CN109111395A - 一种新型的bcr-abl激酶抑制剂 - Google Patents

一种新型的bcr-abl激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种可作为新型激酶抑制剂的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。这些化合物单独与至少一种另外的治疗剂联合可用于预防或治疗由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症。

Description

一种新型的BCR-ABL激酶抑制剂
技术领域
本申请涉及一类作为BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制剂的化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物或组合物用于治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症，特别是癌症和其它的细胞增殖性疾病的用途和方法。本申请具体涉及一种用于治疗慢性髓细胞白血病(或称慢性粒细胞白血病，本文中以缩写CML表示)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、或其他由BCR-ABL激酶活化介导的疾病的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，以及它的用途。
背景技术
BCR-ABL融合基因表达出的酪氨酸激酶能引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致多种肿瘤的产生。例如，人体9号染色体上的癌基因c-ABL链接到22号染色体上的断点簇集区(BCR)，形成p210 BCR-ABL融合基因和p185BCR-ABL融合基因，这两种融合基因使相应的BCR-ABL酪氨酸激酶持续激活，引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，分别导致产生慢性粒细胞白血病(CML)和急性粒细胞白血病(AML)。抑制BCR-ABL酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。
在过去20多年中，研究人员发现BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使 CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中不表达，所以它是理想的治疗CML药物靶标。在2001年美国FDA批准了第一个治疗CML的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Imatinib，STI-571) 后，寻找小分子化合物抑制BCR-ABL酪氨酸激酶以治疗上述疾病逐渐成为人们关注的热点。目前，第二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂已经上市，主要药物有达沙替尼(Dasatinib，BMS-354825)和尼洛替尼(Nilotinib，AMN107)。虽然达沙替尼和尼洛替尼显示出令人鼓舞的初步成效，但一些研究者报道它们使用后将在ABL激酶区引发新的突变。Ray等(Blood,2007,109:5011-5015)已鉴别出17种在该激酶区上的突变，其中包括6种已知的伊马替尼耐药性突变(M244V、Y253H、F359C/V/I、G250E、E255K、V299L和T315I)和11种另外增加的突变(K247N、E282K、K285N、V289L、L273F、E292K、N297T、H375P、 T406I、W430L和E431G)。例如达沙替尼临床上用药后会出现V299L 突变，然而伊马替尼对此突变并不是非常敏感，因此研发新的小分子抑制剂具有很好的临床意义。
发明内容
本发明提供一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
X选自
Y和Z各自独立地选自CH和N；
W为苯基；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6 烷基酰氨基、C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
在一方面，Y和Z中一个为N，另一个为CH。
在另一方面，本发明提供一种式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
X选自
Y和Z各自独立地选自CH和N；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6 烷基酰氨基、和C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
在又一方面，本发明提供一种式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
X选自
Y和Z中一个为N，另一个为CH；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6 烷基酰氨基、和C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
在优选的方面，R2和R3中一个为氢，另一个为C1-C6烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、或任选被R5取代的咪唑基；R4为C1-C6 卤代烷基；R5为C1-C6烷基。
更进一步地，R2为氢，R3为被甲基取代的咪唑基，或者R3为氢， R2为C1-C6烷基、或被甲基取代的C1-C4烷基(哌嗪基)；并且R4为三氟甲基。
在另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种本文提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
在另一方面，本申请涉及用于抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性的方法，包括施用本文提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，或包括本文提供的化合物的药物组合物。
在又一方面，本发明涉及本文提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或包括本文提供的化合物的药物组合物在制备用于治疗由BCR-ABL激酶介导的疾病的药物中的用途。所述疾病包括细胞增殖性病症，所述细胞增殖性疾病选自实体瘤、肉瘤、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性粒细胞白血病(ALL)、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、及其组合，更优选慢性髓细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病。
附图说明
图1a-1c示出化合物1对K562(a)、MEG-01(b)和Ku812(c)细胞中信号通路的影响。
图2a-2c示出化合物1对K562(a)、MEG-01(b)和Ku812(c)细胞凋亡的影响。
图3a-3c示出化合物1对K562(a)、MEG-01(b)和Ku812(c)细胞株的细胞周期分布的影响。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、 HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个碳原子的烷基，更优选具有1-6个碳原子的“低级烷基”，甚至更优选具有1-4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本文提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本文提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异丙基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。
术语“C1-C8”是指碳原子数为1-8个，即包括选自C1、C2、C3、 C4、C5、C6、C7和C8的碳原子数或任意组成的子范围。术语“C2-C8”是指碳原子数的范围为2-8，即包括选自C2、C3、C4、C5、C6、C7 和C8的碳原子数或任意组成的子范围。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-12个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2 个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团 (例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
术语“烷基(芳基)”或“芳烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“烷基(杂芳基)”或“杂芳基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基取代。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
本文使用的术语“杂环烷基”或“杂环基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胶、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、 2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3- 二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“烷基(杂环烷基)”或“杂环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂环烷基取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”和“卤代杂烷基”包括烷基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
本文使用的术语“氰基”是指式-CN基团。
术语“氰基烷基”是指进一步被一个或多个氰基取代的烷基取代基。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氨酰基”是指-CO-NH2。
术语“酰胺基”或“酰氨基”是指-NR-CO-R’，其中R和R’各自独立地为氢或烷基。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基，具体是指基团-NRR’，其中R和R’各自独立地选自氢或低级烷基，条件是-NRR’不是-NH2。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮连接至少一个烷基基团的化合物的基团。烷基氨基基团的例子包括但不限于，甲基氨基、乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中-NH2的氮连接至少两个其它烷基基团的基团。二烷基氨基基团的例子包括但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基等。
术语“任选”指后面描述的一个或多个事件可以或可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、巯基、甲磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、氨酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基酰胺基、烯基酰胺基、烯基羰基、炔基羰基、氨基保护基等。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的GI50是指使50％细胞生长被抑制所需的药物浓度，即药物使50％细胞(如癌细胞)的生长得到抑制或控制时的药物浓度。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的 50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
在本申请中，具有突变的蛋白通过符号“/”来表示，例如ABL/T315I 表示具有T315I突变的蛋白，KIT/V559D/V654A表示具有V559D和 V654A突变的蛋白，等等。根据本申请的上下文，本领域技术人员可以容易地确定这些表述的含义。
本发明的活性化合物
本发明提供一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
X选自
Y和Z各自独立地选自CH和N；
W为苯基；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6 烷基酰氨基、C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
在优选的实施方式中，Y和Z中一个为N，另一个为CH。
在另一方面，本发明提供一种式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
X选自
Y和Z各自独立地选自CH和N；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6 烷基酰氨基、和C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
在又一方面，本发明提供一种式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
X选自
Y和Z中一个为N，另一个为CH；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6 烷基酰氨基、和C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
在另外优选的实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，R2和R3中一个为氢，另一个为C1-C6烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、或任选被R5取代的咪唑基；R4为C1-C6卤代烷基，优选三氟甲基；R5为 C1-C6烷基，优选甲基。进一步优选地，R2和R3中一个为氢，另一个为甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、或4-甲基-1H-咪唑-1-基；R4为三氟甲基。
更进一步地，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，R2为氢，R3为被甲基取代的咪唑基，R3为优选4-甲基-1H-咪唑-1-基，或者R3为氢，R2为C1-C6烷基、或被甲基取代的C1-C4烷基(哌嗪基)，R2优选为甲基或(4-甲基哌嗪-1-基)甲基；并且R4为三氟甲基。
本发明的优选活性化合物包括以下化合物及其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物和前药。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、 4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、 4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2) 碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UV-Vis和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR 显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物及其用途
本申请提供配制用于通过适当的途径和方式给药的药物组合物，该药物组合物包含有效浓度的本文提供的一种或多种化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
游离形式或盐形式的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物在下文中又称为“本发明的物质”，由于它们对BCR-ABL激酶的抑制作用，游离形式或药学可接受的盐形式的式(I)、(Ia)和(Ib)化合物可用于治疗由BCR-ABL激酶的激活(包括正常活性，尤其是过度活化)所介导的疾病、障碍或病症，例如增殖性疾病、癌症、炎性疾病或过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和/或与移植有关的病症。
本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。
优选用于治疗增殖性疾病的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤，包括但不限于：慢性髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性粒细胞白血病(AML)、甲状腺癌、实体瘤、肉瘤、以及其他对ABL(野生型或各种突变或其组合)及BCR/ABL(野生型或各种突变或其组合)酪氨酸激酶活性抑制具有影响的白血病、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
本发明的物质可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管反应过度、重塑或疾病发展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对个体的治疗，例如小于4或5岁的个体，其显示出喘鸣症状，被诊断为或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infant)”，这是一种已确定的主要医疗关注中的患者分类，现在通常鉴定为初期或早期哮喘。为方便，这种特殊的哮喘病症被称为“喘鸣婴儿综合征”。
在哮喘治疗中的预防功效将表现为症状发作频率的减少或严重程度的减轻例如急性哮喘或支气管收缩发作频率的减少或严重程度的减轻、肺功能改善或气道过度活动改善。所述功效还表现为对其它症状治疗需求的减少，所述的其它症状治疗即用于或旨在在其发生时限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。在有“晨降(morning dipping)”倾向的个体中对哮喘的预防益处可能特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，通常在哮喘中占很大比例，其特征是例如在早晨约4至6点之间发作，即，通常在距离以前施用的任意针对哮喘症状的治疗较远的时间发作。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤 (ALI)、成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肿，以及由其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道过度活动恶化。本发明还适于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、纤维蛋白性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺 (一种炎性、通常为职业性的肺病，不论是慢性还是急性的经常伴有气道阻塞，且由重复吸入灰尘引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁沉肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
本发明的物质还用于治疗由BCR-ABL激酶介导的下述疾病、障碍或病症：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、类风湿性关节炎、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2 型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
本发明的物质还可用于治疗与嗜酸粒细胞相关的病症，例如嗜酸粒细胞增多，特别是与嗜酸粒细胞相关的气道病症(例如涉及病态嗜酸粒细胞浸润的肺组织)，包括嗜酸细胞过多，因为其影响气道和/或肺，以及例如由勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿引起的或与其相并行的与嗜酸粒细胞相关的气道病症，和药物反应导致的影响气道的与嗜酸粒细胞相关的病症。
本发明的物质还可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解症和其它皮肤的炎性或变应性病症。
本发明的物质还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成份的疾病或病症，例如治疗眼的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻的疾病，包括变应性鼻炎；以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫性成份或病因学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性变应性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎 (前眼色素层炎和后眼色素层炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
其它可以用本发明的物质治疗的疾病或病症包括败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、中风、肥胖症、再狭窄、糖尿病例如I 型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病变如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变，以及以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。
本发明的物质在抑制炎性病症例如炎性气道疾病方面的有效性可以在动物模型中得到证明，例如气道炎症或其它炎性病症的小鼠或大鼠模型，例如如Szarka等,J.Immunol.Methods(1997)202:49-57；Renzi 等,Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148:932-939；Tsuyuki等,J.Clin.1nvest. (1995)96:2924-2931；和Cernadas等,Am.J.Respir.CellMol.Biol. (1999)20:1-8中所述。
本发明的物质还可作为联用治疗剂用于与其它药物物质组合使用，如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药药物物质，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文所提及的那些，例如作为这些药物治疗活性的增效剂或作为减少这些药物所需给药剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者可以在其它药物物质施用之前、同时或之后单独施用。本发明包括上文所述的本发明的物质与抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药等药物物质的组合，所述的本发明的物质和所述的药物物质可以在相同或不同的药物组合物中。这样的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇如布地缩松、丙酸倍氯米松、丙酸氟地松、环缩松或糠酸菜米他松以及WO 02/00679、WO 02/88167、WO 02/12266和WO 02/100879中所述的化合物、LTB4拮抗剂如US5451700中所述的那些、LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特、多巴胺受体激动剂如卡麦角林、溴隐亭、累匹利洛和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺酰基]-乙基]-氨基] 乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂如(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、 SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、 PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801 (Celgene)和KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO98/18796和 WO 03/39544中所述的那些。这样的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托品、溴乙东莨菪碱和噻托铵盐，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、 WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、 US 3714357和WO 03/33495中所述的那些，以及β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和福莫特罗及其可药用盐，和 PCT国际专利公布WO 00/75114(将该文献引入本文作为参考)中的式 I化合物(游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，优选其实施例的化合物联用治疗的抗组胺药药物物质包括盐酸西替利嗪、扑热息痛、富马酸氯马斯丁、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索那丁。本发明的物质与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的物质与抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于例如治疗哮喘或特别是COPD。本发明的物质与抗炎药的其它有用的组合是与趋化因子受体拮抗剂例如 CCR-l、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、 CCR-9、CCR10、CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如Schering-Plough拮抗剂 SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6,7-二氢 -2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羟基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N- 二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)和WO 00/66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂。
本发明的物质可以通过任何适当的途径施用，例如口服施用，如以片剂或胶囊剂形式口服施用；胃肠外例如静脉内施用；通过吸入施用，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内施用，例如在变应性鼻炎的治疗中；对皮肤局部施用，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠施用，例如在炎性肠病的治疗中。在治疗过程中，可以根据情况单独或与一种或多种其它的治疗剂组合使用。可以通过注射、口服、吸入、直肠和经皮施用中的至少一种将包含本发明化合物的药物施用给患者。
在实施本发明中所用的本发明物质的剂量将根据例如所治疗的具体病症、所希望的效果和施用方式的不同而变化。通常，口服施用的合适剂量为0.1至10mg/kg级别。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在 0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的BCR-ABL激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
实施例1：N-(4-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)- 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺1的合成
步骤1化合物a的合成：
将5-硝基吡啶-2-胺(2.0g，1eq)、二乙基异丙基胺(2.0g，1.2eq) 混合加入THF，于冰水浴下加入环丙甲酰氯(1.6g，1.05eq)，室温下搅拌2h，然后加入2mL甲醇淬灭。用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗后浓缩的化合物a，直接用于下一步。
步骤2化合物b的合成：
将化合物a(2.5g，1eq)溶入甲醇，加入Pd/C(0.25g，10％)，混合物在氢气的氛围下室温搅拌2h，然后加入二氯甲烷DCM稀释，过滤，滤液浓缩得固体化合物b 1.9克。
步骤3化合物c的合成：
将化合物b(1.8g，1eq)、2-(4-硝基苯基)乙酸(1.8g，1eq)、二乙基异丙基胺(1.3g，1.2eq)、2-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(3.8g，1eq)混合加入N,N-二甲基甲酰胺DMF，室温下搅拌0.5h，然后用水稀释。将固体过滤，干燥得固体化合物c1.9 克。
步骤4化合物d的合成：
将化合物c(1.8g，1eq)溶于甲醇，加入Pd/C(0.25g，10％)，混合物在氢气的氛围下室温搅拌2h，然后加入二氯甲烷DCM稀释，过滤，滤液浓缩得固体化合物d 1.5克。
步骤5化合物1的合成：
将化合物d(0.5g，1eq)、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基) 苯甲酸(0.5g，1eq)、二乙基异丙基胺(0.2g，1.2eq)、2-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(0.6g，1eq)混合加入 N,N-二甲基甲酰胺DMF，室温下搅拌0.5h，然后用乙酸乙酯稀释。水洗，饱和食盐水洗后浓缩柱层析得0.6克固体化合物1。Exact Mass(计算值)：594.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：595.26。
实施例2：N-(4-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)- 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺2的合成
化合物2的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成，只是在步骤5中将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸替换为 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)： 562.19；MS(ESI)m/z(M+1)+：563.20。
实施例3：N-(4-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)- 4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺3的合成
化合物3的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成，只是在步骤5中将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸替换为 4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)：496.17；MS(ESI)m/z (M+1)+：497.18。
实施例4：N-(4-(2-((6-异丁基酰胺基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺4的合成
化合物4的合成通过使用类似于实施例2中所述的步骤完成，只是在步骤1中将环丙甲酰氯替换为异丁酰氯。Exact Mass(计算值)： 564.20；MS(ESI)m/z(M+1)+：565.21。
实施例5：N-(4-(2-((6-异丁基酰胺基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺5的合成
化合物5的合成通过使用类似于实施例4中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)： 596.27；MS(ESI)m/z(M+1)+：597.28。
实施例6：N-(4-(2-((6-异丁基酰胺基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-甲 基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺6的合成
化合物6的合成通过使用类似于实施例4中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为4- 甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)：498.18；MS(ESI)m/z (M+1)+：499.19。
实施例7：N-(4-(2-((2-氨基嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-(4-甲基- 1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺7的合成
化合物7的合成通过使用类似于实施例1的方法按照以上合成原料和合成路线图完成。Exact Mass(计算值)：495.16；MS(ESI)m/z (M+1)+：496.17。
实施例8：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-((6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺8的合成
化合物8的合成通过使用类似于实施例2中所述的步骤完成，只是在步骤1中将环丙甲酰氯替换为甲胺基甲酰氯。Exact Mass(计算值)： 551.18；MS(ESI)m/z(M+1)+：552.19。
实施例9：4-甲基-N-(4-(2-((6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯 基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺9的合成
化合物9的合成通过使用类似于实施例8中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为4- 甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)：485.16；MS(ESI)m/z (M+1)+：486.17。
实施例10：N-(4-(2-((6-乙酰胺基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-((4- 甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺10的合成
化合物10的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成，只是在步骤1中将环丙甲酰氯替换为乙酰氯。Exact Mass(计算值)： 568.24；MS(ESI)m/z(M+1)+：569.24。
实施例11：4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙 基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺11的合成
化合物11的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成，只是直接采用3-氨基吡啶作为步骤3的原料代替化合物b。Exact Mass(计算值)：511.21；MS(ESI)m/z(M+1)+：512.22。
实施例12：N-(4-(2-((4-(环丙烷甲酰氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺12的合成
化合物12的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成，只是在步骤1中将5-硝基吡啶-2-胺替换为4-硝基苯胺。Exact Mass(计算值)：593.26；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.26。
实施例13：N-(4-(2-((6-氨基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-((4-甲基 哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺13的合成
化合物13的合成通过使用类似于实施例1的方法按照以上合成原料和合成路线图完成。Exact Mass(计算值)：526.23；MS(ESI)m/z (M+1)+：527.23。
实施例14：N-(4-(2-((6-(甲基氨基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺14的合成
化合物14的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成，只是直接以N2-甲基吡啶-2,5-二胺作为步骤3的原料代替化合物b。Exact Mass(计算值)：540.24；MS(ESI)m/z(M+1)+：541.25。
实施例15：4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-(2-((6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基) 氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺15的合成
化合物15的合成通过使用类似于实施例8中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)： 583.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：584.25。
实施例16：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)苯基)苯甲酰胺16的合成
化合物16的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成，只是在步骤5中将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸替换为 3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)：481.21；MS(ESI)m/z (M+1)+：482.21。
实施例17：N-(4-(3-(6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)脲基)苯基)-3-(4-甲基- 1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺17的合成
按照与实施例1的步骤1和2合成化合物b，N-(5-氨基吡啶-2-基) 环丙烷甲酰胺。
步骤3化合物e的合成：
将N-(5-氨基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(3g，1eq)和二乙基异丙基胺(2.4g，1.1eq)溶于四氢呋喃THF中，氮气保护下于0℃滴加氯甲酸苯酯(2.7g，1.05eq)，并在此温度下搅拌5分钟，然后加入乙酸乙酯稀释。然后用水洗，干燥，过滤浓缩得固体化合物e 4.3克。
步骤4化合物f的合成：
将化合物e(0.5g，1eq)和对硝基苯胺(0.2g，1eq)混合，加入二甲亚砜DMSO，于70℃下搅拌2h，然后加入乙酸乙酯稀释。用水洗，干燥，过滤浓缩得固体化合物f 0.45克。
步骤5化合物17的合成：
按照实施例1中所述的步骤5，以化合物f和3-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)-5-(三氟甲基)苯甲酸为原料合成化合物17。Exact Mass(计算值)： 563.18；MS(ESI)m/z(M+1)+：564.19。
实施例18：N-(4-(3-(6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)脲基)苯基)-4-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺18的合成
化合物18的合成通过使用类似于实施例17中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)： 595.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：596.25。
实施例19：N-(4-(3-(6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)脲基)苯基)-4-甲基-3-(三 氟甲基)苯甲酰胺19的合成
化合物19的合成通过使用类似于实施例17中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为 4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)：497.16；MS(ESI)m/z (M+1)+：498.17。
实施例20：N-(4-((3-(6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)脲基)甲基)苯基)-3-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺20的合成
化合物20的合成通过使用类似于实施例17中所述的步骤完成，只是在步骤4中将对硝基苯胺替换为(4-硝基苯基)甲胺。Exact Mass(计算值)：577.20；MS(ESI)m/z(M+1)+：578.21。
实施例21：N-(3-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯 基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺21的合成
化合物21的合成通过使用类似于实施例2中所述的步骤完成，只是在步骤3中将2-(4-硝基苯基)乙酸替换为2-(3-硝基苯基)乙酸。Exact Mass(计算值)：562.19；MS(ESI)m/z(M+1)+：563.20。
实施例22：N-(3-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯 基)-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺22的合成
化合物22的合成通过使用类似于实施例21中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为 4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)：496.17；MS(ESI)m/z (M+1)+：497.18。
实施例23：N-(3-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯 基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺23的合成
化合物23的合成通过使用类似于实施例21中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)： 594.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：595.26。
实施例24：N-(3-((3-(6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)脲基)甲基)苯基)-3-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺24的合成
化合物24的合成通过使用类似于实施例17中所述的步骤完成，只是在步骤4中将对硝基苯胺替换为(3-硝基苯基)甲胺。Exact Mass(计算值)：577.20；MS(ESI)m/z(M+1)+：578.21。
实施例25：N-(3-((3-(6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)脲基)甲基)苯基)-4-((4- 甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺25的合成
化合物25的合成通过使用类似于实施例24中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)： 609.26；MS(ESI)m/z(M+1)+：610.27。
实施例26：N-(3-((3-(6-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-3-基)脲基)甲基)苯基)-4-甲 基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺26的合成
化合物26的合成通过使用类似于实施例24中所述的步骤完成，只是在步骤5中将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替换为4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸。Exact Mass(计算值)：511.18；MS(ESI)m/z (M+1)+：512.19。
实施例27：BCR-ABL激酶抑制剂对癌细胞增殖的影响
为测试BCR-ABL激酶抑制剂对癌细胞增殖的影响，实施例中我们选用了中国仓鼠肺细胞CHL、中国仓鼠卵巢细胞CHO(Cricetulus griseus (Chinese hamster)ovary)、人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01 (表达BCR-ABL基因)、人慢性髓细胞白血病细胞K562(表达BCR-ABL 基因)、人慢性髓细胞白血病细胞Ku812(表达BCR-ABL基因)、人急性髓性白血病细胞MOLM14、人急性髓性白血病细胞MV4-11、人早幼粒白血病细胞HL-60、人组织细胞淋巴瘤细胞U937、人非小细胞肺癌细胞H3122、小鼠原B细胞BaF3，以上细胞均购自ATCC。
还选用了小鼠EMF4-ALK-BaF3(稳定表达EMF4-ALK激酶)、小鼠Tel-BMX-BaF3(稳定表达BMX激酶)、小鼠Tel-CSF1R-BaF3(稳定表达CSF1R激酶)、小鼠Tel-EGFR/T790M-BaF3(稳定表达EGFR/T790M 激酶)、Tel-FGFR1-BaF3(稳定表达FGFR1激酶)、Tel-FGFR2-BaF3(稳定表达FGFR2激酶)、Tel-FGFR3-BaF3(稳定表达FGFR3激酶)、 Tel-FGFR4-BaF3(稳定表达FGFR4激酶)、Tel-FLT3-BaF3(稳定表达 FLT3激酶)、Tel-FLT4-BaF3(稳定表达FLT4激酶)、Tel-JAK1-BaF3(稳定表达JAK1激酶)、Tel-JAK2-BaF3(稳定表达JAK2激酶)、 Tel-JAK3-BaF3(稳定表达JAK3激酶)、Tel-PDGFRα-BaF3(稳定表达 PDGFRα激酶)、Tel-PDGFRβ-BaF3(稳定表达PDGFRβ激酶)、 Tel-VEGFR2-BaF3(稳定表达VEGFR2激酶)、TPR-MET-BaF3(稳定表达TPR-MET激酶)、小鼠Tel-ABL-BaF3(稳定表达ABL激酶)、小鼠 BCR-ABL-BaF3(稳定表达BCR-ABL的活化激酶)、小鼠 BCR-ABL/M315T-BaF3(稳定表达BCR-ABL/M315T突变的活化激酶)、小鼠BCR-ABL/T315I-BaF3(稳定表达BCR-ABL/T315I激酶)、小鼠 BCR-ABL/F317L-BaF3(稳定表达BCR-ABL/F317L突变的活化激酶)、小鼠BCR-ABL/F317I-BaF3(稳定表达BCR-ABL/F317I突变的活化激酶)、小鼠BCR-ABL/H369P-BaF3(稳定表达BCR-ABL/H369P突变的活化激酶)、小鼠BCR-ABL/V299L-BaF3(稳定表达BCR-ABL/V299L突变的活化激酶)、小鼠BCR-ABL/Y253H-BaF3(稳定表达BCR-ABL/Y253H突变的活化激酶)、小鼠Tel-cKit-BaF3(稳定表达cKIT 激酶)、小鼠TEL-CKIT/D816H-BaF3(稳定表达有D816H突变的cKIT 的活化激酶)、小鼠TEL-CKIT/D816V-BaF3(稳定表达有D816V突变的 cKIT的活化激酶)、小鼠TEL-CKIT/L576P-BaF3(稳定有L576P突变表达Ckit的活化激酶)、小鼠TEL-CKIT/N822K-BaF3(稳定表达有N882K 突变的cKIT的活化激酶)、小鼠TEL-CKIT/T670I-BaF3(稳定有T670I 突变表达Ckit的活化激酶)、小鼠TEL-CKIT/V559D-BaF3(稳定表达有 V559D突变的Ckit的活化激酶)、小鼠TEL-CKIT/V654A-BaF3(稳定表达有V654A的Ckit突变的活化激酶)、小鼠 TEL-CKIT/V559D/V654A-BaF3(稳定表达V559D和V654A突变的Ckit 的活化激酶)。上述细胞株均由本实验室构建，构建方法为：PCR分别扩增人类BMX、ABL、BCR-ABL、cKIT、cKIT/N882K、cKIT/D816V、 ABL/T315I等期望在对应细胞株中表达的激酶区序列，并分别插入到带有N端TEL、EMF4、TPR片段的MSCV-Puro载体(购自Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖ALK、BMX、CSF1R、EGFR/T790M、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FLT4、JAK1、JAK2、JAK3、PDGFRα、PDGFRβ、 VEGFR2、MET、ABL、BCR-ABL、BCR-ABL/M315T、BCR-ABL/T315I、 BCR-ABL/F317L、BCR-ABL/F317I、BCR-ABL/H369P、 BCR-ABL/V299L、BCR-ABL/Y253H、cKIT、cKIT/D816H、cKIT/D816V、 cKIT/L576P、cKIT/N882K、CKIT/T670I、CKIT/V559D、CKIT/V654A、 CKIT/V559D/V654A转入蛋白的细胞系。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、 0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10 μM)的本发明的BCR-ABL抑制剂以及对照药伊马替尼(购自上海皓元化学)分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用Cell Titer-(Promega，美国)化学自发光法细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的ATP进行定量测定来检测活细胞数目。具体结果见表1和表2。
实验表明，本申请的化合物1、2、4、5、7、10、11、13、14、15、 17、18、19等是优选的BCR-ABL抑制剂。化合物1选择性地抑制表达 ABL或表达BCR-ABL的细胞株，对BCR-ABL耐药突变V299L有明显的抑制作用。化合物1对BCR-ABL高表达的细胞K562、Ku812、MEG-01 的增殖具有强烈的抑制作用，而对于人急性髓性白血病细胞、人早幼粒白血病细胞、人组织细胞淋巴瘤细胞、及非小细胞肺癌细胞的增殖的抑制作用不明显；并且对中国仓鼠肺细胞CHL、中国仓鼠卵巢细胞 CHO无明显的毒副作用。
表1.本发明的化合物对癌细胞生长的影响(结果示为GI50值，单位μM)
化合物GI<sub>50</sub>(μM) BaF3 TEL-ABL-BaF3 BCR-ABL-BaF3
1 8.3 0.06 0.059
2 ＞10 0.18 0.26
4 0.45 1.4
5 1.3 1.5
6 3.3 9.5
7 0.25 0.59
10 3.7 0.93 1.2
11 0.022 0.024 0.029
13 1.8 2.5 1.2
14 2.5 3.6 0.99
15 ＞10 0.29 0.3
17 0.42 0.99 0.42
18 1.2 2.8 1.7
19 0.14 0.2 0.057
21 ＞10 1.8 7.2
23 7.9 2.8 3.3
25 8.9 3 3.5
26 9 8.8 3.9
表2.化合物1对于癌细胞生长的影响(结果示为GI50值，单位μM)
实施例28：细胞上信号通路的影响
在人慢性髓细胞白血病Ku812(表达BCR-ABL基因)、人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓细胞白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)(均购自ATCC)中，通过测定许多细胞生物化学终点和功能性终点，评估了化合物1对细胞中相关的蛋白激酶BCR-ABL、AKT、Crkl、ERK、Stat5的影响。用空白对照(Ctrl)、不同浓度(0μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM)的化合物1以及1μM的伊马替尼(购自上海皓元化学)分别处理K562细胞株、MEG-01细胞株、和Ku812细胞株三株细胞1小时后，收集样品。测定化合物1对这三株细胞株中的BCR-ABL、AKT、 Crkl、ERK、Stat5磷酸化的影响。结果参见图1a-1c。
实验结果表明，化合物1在K562细胞株、MEG-01细胞株、Ku812 细胞株中对BCR-ABL、ERK、Stat5的磷酸化有很明显的抑制作用，这充分说明化合物1是一个BCR-ABL激酶抑制剂。
实施例29：化合物1在细胞上对细胞凋亡的影响
为了证明用药以后细胞的死亡是通过凋亡还是坏死，在人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓细胞白血病Ku812(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓细胞白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)细胞株中(均购自ATCC)，检测了化合物1在细胞中对与细胞凋亡密切相关的DNA修复酶聚腺苷二磷酸- 核糖聚合酶PARP、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3蛋白剪切的影响。用不同浓度0μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、 1μM、3μM(于DMSO中)的化合物1、1μM(于DMSO中)的对照化合物伊马替尼分别处理K562、MEG-01、Ku812细胞株，然后在 24小时后收集细胞。用Western Blot检测不同浓度的药对DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切蛋白的影响。结果参见图2a-2c。
实验结果如图2a-2c所示：对于携带BCR-ABL基因的三种细胞株，当化合物1的用药浓度为0.1μM时，作用24小时后就能够看到非常明显的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切。这表明化合物1能够引起携带BCR-ABL基因的人白血病细胞的凋亡。
实施例30：化合物1对细胞周期的影响
为了研究用药后细胞被阻止在哪个生长周期，在人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓细胞白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓细胞白血病Ku812 (表达BCR-ABL基因)三种细胞株中，测试了化合物1对这些细胞株的细胞周期分布的影响。用不同浓度的0μM(CTRL)、0.01μM、0.03 μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM(于DMSO中)的化合物1，3μM (于DMSO中)的BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼作用于携带 BCR-ABL基因的K562、MEG-01、Ku812细胞株中，作用24小时后，收集细胞，用1×PBS缓冲液洗涤两次，75％的乙醇于-20℃固定24小时，1×PBS缓冲液再洗涤两次，加0.5mL 1×PBS缓冲液和0.5mL的 PI染色液(购自美国BD Bioscience)到细胞中并将细胞放置于黑暗避光37℃染色15分钟，用流式细胞仪(BD FACS Calibur)检测细胞周期分布。结果参见图3a-3c。
实验结果如图3a-3c所示：在携带BCR-ABL基因的K562、 MEG-01、Ku812细胞株中，随着化合物1的药物浓度从0.01μM增加到3μM，捕获的G0-G1期的细胞分别：从40.03％增加到60.83％、从 41.14％增加到65.59％、从38.63％增加到62.31％；在携带BCR-ABL 基因的K562、MEG-01、Ku812细胞株中，3μM对照化合物伊马替尼所捕获的G0-G1期的细胞分别为59.23％、58.55％、和60.50％。
实施例30证明了化合物1能够将携带BCR-ABL基因的K562、 MEG-01、Ku812细胞阻止在G0-G1期，并且对细胞周期的分布有显著的影响(图3a-3c)。

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
X选自
Y和Z各自独立地选自CH和N；
W为苯基；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中Y和Z中一个为N，另一个为CH。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中所述的化合物具有式(Ia)的结构：
其中：
X选自
Y和Z各自独立地选自CH和N；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6烷基酰氨基、和C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中所述的化合物具有式(Ib)的结构：
其中：
X选自
Y和Z中一个为N，另一个为CH；
R1选自氢、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基酰氨基、C1-C6烷基酰氨基、和C1-C6烷基脲基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、和任选被R5取代的咪唑基；
R5为C1-C6烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中R2和R3中一个为氢，另一个为C1-C6烷基、任选被R5取代的C1-C4烷基(哌嗪基)、或任选被R5取代的咪唑基；R4为C1-C6卤代烷基；R5为C1-C6烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中R2和R3中一个为氢，另一个为甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、或4-甲基-1H-咪唑-1-基；R4为三氟甲基。
7.如权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中R2为氢，R3为被甲基取代的咪唑基，或者R3为氢，R2为C1-C6烷基、或被甲基取代的C1-C4烷基(哌嗪基)；并且R4为三氟甲基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中所述的化合物选自以下化合物。
9.一种药物组合物，其包括如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于抑制BCR-ABL激酶活性的药物中的用途。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述由BCR-ABL激酶活化介导的病症为细胞增殖性病症。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述细胞增殖性疾病选自：实体瘤、肉瘤、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、胃肠道间质瘤、急性粒细胞白血病、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成、及其组合。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述细胞增殖性疾病选自：慢性髓细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病。
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