CN109111178B - 具有主动缓释效应的陶瓷材料，其制造方法和包含此陶瓷材料的系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有主动缓释效应的陶瓷材料及其制造方法。其结构包含至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中此多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且此孔壁分隔此多个大孔；以及纳米级金属颗粒受限于此多个中孔的至少其中之一。此纳米级金属颗粒在此陶瓷材料中具有主动缓释效应及抑制微生物成长或杀死微生物的特性。

Description

具有主动缓释效应的陶瓷材料，其制造方法和包含此陶瓷材 料的系统
技术领域
本发明涉及陶瓷材料及其制造方法，尤其涉及一种具有主动缓释效应和抑制微生物成长或杀死微生物的特性的陶瓷材料。
背景技术
2014年世卫组织助理总干事Dr.Keiji Fukuda警告：过去30年都没有新型抗生素研发问世，现在部分病菌已演化到现有抗生素皆束手无策。因此，开发新型态抗菌剂有其迫切必要性。目前国际药厂已转向更有潜力的新型态材料开发，纳米银(nano-particles Ag)为其中最主要的候选材料。
纳米银由于具有比高表面积和反应性，对于细菌和病毒都有抑制的能力。目前含纳米银的生物医学材料，银粒径的大小攸关其抗菌效能(＜10nm抗菌效果佳)；但当银粒径＜10nm时易造成细胞毒性，易氧化及易因二次键结造成凝聚等缺点。市面上利用溶胶-凝胶法(Sol-gel technique)制造的胶态银产品产量小、价格贵，且无法有效再利用。
由于此原因，申请人有鉴于常规技术的缺点，现提出本发明具有主动缓释效应的陶瓷材料，其制造方法和包含此陶瓷材料的系统，以克服上述缺点。
发明内容
一方面，本发明提供一种制造包含纳米级金属颗粒的陶瓷材料的方法，包括下列步骤：提供并混合组成至少含硅和氧成分的多级孔结构的原料或其前体、金属原料或其前体及中孔模板形成剂，以形成混合物；以溶胶–凝胶法制备此混合物以形成起始凝胶；提供具有大孔结构的立体支架模板；将此立体支架模板浸泡于此起始凝胶中至少一次；以及于温度≥400℃热处理以移除此立体支架模板及此中孔模板形成剂，以形成此陶瓷材料。
本发明另一方面提供一种陶瓷材料，包含：至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中此多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且此孔壁分隔此多个大孔；以及纳米级金属颗粒受限于此多个中孔的至少其中之一，其中此纳米级金属颗粒具有主动缓释效应。
本发明又一方面提供一种包含亲水性介质及微生物的系统，此微生物具有第一数量A1菌落形成单位(colony-forming unit，CFU)，添加陶瓷材料于此系统中且经过一个特定时间后此微生物具有第二数量A2CFU，其中此陶瓷材料包含：至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中此多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁和多个大孔，并且此孔壁分隔此多个大孔；以及纳米级金属颗粒受限于此多个中孔的至少其中之一，且此纳米级金属颗粒具有主动缓释效应；且A2小于或等于A1。
附图的简单说明
本发明的优选实施例将于实施方式的说明文字中辅以下列图式做更详细的说明：
图1A：本发明实施例一的具有一多级孔结构的陶瓷材料的电子显微镜示意图。
图1B：图1A的局部放大图。
图2：本发明实施例一的陶瓷材料试验样品对巨噬细胞(macrophages)RAW264.7的生物相容性试验结果统计图。
图3：本发明实施例一的陶瓷材料试验样品对肥大细胞(mast cells)RBL-2H3的生物相容性试验结果统计图。
图4：本发明实施例一的陶瓷材料试验样品对纤维母细胞(fibroblast cells)NIH/3T3的生物相容性试验结果统计图。
图5：本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于去离子水的环境中银离子释放速率的曲线图。
图6：本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于胰蛋白酶大豆肉汤的环境中银离子释放速率的曲线图。
图7：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行多重抗药型金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图8：分别添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行多重抗药型金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图9：分别添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行多重抗药型金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图10：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图11：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图12：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图13：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图14：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图15：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图16：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行大肠杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图17：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行大肠杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图18：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行大肠杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图19：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行粪肠球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图20：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行粪肠球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图21：添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行粪肠球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图22A：添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图22B：添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌菌落形成能力试验的结果。
图23A：添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
图23B：添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行绿脓杆菌菌落形成能力试验的结果。
图24：添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行肺炎克雷伯氏菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。
具体实施方式
本发明实施例的详细描述如下，然而，除了所述详细描述外，本发明还可以广泛地在其他的实施例中进行。亦即，本发明的范围不受已提出的实施例的限制，而应以本发明提出申请的权利要求的范围为准。
本发明提供一种陶瓷材料，包含至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中此多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且此孔壁分隔此多个大孔；以及纳米级金属颗粒受限于多个中孔的至少其中之一。其中此纳米级金属颗粒在此陶瓷材料中具有主动缓释效应及抑制微生物成长或杀死微生物的特性。
本发明提供一种陶瓷材料，此陶瓷材料具有生物相容性；以ISO10993-5为评估标准，此陶瓷材料对生物体的细胞或组织无毒性。
本发明提供一种陶瓷材料，其中多级孔结构的成分更包含钙、磷或其组合；此陶瓷材料具有组织诱导或组织传导的功效。
本发明提供一种陶瓷材料，其中纳米级金属颗粒的主动缓释效应为室温下此陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，此纳米级金属颗粒在1小时内主动释放其金属离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时。其中亲水性介质至少可为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基(Agar)或模拟体液。其中系统至少可为生物细胞、生物组织、生物器官、化妆品、药物、医疗器具或生物医学材料。
本发明提供一种陶瓷材料，其中纳米级金属颗粒的粒径小于或等于10nm；其材质的种类可选自金、银、铜、锌中一种或多种金属组合，或其他具有抑制微生物成长或杀死微生物特性的金属。
本发明提供一种包含纳米级金属颗粒的陶瓷材料，其制造方法包含提供并混合组成至少含硅和氧成分的多级孔结构的原料或其前体、金属原料或其前体和中孔模板形成剂，以形成混合物；以溶胶-凝胶法(Sol-gel technique)制备此混合物以形成起始凝胶(gel)；提供具有大孔结构的立体支架模板；将此立体支架模板浸泡于此起始凝胶中至少一次；以及于温度≥400℃热处理以移除此立体支架模板和此中孔模板形成剂，以形成此陶瓷材料。
本发明提供一种包含纳米级金属颗粒的陶瓷材料的制造方法，其中更包含提供稳定剂于此混合物中，以降低金属原料或其前体生成聚集或氧化的几率。
本发明提供一种包含纳米级金属颗粒的陶瓷材料的制造方法，其中此陶瓷材料具有多级孔结构。
本发明提供一种包含纳米级金属颗粒的陶瓷材料的制造方法，其中包含的纳米级金属颗粒具有主动缓释效应；主动缓释效应为室温下此陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，此纳米级金属颗粒在1小时内主动释放其金属离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时。其中亲水性介质至少可为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基(Agar)或模拟体液。其中系统至少可为生物细胞、生物组织、生物器官、化妆品、药物、医疗器具或生物医学材料。
本发明提供一种包含亲水性介质及微生物的系统，此微生物具有第一数量A1菌落形成单位(colony-forming unit，CFU)，添加一陶瓷材料于此系统中且经过一特定时间后此微生物具有第二数量A2CFU，其中此陶瓷材料包含：至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中此多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁和多个大孔，并且此孔壁分隔此多个大孔；以及纳米级金属颗粒受限于此多个中孔的至少其中之一，并且此纳米级金属颗粒具有主动缓释效应；和A2小于或等于A1。其中当A2等于A1时代表添加的陶瓷材料具有抑制微生物成长的特性，当A2小于A1时代表添加的陶瓷材料具有杀死微生物的特性。
实施例一
图1A为本发明实施例一的具有一多级孔结构的陶瓷材料的电子显微镜示意图，图1B为图1A的局部放大图。本实施例揭示关于一种包含多级孔结构(hierarchically meso-macroporous structure)的陶瓷材料；其中多级孔结构由硅和氧成分所组成。为了使本实施例的叙述更加详尽与完备，可参照图1-4，在此一并描述此陶瓷材料结构及其制造方法。本发明揭示陶瓷材料，此陶瓷材料具有多级孔结构1；此多级孔结构1由孔壁12及多个孔径200～700μm的大孔11所组成，且孔壁12由多个孔径2～20nm的中孔结构13排列而成，孔壁12分隔多个大孔11；以及纳米级金属颗粒14受限于此中孔结构13中，可参照图1A-1B。此纳米级金属颗粒14的材质种类可选自金、银、铜、锌中一种或多种金属组合，或其他具有抑制微生物成长或杀死微生物特性的金属。
室温下本实施例的陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，以纳米级金属颗粒14的材质为银的情况为例，其所含的纳米级银颗粒具有主动缓释效应，即在1小时内主动释放其银离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时；因此此纳米级金属颗粒14在此陶瓷材料中具有抑制微生物成长或杀死微生物的特性。主动缓释效应机制分为二阶段：第一阶段为被吸附于中孔结构13表面的纳米级金属颗粒14会于亲水性介质的环境或系统中释放银离子；且这些银离子到达过饱和浓度后，会成核、成长为纳米级金属颗粒，纳米级金属颗粒及未形成纳米级金属颗粒的游离银离子会通过破坏微生物细胞壁或活性氧化物质(reactive oxygen species，ROS)的形成而破坏微生物结构，以显示出抑制微生物成长或杀死微生物的特性。纳米级金属颗粒14完全氧化后，即失去活性而不再具有抑制微生物成长或杀死微生物的特性。第二阶段为受限于中孔结构13内部的纳米级金属颗粒14也会于亲水性介质的环境或系统中释放银离子，而重复第一阶段的机制；且此二阶段具有抑制微生物成长或杀死微生物的特性的机制将持续至少24小时。
本发明提供一种形成具有多级孔结构1的陶瓷材料的制造方法，包含提供并混合组成此多级孔结构的硅和氧成分原料或其前体、金属原料或其前体及中孔模板形成剂，以形成混合物；以溶胶-凝胶法(Sol-gel technique)制备此混合物以形成起始凝胶(gel)；提供具有大孔结构的立体支架模板；将此立体支架模板浸泡于此起始凝胶中至少一次；以及于温度≥400℃热处理以移除此立体支架模板及此中孔模板形成剂。其中，所述的硅的前体可为四乙氧基硅烷(Tetraethyl orthosilicate)；当金属的原料或其前体为银时，所述其前体可为硝酸银(silver nitrate)；所述中孔模板形成剂可为热可逆水胶(Pluronic F-127)；所述具有大孔结构的立体支架模板可为多孔生物体的天然海绵或人工合成多孔体，例如聚氨酯发泡体(Polyurethane foam)或以3-D打印技术形成大孔结构的聚乳酸(Polylactic acid)。其中，当组成多级孔结构成分的原料或其前体的摩尔数总和为M1和金属原料或其前体的摩尔数为Mmetal时，Mmetal为M1的0～10％。优选地，Mmetal为M1的1％。在另一实施例中，当金属的原料或其前体为金时，所述其前体可为四氯金酸(HAuCl4)；当金属的原料或其前体为铜时，所述其前体可为硝酸铜或醋酸铜；当金属的原料或其前体为锌时，所述其前体可为硝酸锌或醋酸锌。当然，各种适合的金属原料及其前体均属本发明的范围，不限于此。
在另一实施例中，以0～10mol％银添加于一个包含多级孔结构的陶瓷材料中，在后续的叙述中分别以MS、MS-Ag1及MS-Ag10代表添加银0、1mol％及10mol％的陶瓷材料；使得此陶瓷材料中其Si：Ag摩尔比分别为100：0(MS)、99：1(MS-Ag1)和90：10(MS-Ag10)。
在另一实施例中，更提供一种稳定剂于混合物中，以降低银原料或其前体生成聚集或氧化的几率。
本实施例中陶瓷材料进行生物相容性试验(MTT assay)，并依据ISO 10993-5：2009为评估标准。试验样品与试验细胞培养时间为24小时；若培养24小时后试验细胞存活率仍大于80％，表示试验样品对此试验细胞无毒性。试验样品除本实施例中陶瓷材料MS及MS-Ag1外，更以10％二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)及去离子水为试验样品对照组；分别以Control(+)及Control(-)代表。
生物相容性试验的培养基形成步骤为先以高温高压灭菌后的MS及MS-Ag1分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与各特定种类细胞培养液体积(ml)比值10配置，置于37℃恒温培养箱中浸泡24小时后，以5000rpm离心10分钟，吸取上层澄清液，此即为测试样品材料的萃取液；其中细胞培养液例如为10％小牛血清(bovine serum，BS)和1％青霉素/链霉素(penicillin/streptomycin)的DMEM。采用试验细胞为巨噬细胞(macrophages)RAW264.7，肥大细胞(mast cells)RBL-2H3及纤维母细胞(fibroblast cells)NIH/3T3；分别将试验细胞和细胞培养液混合后加入96孔微量滴定板(96-well microtiter plate)中，使试验细胞数目为1×105cells/100μl，并置于培养箱培养24小时后，吸掉上清液再加入上述的测试样品材料萃取液至每个孔(well)中水溶液体积达100μl，以作为培养基。试验细胞培养24小时后，于每孔(well)加入50μl的MTT(3-(4,5-cimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)，再于37℃，5％CO2的培养箱中4小时后，以分光光度计(ELISAreader)量测其在波长600nm处的吸光值(OD值)并计算试验细胞的存活量。
本实施例中陶瓷材料生物相容性试验结果的统计图如图2-4所示；其中图2为本发明实施例一的陶瓷材料试验样品对巨噬细胞(macrophages)RAW264.7的生物相容性试验结果统计图，图3为本发明实施例一的陶瓷材料试验样品对肥大细胞(mast cells)RBL-2H3的生物相容性试验结果统计图，而图4为本发明实施例一的陶瓷材料试验样品对纤维母细胞(fibroblast cells)NIH/3T3生物相容性试验结果统计图。如图2所示，生物相容性试验结果显示MS和MS-Ag1分别对巨噬细胞RAW264.7的细胞存活率达90％，表示对其无毒性。如图3所示，生物相容性试验结果显示MS和MS-Ag1分别对肥大细胞RBL-2H3的细胞存活率达90～100％，表示对其无毒性。如图4所示，生物相容性试验结果显示MS和MS-Ag1分别对纤维母细胞NIH/3T3的细胞存活率大于85％，表示对其无毒性。由以上生物相容性试验结果得知：本实施例中陶瓷材料对巨噬细胞RAW264.7，肥大细胞RBL-2H3，纤维母细胞NIH/3T3均无毒性；即显示本实施例中陶瓷材料具有生物相容性。
实施例二
本实施例揭示一种包含多级孔结构(hierarchically meso-macroporousstructure)并且具有组织诱导或组织传导功效的陶瓷材料，可作为骨填补或骨整合材料；其中多级孔结构由硅、钙、磷和氧成分所组成。为了使本实施例的叙述更加详尽与完备，请参照图5-21，在此一并描述此陶瓷材料结构及其制造方法。本实施例的陶瓷材料具有多级孔结构；此多级孔结构和图1A中的多级孔结构1类似，为由孔壁12和多个孔径200～700μm的大孔11所组成，且孔壁12由多个孔径2～20nm的中孔结构13排列而成，孔壁12分隔多个大孔11；以及一纳米级金属颗粒14受限于此中孔结构13中，可参照图1A-1B。
室温下本实施例中陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，以纳米级金属颗粒的材质为银的情况为例，其所含的纳米级金属颗粒具有主动缓释效应，即在1小时内主动释放其银离子至少2ppm的浓度并且持续释放至少24小时；因此纳米级金属颗粒在此陶瓷材料中具有抑制微生物成长或杀死微生物的特性，其机制和本发明实施例一中描述的机制类似。
形成本实施例的陶瓷材料的制造方法，包含提供并混合组成此多级孔结构的硅、钙、磷和氧成分原料或其前体、金属原料或其前体及中孔模板形成剂，以形成混合物；以溶胶-凝胶法(Sol-gel technique)制备此混合物以形成起始凝胶(gel)；提供具有大孔结构的立体支架模板；将此立体支架模板浸泡于此起始凝胶中至少一次；以及于温度≥400℃热处理以移除此立体支架模板及此中孔模板形成剂。其中，所述的硅的前体可为四乙氧基硅烷(Tetraethyl orthosilicate)；所述钙的前体可为硝酸钙四水合物(Calcium nitratetetrahydrate)；所述磷的前体可为磷酸三乙酯(Triethyl phosphate)；当金属的原料或其前体为银时，所述银的前体可为硝酸银(silver nitrate)；所述中孔模板形成剂可为热可逆水胶(Pluronic F-127)；所述具有大孔结构的立体支架模板可为多孔生物体的天然海绵或人工合成多孔体，例如聚氨酯发泡体(Polyurethane foam)或以3-D打印技术形成大孔结构的聚乳酸(Polylactic acid)。其中，当组成多级孔结构成分的原料或其前体的摩尔数总和为M1及金属原料或其前体的摩尔数为Mmetal时，Mmetal为M1的0～10％。优选地，Mmetal为M1的1％。在另一实施例中，当金属的原料或其前体为金时，所述其前体可为四氯金酸(HAuCl4)；当金属的原料或其前体为铜时，所述其前体可为硝酸铜或醋酸铜；当金属的原料或其前体为锌时，所述其前体可为硝酸锌或醋酸锌。当然，各种适合的金属的原料及其前体均属本发明的范围，不限于此。
在另一实施例中，0～10mol％银添加于一种包含多级孔结构的陶瓷材料中，后续的叙述中分别以MBG、MBG-Ag1、MBG-Ag3、MBG-Ag5及MBG-Ag10代表添加银0、1mol％、3mol％、5mol％及10mol％的陶瓷材料；使得此陶瓷材料中其Si：Ca：P：Ag摩尔比分别为80：15：5：0(MBG)、79：15：5：1(MBG-Ag1)、77：15：5：3(MBG-Ag3)、75：15：5：5(MBG-Ag5)及70：15：5：10(MBG-Ag10)。
在另一实施例中，此包含多级孔结构(hierarchically meso-macroporousstructure)的陶瓷材料为可浸泡、稀释或重复使用的粉体；其比表面积范围为300～700m2/g。
在另一实施例中，利用电感耦合电浆质谱仪(Inductively Coupled Plasma MassSpectrometry，ICP-MS)量测MBG-Ag1于亲水性介质的环境中银离子释放速率(silver ionsrelease rate)，以证明其所含纳米级金属颗粒具有主动缓释效应。图5为本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于去离子水的环境中银离子释放速率的曲线图，而图6为本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于胰蛋白酶大豆肉汤(tryptic soy broth，TSB)的环境中银离子释放速率的曲线图。如图5所示，于试验时间1小时(hr)、2hr、8hr、24hr及48hr时MBG-Ag1于去离子水中主动释放浓度为3.94mg/L、4.10mg/L、4.55mg/L、5.11mg/L及5.82mg/L的银离子。如图6所示，于试验时间1h时MBG-Ag1于胰蛋白酶大豆肉汤(tryptic soy broth，TSB)中主动释放约26mg/L银离子，且持续释放银离子至少24小时。由此可知：本实施例的陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，其所含纳米级金属颗粒具有主动缓释效应，且位于不同的亲水性介质中金属离子释放速率不同。
在另一实施例中，进行杀菌时间曲线试验(time-kill curves test)以验证室温下此包含多级孔结构的陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，其所含纳米级金属颗粒具有主动缓释效应；且此纳米级银颗粒在此陶瓷材料中具有抑制微生物成长或杀死微生物的特性。本试验为一个内含微生物的亲水性介质的环境或系统内(如：液态培养基)未添加及添加本实施例的多级孔结构陶瓷材料置于37℃培养特定时间后所形成的各组待测液，量测各组待测液的微生物数目；其中以量测一个定量待测液的混浊度(turbidity)并换算而得到微生物数目。待测液的混浊度以分光光度计(ELISA reader)测定其于波长600nm处的吸光值(OD值)而得；并以时间为横轴，吸光值600(OD600)为纵轴，绘出试验微生物在此环境或系统中的成长曲线图。试验微生物的种类可为细菌、病毒、真菌或原生虫，其中细菌可例如为多重抗药型金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcusaureus)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)，大肠杆菌(Escherichia coli)，放线杆菌(Aggregatibacteractinomycetemcomitans)，白色念珠菌(Candida albicans)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)及粪肠球菌(Enterococcus faecalis)等菌株。真菌可例如为黑霉菌(Aspergillus niger)菌株。液态培养基的条件为将MBG-Ag1、MBG-Ag5及MBG-Ag10分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与各特定种类培养液，例如胰蛋白酶大豆肉汤(tryptic soybroth，TSB)体积(ml)比值2.5、5、10及20配置；置于37℃恒温培养箱中以160rpm萃取24小时，以3000rpm离心5分钟，吸取上层澄清液，此即为测试材料的萃取液。分别将试验微生物解冻后接种在各特定种类培养基(agar)上，再置于各特定温度培养箱中培养一特定时间后，以无菌棉棒刮取菌株并接种于各无菌液态培养基中，使用浊度计量测待测菌液，将其浓度调至约1.5x108CFU/ml；加到已配制好测试材料萃取液的96孔微量滴定板(96-wellmicrotiter plate)中，每一个孔菌液最后接种后浓度约为5×105CFU/ml。置于37℃培养，以分光光度计量测其吸光值，每1小时量测一次至24小时完成试验并绘制时间-杀菌曲线(time-kill curve)，以找出本实施例中多级孔结构陶瓷材料对不同微生物的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)；其中最小抑菌浓度(MIC)是指经过24hr的培养后，能使微生物的成长受到抑制并被观察到的最小浓度。控制组条件为一个内含各不同试验菌株的液态培养基在未添加此多级孔结构陶瓷材料萃取液所形成的各组待测液，培养24小时；后续的叙述中以Control(-)代表。
杀菌时间曲线试验(time-kill curves test)结果如图7-21所示。
1.多重抗药型金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcusaureus)的杀菌时间曲线试验
图7-9分别添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1、MBG-Ag5及MBG-Ag10于液态培养基中进行多重抗药型金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。图7添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行多重抗药型金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag1分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图7得知：MBG-Ag1萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，多重抗药型金黄色葡萄球菌在第16小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具抑制细菌成长效果。
图8添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行多重抗药型金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag5分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图8得知：MBG-Ag5萃取液浓度在20mg/mL时具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在10mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，多重抗药型金黄色葡萄球菌在第16小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)在10mg/mL及20mg/mL之间。萃取液浓度在5mg/mL和2.5mg/mL时则不具抑制细菌成长效果。
图9添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行多重抗药型金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag10分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图9得知：MBG-Ag10萃取液浓度在20mg/mL时具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在10mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，多重抗药型金黄色葡萄球菌在第23小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)在10mg/mL及20mg/mL之间。萃取液浓度在5mg/mL和2.5mg/mL时则不具抑制细菌成长效果。
小结：本发明实施例二的陶瓷材料对于多重抗药型金黄色葡萄球菌的抑制细菌成长效果为MBG-Ag1>MBG-Ag10>MBG-Ag5。
2.金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 6538的杀菌时间曲线试验
图10-12分别添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1、MBG-Ag5及MBG-Ag10于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。图10添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag1分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图10得知：MBG-Ag1萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，金黄色葡萄球菌在第13小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具抑制细菌成长效果。
图11添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag5分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图11得知：MBG-Ag5萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，金黄色葡萄球菌在第4小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
图12添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag10分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图12得知：MBG-Ag10萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，金黄色葡萄球菌在第7小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
小结：本发明实施例二的陶瓷材料对于金黄色葡萄球菌的抑制细菌成长效果为MBG-Ag1>MBG-Ag10>MBG-Ag5。
3.绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 9027的杀菌时间曲线试验
图13-15分别添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1、MBG-Ag5及MBG-Ag10于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。图13添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag1分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图13得知：MBG-Ag1萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时抑制细菌成长效果有限，绿脓杆菌在第7小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
图14添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag5分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图14得知：MBG-Ag5萃取液浓度在20mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在10mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，绿脓杆菌在第11小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在10mg/mL和20mg/mL之间。萃取液浓度在5mg/mL和2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
图15添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag10分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图15得知：MBG-Ag10萃取液浓度在20mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在10mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，绿脓杆菌在第17小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在10mg/mL和20mg/mL之间。萃取液浓度在5mg/mL和2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
小结：本发明实施例二的陶瓷材料对于绿脓杆菌的抑制细菌成长效果为MBG-Ag1>MBG-Ag10>MBG-Ag5。
4.大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 8739的杀菌时间曲线试验
图16-18分别添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1、MBG-Ag5及MBG-Ag10于液态培养基中进行大肠杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。图16添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行大肠杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag1分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图16得知：MBG-Ag1萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，大肠杆菌在第12小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
图17添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行大肠杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag5分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图17得知：MBG-Ag5萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，大肠杆菌在第2小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
图18添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行大肠杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag10分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图18得知：MBG-Ag10萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，大肠杆菌在第2小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
小结：本发明实施例二的陶瓷材料对于大肠杆菌的抑制细菌成长效果为MBG-Ag1>MBG-Ag10≈MBG-Ag5。
5.粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC 29212的杀菌时间曲线试验
图19-21分别添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1、MBG-Ag5及MBG-Ag10于液态培养基中进行粪肠球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。图19添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag1于液态培养基中进行粪肠球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag1分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图19得知：MBG-Ag1萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，粪肠球菌在第13小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
图20添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag5于液态培养基中进行粪肠球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag5分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图20得知：MBG-Ag5萃取液浓度在20mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在10mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，粪肠球菌在第2小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在10mg/mL和20mg/mL之间。萃取液浓度在5mg/mL和2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
图21添加本发明实施例二的陶瓷材料MBG-Ag10于液态培养基中进行粪肠球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图；其中液态培养基的条件为将MBG-Ag10分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与特定种类培养液体积(ml)比值2.5、5、10及20配置。由图21得知：MBG-Ag10萃取液浓度在20mg/mL及10mg/mL时，具有良好的抑制细菌成长效果。萃取液浓度在5mg/mL时的抑制细菌成长效果有限，粪肠球菌在第2小时有成长的状况；因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。萃取液浓度在2.5mg/mL时则不具有抑制细菌成长效果。
小结：本发明实施例二的陶瓷材料对于粪肠球菌的抑制细菌成长效果为MBG-Ag1>MBG-Ag10>MBG-Ag5。
结论：本发明实施例二的陶瓷材料对于上述试验微生物均具有抑制其成长的效果，且抑制效果为MBG-Ag1>MBG-Ag10>MBG-Ag5。
推测其可能原因为陶瓷材料MBG-Ag1于亲水性介质的环境或系统中，吸附于中孔结构表面的纳米银或受限于中孔结构内部的纳米银会主动释放银离子；且银离子浓度达到过饱和浓度后会成核、成长为纳米银，纳米银及未形成纳米银的游离银离子会通过破坏微生物细胞壁或活性氧化物质(reactive oxygen species，ROS)的形成而破坏微生物结构，以达到抑制微生物成长或杀死微生物的效果。
陶瓷材料MBG-Ag5、MBG-Ag10于亲水性介质的环境或系统中，同样会重复上述MBG-Ag1步骤：释放银离子且银离子浓度达到过饱和浓度后会成核、成长为纳米银；然而因MBG-Ag5、MBG-Ag10含银浓度过高，于亲水性的环境或系统中，已成核、成长的纳米银进一步生成凝聚(aggregate)或晶粒成长出现Ostwald熟化现象(Ostwald ripening)，造成抑菌效果变差。
因此MBG-Ag1于亲水性介质的环境或系统中形成纳米银粒径最小，抑制细菌成长效果最好。MBG-Ag5、MBG-Ag10于亲水性介质中，形成纳米银粒径较大，使得抑制细菌成长效果变差。
实施例三
本实施例揭示一种包含多级孔结构(hierarchically meso-macroporousstructure)且具有组织诱导或组织传导功效的陶瓷材料；其中多级孔结构由硅、钙、磷和氧成分所组成，并添加1mol％银于此陶瓷材料中，使得此陶瓷材料的Si：Ca：P：Ag摩尔比分别为79：15：5：1，后续的叙述中以MBG-Ag代表。为了使本实施例的叙述更加详尽与完备，请参照图22A-24。其中图22A、23A及24为MBG-Ag进行杀菌时间曲线试验(time-kill curvestest)的曲线图，其验证于室温下此包含多级孔结构的陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，其所含的纳米级金属颗粒具有主动缓释效应；且此纳米级金属颗粒在此陶瓷材料中具有抑制微生物成长或杀死微生物的特性。本试验为一个内含微生物的亲水性介质的环境或系统内(如：液态培养基)未添加及添加本实施例的多级孔结构陶瓷材料置于32.5±2.5℃培养特定时间后所形成的各组待测液，量测各组待测液的微生物数目；其中以量测一个定量待测液的混浊度(turbidity)并换算而得到微生物数目。待测液的混浊度以分光光度计(ELISA reader)测定其于波长600nm处的吸光值(OD值)而得；并以时间为横轴，吸光值600(OD600)为纵轴，绘出试验微生物在此环境或系统中的成长曲线图。试验微生物的种类可为细菌、病毒、真菌或原生虫，其中细菌可例如为多重抗药型金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)，大肠杆菌(Escherichia coli)，放线杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)，白色念珠菌(Candida albicans)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)及粪肠球菌(Enterococcus faecalis)等菌株。真菌可例如为黑霉菌(Aspergillus niger)菌株。液态培养基的条件为将MBG-Ag分别以萃取液浓度陶瓷材料重量(mg)与各特定种类培养液，例如阳离子调节的米勒-林顿肉汤(cation-adjusted Mueller-Hinton broth，CAMHB)体积(ml)比值2.5、5、10及20配置；置于32.5±2.5℃恒温培养箱中以160rpm萃取24小时，以3000rpm离心5分钟，吸取上层澄清液，此即为测试材料的萃取液。分别将试验微生物解冻后接种在各特定种类培养基(agar)上，再置于各特定温度培养箱中培养一特定时间后，以无菌棉棒刮取菌株并接种于各无菌液态培养基中，使用浊度计量测待测菌液，将其浓度调至约1.5x108CFU/ml；加到已配制好测试材料萃取液的96孔微量滴定板(96-well microtiter plate)中，每一个孔菌液最后接种后浓度约为5×105CFU/ml。置于32.5±2.5℃培养，以分光光度计量测其吸光值，每1小时量测一次至24小时完成试验并绘制时间-杀菌曲线(time-kill curve)，以找出本实施例的多级孔结构陶瓷材料对不同菌株的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)；其中最小抑菌浓度(MIC)是指经过24小时的培养后，能使细菌的成长受到抑制并被观察到的细菌最小浓度。控制组条件为一个内含各不同试验菌株的液态培养基在未添加此多级孔结构陶瓷材料萃取液所形成的各组待测液，培养24小时；后续的叙述中以Control(-)代表。
杀菌时间曲线试验(time-kill curves test)只能解析微生物是否生长，通过吸光值无从得知菌管中活菌和死菌的比例；因此进一步以菌落形成能力试验(colony-forming capacity assay)解析并由此找出陶瓷材料的最小抑菌浓度(minimuminhibitory concentration，MIC)及最小杀菌浓度(minimum bactericidalconcentration，MBC)。图22B及图23B为MBG-Ag进行菌落形成能力试验的示意图，目的为确认微生物位在具有抗菌材料的环境下，其菌落形成的能力研究。试验步骤是将浓度为105～106CFU/mL微生物接种于MBG-Ag陶瓷材料中，于32.5±2.5℃培养箱共同培养24小时，以棉花棒沾取培养液涂布于胰蛋白酶大豆汤培养基(tryptic soy broth agar，TSA)后再置于32.5±2.5℃培养箱中培养24小时取出观察结果以找出本实施例的多级孔结构陶瓷材料MBG-Ag对不同微生物的最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)。其中最小杀菌浓度为杀死99.9％(降低3个数量级)的供试微生物所需的最低浓度。
杀菌时间曲线试验(time-kill curves test)及菌落形成能力试验(colony-forming capacity assay)结果如图22A-24所示。
1.金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC29213的杀菌时间曲线试验及菌落形成能力试验
图22A为添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。由图22A得知：以控制组为例，在前8小时金黄色葡萄球菌处于成长期，快速的繁殖造成吸光值快速上升；在8小时后金黄色葡萄球菌达饱和处于平缓期及衰退期，造成吸光值略微下降。当MBG-Ag萃取浓度为2.5mg/mL，吸光值快速上升，表示其不能抑制金黄色葡萄球菌成长。当萃取浓度增加至5mg/mL，于前15小时可有效抑制金黄色葡萄球菌成长，然在第16小时吸光值开始上升，显示抑菌效力减弱，无法持续抑制金黄色葡萄球菌成长。当MBG-Ag萃取浓度为10mg/mL及20mg/mL，于24小时测试区间，其吸光值皆呈现持平趋势，显示其能有效抑制金黄色葡萄球菌成长。因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。
图22B为添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行金黄色葡萄球菌菌落形成能力试验的结果。由图22B得知：当MBG-Ag萃取浓度分别为2.5mg/mL及5mg/mL，液态培养基出现大范围金黄色葡萄球菌菌落，显示于此浓度区间对金黄色葡萄球菌不具有抑制细菌成长效果。当MBG-Ag萃取浓度为浓度10mg/mL及20mg/mL，液态培养基无金黄色葡萄球菌菌落生成，此浓度不只抑制细菌成长更达到杀死细菌的效果，因此推定最小杀菌浓度(MBC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。
小结：本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag对于金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)介于5mg/mL和10mg/mL之间，最小杀菌浓度(MBC)介于5mg/mL和10mg/mL之间。
2.绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27853的杀菌时间曲线试验及菌落形成能力试验
图23A为添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行绿脓杆菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。由图23A得知：以控制组为例，在前10小时绿脓杆菌处于成长期，快速的繁殖造成吸光值快速上升；在10小时后绿脓杆菌达饱和处于平缓期及衰退期，造成吸光值略微下降。当MBG-Ag萃取浓度为2.5mg/mL及5mg/mL，吸光值快速上升，表示其不能抑制绿脓杆菌成长。当MBG-Ag萃取浓度为10mg/mL及20mg/mL，于24小时测试区间，其吸光值皆呈现持平趋势，显示其能有效抑制绿脓杆菌成长。因此推定最小抑菌浓度(MIC)介于在5mg/mL和10mg/mL之间。
图23B为添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行绿脓杆菌菌落形成能力试验的结果。由图23B得知：当MBG-Ag萃取浓度分别为2.5mg/mL及5mg/mL，液态培养基出现大范围绿脓杆菌菌落，显示于此浓度区间对绿脓杆菌不具有抑制细菌成长效果。当MBG-Ag萃取浓度为10mg/mL，液态培养基仅出现少许绿脓杆菌菌落，显示此浓度虽可抑制细菌成长，但未达到杀死细菌的效果。当MBG-Ag萃取浓度为20mg/mL，液态培养基无绿脓杆菌菌落生成，此浓度不只抑制细菌成长更达到杀死细菌的效果，因此推定最小杀菌浓度(MBC)介于在10mg/mL和20mg/mL之间。
小结：本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag对于绿脓杆菌的最小抑菌浓度(MIC)介于5mg/mL和10mg/mL之间，最小杀菌浓度(MBC)介于10mg/mL和20mg/mL之间。
3.肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)ATCC700603的杀菌时间曲线试验
图24为添加本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag于液态培养基中进行肺炎克雷伯氏菌杀菌时间曲线试验的成长曲线图。由图24可得知：以控制组为例，于24小时测试区间肺炎克雷伯氏菌处于成长期，快速的繁殖造成吸光值快速上升。当MBG-Ag萃取浓度大于或等于2.5mg/mL，于24小时测试区间，其吸光值均呈现持平趋势，显示其能有效抑制肺炎克雷伯氏菌成长。因此推定最小抑菌浓度(MIC)小于2.5mg/mL。
小结：本发明实施例三的陶瓷材料MBG-Ag对于肺炎克雷伯氏菌的最小抑菌浓度(MIC)小于2.5mg/mL。
结论：本发明实施例三的陶瓷材料对于上述试验微生物不仅具有抑制其成长的效果，更具有杀死微生物的效果。
上述各实施例，其中，所述包含多级孔结构的陶瓷材料具有以下特点：1.可控制纳米级金属颗粒的粒径小于10nm。2.纳米级金属颗粒可避免直接接触人体。3.具有缓释纳米级金属颗粒作用。4.可大量制造。5.产品为粉剂，可浸泡、稀释并重复使用。
上述各实施例，其中，所述亲水性介质例如为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基(Agar)或模拟体液。所述纳米级金属颗粒的粒径小于或等于10nm；且其材质的种类可选自金、银、铜、锌中一种或多种金属组合，或选自其他具有抑制微生物成长或杀死微生物特性的金属所形成的群组。
上述各实施例，其中，所述主动缓释效应为不须于此陶瓷材料、环境、或系统中施加额外的能量、热量或催化剂。
上述各实施例，其中，所述陶瓷材料制造方法包含溶胶-凝胶法(Sol-geltechnique)的部分步骤。
上述各实施例，其中，所述陶瓷材料制造方法中需提供具有大孔结构的立体支架模板；其优点为于温度≥400℃热处理时其大孔结构可提供移除中孔模板形成剂所需的通道，以避免已知陶瓷材料制造方法最后合成物会有残碳的缺点。
实施例
1.一种制造包含纳米级金属颗粒的陶瓷材料的方法，包含下列步骤：提供并混合组成至少含硅和氧成分的多级孔结构的原料或其前体、金属原料或其前体及中孔模板形成剂，以形成混合物；以溶胶-凝胶法制备此混合物以形成起始凝胶；提供具有大孔结构的立体支架模板；将此立体支架模板浸泡于此起始凝胶中至少一次；以及于温度≥400℃热处理以移除此立体支架模板及此中孔模板形成剂，以形成此陶瓷材料。
2.如实施例1所述的方法，其中此陶瓷材料具有多级孔结构，其中此多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且此孔壁分隔此多个大孔。
3.如实施例1或2所述的方法，其中此孔壁由所述组成多级孔结构的原料或其前体形成，此纳米级金属颗粒由此金属原料或其前体形成，及此纳米级金属颗粒受限于此多个中孔至少其中之一且具有主动缓释效应。
4.如实施例1～3中任一所述的方法，其中此多个大孔的至少其中之一具有200～700μm的孔径，此多个中孔的至少其中之一具有2～20nm的孔径。
5.如实施例1～4中任一所述的方法，其中当组成多级孔结构成分的原料或其前体的摩尔数总和为M1及金属原料或其前体的摩尔数为Mmetal时，Mmetal为M1的0～10％。
6.如实施例1～5中任一所述的方法，其中此陶瓷材料可为粉体型态，且此粉体型态的比表面积为300～700m2/g。
7.如实施例1～6中任一所述的方法，其中此立体支架模板可为多孔生物体或人工合成多孔体，其中此多孔生物体可为天然海绵，此人工合成多孔体可为聚氨酯发泡体或具有聚乳酸大孔结构体。
8.如实施例1～7中任一所述的方法，更包含下列步骤：提供稳定剂于此混合物中，以降低金属原料或其前体产生聚集或氧化的几率。
9.如实施例1～8中任一所述的方法，其中此纳米级金属颗粒的主动缓释效应为室温下此陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，纳米级金属颗粒在1小时内主动释放其金属离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时。
10.如实施例1～9中任一所述的方法，其中此亲水性介质至少可为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基(Agar)或模拟体液。
11.如实施例1～10中任一所述的方法，其中此陶瓷材料具有生物相容性，且此生物相容性为对生物体的细胞或组织无毒性。
12.如实施例1～11中任一所述的方法，其中此纳米级金属颗粒具有抑制微生物生长或杀死微生物的特性，且此纳米金属颗粒的粒径小于或等于10nm。
13.如实施例1～12中任一所述的方法，其中此纳米级金属颗粒的材质可选自金、银、铜、锌中一种或多种金属组合。
14.如实施例1～13中任一所述的方法，其中此多级孔结构的成分原料或其前体更包含磷、钙或其组合。
15.如实施例1～14中任一所述的方法，其中Mmetal为M1的1％。
16.一种陶瓷材料，包含：至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中此多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且此孔壁分隔此多个大孔；以及纳米级金属颗粒受限于此多个中孔的至少其中之一，其中此纳米级金属颗粒具有主动缓释效应。
17.如实施例16所述的陶瓷材料，其中此纳米级金属颗粒的主动缓释效应为室温下此陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，此纳米级金属颗粒在1小时内主动释放其金属离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时。
18.如实施例16～17中任一所述的陶瓷材料，其中此亲水性介质至少可为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基(Agar)或模拟体液。
19.如实施例16～18中任一所述的陶瓷材料，其中此纳米级金属颗粒具有抑制微生物生长或杀死微生物的特性，且此纳米级金属颗粒的粒径小于或等于10nm。
20.如实施例16～19中任一所述的陶瓷材料，其中此陶瓷材料具有生物相容性，且此生物相容性为对生物体的细胞或组织无毒性。
21.如实施例16～20中任一所述的陶瓷材料，其中此多级孔结构的成分更包含磷、钙或其组合。
22.如实施例16～21中任一所述的陶瓷材料，其中此陶瓷材料具有组织诱导或组织传导的特性。
23.如实施例16～22中任一所述的陶瓷材料，其中此纳米级金属颗粒摩尔数为小于或等于10％的此多级孔结构成分摩尔数总和。
24.如实施例16～23中任一所述的陶瓷材料，其中此多个大孔的至少其中之一具有200～700μm的孔径，此多个中孔的至少其中之一具有2～20nm的孔径。
25.如实施例16～24中任一所述的陶瓷材料，其中此纳米级金属颗粒的材质可选自金、银、铜、锌之一种或多种金属组合。
26.如实施例16～25中任一所述的陶瓷材料，其中此主动缓释效应不须施加额外的能量、热量或催化剂。
27.如实施例16～26中任一所述的陶瓷材料，其中此纳米级金属颗粒摩尔数大约等于1％的此多级孔结构成分摩尔数总和。
28.一种包含亲水性介质及微生物的系统，此微生物具有第一数量A1菌落形成单位(CFU)，添加陶瓷材料于此系统中且经过一特定时间后此微生物具有第二数量A2CFU，其中此陶瓷材料包含：至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中此多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且此孔壁分隔此多个大孔；以及纳米级金属颗粒受限于此多个中孔的至少其中之一，且此纳米级金属颗粒具有主动缓释效应；且A2小于或等于A1。
29.如实施例28所述的系统，其中此微生物可为细菌、病毒、真菌或原生虫。
30.如实施例28或29所述的系统，其中此系统至少可为生物细胞、生物组织、生物器官、化妆品、药物、医疗器具或生物医学材料。
31.如实施例28～30中任一所述的系统，其中此亲水性介质至少可为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基(Agar)或模拟体液。
32.如实施例28～31中任一所述的系统，其中此特定时间小于或等于4小时。
33.如实施例28～32中任一所述的系统，其中此纳米级金属颗粒的主动缓释效应为室温下此陶瓷材料位于此系统中，此纳米级金属颗粒在1小时内主动释放其金属离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时。
34.如实施例28～33中任一所述的系统，其中此纳米级金属颗粒具有抑制微生物生长或杀死微生物的特性，且此纳米级金属颗粒的粒径小于或等于10nm。
35.如实施例28～34中任一所述的系统，其中此多个大孔的至少其中之一具有200～700μm的孔径，此多个中孔的至少其中之一具有2～20nm的孔径。
36.如实施例28～35中任一所述的系统，其中此纳米级金属颗粒摩尔数为小于或等于10％的此多级孔结构成分摩尔数总和。
本发明已如上以优选实施例做出说明，仅用于帮助了解本发明的实施，而非用于对本发明精神的限制，而本领域技术人员于领悟本发明精神后，在不脱离本发明精神的范围内，可作适当修饰及等同的变化替换，其权利保护要求则以后附权利要求及其等同领域所限定范围为准。

Claims (32)

1.一种制造包含纳米级金属颗粒的陶瓷材料的方法，包含下列步骤：
提供并混合组成中至少含硅和氧成分的多级孔结构的原料或其前体、金属原料或其前体及中孔模板形成剂，以形成混合物；
以溶胶-凝胶法制备所述混合物以形成起始凝胶；
提供具有大孔结构的立体支架模板；
将所述立体支架模板浸泡于所述起始凝胶中至少一次；以及
于温度≥400℃热处理以移除所述立体支架模板及所述中孔模板形成剂，以形成所述陶瓷材料，其中：
所述多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且所述孔壁分隔所述多个大孔；
所述纳米级金属颗粒受限于所述中孔中；以及
当所述组成多级孔结构成分的原料或其前体的摩尔数总和为M1及所述金属原料或其前体的摩尔数为Mmetal时，Mmetal为M1的0～10％。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述孔壁由所述组成多级孔结构的原料或其前体形成，所述纳米级金属颗粒由所述金属原料或其前体形成，及所述纳米级金属颗粒受限于所述多个中孔至少其中之一且具有主动缓释效应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个大孔的至少其中之一具有200～700μm的孔径，所述多个中孔的至少其中之一具有2～20nm的孔径。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述陶瓷材料为粉体型态，且所述粉体型态的比表面积为300～700m2/g。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述立体支架模板为多孔生物体或人工合成多孔体，其中所述多孔生物体为天然海绵，所述人工合成多孔体为聚氨酯发泡体或聚乳酸大孔结构体。
6.根据权利要求1所述的方法，包含下列步骤：
提供稳定剂于所述混合物中，以降低所述金属原料或其前体生成聚集或氧化的几率。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述纳米级金属颗粒的主动缓释效应为室温下所述陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，所述纳米级金属颗粒在1小时内主动释放其金属离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述亲水性介质至少为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基或模拟体液。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述陶瓷材料具有生物相容性，且所述生物相容性为对生物体的细胞或组织无毒性。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述纳米级金属颗粒具有抑制微生物生长或杀死所述微生物的特性，且所述纳米级金属颗粒的粒径小于或等于10nm。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述纳米级金属颗粒的材质选自金、银、铜、锌中一种或多种金属组合。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述多级孔结构的成分原料或其前体包含磷、钙或其组合。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述Mmetal为所述M1的1％。
14.一种陶瓷材料，包含：
至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中所述多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且所述孔壁分隔所述多个大孔；以及
纳米级金属颗粒受限于所述多个中孔的至少其中之一，其中所述纳米级金属颗粒具有主动缓释效应，且所述纳米级金属颗粒摩尔数为小于或等于10％的所述多级孔结构成分摩尔数总和。
15.根据权利要求14所述的陶瓷材料，其中所述纳米级金属颗粒的主动缓释效应为室温下所述陶瓷材料位于一个包含亲水性介质的环境或系统中，所述纳米级金属颗粒在1小时内主动释放其金属离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时。
16.根据权利要求15所述的陶瓷材料，其中所述亲水性介质至少为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基或模拟体液。
17.根据权利要求14所述的陶瓷材料，其中所述纳米级金属颗粒具有抑制微生物生长或杀死所述微生物的特性，且所述纳米级金属颗粒的粒径小于或等于10nm。
18.根据权利要求14所述的陶瓷材料，其中所述陶瓷材料具有生物相容性，且所述生物相容性为对生物体的细胞或组织无毒性。
19.根据权利要求14所述的陶瓷材料，其中所述多级孔结构的成分包含磷、钙或其组合。
20.根据权利要求19所述的陶瓷材料，其中所述陶瓷材料具有组织诱导或组织传导的特性。
21.根据权利要求14所述的陶瓷材料，其中所述多个大孔的至少其中之一具有200～700μm的孔径，所述多个中孔的至少其中之一具有2～20nm的孔径。
22.根据权利要求14所述的陶瓷材料，其中所述纳米级金属颗粒的材质选自金、银、铜、锌中一种或多种金属组合。
23.根据权利要求15所述的陶瓷材料，其中所述主动缓释效应不须施加额外的能量、热量或催化剂。
24.根据权利要求14所述的陶瓷材料，其中所述纳米级金属颗粒摩尔数等于1％的所述多级孔结构成分摩尔数总和。
25.一种包含亲水性介质及微生物的系统，所述微生物具有第一数量A1菌落形成单位(CFU)，添加一陶瓷材料于所述系统中且经过一特定时间后所述微生物具有第二数量A2CFU，其中所述陶瓷材料包含：
至少含硅和氧成分的多级孔结构，其中所述多级孔结构包含由多个中孔排列而成的孔壁及多个大孔，且所述孔壁分隔所述多个大孔；以及
纳米级金属颗粒受限于所述多个中孔的至少其中之一，其中所述纳米级金属颗粒摩尔数为小于或等于10％的所述多级孔结构成分摩尔数总和，且所述纳米级金属颗粒具有主动缓释效应；且
所述A2小于或等于所述A1。
26.根据权利要求25所述的系统，其中所述微生物为细菌、病毒、真菌或原生虫。
27.根据权利要求25所述的系统，其中所述系统至少为生物细胞、生物组织、生物器官、化妆品、药物、医疗器具或生物医学材料。
28.根据权利要求25所述的系统，其中所述亲水性介质至少为生物体液、含水溶液、酒精、人体血液、去离子水、微生物培养基或模拟体液。
29.根据权利要求25所述的系统，其中所述特定时间小于或等于4小时。
30.根据权利要求25所述的系统，其中所述纳米级金属颗粒的主动缓释效应为室温下所述陶瓷材料位于所述系统中，所述纳米级金属颗粒在1小时内主动释放其金属离子至少2ppm的浓度且持续释放至少24小时。
31.根据权利要求25所述的系统，其中所述纳米级金属颗粒具有抑制所述微生物生长或杀死所述微生物的特性，且所述纳米级金属颗粒的粒径小于或等于10nm。
32.根据权利要求25所述的系统，其中所述多个大孔的至少其中之一具有200～700μm的孔径，所述多个中孔的至少其中之一具有2～20nm的孔径。
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