CN109134471A - 一种苯并二氮杂*化合物的固态形式及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苯并二氮杂*化合物的固态形式及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了7‑氯‑3‑(5‑二甲基氨基甲基‑[1，2，4]噁二唑‑3‑基)‑5‑甲基‑4，5‑二氢‑咪唑并[1，5‑a][1，4]苯并二氮杂

Description

一种苯并二氮杂*化合物的固态形式及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种苯并二氮杂化合物的固态形式及其制备方法和应用，具体涉及7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮(式Ⅰ)的多晶形和非晶态形态，及制备方法和包括这些形态在制备药物中的应用。
背景技术
7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮对应于式Ⅰ的化合物：
WO2000/069858描述式Ⅰ是具备有价值的药效特性，表现出高的结合苯并二氮杂受体的体内外活性，并且表现出在此类适应症如焦虑障碍、失眠、情感障碍、精神病症状和障碍中快速起效和强大的治疗效应。
WO2000/069858同时公开了式Ⅰ的制备方法，然而，这些制造方法是以提高产量和化学纯度为目的的制造方法的公开，完全没有对于药物固态形式方面的记载。药物化合物的固态形式可分为3种状态，即，全局有序状态——晶态固体物质；全局无序状态——无定形态固体物质，部分有序与部分无序状态——晶态与无定形态固体物质。考虑到药物固态形式的变化可能影响各种物理和化学性质，而这些性质可能会对机械性质、稳定性、溶解性和生物利用度，以及其他的重要的药物特性产生益处或弊端，因此药物化合物的固态形式的制备和选择是复杂的。另外，药物的新的多晶型的发现扩大了材料的所有组成成分，使得制剂科学家必须采用该成分以设计具有目标释放特性或其它所需特征的药物制药剂型。
发明内容
本发明提供的是符合对化学名称7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的化合物(式Ⅰ)的固态形式的需求的实施方案，现已惊奇地发现了式Ⅰ的新晶型，该新晶型在此记作晶型A、晶型B，以及其非晶态形态。
本发明的一个目的是，提供了7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮(式Ⅰ)的化合物的2种新晶型(晶型A、晶型B)，及其非晶态形态。
本发明的另一个目的是，提供了7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮(式Ⅰ)的新晶型及非晶态形态的制备方法。
本发明的又一个目的是，提供7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的所述晶型A、所述晶型B和非晶态形态中的一种或多种在制备用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或非镇静性安眠药的药物组合物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：
本发明提供了一种式Ⅰ的结晶(晶型A)。式Ⅰ的晶型A可以通过X-射线粉末衍射分析来表征。式Ⅰ的晶型A在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为6.62±0.1°、9.12±0.1°、12.56±0.1°、12.98±0.1°、14.70±0.1°、15.94±0.1°、16.96±0.1°、18.48±0.1°、19.66±0.1°、19.80±0.1°、20.04±0.1°、21.02±0.1°、22.66±0.1°、23.70±0.1°和24.56±0.1°处有特征峰。较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
进一步地，在某些实施方案中，式Ⅰ的晶型A为单晶，其可以通过X-射线单晶衍射分析来表征。式Ⅰ的晶型A的最小不对称单元由1个式Ⅰ分子构成，所述的晶体属于正交晶系，Pbca空间群，晶胞参数为 晶胞体积晶胞内分子数Z＝8。式Ⅰ的晶型A的X-射线粉末衍射分析与X-射线单晶衍射分析相匹配。
进一步地，式Ⅰ的晶型A可以通过热分析来表征。式Ⅰ的晶型A的典型的DSC图在图4中显示。DSC图中，包含在约153.5～158℃处的吸热峰(峰顶值约155.5℃)，为晶型A的熔融吸热峰。从晶型A的TGA图可知，当从室温至150℃范围内，没有显示质量损失，表明晶型A在晶格中不包含大量的水或其他溶剂。晶型A是未溶剂化的。晶型A是无水的。式Ⅰ的晶型A的典型的TGA图在图3中显示。
进一步地，式Ⅰ的晶型A可以通过拉曼光谱来表征。式Ⅰ的晶型A的典型的Raman图在图5中显示。晶型A的特征是具有包括在325±2cm-1、403±2cm-1、447±2cm-1、566±2cm-1、653±2cm-1、742±2cm-1、784±2cm-1、850±2cm-1、911±2cm-1、936±2cm-1、961±2cm-1、1057±2cm-1、1084±2cm-1、1158±2cm-1、1240±2cm-1、1265±2cm-1、1316±2cm-1、1400±2cm-1、1451±2cm-1、1495±2cm-1、1577±2cm-1和1627±2cm-1的波数的峰。
进一步地，式Ⅰ的晶型A可以通过其稳定性特征来表征。在本发明的一些具体实施方案中，晶型A是稳定的，其PXRD图基本保持不变。例如，暴露于约100℃环境一个星期后，晶型A是稳定的。暴露于约40℃环境和约75％RH环境6个月后，晶型A是稳定的。暴露于约30℃环境和约75％RH环境12个月后，晶型A是稳定的。
本发明还提供了制备纯的式Ⅰ的晶型A的方法，其包括下述步骤：
(a)将7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加热溶解于有机溶剂；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮、甲酸乙酯、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一种或者多种；
(b)将热溶液冷却析晶，或加入反溶剂析晶；所述反溶剂为有机溶剂；
(c)过滤，洗涤后，干燥，即得。
步骤(a)中，所述的有机溶剂优选乙酸异丙酯。
步骤(b)中，所述的反溶剂可为对式I化合物溶解能力差的有机溶剂，较佳地包括但不限于环己烷、正己烷、正庚烷和甲基叔丁基醚中的一种或多种，更优选甲基叔丁基醚。
步骤(c)中，所述过滤、洗涤和干燥的方法和条件均为本领域常规。所述干燥较佳地为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为40～60℃，例如50℃。
本发明还提供了另一种式Ⅰ的结晶(晶型B)。式Ⅰ的晶型B可以通过X-射线粉末衍射分析来表征。式Ⅰ的晶型B在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为4.48±0.1°、6.36±0.1°、8.96±0.1°、10.00±0.1°、12.92±0.1°、13.68±0.1°、17.88±0.1°、21.96±0.1°、22.42±0.1°、22.82±0.1°和24.16±0.1°处有特征峰。较佳地，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱基本上如图6所示。
进一步地，式Ⅰ的晶型B可以通过热分析来表征。式Ⅰ的晶型B的典型的DSC图在图8中显示。DSC图中，包含在约56℃～85℃处的吸热峰(峰顶值约76℃)，以及在约114℃～130℃处的放热峰(峰顶值约122℃)。从式Ⅰ的晶型B的TGA图可知，当从室温至100℃范围内，有显示约4-6％质量损失，表明晶型B在晶格中包含部分水或其他溶剂。式Ⅰ的晶型B的典型的TGA图在图7中显示。
进一步优选地，晶型B在晶格中包含的是水分子。晶型B是水合物。
进一步地，式Ⅰ的晶型B可以通过拉曼光谱来表征。式Ⅰ的晶型B的典型的Raman图在图9中显示。晶型B的特征是具有包括在442±2cm-1、644±2cm-1、745±2cm-1、784±2cm-1、822±2cm-1、1091±2cm-1、1239±2cm-1、1392±2cm-1、1492±2cm-1、1564±2cm-1、1630±2cm-1的波数的峰。
进一步地，式Ⅰ的晶型B可以通过其稳定性特征来表征。在本发明的一些具体实施方案中，晶型B是稳定的，其PXRD图基本保持不变。例如，暴露于约45℃环境一个星期后，晶型B是稳定的。但是，暴露于约70℃环境中，晶型B转变成无定形。
本发明还提供了制备纯的式Ⅰ的晶型B的方法，其为方法一或方法二；
所述方法一包括下述步骤：
(a)将7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加热溶解于水或水和有机溶剂的混合溶剂中；
(b)将该热溶液冷却至室温后，析出固体；
(c)过滤，洗涤后，在50℃以下进行干燥，即得；
所述方法二包括下述步骤：
将所述晶型A与水或水和有机溶剂的混合溶剂在室温下混悬，搅拌，过滤，洗涤后，在50℃以下进行干燥，即得。
所述方法一中：
步骤(a)中，所述的有机溶剂较佳地包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮和四氢呋喃的一种或者多种；
步骤(c)中，所述过滤、洗涤和干燥的方法和条件均为本领域常规。所述干燥较佳地为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为40～50℃。
所述方法二中：
所述的有机溶剂较佳地包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮和四氢呋喃的一种或者多种；
所述混悬的时间较佳地为8～48小时；
所述过滤、洗涤和干燥的方法和条件均为本领域常规。所述干燥较佳地为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为40～50℃。
本发明还提供了一种7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的无定形物，其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中无特征峰。
较佳地，所述无定形物的X-射线粉末衍射图谱基本上如图10所示。
本发明还提供了所述无定形物的制备方法，其包括方法一或方法二；
所述方法一包括下述步骤：
(a)将7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加热溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中；
(b)将该热溶液冷却至室温后，析出固体；
(c)过滤，洗涤后，在70℃以上进行干燥，即得；
所述方法二包括下述步骤：
将所述晶型B于70～80℃下进行热处理，即得。
所述方法一中：
步骤(a)中，所述的有机溶剂较佳地包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮和四氢呋喃的一种或者多种；
步骤(c)中，所述过滤、洗涤和干燥的方法和条件均为本领域常规。所述干燥较佳地为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为70～80℃。
所述方法二中：
所述热处理的时间一般为1～3h。
本发明还提供了化合物7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的所述晶型A、所述晶型B和所述无定形物中的一种或多种，在制备用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或非镇静性安眠药的药物中的应用。
本发明的晶型A、晶型B和无定形物可以作为单一组分或作为于其他晶型或非晶态形态的混合物使用，用于制备药物组合物，其适用于治疗患有焦虑障碍、失眠、情感障碍、精神病症状和障碍患者。
本发明中，“晶型”一词不仅理解为“晶体类型”或“晶体结构”；在技术方案中，“晶型”更理解为“具有特定晶体结构的物质”或“特定晶体类型的晶体”。例如，在技术方案中，“式Ⅰ的晶型A”可以理解为“具有特定晶体结构的式Ⅰ”或“特定晶体类型的式Ⅰ的晶体”。
本发明中，“无定形物”又可以被称为“非晶态”或“非晶态形态”等类似术语。
本发明中，所述“晶型”、“无定形物”均被所示的X射线衍射图表征所证实。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.1°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有和本发明图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。
本发明中，按本领域常识，DSC测试的误差也被考虑进去，通常峰值的测量允许有±1℃的误差。
本发明中，所述“室温”为本领域常规意义上的室温温度，一般为10～30℃。
本发明的积极进步效果在于：
本发明涉及的制备方法操作简单，重现性好，可以稳定获得目标晶型。
附图说明
图1是化合物式Ⅰ晶型A的X-射线粉末衍射(PXRD)图(横坐标：衍射角2θ(°)；纵坐标：相对强度(CPS))
图2是化合物式Ⅰ晶型A的ORTEP(单晶结构分析)图
图3是化合物式Ⅰ晶型A的热重分析(TG)图(横坐标：温度(℃)；纵坐标：重量(％))
图4是化合物式Ⅰ晶型A的差示扫描分析(DSC)图(横坐标：温度(℃)；纵坐标：热流(W/g))
图5是化合物式Ⅰ晶型A的拉曼光谱(Raman)图(横坐标：拉曼位移(cm-1)；纵坐标：相对强度(counts))
图6是化合物式Ⅰ晶型B的X-射线粉末衍射(PXRD)图(横坐标：衍射角2θ(°)；纵坐标：相对强度(CPS))
图7是化合物式Ⅰ晶型B的热重分析(TG)图(横坐标：温度(℃)；纵坐标：重量(％))
图8是化合物式Ⅰ晶型B的差示扫描分析(DSC)图(横坐标：温度(℃)；纵坐标：热流(W/g))
图9是化合物式Ⅰ晶型B的拉曼光谱(Raman)图(横坐标：拉曼位移(cm-1)；纵坐标：相对强度(counts))
图10是化合物式Ⅰ非晶态形态的X-射线粉末衍射(PXRD)图(横坐标：衍射角2θ(°)；纵坐标：相对强度(CPS))
具体实施方式
本发明中检测药物多晶型结构及性能的仪器如下：
单晶衍射：Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪，采用射线，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正。使用Diamond和Mercury软件获得结构图。
粉末X射线衍射(XRD)表征：仪器：Rigaku D/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(step width)0.02°,扫描速度5°/min。
热重分析(TG)表征:仪器：TA公司SDT Q600，吹扫气：氮气120mL/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～380℃。
差示扫描量热分析(DSC)表征：仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50mL/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～200℃。
拉曼光谱(Raman)表征：仪器：Horiba公司LabRAMHREvolution,激光波长633nm，激光功率100％，激发时间30s，累计测试次数2次，光栅600gr/mm。
下述实施例中，混合溶剂中的“％”指的是体积百分比。
实施例1：晶型A的制备
将10g的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加入至70mL的乙酸异丙酯中，加热回流溶解。在70℃温度下，加入甲基叔丁基醚，过程中析出的固体，降温，抽滤，用冷的乙酸异丙酯洗涤2次后，在50℃真空干燥下干燥，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型A。
将按以上制备得到的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型A，经由空间群Pbca的正交晶系来鉴别，通过296K下用X-射线单晶衍射分析测定得到下述参数：a＝14.0911(6)，b＝9.6006(4)，c＝26.6704(9)，V＝3608.1(2)，晶胞内分子数Z＝8；原子坐标见表1。它的特征X射线粉末衍射图为图1所示，特征谱线见表2，单晶结构分析(ORTEP)图见图2。获得的晶型A的热分析(见图3和图4)进一步表征其不含溶剂，熔点峰为155.5℃。特征拉曼光谱图为图5所示。
表1式I的晶型A各原子的原子坐标和温度因子
表2式I的晶型A特征谱线
实施例2：晶型A的制备
将300mg的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加入至2mL的丙酮中，加热溶解。将溶解液冷却到室温后，过滤取得析出的固体，用冷的丙酮洗涤2次后，在50℃真空干燥下干燥，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型A。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例1相同。
实施例3：晶型A的制备
将600mg的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加入至3mL的四氢呋喃中，加热溶解。逐滴加入甲基叔丁基醚，过程中开始有大量固体析出，过滤取得析出的固体，用冷的甲基叔丁基醚洗涤2次后，在50℃真空干燥下干燥，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型A。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例1相同。
实施例4：晶型B的制备
将600mg的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加入至70mL的纯化水中，加热溶解。将溶解液冷却到室温后，过滤取得析出的固体，用纯化水洗涤2次后，在45℃真空干燥下干燥，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型B。
它的特征X射线粉末衍射图为图6所示，特征谱线见表3。获得的晶型B的TG图如图7所示，表明含有约6％的水；DSC图(图8)显示其脱水温度在约76℃。特征拉曼光谱图为图9所示。
表3式I的晶型B特征谱线
实施例5：晶型B的制备
将600mg的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加入至20mL 50％的甲醇-水中，加热溶解。将溶解液冷却到室温后，过滤取得析出的固体，用纯化水洗涤2次后，在45℃真空干燥下干燥，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型B。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例4相同。
实施例6：晶型B的制备
将600mg的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加入至40mL 30％的乙醇-水中，加热溶解。将溶解液冷却到室温后，过滤取得析出的固体，用纯化水洗涤2次后，在45℃真空干燥下干燥，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型B。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例4相同。
实施例7：晶型B的制备
将500mg的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型A加入至5mL 30％的乙醇-水中室温搅拌24h，过滤取得固体，用纯化水洗涤2次后，在45℃真空干燥下干燥，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型B。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例4相同。
实施例8：无定形物的制备
将600mg的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加入至20ml 30％的丙酮-水中，加热溶解。将溶解液冷却到室温后，过滤取得析出的固体，用纯化水洗涤2次后，在70℃真空干燥下干燥，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的非晶态形态。
经检测，其特征X-射线粉末衍射图为图10所示。
实施例9：无定形物的制备
将7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型B，在70℃真空干燥下干燥1h，获得的产物是7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的无定形物。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例8相同。
效果实施例：根据晶型的溶解性实验
根据晶型A、晶型B在37℃水中的溶解性，采用HPLC法计算出两种晶型的饱和溶液溶度。结果显示，晶型A在37℃水中的溶解度为4.5mg/mL；晶型B在37℃水中的溶解度为6.9mg/mL；无定形在37℃水中的溶解度为6.0mg/ml。

Claims (10)

1.一种7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型A，其特征在于，其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为6.62±0.1°、9.12±0.1°、12.56±0.1°、12.98±0.1°、14.70±0.1°、15.94±0.1°、16.96±0.1°、18.48±0.1°、19.66±0.1°、19.80±0.1°、20.04±0.1°、21.02±0.1°、22.66±0.1°、23.70±0.1°和24.56±0.1°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A为单晶，所述的晶体属于正交晶系，Pbca空间群，晶胞参数为 晶胞体积晶胞内分子数Z＝8。
3.如权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示；
和/或，所述晶型A的DSC图中，包含在约153.5℃～158℃处的吸热峰；
和/或，所述晶型A的Raman图具有包括在325±2cm-1、403±2cm-1、447±2cm-1、566±2cm-1、653±2cm-1、742±2cm-1、784±2cm-1、850±2cm-1、911±2cm-1、936±2cm-1、961±2cm-1、1057±2cm-1、1084±2cm-1、1158±2cm-1、1240±2cm-1、1265±2cm-1、1316±2cm-1、1400±2cm-1、1451±2cm-1、1495±2cm-1、1577±2cm-1和1627±2cm-1的波数的峰。
4.一种制备如权利要求1-3任一项所述的晶型A的方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(a)将7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加热溶解于有机溶剂；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮、甲酸乙酯、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一种或者多种；
(b)将热溶液冷却析晶，或加入反溶剂析晶；所述反溶剂为有机溶剂；
(c)过滤，洗涤后，干燥，即得；
其中，步骤(b)中，所述的反溶剂较佳地包括环己烷、正己烷、正庚烷和甲基叔丁基醚中的一种或多种；和/或，步骤(c)中，所述干燥较佳地为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为40～60℃。
5.一种7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的晶型B，其特征在于，其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为4.48±0.1°、6.36±0.1°、8.96±0.1°、10.00±0.1°、12.92±0.1°、13.68±0.1°、17.88±0.1°、21.96±0.1°、22.42±0.1°、22.82±0.1°和24.16±0.1°处有特征峰。
6.如权利要求5所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱基本上如图6所示；
和/或，所述晶型B的DSC图中，包含在约56℃～85℃处有的吸热峰，以及在约114℃～130℃处的放热峰；
和/或，所述晶型B的TGA图中，从室温至100℃范围内，所述晶型B有4-6％质量损失；
和/或，所述晶型B的Raman图具有包括在442±2cm-1、644±2cm-1、745±2cm-1、784±2cm-1、822±2cm-1、1091±2cm-1、1239±2cm-1、1392±2cm-1、1492±2cm-1、1564±2cm-1、1630±2cm-1的波数的峰。
7.一种制备如权利要求5或6所述的晶型B的方法，其特征在于，其为方法一或方法二；
所述方法一包括下述步骤：
(a)将7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加热溶解于水或水和有机溶剂的混合溶剂中；
(b)将该热溶液冷却至室温后，析出固体；
(c)过滤，洗涤后，在50℃以下进行干燥，即得；
所述方法二包括下述步骤：
将如权利要求1-3任一项所述的晶型A与水或水和有机溶剂的混合溶剂在室温下混悬，搅拌，过滤，洗涤后，在50℃以下进行干燥，即得；
所述方法一中：
步骤(a)中，所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮和四氢呋喃的一种或者多种；和/或，步骤(c)中，所述干燥较佳地为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为40～50℃；
所述方法二中：
所述的有机溶剂较佳地包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮和四氢呋喃的一种或者多种；所述混悬的时间较佳地为8～48小时；和/或，所述干燥较佳地为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为40～50℃。
8.一种7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的无定形物，其特征在于，其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中无特征峰。
9.一种制备如权利要求8所述的无定形物的方法，其包括方法一或方法二；
所述方法一包括下述步骤：
(a)将7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮加热溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中；
(b)将该热溶液冷却至室温后，析出固体；
(c)过滤，洗涤后，在70℃以上进行干燥，即得；
所述方法二包括下述步骤：
将所述晶型B于70～80℃下进行热处理，即得；
所述方法一中：
步骤(a)中，所述的有机溶剂较佳地包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮和四氢呋喃的一种或者多种；和/或，步骤(c)中，所述干燥较佳地为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为70～80℃；
所述方法二中：
所述热处理的时间一般为1～3h。
10.如权利要求1-3任一项所述的晶型A、如权利要求5或6所述的晶型B和如权利要求8所述的无定形物中的一种或多种在制备用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或非镇静性安眠药的药物中的应用。
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