗过程的血液循环，体外循环机1和吸附剂进样装置 2通过将使用Y型导管连接至接触装置中的血液灌注管3，随后血液通过Y型导 管与吸附剂进样装置2推出的吸附剂接触混合，吸附剂和血液在血液灌注管中进 行充分接触(10分钟以上)，后血液过血液灌注管3至套有磁铁4的分离管5中， 分离管口径大于血液灌注管的口径以实现吸附剂与血液的分离，血液通过动脉流 回铅中毒模型猪上，完成一次血液除铅过程，继续重复循环清除。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明的血液清铅仪的使用相比于口服药物，通过体外血液循环可在 短时间内直接清除血液中的铅离子，快速缓解血铅中毒病人病情，减少病人每天 服用药物带来的副作用，本发明的用于体外去除血铅的血液清铅仪，组成简单， 使用方便，可灵活变动其工作位置，解决了血液灌流器无法去除血液中红细胞内 铅离子的问题，提高工作效率，适用于广泛推广使用，在医学领域有广阔的应用 前景。本发明的血液清铅仪装置设计中突出了一个接触装置和磁性分离装置，为 吸附剂自由进出红细胞提供足够的空间和时间(10分钟以上)，吸附剂能够自由 进出红细胞，捕获红细胞中的铅离子，然后通过磁性分离实现血液与吸附剂的分 离。
此外，本发明的血液清铅仪能够为吸附剂自由进出红细胞提供足够的空间和 时间，通过介孔二氧化硅结构中的氨基对铅离子的络合作用捕获含铅血红蛋白， 并通过介孔孔道对含铅血红蛋白进行固定，实现去除红细胞中铅离子的目的。克 服了当前临床和研究中血铅去除原理不清、效率不高的缺点。本发明的血液清铅 仪可以真正用来去除红细胞中含量高达95％的与血红蛋白络合的铅离子，并且能 够安全进入红细胞并有效捕获血铅和被血铅污染的血红蛋白，然后安全地离开红 细胞和血液。
(2)本发明的用于体外去除血铅的血液清铅仪的吸附剂进样装置中的吸附 剂利用富胺类有机物的自组装性能，制备时利用富胺类有机物自组装形成胶束的 行为实现硅源在磁性四氧化三铁纳米粒子表面的脱水缩合，得到以富胺类有机物 为模板剂且具有规整介孔孔道的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材 料，即在材料合成过程中富胺类有机物作为模板剂，通过“一步法”实现材料合 成、官能团修饰等过程，将四氧化三铁核外介孔分子筛形成过程与有机官能团改 性过程相融合，获得富胺化的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料， 得到的复合材料生物相容性好，制备工艺简单，生产周期短，有效克服当前技术 (后修饰法)的步骤繁琐、能源浪费且官能团分布不均匀的缺点。
(3)本发明提出新型血液驱铅机制，利用血液清铅仪及其附带的吸附剂材 料与血液红细胞充分接触，捕获血液红细胞中的大部分铅离子，从而实现高效去 除血铅的目的，有效克服当前临床上驱铅方法存在的周期长、副作用大、效果差 的缺点，在医学领域有广阔的应用前景；此外，本发明血液清铅仪负载的吸附剂 材料磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料，具有规整的介孔结构和高 度分散的有机官能团，能够自由进出红细胞，通过介孔二氧化硅结构中的氨基对 铅离子的络合作用捕获含铅血红蛋白，并通过介孔孔道对含铅血红蛋白进行固 定，实现去除红细胞中铅离子的目的。克服了当前临床和研究中血铅去除原理不 清、效率不高的缺点。
附图说明
图1为实施例1中制备的(a)Fe3O4NPs，(b)MMS/P NPs的透射电镜图；
图2为(a)MMS/P NPs的扫描电镜图，(b)MMS/P NPs的元素能谱分析图；
图3为(a)Fe3O4NPs和(b)MMS/P NPs的红外光谱图；
图4为模板去除(a)前、(b)后MMS/P NPs的氮气吸附脱附等温线和孔尺 寸分布图(内附)；
图5为抗凝血处理前后MMS/P NPs的体外凝血时间示意图；
图6为负载肝素前后MMS/P NPs的溶血率示意图；
图7为MMS/P NPs吸附前后血液中常见离子的相对含量比较示意图；
图8为实施例2制备的MMS/H NPs的TEM图；
图9为MMS/H NPs的(a)氮气吸附脱附曲线；(b)孔径分布示意图；
图10为MMS/H NPs对真实血液中铅离子的吸附效果(兔血和人血)示意 图；
图11位MMS/H NPs进出红细胞的过程图示：(a)单纯红细胞，(b)MMS/H NPs进入红细胞，(c)MMS/H NPs与红细胞分离后的红细胞TEM图，(d-f)MMS/P NPs进入红细胞后红细胞的放大图；
图12为可用于体外去除血铅的血液清铅仪的装置的结构示意图，体外循环 机1、吸附剂进样装置2、接触装置3(血液灌注管)、磁性分离装置(外加磁场 4和分离管5)；
图13为可用于体外去除血铅的血液清铅仪的装置原理图；
图14为可用于体外去除血铅的血液清铅仪用于铅中毒模型猪体外除铅的过 程(i)静脉插管和(ii，iii)体外循环过程；
图15为铅中毒模型猪在手术(血铅清除)前后的血常规检测。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1)磁性四氧化三铁的制备(Fe3O4NPs)
称取六水合三氯化铁(1.35g,5mmol)，充分溶解于30mL乙二醇溶液中。搅 拌条件下加入醋酸钠(NaAc,3.6g)和聚乙二醇-2000(PEG-2000 1.0g)。继续搅拌 30min，将溶液转移至高温反应釜中200℃反应72h。自然冷却后依次用去离子 水和乙醇溶液多次洗涤，60℃真空干燥。
2)以聚赖氨酸为模板剂的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料的 制备(MMS/P NPs)
室温下溶解100mg月桂酰肌氨酸钠至10mL柠檬酸/柠檬酸钠缓冲溶液(0.1 M,pH5.2)中，向溶液中加入150μLε-聚赖氨酸(20wt％)。此时溶液立刻变为乳浊 液，生成聚赖氨酸/月桂酰肌氨酸钠复合胶束。
室温下将150mg上文所制备的Fe3O4NPs加入到50mL柠檬酸/柠檬酸钠缓 冲溶液(0.1M,pH 5.2)中，并加入10mL聚赖氨酸/月桂酰肌氨酸钠复合胶束溶液。 搅拌20min后，依次加入500μL的TEOS和50μL的APTES，继续室温搅拌2 h，将产物转移到高温反应釜中80℃反应8h。自然冷却后依次用去离子水和乙 醇溶液多次洗涤，60℃真空干燥，得到磁性四氧化三铁/聚赖氨酸介孔二氧化硅 复合材料血液铅离子清除剂。
利用透射电镜图来表征复合材料合成过程中纳米粒子的尺寸和形貌，如图1 所示。Fe3O4NPs分散均匀，尺寸大约为120nm，一般情况下得到Fe3O4NPs尺 寸大约为50-300nm。得到的MMS/P NPs尺寸约为170nm，制得吸附剂尺寸通 常为50-500nm。进一步采用扫描电镜图表征复合材料的尺寸和形貌，如图2所 示，能谱分析结果表明铁(Fe)，氧(O)，硅(Si)，碳(C)，氮(N)元素的含量依次为 51.66％、25.20％、4.65％、17.23％、1.25％。以上结果均证实了MMS/P NPs的成 功构建。
利用红外光谱图对MMS/P NPs的合成过程进行表征，如图3所示。修饰之 前，如图(a)中，在587cm-1处有明显的特征吸收峰，对应于Fe-O峰。如图(b)所 示，随着进一步反应，在1608cm-1和1409cm-1处出现明显的特征吸收峰，表明 了酰胺键的存在。此外，在3000～3500cm-1之间有一个宽峰，对应于氨基基团 (-NH2,-NH-)的伸缩振动峰。酰胺键和氨基基团的存在反映了反应过程中ε-聚赖 氨酸得以保留。此外，在1094cm-1和802cm-1处也同时出现了特征峰，分别对 应于Si-O-Si和Si-O峰，证明了二氧化硅壳层的成功构建。
氮气吸附脱附曲线常被用来反映介孔材料的孔道结构。如图4所示，MMS/P NPs的孔径大小约为5.1nm。
通过比较如图5所示的抗凝血处理前后的凝血时间可以看出，与空白组相比 由于材料中带有大量氨基基团可以与表面带负点的蛋白结合，未经抗凝处理的 MMS/P NPsAPTT、PT、TT时间均有所缩短。抗凝血处理后，APTT、PT、TT 时间恢复到正常水平，证明修饰后的材料不会对凝血系统产生影响。如图6所示， 肝素的负载可有效降低溶血率。复合材料为生物相容性材料，溶血率为0.5～5％， 活化部分凝血活酶时间为12～30s，血浆凝血酶原时间为8～20s，凝血酶时间为 8～20s。
3)步骤2)制得的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料对血铅的 吸附行为研究：
取定量磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料放置于离心管中，加 入3mL的含铅血液(0.6ppm)，将离心管置于恒温振荡器上37℃振荡固定时间， 取2mL上清液，采用高温消解法消解溶液，冷却后定容到5mL。
为了解MMS/P NPs对真实血液中铅的吸附情况，采用真实血液进行吸附测 试。如图7所示，吸附30min后，吸附效率达到52.64％。
实施例2
1)磁性四氧化三铁的制备
采用水热法合成四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4NPs)。具体方法如下：称取六水 合三氯化铁(1.35g,5mmol)，充分溶解于40mL乙二醇溶液中。搅拌条件下加入 醋酸钠(NaAc,1.8g)和三水合柠檬酸钠(Na3Cit 0.2g)。继续搅拌1h，将溶液转 移至高温反应釜中200℃反应20h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次 洗涤，60℃真空干燥。
2)以超支化聚酰胺(PAMAM)为模板剂的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二 氧化硅复合材料的制备(MMS/H NPs)
将Fe3O4NPs溶液(3mg/mL,50mL)与9mL水合肼混合均匀，超声处理30 min。混合物转移到三口烧瓶中，加入70mL去离子水。随后加入90mg TEOS， 90℃继续搅拌2h。磁性收集所得产物，重新分散到150mL去离子水中，其中 包含2.1mL水合肼和450mg CTAB。再次超声30min后加入0.6mL TEOS于 90℃搅拌2h。获得的产物自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃ 真空干燥。干燥后的产物于空气气氛下550℃煅烧5h去除模板剂CTAB。收集 获得的产物(100mg)分散到150mL去离子水中，其中包含2.1mL水合肼和450 mg(0.45mmol)PAMAM。超声处理30min，加入0.6mL(2.88mmol)的TEOS， 继续于90℃搅拌2h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃真 空干燥。最后将产物于10mL肝素溶液中(10mg/mL)浸泡12h，60℃真空干燥， 得到磁性四氧化三铁/超支化聚酰胺介孔二氧化硅复合材料血液铅离子清除剂。
如图8所示，MMS/H NPs的粒子尺寸约为300nm。如图9所示，采用氮气 吸附脱附曲线来表征材料的孔道结构，BET表面积约为248m2·g-1，孔径大小约 为24nm。
3)步骤2)制得的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料对血铅的 吸附行为研究：
取定量磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料放置于离心管中，加 入3mL的含铅血液(0.6ppm)，将离心管置于恒温振荡器上37℃振荡固定时间， 取2mL上清液，采用高温消解法消解溶液，冷却后定容到5mL。
如图10所示，在吸附剂添加量达到5mg/mL时，吸附效率为53％，当吸 附剂添加量扩大到10mg/mL时，吸附效率增加到78％。如图11所示，MMS/H NPs可以进入到红细胞当中，并可以通过磁性分离，不会对红细胞形态产生影响。
实施例3
1)磁性四氧化三铁的制备
采用水热法合成四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4NPs)。具体方法如下：称取六水 合三氯化铁(1.35g,5mmol)，充分溶解于40mL乙二醇溶液中。搅拌条件下加入 醋酸钠(NaAc,1.8g)和三水合柠檬酸钠(Na3Cit 0.2g)。继续搅拌1h，将溶液转 移至高温反应釜中200℃反应20h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次 洗涤，60℃真空干燥。
2)以壳聚糖为模板剂的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料的制 备
将Fe3O4NPs溶液(3mg/mL,50mL)与9mL水合肼混合均匀，超声处理30 min。混合物转移到三口烧瓶中，加入70mL去离子水。随后加入90mg TEOS， 90℃继续搅拌2h。磁性收集所得产物，重新分散到150mL去离子水中，其中 包含2.1mL水合肼和450mg CTAB。再次超声30min后加入0.6mL TEOS于 90℃搅拌2h。获得的产物自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃ 真空干燥。干燥后的产物于空气气氛下550℃煅烧5h去除模板剂CTAB。收集 获得的产物(100mg)分散到150mL去离子水中，其中包含2.1mL水合肼和3.4g(0.0576mmol)壳聚糖。超声处理30min，加入0.6mL(2.88mmol)的TEOS，继 续于90℃搅拌2h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃真空 干燥。最后将产物于10mL肝素溶液中(10mg/mL)浸泡12h，60℃真空干燥，得 到磁性四氧化三铁/壳聚糖介孔二氧化硅复合材料血液铅离子清除剂。
实施例4
1)磁性四氧化三铁的制备
采用水热法合成四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4NPs)。具体方法如下：称取六水 合三氯化铁(1.35g,5mmol)，充分溶解于40mL乙二醇溶液中。搅拌条件下加入 醋酸钠(NaAc,1.8g)和三水合柠檬酸钠(Na3Cit 0.2g)。继续搅拌1h，将溶液转 移至高温反应釜中150℃反应24h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次 洗涤，60℃真空干燥。
2)以超支化聚酰胺为模板剂的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材 料的制备(MMS/H NPs)
将Fe3O4NPs溶液(3mg/mL,50mL)与9mL水合肼混合均匀，超声处理30 min。混合物转移到三口烧瓶中，加入70mL去离子水。随后加入90mg TEOS， 90℃继续搅拌2h。磁性收集所得产物，重新分散到150mL去离子水中，其中 包含2.1mL水合肼和450mg CTAB。再次超声30min后加入0.6mL TEOS于 60℃搅拌5h。获得的产物自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃ 真空干燥。干燥后的产物于空气气氛下550℃煅烧5h去除模板剂CTAB。收集 获得的产物(100mg)分散到150mL去离子水中，其中包含2.1mL水合肼和576 mg(0.576mmol)PAMAM。超声处理30min，加入0.6mL(2.88mmol)的TEOS， 继续于90℃搅拌2h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃真 空干燥。最后将产物于10mL肝素溶液中(10mg/mL)浸泡12h，60℃真空干燥， 得到磁性四氧化三铁/超支化聚酰胺介孔二氧化硅复合材料血液铅离子清除剂。
实施例5
1)磁性四氧化三铁的制备
采用水热法合成四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4NPs)。具体方法如下：称取六水 合三氯化铁(1.35g,5mmol)，充分溶解于40mL乙二醇溶液中。搅拌条件下加入 醋酸钠(NaAc,1.8g)和三水合柠檬酸钠(Na3Cit 0.2g)。继续搅拌1h，将溶液转 移至高温反应釜中220℃反应10h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次 洗涤，60℃真空干燥。
2)以超支化聚酰胺为模板剂的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材 料的制备
将Fe3O4NPs溶液(3mg/mL,50mL)与9mL水合肼混合均匀，超声处理30 min。混合物转移到三口烧瓶中，加入70mL去离子水。随后加入90mg TEOS， 90℃继续搅拌2h。磁性收集所得产物，重新分散到150mL去离子水中，其中 包含2.1mL水合肼和450mg CTAB。再次超声30min后加入0.6mL TEOS于 90℃搅拌1h。获得的产物自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃ 真空干燥。干燥后的产物于空气气氛下550℃煅烧5h去除模板剂CTAB。收集 获得的产物(100mg)分散到150mL去离子水中，其中包含2.1mL水合肼和450 mg PAMAM。超声处理30min，加入0.6mL的TEOS，继续于90℃搅拌2h。 自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃真空干燥。最后将产物于 10mL肝素溶液中(10mg/mL)浸泡12h，60℃真空干燥，得到磁性四氧化三铁/ 超支化聚酰胺介孔二氧化硅复合材料血液铅离子清除剂。
实施例6
1)磁性四氧化三铁的制备
采用水热法合成四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4NPs)。具体方法如下：称取六水 合三氯化铁(1.35g,5mmol)，充分溶解于40mL乙二醇溶液中。搅拌条件下加入 醋酸钠(NaAc,1.8g)和三水合柠檬酸钠(Na3Cit 0.2g)。继续搅拌1h，将溶液转 移至高温反应釜中200℃反应20h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次 洗涤，60℃真空干燥。
2)以超支化聚酰胺为模板剂的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材 料的制备将Fe3O4NPs溶液(3mg/mL,50mL)与9mL水合肼混合均匀，超声处理 30min。混合物转移到三口烧瓶中，加入70mL去离子水。随后加入90mg TEOS， 90℃继续搅拌2h。磁性收集所得产物，重新分散到150mL去离子水中，其中 包含2.1mL水合肼和450mg CTAB。再次超声30min后加入0.6mL TEOS于 90℃搅拌2h。获得的产物自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗涤，60℃ 真空干燥。干燥后的产物于空气气氛下550℃煅烧5h去除模板剂CTAB。收集获得的产物(100mg)分散到150mL去离子水中，其中包含2.1mL水合肼和 57.6mg(0.0576mmol)PAMAM。超声处理30min，加入0.6mL(2.88mmol) 的TEOS，继续于90℃搅拌2h。自然冷却后依次用去离子水和乙醇溶液多次洗 涤，60℃真空干燥。最后将产物于10mL肝素溶液中(10mg/mL)浸泡12h，60℃ 真空干燥，得到磁性四氧化三铁/超支化聚酰胺介孔二氧化硅复合材料血液铅离 子清除剂。
实施例7
如图12所示，一种可用于体外去除血铅的血液清铅仪，包括依次连接的体 外循环机1、吸附剂进样装置2、接触装置3、磁性分离装置；体外循环机1和 吸附剂进样装置2通过Y型管与接触装置3连接，接触装置3的组成为血液灌 注管，血液灌注管的长径比为600:1，血液灌注管的长径比可以在300:1-1000：1 之间调整，磁性分离装置由有外加磁场4(可以使用磁铁)和分离管5组成，即 分离管5外套有磁铁，分离管的长径比为100:1，分离管的长径比可以在 50:1-200:1之间调整，分离管口径大于血液灌注管的口径以实现吸附剂与血液的 分离。吸附剂进样装置3中的吸附剂的成分为以富胺类有机物为模板剂且具有规 整介孔孔道的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料，本实施例具体采 用实施例2制备得到的磁性四氧化三铁/超支化聚酰胺介孔二氧化硅复合材料血 液铅离子吸附剂。
使用时血液清铅仪通过首先连接铅中毒模型猪的静脉血管，血液经过导管进 入体外循环机1用以带动整个治疗过程的血液循环，体外循环机1和吸附剂进样 装置2通过将使用Y型导管连接至接触装置3中的血液灌注管，随后血液通过Y 型导管与吸附剂进样装置2推出的吸附剂接触混合，吸附剂和血液在血液灌注管 中进行充分接触(10分钟以上)，后血液过血液灌注管至套有磁铁(即有外加磁 场4)的分离管5中，分离管5口径大于血液灌注管的口径以实现吸附剂与血液 的分离，血液通过动脉流回铅中毒模型猪上，完成一次血液除铅过程，继续重复 步骤循环除铅。
实施例8
将血液清铅仪用于铅中毒模型猪的血铅去除实验
通过食物中毒方法对猪建立了约0.5ppm的铅中毒模型。采用实施例7的用 于体外去除血铅的血液清铅仪，首先将体外循环机1、吸附剂进样装置2、接触 装置3、磁力分离装置连接起来构建血铅清理装置。然后建立猪的体外循环途径 (图13-14)如下：通过在腹腔中注射3％戊巴比妥钠(1ml/kg)麻醉猪，并且 在血铅清洁过程中保持麻醉，连续注射0.9％NaCl和2.5％戊巴比妥钠。静脉血 管与血铅清理装置连接，并在通过磁分离装置后返回动脉血。血流速度为25ml /min，循环时间为50min，吸附剂的量为1g，铅中毒模型猪的血液量约为3L， 吸附剂与血液体积比例，可以在1:10-10:1g/L之间调整。手术后对伤口缝合，并检测了手术前后铅中毒模型猪的血常规和血铅去除效率。实验结果显示当猪体内 血铅含量为500ppb时，经过一次清洗过程,血铅的去除效率可达75％，可通过二 次处理，继续提高血铅去除率(去除率的计算方法为：分别抽取手术前后的血液， 用电感耦合等离子光谱仪检测手术前后的浓度分别标记为C0，C1，通过公式 E＝(C0-C1)/C0*100％计算出血铅的去除效率。公式中E为血铅去除效率(％)，C0为手术前的血铅浓度(ppb)，C1为手术后的血铅浓度(ppb))。且吸附剂分离效 果较好，显示了该吸附剂和血液清铅仪较高的去除效率,同时清洗前后的血常规 显示铅离子去除后血液炎症有所减小(图15)，体现出该血液吸附剂和血液清铅 仪在去除血铅过程中的安全性和高效性。
Claims (10)
1.一种可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，包括依次连接的体外循环机、吸附剂进样装置、接触装置、磁性分离装置；所述吸附剂进样装置中负载有吸附剂，所述吸附剂的成分为以富胺类有机物为模板剂且具有介孔孔道的磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料。
2.根据权利要求1所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，所述体外循环机和吸附剂进样装置通过Y型管与接触装置连接。
3.根据权利要求1所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，所述接触装置的组成为血液灌注管，血液灌注管的长径比优选为300:1-1000：1。
4.根据权利要求1所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，所述磁性分离装置由外加磁场和分离管组成，分离管的长径比为50:1-200:1。
5.根据权利要求1所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，所述吸附剂尺寸为50-500nm，吸附剂与血液体积比例为1:10-10:1g/L。
6.根据权利要求1所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，所述吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取六水合三氯化铁溶解于乙二醇溶液中，加入醋酸钠和三水合柠檬酸钠或聚乙二醇继续反应，得到Fe3O4溶液；
(2)将步骤(1)制得的Fe3O4溶液与水合肼混合均匀，超声处理，加入正硅酸四乙酯，收集所得产物，重新分散到包含水合肼和十六烷基三甲基溴化铵的去离子水中，再次超声后加入正硅酸四乙酯反应；
(3)将步骤(2)最后反应得到的产物干燥后煅烧去除十六烷基三甲基溴化铵，收集获得的产物分散到包含水合肼和富胺类有机物模板剂的去离子水中，超声处理后加入正硅酸四乙酯反应，继续反应，得到产物磁性四氧化三铁/富胺化介孔二氧化硅复合材料血液铅离子吸附剂。
7.根据权利要求6所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，步骤(2)和步骤(3)所述每次加入正硅酸四乙酯的反应温度为60-90℃，反应时间为1～5h。
8.根据权利要求6所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，步骤(3)所述正硅酸四乙酯与富胺类有机物模板剂的摩尔比为5：1～50：1。
9.根据权利要求1-8任一所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，所述吸附剂合成所用的以富胺类有机物为模板剂包含超支化聚酰胺、聚赖氨酸或壳聚糖中的一种。
10.根据权利要求1-8任一所述的可用于体外去除血铅的血液清铅仪，其特征在于，所述吸附剂在整个血液清铅仪中去除血液中铅离子机制过程为复合材料自由进出红细胞，通过介孔二氧化硅结构中的氨基对铅离子的络合作用捕获含铅血红蛋白，并通过介孔孔道对含铅血红蛋白进行固定，实现去除红细胞中铅离子。
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