CN109152860B

CN109152860B - 伤口或皮肤贴片

Info

Publication number: CN109152860B
Application number: CN201780030070.3A
Authority: CN
Inventors: 安娜希特·阿尔希; 卡斯滕·黑姆里希; 克里斯蒂安·舒尔策
Original assignee: BSN Medical GmbH
Current assignee: BSN Medical GmbH
Priority date: 2016-05-17
Filing date: 2017-05-15
Publication date: 2022-04-05
Anticipated expiration: 2037-05-15
Also published as: BR112018073703A2; US20190290799A1; CO2018012346A2; CN109152860A; EP3246050A1; WO2017198603A1; EP3458115B1; EP3458115A1; US11389559B2; ZA201808318B; AU2017267176B2; MX2018014124A; BR112018073703B1; AU2017267176A1

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种皮肤或伤口贴片，其包括酸水解用的低聚物和/或聚合物，和能够酸活化的前药，从而在药物组合物或者在皮肤或伤口贴片中通过酸作用由前药形成有效成分。本发明另外还涉及一种用于使有效成分从药物组合物中释放的方法。

Description

伤口或皮肤贴片

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别是皮肤或伤口贴片(Haut-oder Wundauflage)，其包含酸水解用的低聚物和/或聚合物和能够酸活化的前药，从而在药物组合物中或者在皮肤或伤口贴片中通过酸作用由前药形成有效成分。本发明还涉及一种使有效成分从药物组合物中释放的相应方法。

背景技术

现有技术中已知许多种用于治疗伤口或皮肤病的皮肤和伤口贴片。这些皮肤或伤口贴片必须满足由于待治疗的伤口或皮肤病的多样性而对皮肤和伤口贴片而提出的高要求。因此，在严重渗出的伤口(如烧伤)的情况下，必须吸收从贴片流出的液体，其中应在伤口上留下液膜。另外，贴片必须防止异物或病原体进入伤口。其不允许与伤口粘合或在被覆盖的组织中引起刺激。最近的研发提供了药物和/或有伤口愈合活性的物质的释放，其在慢性伤口的情况下通过治疗相关的疾病显示出了显著的治疗改善。在这种释放药物的贴片中最重要的是有效成分以受控制的方式释放。

根据EP 0 481 042 A1，有效成分可以以受控制的方式通过离子导入(lontophorese)从皮肤贴片中释放，其中使用了活性电极元件、含有效成分的载体层和作为皮肤接触层的水凝胶层。这类应用形式具有许多缺点。因此，其作为电控制的应用形式，制造复杂且昂贵。由于有效成分释放水平取决于充分的皮肤接触和一致的导电性，因此在使用中也非常容易出错。

作为替代性策略，WO 2009/054006 A2公开了一种具有由可降解的聚合物构成的框架的伤口贴片，有效成分被包封在框架中。聚合物框架通过水解降解而被破坏并释放有效成分。这些系统的制备复杂并且仅部分地适用于皮肤病学应用，因为对于释放而言必要的聚合物骨架框架的强烈降解通常在很长一段时间后才发生。

因此存在对以受控的方式释放药物有效成分的新型皮肤和伤口贴片的需求。

因此，本发明的目的在于提供一种皮肤或伤口贴片，其针对上述缺点中的至少一个得到改善。

发明内容

上述目的通过本发明提供的一种皮肤或伤口贴片得以实现，该皮肤或伤口贴片包括：

(a)能够通过自身水解产生酸性环境的低聚物和/或聚合物，和

(b)能够酸活化的前药，

其中，能够酸活化的前药能够由借助水解所形成的酸而在皮肤或伤口贴片中活化。

相对于现有技术中已知的治疗配方，根据本发明的医用贴片融合了几个重要的优点。

令人惊讶的是，在这种皮肤或伤口贴片中低聚物或聚合物形成酸的水解以可靠的方式实现了以受控的方式从能够酸活化的前药中产生有效成分，并促使这些有效成分相应受控制地释放。

由于这是一种模块化构建的释放系统，其一方面具有低聚物和聚合物，而另一方面具有能够酸活化的前药，因此可以通过选择相应的组分来使系统适应于各种的要求。

通过将前药包封在聚合物基质中，使酸诱导的有效成分的产生与降解诱导的前药的释放相结合，并因此实现了完全新颖的释放曲线。

由于皮肤或伤口贴片在最初时仅含有前药而不含有效成分本身，因此避免了不希望的过早释放有效成分。

与具有可降解的聚合物载体基质的系统相反，低聚物或聚合物在此不一定必须用作结构形成元素，因此其可以采用从颗粒到膜再到纤维的多种形式。

在仅针对低聚物和聚合物的催化功能的设计方案中，可以以有利的方式利用皮肤或伤口贴片的现有设计，这实现了快速和简单的开发。

替代性地，产生酸的聚合物以作为纤维或薄膜的设计本身可以用作结构形成元素，从而可以省去其他基质成分。

由于低聚物和聚合物的可水解性包括广泛的反应范围，因此可以实现不同的释放速率。此外，还存在诸如脂肪酶或酯酶的酶，通过它们的添加可以进一步提高水解速率。

现有技术中已知本领域技术人员可使用的多种生物相容的且酸水解用的聚合物，例如聚乳酸(PLA)或聚羟基乙酸(PGA)。

另外，根据本发明的解决方案还具有作为平台技术的优点，只要其也适用于其他药物组合物，例如乳膏、片剂或糖衣丸。

由于高度受控制的释放控制，还可以产生仅以非常少的量释放有效成分的皮肤或伤口贴片。这特别在高效的有效成分的情况下是一种决定性的优势。此外，这允许将皮肤和伤口贴片开发作为医疗产品(例如，作为所谓的医疗设备类别III)，只要在此存在一个作用主要是由贴片的机械或物理特性所引起的伤口贴片。

通过皮肤或伤口贴片在大小、形状和材料方面的调整，可以有针对性地适应于治疗要求。

因此，其结合对pH不稳定的一氧化氮前体用作释放高纯度NO的前药，否则高纯度NO只能以相当高的成本生产。以这种方式，可以省去从外部供应NO。

在本发明的贴片为具有可购买到的成分的、结构简单的医用贴片，从而使其能够低成本地并且以简单的方式和方法制造，只要错误率低而易于使用。

通过该制造方法制造的皮肤和伤口贴片在特征参数和材料选择方面进一步得到自由化。

根据本发明的伤口贴片可用于多种伤口，并且特别适用于治疗慢性伤口。在贴片中，酸性pH环境的产生与伤口的pH无关。例如，慢性伤口通常具有>7的pH，因此不能酸化敷用的伤口贴片。然而，根据本发明的伤口贴片通过内在的酸化也可以在碱性伤口环境中起作用。

伤口贴片的酸化还可导致伤口空间的酸化。由于<6、特别是在4和5之间的pH与人类病原菌的显着减少相关，因此根据本发明的伤口贴片也可以具有抗菌作用并在此产生额外的积极效果。

总而言之，根据本发明的皮肤或伤口贴片代表了一种治疗形式，其以低成本、可靠、安全并且针对患者个性化的方式从医用贴片中释放出药物有效成分。

在本发明的范围内，皮肤或伤口贴片是指可以放置在身体区域上的任何平面器材。在这种情况下，放置是指包括没有紧密或粘合接触的简单的放置，但也可以包括贴片与皮肤至少部分的粘合连接。这类粘合连接或者粘结有利地设计为可逆的粘合连接。

在本发明的范围内，低聚物应理解为由多个结构相同或相似的单元组成的分子。聚合物是在单元的数量较大(<20个单位)的情况下谈及的概念。

按照本发明，能够通过水解产生酸性环境的低聚物或聚合物的特征在于，水解产物整体上使得现有的pH酸化。因此，在聚酯水解的情况下分别形成具有游离羧酸基团和羟基的分子，从而由于释放的羧酸而发生环境的酸化。优选地，在低聚物或聚合物的水解过程中，聚合物主链被水解。因此它们属于所谓的可生物降解的聚合物或低聚物类型。然而，低聚物或聚合物的侧链(例如作为酯侧链或酸酐侧链)也可以导致酸性水解。

在本发明的范围内，前药是指无活性或活性差的药理学物质，其通过化学转化才转变为有活性或活化的有效成分。化学转化可以是重排、原子或分子在前药上的加成或优选前药的裂解。根据本发明的能够酸活化的前药应理解为,其中通过加入酸(作为

和Lowry所定义的质子供体)引发到有效成分的化学转化。这特别是意味着该化学转化仅在酸性介质(pH<7)中引发。

在最简单的实施方式中，皮肤或伤口贴片中所含有的低聚物或聚合物通过在使用过程中渗入到贴片中的含水液体(例如以伤口渗出物的形式)水解。

有利地，使用对水解具有高水解敏感度的低聚物或聚合物。例如环状酯二聚体乙交酯和丙交酯。

在酸性伤口渗出物中，通过酸催化的水解反应(例如，在酸酐和酯的情况下)进一步增强水解。因此，例如，腐败的伤口(即，由诸如梭菌属的腐败菌侵染的伤口)具有强酸性pH，其伴随着低聚物或聚合物的特别有效的水解，并因此增加了有效成分的释放。

另外，在贴片内的水解也可以通过身体吸收的酶而引发或增强。例如，在发炎伤口中已经存在的巨噬细胞释放酶胆固醇酯酶，其与伤口渗出物一起渗透到伤口贴片中并导致酯水解。

通过根据本发明的皮肤或伤口贴片，前药到有效成分的转化已经在皮肤或伤口贴片内发生，使得从皮肤或伤口贴片中释放有效成分。因此，通过贴片本身进行前药在生物体内常见的代谢。

因此，也可以开始使用这样的前药，其由于例如较差的药代动力学和毒性而作为不适合在有机体内吸收的一类前药。

在一个优选的实施方式中，皮肤或伤口贴片另外还包含低聚物或聚合物水解的诱导物和/或催化剂。

在本发明的意义上，诱导物是作为水解的必要反应物的水或含水液体。

在这种情况下，根据本发明的皮肤或伤口贴片必须设计成使得水或含水液体在使用时才与低聚物或聚合物接触。例如，这可以通过不透水的外包装来确保，从而仅在使用时才通过空气水分或皮肤水分和/或伤口渗出物而引发水解。

替代性地，水或含水液体可在伤口贴片中存在于与低聚物或聚合物分开的隔室中，例如在贴片的单独的层中或以包封的形式。

在此，任何在本身不被消耗的情况下提高水解速率的物质可以视为催化剂。因此它可以引发水解或加速已经引发的水解。所使用的催化剂可以是无机的、有机的物质或生物分子。在此，最简单的催化剂是质子或氢鎓离子，其在酯或酸酐的水解过程中通过羰基-O原子的质子化来活化羰基，并促进水的亲核加成。

在生物分子领域中，特别是酶可以用作本发明范围内的催化剂。

可根据各自的要求，本领域的技术人员能够使用各种使低聚物或聚合物水解的酶。在低聚酯和聚合酯的情况下，有利的是将酯酶或脂肪酶作为酶。

在这种情况下，优选的酶选自：猪肝酯酶或其同种型、乙酰酯酶、丁酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Butyrylcholinesterase Acetylcholinesterase)、Rhyzopus oryzae酯酶、嗜热脂肪芽孢杆菌酯酶、酿酒酵母酯酶、枯草芽孢杆菌酯酶、果胶酯酶、蛋白酶K、猪胰腺脂肪酶、皱褶念珠菌脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶。

在此，特别优选的是猪肝酯酶(PLE)或PLE同工酶，例如PLE-2、PLE-3、PLE-4、PLE-5或PLE-6。

在本发明的一个实施方式中，在酸形成的条件下水解的聚合物选自包含聚酯、聚酸酐和聚原酸酯的组，其中，聚酯是优选的。

在这种情况下，作为聚酯，优选的是脂肪族聚酯，其可以分为两类，根据本发明这两类均可以使用。

第一类由聚羟基脂肪酸酯组成。这些聚合物由羟基链烷酸(也称为羟基脂肪酸)HO-R-COOH组成。例如，聚羟基乳酸(聚丙交酯，PLA)或聚羟基乙酸(聚乙交酯，PGA)。

第二类所谓的聚(烷基二羧酸酯)是通过二醇和二羧酸的缩聚反应形成的。例如，聚(琥珀酸二正丁酯)(Poly(butylensuccinat))或聚(琥珀酸二乙酯)。

在此，优选的聚酯选自包含聚(D,L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-乙交酯)(PDLLA)、聚(D-乙交酯)、聚(L-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚羟基丁酸酯、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(ε-己内酯-共-乙交酯-共-DL-丙交酯)和聚(对二氧环己酮)(PPDO)、聚(琥珀酸二正丁酯)、聚(琥珀酸二乙酯)(PES)、聚(丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(丙烯富马酸酯)(PPF)、其他脂肪族聚酯以及它们包括由聚醚和聚酯区段组成的分段的嵌段共聚物的组，例如，可以从高分子量的聚酯与羟基封端的聚(亚烷基二醇)的反应中获得。

在此，优选PGA、PLA或PGLA作为聚酯。

此外，可以使用聚酸酐作为聚合物。聚酸酐是具有以下基本结构的聚合物：

根据本发明，可以使用脂肪族的、不饱和的和芳香族的聚酸酐。在此，优选的聚酸酐选自包含聚(癸二酸)、聚(己二酸)、聚[1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷：癸二酸]、聚(脂肪酸二聚体：癸二酸)共聚物p(FAD：SA)、聚(甘油癸二酸)(PGS)和以下专利文献中公开的化合物的组：美国专利号4,757,128；4,997,904；4,888,176；4,857.31 1；和5,264,540。

适合的聚酸酐是可购买到的，例如

——由20mol％的1,3-双(对羧基苯氧基)-丙烷)单元和80mol％的癸二酸单元构成的共聚物。

在另一种实施方式中，将聚原酸酯用作聚合物。其为具有以下基本结构的聚合物：

聚原酸酯包括以下四种结构类型POE I-IV，这四种结构类型均可以在本发明的范围内使用：

在另一个实施方式中，聚合物可以是具有可水解侧链的聚合物。这些侧链优选为酯或酸酐基团。这类聚合物的例子有：乙酰化果胶、乙酰化聚乙烯亚胺或乙酰化壳聚糖。这些聚合物的优点在于，与聚合物主链无关地可通过酯基(酸酐基)的比例控制可水解性。此外，不需要内切水解酶作为降解酶，而在乙酰化的聚合物的情况下可以使用乙酰酯酶。

作为低聚物，有力地可以使用上面列出的聚合物的相应的短链类似物。其中一个例子是乙酸酐。

在一个优选的实施方式中，使用环状低聚物，特别优选环酯或环酸酐。在此优选的实例是乙交酯和丙交酯。

这些环状低聚物通常具有特别高的水解敏感性，因此即使没有催化支持它们也可以充分地产生酸性环境。

皮肤或伤口贴片还可以这样设计，即，除了有效成分以外还释放水解产物。

因此，通过释放酸可以在伤口区域内产生有利于伤口愈合的酸性环境，因为在这种情况下通过减少细菌的绝对量可以在当前的伤口治疗中实现基本治疗目标。因此，大多数人类病原微生物的生长在<6.0、特别是4-5之间的pH值下受到抑制，其中，pH最佳值为6.2-7.8。因此，在患有偏瘫或糖尿病的患者中已经发现，在通过局部使用酸性外部降低完整皮肤的pH值后细菌密度显着降低。

释放的酸的这种杀菌作用可有利地通过释放作为酯水解的第二反应产物的醇而得到促进。

酸降解用的聚合物可以采用聚合物已知的任何形式，因此它可以形成为凝胶、颗粒、箔、薄膜、泡沫或纺织(表面)结构。

在本发明的一个优选实施方式中，在皮肤或伤口贴片中，酸水解用的聚合物形成为纤维或芯纤维的包层。

在这种情况下，芯纤维优选由热塑性塑料构成，其优选为在与其纺丝性能(Spinnverhalten)类似或相同的包层中形成的、酸降解用的聚合物，因此该材料是纺丝相容的。

通过选择合适的纤维横截面，本领域技术人员还可以控制聚合物的可降解性。例如，这里可以涉及以下纤维横截面：扁平、椭圆形、圆形、三角形、三叶形、Y形、T形、M形、S形、Y形、H形、星形或雪花形。

原则上本领域技术人员可将纤维技术已知的所有加工类型用于根据本发明的聚合物纤维的加工，使得纤维可以形成机织织物(Gewebe)、针织织物(Gewirke)或无纺织物(Vliesstoffe)的组成部分。

这些相应的纤维结构可以完全由酸降解用的聚合物纤维组成，但是也可以使用混合结构，该混合结构额外或主要包含常规的(即，非酸水解用的)纤维。

在一个实施方式中，能够酸活化的前药本身可以是酯，其通过酸转化成游离羧酸而作为有效成分。

在另一个实施方式中，能够酸活化的前药是去质子化的酸阴离子，其通过酸转化为更容易渗透到皮肤中的非极性羧酸。

在一个优选的实施方式中，能够酸活化的前药是pH不稳定的一氧化氮前体(NO-Vorstufe,NOD)，其通过与酸反应形成一氧化氮而作为药物有效成分。

pH不稳定的NO前体是本领域已知的并且是本领域技术人员熟悉的。

在本发明的一个优选实施方式中，pH不稳定的一氧化氮前体选自包含有机硝酸盐、无机硝酸盐、亚硝酸盐、硫亚硝基化合物、氮亚硝基化合物或氧亚硝基化合物、NO金属化合物和NO螯合物质的组。

pH不稳定NOD的实例包括二醇二氮烯鎓(例如，美国专利号7,105,502；7,122,529；6,673,338)，反式[RuCl([15]aneN4)NO]+2、亚硝酰配体、6-硝基苯并[a]吡咯、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-硫醇、硝基苯胺衍生物(参见US2013/0224083)、2-甲基-2-亚硝基丙烷、咪唑基衍生物、羟基亚硝胺、羟胺和羟基脲。

在一个优选的实方式中，NOD是药理学上可接受的物质。

在一个优选的实施方式中，NOD是亚硝酸盐。在此优选的是碱金属或碱土金属的亚硝酸盐。例如：LiNO₂、NaNO₂、KNO₂、RbNO₂、CsNO₂、FrNO₂、Be(NO₂)₃、Mg(NO₂)₃、Ca(NO₂)₃、Sr(NO₂)₃、Ba(NO₂)₃或Ra(NO₂)₃。亚硝酸盐相对于含有亚硝酸盐的一个或多个层的总重量的浓度为最高20重量％、优选在0.25至10重量％之间、特别优选在3至7.5重量％之间。

在这种情况下，特别优选作为NOD的是NaNO₂，其以优选的方式连同抗坏血酸盐或抗坏血酸作为自由基清除剂系统而包含在医用贴片中。

亚硝酸盐相对于含有亚硝酸盐的一个或多个层的总重量的浓度为最高20重量％、优选在0.25至10重量％之间、特别优选在3至7.5重量％之间。

在一个替代性的设计中，也可以使用硝酸盐，其中，实现了酶促转化成相应的亚硝酸盐。在这种情况下优选使用碱金属或碱土金属的硝酸盐。对此的例子有：LiNO₃、NaNO₃、KNO₃、RbNO₃、CsNO₃、FrNO₃、Be(NO₃)₃、Mg(NO₃)₃、Ca(NO₃)₃、Sr(NO₃)₃、Ba(NO₃)₃或Ra(NO₃)₃。硝酸盐相对于含有硝酸盐的一个或多个层的总重量的浓度为最高20重量％、优选在0.25至10重量％之间、特别优选在3至7.5重量％之间。

在本发明的另一个实施方式中，NOD可以与聚合物或低聚物偶联。例如，美国专利5,405,919公开了将NOD与聚合物偶联的相应方法。在一个实施方式中，NOD偶联的聚合物是具有重氮二乙酸酯基团(Diazoniumdiolatgruppen)的聚合物。

在本发明的一个具体实施方式中，NOD与按照本发明的、酸水解用的聚合物或低聚物偶联。因此，根据本发明的皮肤或伤口贴片的两种基本组分整合在一种物质中。

释放的NO量在50至600ppm之间，优选在160至400ppm之间。这样量是治疗有效的，而且不会导致严重的副作用。

在本发明的另一个实施方式中，能够酸活化的前药、特别是NOD以微米颗粒或纳米颗粒的形式存在。

在本发明的一个特别优选的实施方式中，微米颗粒或纳米颗粒嵌入在聚合物基体中。

为了除去在根据本发明优选的NO生成过程中出现的多重氧化的氮氧化物、氧自由基阴离子或羟基自由基，有利的是，皮肤或伤口贴片包含使多重氧化的氮氧化物、氧自由基阴离子或羟基自由基降解或中和的系统，其中，该系统优选地选自含有抗坏血酸、维生素E及其衍生物、硫醇和自由基清除剂的组。

自由基清除系统中所使用的物质不仅可以捕获在NO生成过程中形成的自由基副产物，而且还可以确保相应的层中贫氧或甚至不含氧，并因此也可以防止产生的NO与氧气的初始反应。

有利的是，pH不稳定的NOD和自由基清除剂系统存在于同一层中。因此，在酸解中作为副产物产生的自由基在不与其他物质反应形成任何有毒物质的条件下可以直接被捕获。优选地，NOD和自由基清除剂系统包含在中间层中。

在另一个实施方式中，例如，在NOD和自由基清除剂系统的化学不相容的情况下，这两种组分存在于不同的层中。在这种情况下，有利的是，NOD包含在中间层，而自由基清除系统包含在内层(即，面向皮肤的层)，从而通过酸解产生的NO与其副产物在穿过内层出现在皮肤上之前已经被纯化。

在另一个实施方式中，皮肤或伤口贴片包括涂覆的纤维，其中，芯纤维的包层含有自由基清除剂系统。通过设置在包层中的自由基清除剂分子可以使NO形成的有毒副产物在离开纤维之前失活。NOD可以包含在芯纤维中或包层中。特别优选地，NOD存在于芯纤维和包层中的自由基清除剂系统中。因此，不兼容的系统可以相互组合。

上述实施方式中的“自由基清除剂系统”优选为抗氧化剂，更优选抗坏血酸盐或抗坏血酸。对此，同样优选的是Cu²⁺化合物,特别是无机Cu²⁺盐，例如CuCl₂。

本领域技术人员已知许多能够分解或中和多重氧化的氮氧化物、氧自由基阴离子、羟基自由基或水合电子的系统。这可根据皮肤或伤口贴片的各个层组成来选择。

对于例如通过疏水性聚合物所提供的亲脂性的皮肤或伤口贴片层适用的抗氧化剂例如有：生育酚、生育三烯酚、Tocomonoenole、

丁基羟基苯甲醚(BHA)和丁基羟基甲苯(BHT)。

对于亲水性皮肤或伤口贴片层，特别适用的是有机含硫化合物，如谷胱甘肽、半胱氨酸或硫羟乳酸，或有机酸，如抗坏血酸、α-硫辛酸、羟基肉桂酸，如对香豆酸、阿魏酸、芥子酸或咖啡酸或羟基苯甲酸，如没食子酸、原儿茶酸、丁香酸或香草酸。

其他优选的抗氧化剂包括多酚化合物，例如花色素苷、类黄酮和植物雌激素。

优选地，皮肤或伤口贴片、在此优选含有前药的层另外还含有以下物质中的一种或多种：催化剂、清洁剂、缓冲物质、发色团、使前药稳定的物质(例如二甲基亚砜或乙醇)、增加NO半衰期的物质(如US 2003/0039697公开的)、NOD稳定剂、抗氧化剂、染料、pH指示剂、调理剂、芳香剂、药理活性物质。

在一个优选的实施方式中，缓冲物质用于在过强的酸形成的情况下将pH值保持在对有效成分生成或对皮肤环境最佳的pH范围内。应注意，在酯水解过程中形成的酸可以刺激酯的进一步水解并因此可包括正反馈回路。缓冲物质有利地缓冲在4至7、优选4.5至6、特别优选5至5.5的pH范围内。

使用pH不稳定的NO前体作为前药的情况下，二甲基亚砜或乙醇例如可用作NO前体的稳定剂。例如，在US 2003/0039697中公开的增加NO半衰期的物质。

在另一个优选的实施方式中，多层的皮肤或伤口贴片、在此优选含有前药的层还包含结晶抑制剂。各种表面活性剂或两亲物质可用作结晶抑制剂。它们应该是药学上可接受的并且针对在药物中的使用进行了测试。这种结晶抑制剂的一个特别优选的例子是可溶的聚乙烯吡咯烷酮，其例如以商品名

(Bayer AG)可购买到。其它合适的结晶抑制剂包括聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和甘油脂肪酸酯、或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。

可选地，皮肤或伤口贴片含有渗透增强剂。这种渗透促进剂(也称为“渗透促进剂”)改善了有药理活性的物质进入到皮肤中的渗透性能。渗透促进剂的实例包括脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、甘油或甘油脂肪酸酯、N-甲基吡咯烷酮、萜烯，如柠檬烯、α-蒎烯、α-松油醇、香芹酮、香芹醇、柠檬烯氧化物、蒎烯氧化物或1,8-桉叶油素。

本领域技术人员将根据各自的使用目的并基于一般专业知识选择合适的物质或物质混合物。在这种情况下，其首先要考虑：在用作皮肤或伤口贴片的情况下，使用生理相容的和/或皮肤病学相容的物质和物质混合物。

在本发明的一个实施方式中，医用贴片、在此特别是含有前药的层含有一种或多种有药理活性的物质。这些可以促进NO的药理作用或者独立于NO以对特定应用治疗相关的方式起作用。

在本发明的一个实施方式中，医用贴片含有下列有药理活性的物质中的一种或多种：抗炎剂，例如非甾体抗炎药(NSAID)或肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗生素、抗凝血剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂、抗真菌剂、局部麻醉剂和镇痛剂。

在一个优选的实施方式中，有药理活性的物质以具有低熔点的蜡状颗粒的形式存在，其在与皮肤接触时融化并释放该物质。

在另一个实施方式中，皮肤或伤口贴片、在此优选含NOD的层是贫氧或无氧的。相应地，皮肤或伤口贴片或含NOD层的氧含量相对于NOD的浓度为小于2％、优选小于1.5％、特别优选小于1％。

根据本发明的贫氧或无氧可以通过用惰性气体(例如氩气或氮气)处理皮肤或伤口贴片的各个组分或者对中间阶段或成品皮肤或伤口贴片进行气体处理来产生。这样的皮肤或伤口贴片可有利地以气密方式包装，从而直到使用时可以保持贫氧或无氧。

在另一个实施方式中，为了实现贫氧或无氧，皮肤或伤口贴片、在此优选含NOD的层具有氧吸收剂。适宜的氧吸收剂包括：

羟基茴香二丁酯、丁基羟基甲苯、抗坏血酸或连苯三酚。

在一个具体实施方式中，伤口贴片包括载体，在该载体上设置有由针织织物或无纺织物组成的层。在这种情况下，无纺织物或针织织物包括含有酸水解用的聚合物或低聚物的纤维。在面向伤口的一侧，伤口贴片优选设置有保护层，该保护层是NO可透过的并防止针织织物或无纺织物与伤口粘合。

在一个实施方式中，本发明的多层皮肤或伤口贴片可通过以下方式获得：

(i)将含有NOD和至少一种吸湿性聚合物或共聚物展开涂覆并干燥，并且

(ii)将这样得到的层与其他层以及与在处理期间NO可透过的层进行层压。

在一个替代实施方式中，在步骤(i)中，将含NOD的溶液加入到非织造织物、针织织物或吸湿聚合物网络上，并通过随后的干燥实现纤维的NOD涂覆。

在本发明的一个实施方式中，将皮肤或伤口贴片设计为多层的贴片，其包括以下层：

-载体层

-含有酸水解用的低聚物或聚合物和能够酸活化的前药的层；和

-可选的背衬层。

在一个特别的方面，本发明提供了一种皮肤或伤口贴片，其适用于通过放置到或粘附到待暴露的区域上来治疗疾病。

根据本发明的皮肤或伤口贴片特别可以用于通过在外部应用来刺激组织的代谢，在皮肤病学领域中用于治疗外科或意外的伤口，慢性、未愈合或不良愈合和/或细菌或真菌感染的伤口以及用于治疗源自炎性的、免疫控制或自身的免疫疾病的皮肤病。可能的应用领域的优选示例如下：

-治疗糖尿病性的足部及伤口；

-治疗神经性疼痛；

-治疗静脉曲张；

-治疗局部浅表或深部局部缺血和组织血栓病；

-治疗皮肤的急性和慢性炎症；

-治疗皮肤过敏；

-治疗皮肤的寄生虫感染；

-治疗特应性皮炎，特别是神经性皮炎、皮肌炎和寻常型天疱疮；

-治疗伤口缺陷，例如慢性糖尿病-神经性溃疡、下肢溃疡，褥疮；

-治疗继发愈合感染的伤口；

-治疗原发愈合的伤口，如烧烛的撕裂伤或擦伤；

-治疗较大的身体区域以治疗全身性疾病等，例如增高的血压(高血压)和相关的血液动力学障碍；

-治疗(皮肤)移植的患者；

-治疗下肢(足部或腿部)的糖尿病性疼痛；和

-治疗灌注不良的皮瓣手术。

此外还可能的是，通过治疗较大的身体区域也可以解决全身性疾病，例如，血压升高(高血压)和相关的血液动力学障碍。

为了治疗的目的，将皮肤或伤口贴片施用于待暴露的区域，然后优选由伤口或皮肤中存在的水分引发酸水解用的聚合物或低聚物的水解。治疗时间可以在几分钟到几天之间。

在本发明的一个实施方式中，治疗时间为5分钟至3天、优选5小时至2天、更优选20至30小时。

在本发明的一个实施方式中，医用贴片用于治疗疾病。在这种情况下，医用贴片有利地放置在待暴露的身体区域上，例如躯干部分或末端部分，随后通过酸诱导从皮肤或伤口贴片释放NO而使相应区域暴露于NO。

在一个特别优选的实施方式中，根据本发明的医用贴片用于治疗下肢的慢性伤口，特别是用于糖尿病患者。此外，从预防的层面而言，通过该治疗可以降低慢性伤口发展的风险并减少医疗截肢的次数。因此，具有神经性腿痛的减少和改善的伤口环境的产生伴随着患者的生活质量的显着改善。此外，缩短伤口护理可以显着降低治疗成本。

在本发明的一个实施方式中，医用贴片用于治疗愈合不良的伤口。受干扰的动脉灌注和/或静脉回流障碍是下肢伤口发展和慢性化的主要原因。NO诱导的动脉血管舒张改善受影响组织的血流，并且通过NO的抗血栓形成作用从本质上促进血液的静脉回流。两种血液动力学参数的、与NO有关的改善代表了局部和全身效应的决定性的治疗相关方面，其显着降低了伤口发展的风险或显着加速了其愈合。因此，借助于该医用贴片输送到局部形式的身体、待治疗的肢体区段或待治疗的躯干部分的NO可以成功地用于治疗愈合较差的伤口。

在一个特别的实施方式中，根据本发明的医用贴片用于治疗下肢(即足部和/或腿部)的糖尿病性疼痛。糖尿病性疼痛是糖尿病中非常常见的事件。糖尿病性的足部/腿部疼痛是血糖浓度持续升高的结果，血糖浓度持续升高是糖尿病期间观察到的神经和血管损伤的根本原因。NO诱导的动脉血管舒张改善了受影响组织的血流并且有助于在疼痛减轻方面影响疼痛传递。因此，通过该医用贴片从外部输送到足部和/或腿部的NO可以成功地用于治疗糖尿病性的足部或腿部疼痛。

在本发明的一个具体实施方式中，本发明的医用贴片可用于治疗移植(皮肤)的患者，特别是用于治疗灌注不佳的皮瓣手术。先前提到的两个血液动力学变量(动脉灌注和静脉回流)也是外科皮瓣手术的治疗结果的必要参数。皮瓣手术是手术塑形的外科技术，该技术可将同一个体的不是必要的位置的皮肤和/或组织移植到新的期望的位置。通常，这些是纯皮瓣，但是任何有或没有皮肤的组织都可以以有连接的形式(gestielt)(即，具有对应的供应血液的血管和神经)和以游离的形式(即，将血管连接到新环境的血液供应部)进行移植。被移植的组织的功能接受完全取决于动脉血液供应和受调节的静脉流出。NO诱导的动脉血管扩张改善了血流和皮瓣手术的必要供给，并且通过NO的抗血栓形成作用推动和促进静脉流出或血液回流。外部使用的NO知己因此可以确保或促进基于皮瓣手术的治疗方案的成功。

因此，根据本发明的医用贴片不仅可以用于治疗慢性或急性疾病，而且可以用于预防这些疾病。除非另有说明，否则术语“治疗”包括减轻、治愈或预防相关的疾病的所有措施。

这种涂覆治疗可以以1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天的间隔使用，或甚至每天使用数次，优选1至2天后更换贴片。

在另一个方面，本发明提出了一种用于释放药物有效成分的药物组合物，包括：

ο能够通过水解形成酸的低聚物或聚合物，和

ο能够酸活化的前药，

其中，能够酸活化的前药可能够借助水解形成的酸而活化。

在一个优选的实施方式中，在该药物组合物中，前药是pH不稳定的NO前体(NOD)。

在这种情况下，药物组合物可以采用所有已知的盖仑制剂形式(galenischenFormen)，例如包括例如胶囊、片剂、薄膜剂、糖衣丸、凝胶、乳膏和气溶胶。

预先提出的用于皮肤或伤口贴片的实施方式(特别是关于NOD和酸水解用的低聚物和/或聚合物)同样可以用于根据本发明的药物组合物。

在另一个方面，本发明提供了一种用于使有效成分从药物组合物中释放的方法，特别是用于使有效成分从皮肤或伤口贴片中释放的方法，其中，该方法包括以下步骤：

(a)提供药物组合物、特别是皮肤或伤口贴片，其包含能够通过水解产生酸性环境的低聚物和/或聚合物以及能够酸活化的前药；

(b)使聚合物和/或低聚物与诱导剂或催化剂接触，从而使低聚物和/或聚合物至少部分地水解并通过水解产物而产生酸性环境；

(c)将能够酸活化的前药通过步骤(b)的酸性环境转化为有效成分；

(d)从药物组合物中、特别是从皮肤或伤口贴片中释放有效成分。

在步骤(b)中起作用的催化剂或诱导剂可以是药物组合物的组分，但也可以是从外部加入到该药物组合物中。其例如可由待治疗的生物体获得。

此外，皮肤或伤口贴片还可以包括用于测量血流的装置，其借助于治疗结果实现了特别好地控制治疗持续时间和/或治疗强度。本领域技术人员已知许多用于测量血流的装置。对此的实例包括血管流速计，或WO 97/46853中公开的微传感器。

其他血管相关的测量参数可以用作皮肤血流的替代参数，例如皮肤发红或皮肤温度，对于这些参数，现有技术中已知相应的测量方法和装置。

附图标记

1 由非酸水解用的聚合物构成的纤维

2 由酸水解用的聚合物构成的纤维

3 NO前药颗粒

4 载体层

5 具有含有酸水解用的聚合物的纤维的针织织物或无纺织物

6 NO可透过的保护层

附图说明

以下将借助附图进一步描述本发明，但本发明不仅限于这些附图。其中：

图1示出了按照本发明的纤维的两个实施例：(A)示出了具有由非酸水解用聚合物(1)构成的芯纤维和含有NO前药颗粒(3)的由酸水解用聚合物(2)构成的纤维包层；(B)示出了含有NO前药颗粒(3)的、由酸水解用聚合物(2)构成的纤维。

图2示出了按照本发明的纤维所选择的横截面。在该示意图中，从左上到右下示出了：具有均匀直径的圆形、带管腔的多边形、具有重合刻度的椭圆形到圆形、具有管折叠部的椭圆形扁平(oval-flach mit Lumen-Faltung)、星形、豆形、锯齿状豆形、具有修圆的角的三角形、三叶形、有凹口的小叶、哑铃形、扁平状、手风琴状、具有空心的塌陷管、具有四个空腔的修圆正方形。

图3示出了在加入水、亚硝酸钠和L-抗坏血酸钠后，在100分钟的时间段内在PLA膜中的NO形成。以单位为ppm的形成的NO量、单位为秒的时间绘图。具体细节可参见示例1。

图4示出了根据本发明的伤口贴片，其具有载体(4)(例如作为膜或机织织物载体)，其上涂覆有针织织物或无纺织物(5)和最后的保护层(6)，针织织物或无纺织物包括由酸水解用的聚合物或低聚物构成的纤维，保护层是NO可透过的并且防止针织织物或无纺织物与伤口粘合。

具体实施方式

I.借助伤口贴片中的酸水解用聚合物产生NO

1.材料：

·用于量化NO的NO气体分析仪Eco physics CLD 822(ECO PHYSICS AG，Duernten，瑞士)

·亚硝酸钠(90mg)和L-抗坏血酸钠(90mg)

·2ml蒸馏水

·15cm²聚丙交酯(PLA)膜(具有2-50μm直径的微孔的膜，组成：聚丙交酯的三聚物作为主要成分，三亚甲基碳酸酯和ε-己内酯(乳酸己酯)作为其他成分)

2.方法

将90mg的L-抗坏血酸钠和90mg的NaNO₂均匀分布在PLA膜的15cm²大的面积上。

加入2ml蒸馏水后，将膜置于氮气载气流过(25ml/min)的腔室中，其通过CLD提供定量的释放NO。

在100分钟的时间段内，使用CLD系统连续对NO浓度进行定量。

3.结果

借助于CLD的NO定量结果在图3中示出。可以观察到NO浓度的连续增加，其中，在约75分钟后达到4ppm的相关值。由于存在抗坏血酸抗氧化剂，通过抑制NO₂的形成可获得高纯度的NO作为反应产物。

Claims

1. 一种皮肤或伤口贴片，其包括

(a)能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物，其中所述能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物形成为由不能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物（1）构成的芯纤维的包层（2），和

(b)能够酸活化的前药，其中所述能够酸活化的前药是pH不稳定的一氧化氮（NO）前体，

其中，所述能够酸活化的前药以嵌入在所述包层（2）的所述能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物中的颗粒（3）的形式提供，且能够由借助于水解形成的酸在所述皮肤或伤口贴片活化，

其中，所述皮肤或伤口贴片为放置在身体的皮肤区域上的平面器材。

2.根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，其还包含所述能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物水解的诱导物或催化剂。

3.根据权利要求2所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述催化剂为酶。

4.根据权利要求3所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述酶为酯酶或脂肪酶。

5.根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物选自包含聚酯、聚酸酐和聚原酸酯的组。

6.根据权利要求5所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物为聚酯。

7. 根据权利要求6所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物为聚酯，所述聚酯选自包含聚(D, L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D, L-乙交酯)（PDLLA）、聚(D-乙交酯)、聚(L-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)（PLGA）、聚羟基丁酸酯、聚(ε-己内酯)（PCL）、聚(ε-己内酯-共-乙交酯-共-DL-丙交酯)和聚(对二氧环己酮)（PPDO）、聚(琥珀酸二正丁酯)、聚(琥珀酸二乙酯)（PES）、聚(丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(丙烯富马酸酯)（PPF）、其他脂肪族聚酯以及它们包括由聚醚和聚酯区段组成的分段的嵌段共聚物的组。

8.根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述纤维具有扁平的、椭圆形的、圆形的、三角形的、三叶形的、Y形的、T形的、M形的、S形的、H形的、星形的或雪花状的横截面。

9.根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述纤维为机织织物、针织织物或无纺织物的组成部分。

10.根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其用于释放一氧化氮，其特征在于，所述能够酸活化的前药是亚硝酸盐。

11.根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述能够酸活化的前药作为微米颗粒或纳米颗粒存在。

12.根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，其包括一个系统，所述系统使多重氧化的氮氧化物、氧自由基阴离子或羟基自由基降解或中和。

13.根据权利要求12所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述系统选自抗坏血酸、维生素E及其衍生物、硫醇和自由基清除剂组成的组。

14. 根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，其包括：

(a)载体层

(b)含有具有如下组成的芯鞘纤维的层：

i. 根据权利要求1至7中任一项所述的能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物；和

ii. 根据权利要求1至10中任一项所述的能够酸活化的前药；和

(c)可选的背衬层。

15.根据权利要求1所述的皮肤或伤口贴片，其用于通过放到或粘贴到待暴露的区域上治疗疾病。

16.根据权利要求15所述的皮肤或伤口贴片，其用于通过放到或粘贴到待暴露的区域上治疗疾病，其特征在于，所述治疗选自包括以下的组：

(a)治疗神经性疼痛；

(b)治疗静脉曲张；

(c)治疗局部浅表或深部的局部缺血和组织的血栓病；

(d)治疗皮肤的急性和慢性炎症；

(e)治疗皮肤过敏；

(f)治疗皮肤的寄生虫感染；

(g)治疗特应性皮炎；

(h)治疗伤口缺陷；

(i)治疗较大的身体区域以治疗全身性疾病；

(j)治疗皮肤移植的患者；

(k)治疗下肢的糖尿病性疼痛；和

(l)治疗灌注不良的皮瓣手术。

17.根据权利要求16所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述特应性皮炎包括神经性皮炎、皮肌炎和寻常型天疱疮。

18.根据权利要求16所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述伤口缺陷包括慢性糖尿病-神经性溃疡、下肢溃疡、褥疮、继发愈合感染的伤口和原发愈合的伤口。

19.根据权利要求18所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述原发愈合的伤口为烧烛的撕裂伤或擦伤。

20.根据权利要求16所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，所述全身性疾病为增高的血压和相关的血液动力学障碍。

21.根据权利要求16所述的皮肤或伤口贴片，其特征在于，其用于治疗糖尿病患者的下肢的慢性伤口。

22.一种用于释放NO的药物组合物，包括：

(a)能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物，其中所述能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物形成为由不能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物（1）构成的芯纤维的包层（2），

(b)能够酸活化的前药，其中所述能够酸活化的前药是pH不稳定的一氧化氮（NO）前体，其中所述能够酸活化的前药以嵌入在所述包层（2）的所述能够通过自身水解产生酸性环境的聚合物中的颗粒（3）的形式提供，和

(c)自由基清除剂系统，

其中，所述能够酸活化的前药能够由借助水解形成的酸而活化。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，其用于释放一氧化氮，其特征在于，所述能够酸活化的前药是亚硝酸盐。