CN109164160A - 基于icp-ms的砷、镉混合暴露检测作为低出生体重辅助诊断标志物及其应用 - Google Patents

基于icp-ms的砷、镉混合暴露检测作为低出生体重辅助诊断标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学及临床医学领域，公开了基于ICP‑MS的砷、镉混合暴露检测作为低出生体重辅助诊断标志物及其应用。与低出生体重相关的暴露生物标志物为砷和镉的混合暴露。采用ICP‑MS检测全血中的砷和镉的浓度，可用于低出生体重的辅助诊断，用血量少、操作简单、快速、准确，具有较好的临床推广价值。

Description

基于ICP-MS的砷、镉混合暴露检测作为低出生体重辅助诊断 标志物及其应用
发明领域
本发明属于分析化学及临床医学领域，涉及一种与低出生体重相关的暴露生物标志物及其检测方法和应用，该暴露生物标志物为砷镉混合暴露，其检测方法为基于ICP-MS的检测方法。
背景技术
低出生体重(LBW)是影响新生儿死亡和儿童发育的重要原因，已经成为全球疾病负担的主要危险因素之一。WHO将出生体重低于2500克定义为低出生体重。每年有超过2000万新生儿体重低于2500克，其中超过96％出生在发展中国家，印度低出生体重发生率高达25％，美国约为7.6％，我国低出生体重儿发生率约为5.9–11.8％。发生的可能原因包括多胎、胎盘或脐带发育异常，母亲自身疾病及孕期母体环境毒物暴露等，其中环境毒物暴露由于患者认识不足和检测技术的限制，较容易被临床所忽略。
重金属是一类重要的环境污染物，包括镉、铅、铬以及类金属砷等，日常生活中人们可能通过食物、水源、大气摄入，而超过一定水平的重金属暴露会对人体健康造成危害。国际癌症研究机构(IARC)将砷、镉归类为人类致癌物。研究表明，砷(As)、镉(Cd)能完全或部分通过胎盘屏障进入胎儿体内，影响胎儿正常的生长发育，造成低出生体重等危害。有动物实验表明，砷和镉的毒性具有协同效应，砷和镉的混合暴露比砷、镉的单独暴露的危害要大，另有人群研究表明，砷和镉联合暴露会产生一些不同于单独暴露的新作用。但是，单独暴露均处于安全浓度的砷、镉，是否在混合暴露时能够导致低出生体重有待进一步研究。
常用于重金属检测的方法包括紫外可分光光度法(UV)、原子吸收法(AAS)、原子荧光法(AFS)、电感耦合等离子质谱法(ICP-MS)等。其中ICP-MS较其余几种有其独特的优势，主要体现为检出限低、分析速度快、动态范围宽且可以多元素同时检测，准确度及精密度均更高，因而被广泛应用于多种重金属混合暴露的检测当中。
利用ICP-MS检测重金属识别人类各类疾病的早期标志物的研究和应用呈逐渐增长的趋势，如，糖尿病，儿童神经发育障碍，不良出生结局等，相关论文发表在学术期刊《Diabetes Care》、《Environ Health Perspect》、《Epidemiology》，体现出其在人类疾病诊断中的巨大潜力与价值。然而目前采用ICP-MS分析孕期全血中砷、镉混合暴露水平在低出生体重辅助诊断中的应用还未得到相应的关注。若能发现砷、镉混合暴露作为辅助诊断标志物与低出生体重的明确关联，并研发相应疾病的ICP-MS检测方法，提高检测结果的准确性与灵敏度，不仅可以在该领域获得国际领先的研究成果，还能创造可观的经济价值，并且为促进和提高我国妇幼卫生保健做出贡献。
发明内容
本发明的目的是：
1.将砷、镉混合暴露作为低出生体重辅助诊断标志物；
2.建立基于ICP-MS的孕妇全血中砷、镉混合暴露的检测方法；
3.开发用于低出生体重辅助诊断的砷、镉混合暴露检测和辅助诊断试剂盒。
本发明的目的通过下列技术措施实现的：
与低出生体重相关的暴露生物标志物，该暴露生物标志物为砷和镉的混合暴露。
用于检测所述暴露生物标志物的方法，该方法为采用ICP-MS检测孕妇全血中的砷和镉的浓度，特别是采用内标与标准曲线混合的ICP-MS检测孕妇全血中的砷和镉的浓度。
所述的检测方法，该检测方法的具体步骤及参数为：
a.ICP-MS点火启动后，稳定约半小时；泵入1ppb调谐液(由仪器厂家配套提供，Ba、Bi、Ce、Co、Ln、Li、U，每种浓度1μg/L，基质为2.5％HNO3、0.5％HCl)，根据Li、In和U的灵敏度，氧化物(CeO)以及双电荷(Ba2+)的水平，对全部质量范围(4～290amu)进行调谐并达到最佳状态；调谐要求达到以下标准：标准模式灵敏度7Li≥4000cps/ppb、115In≥15000cps/ppb；238U≥20000cps/ppb；标准模式双电荷Ba2+/Ba<3.0％；标准模式氧化物156CeO/140Ce<2.0％；优化的操作参数见表1.1；
表1.1 ICP-MS优化的操作参数
b.仪器采集参数见表1.2，仪器在检测样本时在动能歧视(Kinetic EnergyDiscrimination，KED)的单一碰撞池模式下运行，采用纯氦气作为碰撞气体；使用清洗液冲洗系统。
表1.2 ICP-MS采集参数
其他步骤详见厂商说明书。
所述的暴露生物标志物在制备检测低出生体重的辅助诊断试剂盒中的应用。
一种用于检测低出生体重的辅助诊断试剂盒，该试剂盒含有采用ICP-MS检测孕妇全血中的砷和镉的浓度的试剂。
所述的辅助诊断试剂盒，该试剂盒含有下列试剂：
试剂A：稀释剂(含0.1％v/v曲拉通+1％v/v硝酸+10μg/L锗+10μg/L铑，其余为去离子水)；
试剂B：砷标准曲线：浓度分别为0、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5μg/L；
试剂C：镉标准曲线：浓度分别为0、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5μg/L；
试剂D：清洗液：2％v/v硝酸。
(注：标准曲线采用稀释剂配置，标准曲线0浓度就是稀释剂。内标元素含量通过该元素的标准液稀释而来。)
本发明详细描述如下：
本发明人以标准操作程序(SOP)采集符合标准的孕妇全血样本，系统收集完整的人群基础信息和临床资料，并采用了基于ICP-MS检测方法进行分析。
具体来说研究的实验方法主要包括以下几个部分：
一、研究对象选择和分组依据
对象：纳入低出生体重儿的母亲100人，根据年龄、BMI、婴儿性别匹配对照正
常体重儿(2500g≤体重＜4000g)的母亲100人，共200人。
纳入标准：
1.年龄在22到37岁间；
2.无高血压、糖尿病等慢性疾病；
3.无吸烟、饮酒史；
4.无不良妊娠结局史；
5.单胎妊娠；
6.足月新生儿，无出生缺陷。
二、ICP-MS检测砷、镉混合暴露与低出生体重关系的分析
1.样本前处理
取100μl全血，加入4.9ml试剂A(即稀释50倍)，充分混匀。
2.仪器检测
分析仪器：ICAP RQ ICP-MS(Thermo)
a.ICP-MS点火启动后，稳定约半小时；泵入1ppb调谐液(由仪器厂家配套提供，Ba、Bi、Ce、Co、Ln、Li、U，每种浓度1μg/L，基质为2.5％HNO3、0.5％HCl)，根据Li、In和U的灵敏度，氧化物(CeO)以及双电荷(Ba2+)的水平，对全部质量范围(4～290amu)进行调谐并达到最佳状态；调谐要求达到以下标准：标准模式灵敏度7Li≥4000cps/ppb、115In≥15000cps/ppb；238U≥20000cps/ppb；标准模式双电荷Ba2+/Ba<3.0％；标准模式氧化物156CeO/140Ce<2.0％；优化的操作参数见表1.1；
表1.1 ICP-MS优化的操作参数
b.仪器采集参数见表1.2，仪器在检测样本时在动能歧视(Kinetic EnergyDiscrimination，KED)的单一碰撞池模式下运行，采用纯氦气作为碰撞气体；使用清洗液冲洗系统。
表1.2 ICP-MS采集参数
其他步骤详见厂商说明书。
进样方式：自动进样，进样及稳定时间30s，清洗时间为30s。
3.数据处理：
使用Qtegra(ISDS)软件(赛默飞世尔科技，美国)在线对数据进行定量评估，以内标锗(Ge)、铑(Rh)分别用于校正砷和镉的浓度。将样品名称、待测元素名称、浓度或信号强度(Counts Per Second，CPS)值等导出至excel表格中。
4.数据分析：
暴露水平在总样本75％分位数以上时被认为是高暴露(+)，否则为低暴露(-)。健康对照组与病例组中不同暴露水平个体的构成比采用卡方检验进行比较。
5.健康对照组、病例组全血样本中砷、镉混合暴露的差异和诊断意义。
经Welch's t-test发现病例组砷和镉暴露水平均高于对照组。卡方检验发现健康对照组与病例组中不同暴露水平个体的构成比具有显著差异，病例组的高暴露人数多于对照组，砷、镉高暴露显著增加了低出生体重发病率。
三、诊断试剂盒制备方法
根据上述一系列实验结果，本发明人还制备了一种能用于低出生体重的辅助诊断试剂盒，所述辅助诊断试剂盒包含一套全血砷、镉检测的试剂及耗材。
本发明的有益效果：
本发明人通过采用ICP-MS比较正常对照和低出生体重病例全血中的砷、镉混合暴露水平，发现了孕妇全血中存在具有低出生体重辅助诊断价值的标志物组合，以及该标志物检测的ICP-MS的应用，研制出可便于临床应用的和低出生体重辅助诊断试剂盒。
本发明采用孕妇全血中砷、镉混合暴露水平作为低出生体重评价的标志物的优越性在于：
(1)砷、镉混合暴露是一组新型生物标志物，其与疾病结局关联强，不仅稳定、微创、易于检测，且定量精确，将大大提高低出生体重辅助诊断的敏感性和特异性.
(2)本发明提供的砷、镉混合暴露检测可用于低出生体重的辅助诊断，可在早期通过微创方式早期诊断低出生体重，从而为临床医生进一步深入检查提供依据，及时采取更具个性化的防治方案提供支持，延缓和阻止疾病进展。
(3)本发明采用低出生体重病例和健康对照人群的全血样本进行验证，证明了低出生体重病例具有较高的砷、镉暴露水平，可作为标志物使用。
(4)ICP-MS技术样本处理简单，仪器分析迅速准确，取样后，30分钟内可出具结果，具有较高的临床诊断实用价值。
(5)本发明样本操作步骤简单，且能防止样品污染，提高灵敏度，100μl全血样本加入配备好的稀释剂中即可上机进行分析，对环境及操作人员的要求降低。
(6)本发明采用ICP-MS技术对砷、镉联合暴露进行检测的前处理步骤进行了优化，能够更好地减少检测的成本和时间。
附图说明
图1健康对照组和病例组的砷暴露水平。
箱式图的顶部和底部分别代表第七十五和第二十五百分位，箱式图的上端到下端代表第九十和第十百分位。
图2健康对照组和病例组的镉暴露水平，图注参考图1。
图3卡方检验发现健康对照组与病例组中不同暴露水平个体的构成比具有显著差异，病例组的高暴露人数多于对照组，砷、镉高暴露显著增加了低出生体重发病率。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1研究对象选择和分组依据
本发明人从南京医科大学附属南京妇幼保健院采集符合要求的低出生体重病例
及正常对照孕妇的全血样本。随机纳入低出生体重儿(体重＜2500g)的母亲100
人，根据年龄、BMI、婴儿性别匹配对照正常体重儿(2500g≤体重＜4000g)的
母亲100人，共200人作为低出生体重砷、镉混合暴露评估的实验对象。具体的
样本归类标准如下：
第一阶段关联探索阶段
对象：纳入低出生体重儿的母亲100人，根据年龄、BMI、婴儿性别匹配对照正
常体重儿(2500g≤体重＜4000g)的母亲100人，共200人。
纳入标准：
1.年龄在22到37岁间；
2.无高血压、糖尿病等慢性疾病；
3.无吸烟、饮酒史；
4.无不良妊娠结局史；
5.单胎妊娠；
6.足月新生儿，无出生缺陷。
实施例2 ICP-MS检测砷、镉混合暴露与低出生体重关系的分析
1.样本前处理
取100μl全血，加入4.9ml试剂A(即稀释50倍)，充分混匀。
2.仪器检测
分析仪器：ICAP RQ ICP-MS(Thermo)
a.ICP-MS点火启动后，稳定约半小时；泵入1ppb调谐液(由仪器厂家配套提供，Ba、Bi、Ce、Co、Ln、Li、U，每种浓度1μg/L，基质为2.5％HNO3、0.5％HCl)，根据Li、In和U的灵敏度，氧化物(CeO)以及双电荷(Ba2+)的水平，对全部质量范围(4～290amu)进行调谐并达到最佳状态；调谐要求达到以下标准：标准模式灵敏度7Li≥4000cps/ppb、115In≥15000cps/ppb；238U≥20000cps/ppb；标准模式双电荷Ba2+/Ba<3.0％；标准模式氧化物156CeO/140Ce<2.0％；优化的操作参数见表1.1；
表1.1 ICP-MS优化的操作参数
b.仪器采集参数见表1.2，仪器在检测样本时在动能歧视(Kinetic EnergyDiscrimination，KED)的单一碰撞池模式下运行，采用纯氦气作为碰撞气体；使用清洗液冲洗系统。
表1.2 ICP-MS采集参数
其他步骤详见厂商说明书。
进样方式：自动进样，进样及稳定时间30s，清洗时间为30s。
3.数据处理：
使用Qtegra(ISDS)软件(赛默飞世尔科技，美国)在线对数据进行定量评估，以内标锗(Ge)、铑(Rh)分别用于校正砷和镉的浓度。将样品名称、待测元素名称、浓度或信号强度(Counts Per Second，CPS)值等导出至excel表格中。
4.数据分析：
暴露水平在总样本75％分位数以上时被认为是高暴露(+)，否则为低暴露(-)。健康对照组与病例组中不同暴露水平个体的构成比采用卡方检验进行比较。
5.健康对照组、病例组全血样本中砷、镉混合暴露的差异和诊断意义。
经Welch's t-test发现病例组砷和镉暴露水平均高于对照组。卡方检验发现健康对照组与病例组中不同暴露水平个体的构成比具有显著差异(结果见图1、图2、图3)，病例组高暴露人数与对照组高暴露人数具体比例为砷高暴露1.93:1，镉高暴露：2.45:1，砷、镉均高暴露3.98:1，病例组的高暴露人数多于对照组，显著增加了低出生体重发病率。
实施例3用于检测孕妇全血砷、镉混合暴露辅助诊断低出生体重的试剂盒制作
首先通过ICP-MS的方法确定病例组全血中具有较高水平的砷、镉浓度，然后通过卡方检验发现健康对照组与病例组中不同暴露水平个体的构成比具有显著差异，病例组的高暴露人数多于对照组，砷、镉高暴露显著增加了低出生体重发病率。检测砷、镉混合暴露可以用于低出生体重的辅助诊断。此试剂盒包括一批全血中砷、镉检测用试剂和耗材，其中稀释剂用于样品稀释，其中含有稳定且可检测的内标用于实验质量控制，砷和镉标准曲线浓度梯度各一条用于绘制标准曲线进行定量分析，清洗液(2％硝酸)用于容器清洗。此试剂盒的价值在于只需要100μl孕妇全血，即可同时检测全血中的砷、镉含量，再通过分析结果与参考值的比较用于辅助诊断低出生体重，并易于进行动态监测和观察治疗效果。
具体试剂盒组成如下：
试剂A：稀释剂(含0.1％v/v曲拉通+1％v/v硝酸+10μg/L锗+10μg/L铑，其余为去离子水)；
试剂B：砷标准曲线：浓度分别为0、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5μg/L；
试剂C：镉标准曲线：浓度分别为0、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5μg/L；
试剂D：清洗液：2％v/v硝酸。
主要参考文献
1.WHO.The World Health Report 2002:Reducing Risks,Promoting HealthyLife.Geneva,2002
2.WHO.International statistical classification of diseases andrelated health problems,tenth revision,World Health Organization,Geneva,1992
3.Hu XB,Zheng TZ,Cheng YB,et al.Distributions of Heavy Metals inMaternal and Cord Blood and the Association with Infant Birth Weight inChina.Journal of Reproductive Medicine 2015；60:21-29.
4.Henn BC,Ettinger AS,Hopkins MR,et al.Prenatal Arsenic Exposure andBirth Outcomes among a Population Residing near a Mining-Related SuperfundSite.Environmental Health Perspectives 2016；124:1308-1315.
5.Kippler M,Tofail F,Gardner R,et al.Maternal Cadmium Exposure duringPregnancy and Size at Birth:A Prospective Cohort Study.Environmental HealthPerspectives 2012；120:284-289.
6.Garcia-Sevillano MA,Garcia-Barrera T,Navarro-Roldan F,et al.Acombination of metallomics and metabolomics studies to evaluate the effectsof metal interactions in mammals.Application to Mus musculus mice underarsenic/cadmium exposure.Journal of Proteomics 2014；104:66-79.
7.范新峰,张飞,刘海霞.重金属检测方法研究进展[J].环境与发展,2014,26(3):68-71.
8.Grau-Perez M,Kuo CC,Spratlen M,et al.The Association of ArsenicExposure and Metabolism With Type 1and Type 2Diabetes in Youth:The SEARCHCase-Control Study.Diabetes Care 2017；40:46-53.
9.Ciesielski T,Weuve J,Bellinger DC,et al.Cadmium Exposure andNeurodevelopmental Outcomes in US Children.Environmental Health Perspectives2012；120:758-763.
10.Tellez-Plaza M,Guallar E,Howard BV,et al.Cadmium Exposure andIncident Cardiovascular Disease.Epidemiology 2013；24:421-429.

Claims (7)

1.与低出生体重相关的暴露生物标志物，该暴露生物标志物为砷和镉的混合暴露。
2.用于检测权利要求1所述暴露生物标志物的方法，其特征在于该方法为采用ICP-MS检测孕妇全血中的砷和镉的浓度。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于该方法为采用内标与标准曲线混合的ICP-MS检测孕妇全血中的砷和镉的浓度。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于该检测方法的具体步骤及参数为：
a.ICP-MS点火启动后，稳定约半小时；泵入1ppb调谐液，根据Li、In和U的灵敏度，氧化物(CeO)以及双电荷(Ba2+)的水平，对全部质量范围(4～290amu)进行调谐并达到最佳状态；调谐要求达到以下标准：标准模式灵敏度7Li≥4000cps/ppb、115In≥15000cps/ppb；238U≥20000cps/ppb；标准模式双电荷Ba2+/Ba<3.0％；标准模式氧化物156CeO/140Ce<2.0％；优化的操作参数见表1.1；
表1.1 ICP-MS优化的操作参数
b.仪器采集参数见表1.2，仪器在检测样本时在动能歧视(Kinetic EnergyDiscrimination，KED)的单一碰撞池模式下运行，采用纯氦气作为碰撞气体；使用清洗液冲洗系统。
表1.2 ICP-MS采集参数
5.权利要求1所述的暴露生物标志物在制备检测低出生体重的辅助诊断试剂盒中的应用。
6.一种用于检测低出生体重的辅助诊断试剂盒，其特征在于该试剂盒含有采用ICP-MS检测孕妇全血中的砷和镉的浓度的试剂。
7.根据权利要求6所述的辅助诊断试剂盒，其特征在于该试剂盒含有下列试剂：
试剂A：稀释剂(含0.1％v/v曲拉通+1％v/v硝酸+10μg/L锗+10μg/L铑，其余为去离子水)；
试剂B：砷标准曲线：浓度分别为0、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5μg/L；
试剂C：镉标准曲线：浓度分别为0、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5μg/L；
试剂D：清洗液：2％v/v硝酸。
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