CN109096298A - 一种手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如式(I)所示的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：将式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示氧化吲哚类化合物、手性氢键催化剂、有机溶剂混合，在‑40～60℃下反应1～240h，得到式(IV)所示的化合物，向式(IV)所示化合物中加入碘源添加剂、氧化剂，在‑40～60℃下反应1～48h，反应液经后处理得到式(I)所示的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物；本发明反应条件温和，产物收率高、选择性优异。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法。
(二)背景技术
手性螺环氧化吲哚类化合物大量存在于具有生物活性的天然产物和临床医药中，其具有广泛的生物活性，常见结构有吡咯螺氧化吲哚、噻唑螺氧化吲哚、呋喃螺氧化吲哚、吡唑啉螺氧化吲哚、异噁唑啉螺氧化吲哚等，如：化合物A，一种名为(-)-Horsfiline的中草药生物碱，存在于风吹楠属木荷，主要用在止痛镇静方面；Tan等人报道了化合物B对人体乳腺癌细胞的生长有较好的抑制作用，进一步机理研究发现化合物B主要对丝裂原活化蛋白激酶的信号传导通路过程中的逐级磷酸化进行抑制，进而使得人体乳腺癌细胞凋亡；Mojzis教授完成了对十字花科类植物的抗毒素对人类癌细胞株(急性白血病T细胞系，人体乳腺癌细胞系和海拉细胞系)的增殖作用的检测，发现化合物C对这3种人类癌细胞株只有较弱的毒性，化合物C，一种名为芸薹宁的抗毒素，主要存在于芸薹属类植物中，然而其改性化合物D对人类白血病T细胞具有较强的抑制作用。
化合物A、B、C、D分子结构式如下所示：
近十几年，有机小分子催化，特别是氢键取得了很大成就。2008年，Rawal教授报道了用金鸡纳碱衍生的有机氢键催化剂催化乙酰丙酮和硝基烯烃类化合物的不对称Michael反应，取得了高达99％的收率和98％ee值的光学活性产物。2016年，Enders教授以金鸡纳碱类衍生的有机氢键催化剂和金属银的串联催化法催化邻炔基硝基烯烃类化合物和吡唑啉酮类化合物的Michael和Conia-ene的串联反应，为构建复杂手性分子方面提供了一种极好的合成手段。2017年，Shi课题组报道了苯酚类化合物经过氧化银氧化后产生苯醌类中间体，然后和氯代氧化吲哚在有机氢键催化剂和无机碱的作用下环合得到苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物。一方面，Shi课题组所报道的合成方法需要用到大量重金属元素银的氧化物(氧化银)和大量的无机碱作为缚酸剂(磷酸氢二钾)，使得该工艺会产生较多重金属废弃物和无机盐，原子经济性差，后处理的成本高。另一方面，该方法所涉及的氯代氧化吲哚，需要先氯化处理，增加了合成成本。本发明所涉及的串联催化法在提高反应效率，避免浪费和提高原子经济性等方面具有一定优势，特别是为一些复杂手性化合物的合成提供了一种全新的合成方法，具有广阔的发展空间。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种手性呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的手性呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括(A)Michael反应和(B)环化反应两个步骤，并且所述的合成方法按如下步骤进行：
(A)将式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示氧化吲哚类化合物、手性氢键催化剂、有机溶剂A混合均匀，在-40～60℃下反应1～240h，反应结束后，得到含式(IV)所示的化合物的混合物；所述的式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示氧化吲哚类化合物、手性氢键催化剂的物质的量之比为1:1～10:0.01～0.2；所述的手性氢键催化剂为手性方酸催化剂或手性硫脲类催化剂；
(B)将步骤(A)制得的含式(IV)所示化合物的混合物脱除溶剂，然后加入碘源添加剂和氧化剂，在有机溶剂B中，在-40～60℃下反应1～48h，反应结束后得到反应混合液，经后处理得到式(I)所示的手性呋喃螺氧化吲哚类化合物；所述的碘源氧化剂、氧化剂与式(II)所示化合物的物质的量之比为0.05～1:1～10:1；
式(I)、式(II)和式(IV)中，
n为取代基的个数，n取1或2；
n为1时，所述的R1为H、3-甲氧基、5-甲氧基、3-乙氧基、5-甲基、5-氟、5-氯或5-溴；
n为2时，所述的R1为3-甲氧基-5-溴、3-甲氧基-6-溴；
式(I)、式(III)和式(IV)中，
所述的R2为H、5-氟、5-氯、5-溴、6-氯或6-溴。
本发明合成方法步骤(A)中，所述的手性方酸催化剂为式(V)～(VII)所示的化合物之一；
所述的手性硫脲类催化剂优选为式(VIII)～(X)所示的化合物之一；更优选为式(VII)所示的化合物，
进一步，步骤(A)中，优选所述的式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示氧化吲哚类化合物、手性氢键催化剂的投料物质的量之比为1:1:0.05。
进一步，本发明合成方法步骤(A)中，所述的反应温度为-20℃，反应时间为72h。
进一步，步骤(B)中，所述的碘源添加剂为碘化钾、碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质、高碘酸钠或醋酸碘苯等物质，优选为碘单质。
进一步，步骤(B)中，所述的氧化剂为过氧化叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、双氧水、氧气，优选为双氧水。
再进一步，步骤(B)中，优选所述的碘源添加剂、氧化剂与式(II)所示化合物的投料物质的量之比为2:0.2:1。
进一步，步骤(A)或步骤(B)中，所述的有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、乙腈或乙醇，优选为二氯甲烷。
进一步，步骤(A)中，所述有机溶剂A的体积用量以式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol，优选为10mL/mmol。
再进一步，步骤(B)中，所述的有机溶剂B的体积用量以所述的化合物(II)的物质的量计为5～20mL/mmol，优选为10mL/mmol。
更进一步，本发明合成方法步骤(B)中，反应温度为-20℃，反应时间为6h。
再进一步，步骤(B)中，所述反应混合液的后处理的方法为：反应结束后，得到的反应混合液用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:2～70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(I)所示的手性呋喃螺氧化吲哚类化合物。
更进一步，所述的手性呋喃螺氧化吲哚类化合物为式(Ia)所示的化合物：
式(Ia)中，R1、R2的定义同式(I)。
更为具体的，所述的手性呋喃螺氧化吲哚类化合物为下列之一：
1)(2R,3S)-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
2)(2R,3S)-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
3)(2R,3S)-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
4)(2R,3S)-5-溴-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
5)(2R,3S)-5'-氟-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
6)(2R,3S)-5'-氯-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
7)(2R,3S)-6'-氯-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
8)(2R,3S)-5'-溴-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
9)(2R,3S)-5'-氟-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
10)(2R,3S)-5'-氯-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
11)(2R,3S)-5'-溴-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
与现有技术相比，本发明的优异效果在于：
(1)本发明所述的不对称合成方法反应条件温和，产物收率高、选择性优异，适用于工业生产；
(2)本发明制备的手性手性呋喃螺氧化吲哚类化合物具有手征性，可应用于有机合成、天然产物和药物中间体等领域；
(3)本发明的合成方法，操作简单，反应条件温和，显现出良好的反应特性，反应收率高、选择性好。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明的具体实施例中合成了如下所述的化合物：
1)(2R,3S)-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
2)(2R,3S)-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
3)(2R,3S)-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
4)(2R,3S)-5-溴-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
5)(2R,3S)-5'-氟-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
6)(2R,3S)-5'-氯-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
7)(2R,3S)-6'-氯-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
8)(2R,3S)-5'-溴-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
9)(2R,3S)-5'-氟-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
10)(2R,3S)-5'-氯-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
11)(2R,3S)-5'-溴-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
实施例1：(2R,3S)-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，N-Boc保护氧化吲哚(0.2mmol，0.0932g)，有机氢键催化剂V(0.002mmol，0.0013g)，溶剂乙腈(0.5mL)，0℃反应24h后，得到含中间体化合物1-A的混合物；
(B)将含中间体化合物1-A的混合物脱除溶剂后，加入碘化亚铜(0.04mmol，0.0076g)，85％间氯过氧苯甲酸固体(2mmol，0.407g)，溶剂乙腈(1mL)，60℃反应1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0341g，43％yield，82％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.22-7.17(m,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),5.20(dd,J＝15.2,9.8Hz,1H),4.75(dd,J＝15.2,4.7Hz,1H),4.52(dd,J＝9.7,4.7Hz,1H),1.65(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.8,158.5,148.6,139.6,131.3,130.5,127.9,125.4,124.3,123.3,123.1,122.2,115.7,110.8,86.0,85.0,73.8,49.0,28.0(×3)ppm.
实施例2：(2R,3S)-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-甲氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.039g)，N-Boc保护氧化吲哚(2mmol，0.466g)，有机氢键催化剂VI(0.04mmol，0.0101g)，溶剂四氢呋喃(1mL)，60℃反应1h后，得到含中间体化合物2-A的混合物；
(B)将含中间体化合物2-A的混合物脱除溶剂后，加入碘化钾(0.2mmol，0.076g)，70％过氧化氢叔丁醇水溶液(2mmol，0.257g)，溶剂四氢呋喃(1mL)，25℃反应6h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0596g，70％yield，47％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.29(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.17(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.23(dd,J＝15.1,9.8Hz,1H),4.77(dd,J＝15.1,4.8Hz,1H),4.56(dd,J＝9.8,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),1.63(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.4,148.6,146.8,145.0,139.9,131.3,127.7,125.3,124.5,123.3,123.0,115.9,115.7,113.4,86.4,84.9,73.6,56.1,49.2,28.0(×3)ppm.
实施例3：(2R,3S)-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-乙氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.042g)，N-Boc保护氧化吲哚(1mmol，0.233g)，有机氢键催化剂VII(0.02mmol，0.0129g)，溶剂乙酸乙酯(2mL)，-40℃反应240h后，得到含中间体化合物3-A的混合物；
(B)将含中间体化合物3-A的混合物脱除溶剂后，加入四丁基碘化铵(0.05mmol，0.0185g)，5％次氯酸钠水溶液(1mmol，1.5g)，溶剂乙酸乙酯(4mL)，25℃反应6h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0598g，68％yield，99％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.29(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.17(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.22(dd,J＝15.1,9.7Hz,1H),4.75(dd,J＝15.1,4.8Hz,1H),4.54(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),4.12(m,2H),1.64(s,9H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.6,148.6,147.1,144.3,139.8,131.3,127.9,125.3,124.6,123.3,122.9,115.9,115.7,114.9,86.3,84.9,73.8,64.8,49.4,28.1(×3),14.8ppm.
实施例4：(2R,3S)-5-溴-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-甲氧基-5-溴-取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.0545g)，N-Boc保护氧化吲哚(1mmol，0.233g)，有机氢键催化剂VIII(0.04mmol，0.0238g)，溶剂1,2-二氯乙烷(1mL)，25℃反应24h后，得到含中间体化合物4-A的混合物；
(B)将含中间体化合物4-A的混合物脱除溶剂后，加入醋酸碘苯(0.04mmol，0.0128g)，氧气，溶剂乙酸乙酯(4mL)，-40℃反应48h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0534g，53％yield，72％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),5.20(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.75(dd,J＝15.2,4.9Hz,1H),4.55(dd,J＝9.6,4.9Hz,1H),3.86(s,3H),1.63(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.0,148.4,146.1,145.4,139.9,131.5,127.0,126.0,125.4,123.3,118.9,116.8,115.7,114.2,86.8,85.1,73.3,56.4,48.8,28.0(×3)ppm.
实施例5：(2R,3S)-5'-氟-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-甲氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.039g)，N-Boc保护-5-氟-氧化吲哚(0.5mmol，0.251g)，有机氢键催化剂IX(0.016mmol，0.0075g)，溶剂甲苯(1.5mL)，0℃反应32h后，得到含中间体化合物5-A的混合物；
(B)将含中间体化合物5-A的混合物脱除溶剂后，加入高碘酸钠(0.1mmol，0.0214g)，5％次氯酸钠水溶液(2mmol，3g)，溶剂甲苯(3mL)，60℃反应1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0577g，65％yield，81％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.93(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),7.04-6.97(m,2H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(dd,J＝15.4,10.2Hz,1H),4.76(dd,J＝15.4,4.4Hz,1H),4.52(dd,J＝10.2,4.3Hz,1H),3.88(s,3H),1.62(s,9H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ170.0,160.2(d,1JC-F＝244.0Hz),148.5,146.6,145.1,135.8(d,4JC-F＝2.5Hz),129.3(d,3JC-F＝7.9Hz),124.0,123.3,117.8(d,2JC-F＝22.6Hz),117.3(d,3JC-F＝7.6Hz),115.9,113.5,110.7(d,2JC-F＝24.6Hz),86.0,85.1,73.5,56.1,49.2,28.0(×3)ppm.
实施例6：(2R,3S)-5'-氯-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-甲氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.039g)，N-Boc保护-5-氯-氧化吲哚(0.2mmol，0.534g)，有机氢键催化剂X(0.01mmol，0.0061g)，溶剂二氯甲烷(1mL)，-20℃反应48h后，得到含中间体化合物6-A的混合物；
(B)将含中间体化合物6-A的混合物脱除溶剂后，加入碘单质(0.04mmol，0.0102g)，30％双氧水溶液(0.4mmol，0.0454g)，溶剂二氯甲烷(2mL)，25℃反应6h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0520g，56％yield，91％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.85-6.78(m,1H),5.27(dd,J＝15.4,10.3Hz,1H),4.76(dd,J＝15.4,4.2Hz,1H),4.53(dd,J＝10.3,4.2Hz,1H),3.88(s,3H),1.62(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.8,148.4,146.5,145.0,138.4,131.2,130.7,129.5,123.8,123.5,123.3,117.1,115.9,113.4,85.9,85.3,73.3,56.1,49.2,28.0(×3)ppm.
实施例7：(2R,3S)-6'-氯-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-甲氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.039g)，N-Boc保护-6-氯-氧化吲哚(0.3mmol，0.0801g)，有机氢键催化剂X(0.02mmol，0.0122g)，溶剂二氯甲烷(1mL)，-40℃反应48h后，得到含中间体化合物7-A的混合物；
(B)将含中间体化合物7-A的混合物脱除溶剂后，加入碘单质(0.04mmol，0.0102g)，30％双氧水溶液(0.4mmol，0.0454g)，溶剂二氯甲烷(2mL)，25℃反应6h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0575g，62％yield，96％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(m,1H),5.24(dd,J＝15.3,10.2Hz,1H),4.76(dd,J＝15.3,4.4Hz,1H),4.52(dd,J＝10.2,4.4Hz,1H),3.88(s,3H),1.63(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.0,148.4,146.6,145.0,140.8,137.1,126.2,125.5,124.2,124.1,123.2,116.5,115.9,113.4,85.9,85.5,73.4,56.1,49.2,28.0(×3)ppm.
实施例8：(2R,3S)-5'-溴-7-甲氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-甲氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.039g)，N-Boc保护-5-溴-氧化吲哚(0.4mmol，0.1244g)，有机氢键催化剂V(0.002mmol，0.0013g)，溶剂氯仿(1.5mL)，0℃反应24h后，得到含中间体化合物8-A的混合物；
(B)将含中间体化合物8-A的混合物脱除溶剂后，加入碘化亚铜(0.04mmol，0.0076g)，85％间氯过氧苯甲酸固体(2mmol，0.407g)，溶剂氯仿(1mL)，60℃反应1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0575g，57％yield，76％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(dd,J＝15.4,10.4Hz,1H),4.75(dd,J＝15.4,4.2Hz,1H),4.53(dd,J＝10.3,4.2Hz,1H),3.88(s,3H),1.62(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.7,148.4,146.5,145.0,138.9,134.1,129.9,126.3,123.8,123.3,118.1,117.4,115.9,113.4,85.8,85.3,73.3,56.1,49.2,28.0(×3)ppm.
实施例9：(2R,3S)-5'-氟-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-乙氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.0418g)，N-Boc保护5-氟氧化吲哚(0.24mmol，0.0602g)，有机氢键催化剂VI(0.04mmol，0.0101g)，溶剂乙醚(1mL)，25℃反应5h后，得到含中间体化合物9-A的混合物；
(B)将含中间体化合物9-A的混合物脱除溶剂后，加入碘化钾(0.2mmol，0.076g)，70％过氧化氢叔丁醇水溶液(2mmol，0.257g)，溶剂乙醚(2mL)，25℃反应5h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0438g，47％yield，65％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.92(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),7.0-6.9(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.25(dd,J＝15.4,10.2Hz,1H),4.74(dd,J＝15.4,4.4Hz,1H),4.50(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),4.17-4.08(m,J＝7.0,3.6Hz,2H),1.63(s,9H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.2,160.2(d,1JC-F＝244.0Hz),148.5,146.8,144.4,135.7(d,4JC-F＝5.4Hz),129.5(d,3JC-F＝7.9Hz),124.0,123.2,117.8(d,2JC-F＝22.3Hz),117.3(d,3JC-F＝7.6Hz),115.9,114.8,110.7(d,2JC-F＝24.5Hz),85.9,85.1,73.5,64.7,49.4,28.0(×3),14.8ppm.
实施例10：(2R,3S)-6'-氯-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-乙氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.042g)，N-Boc保护6-氯-氧化吲哚(1mmol，0.267g)，有机氢键催化剂VII(0.02mmol，0.0129g)，溶剂乙酸乙酯(2mL)，-40℃反应120h后，得到含中间体化合物10-A的混合物；
(B)将含中间体化合物10-A的混合物脱除溶剂后，加入四丁基碘化铵(0.05mmol，0.0185g)，5％次氯酸钠水溶液(1mmol，1.5g)，溶剂乙酸乙酯(4mL)，25℃反应6h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0527g，58％yield，97％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.82-6.75(m,1H),5.23(dd,J＝15.3,10.2Hz,1H),4.74(dd,J＝15.3,4.3Hz,1H),4.49(dd,J＝10.2,4.3Hz,1H),4.12(m,2H),1.63(s,9H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.1,148.3,146.8,144.3,140.7,137.0,126.4,125.4,124.2,124.1,123.1,116.4,115.8,114.8,85.8,85.4,73.4,64.7,49.3,28.0(×3),14.8ppm.
实施例11：(2R,3S)-5'-溴-7-乙氧基-3-(硝基甲基)-2'-氧杂-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-二氢吲哚]-1'-叔丁酯；
(A)取10mL干净小试管，加入3-乙氧基取代的邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.0504g)，N-Boc保护5-溴氧化吲哚(1mmol，0.233g)，有机氢键催化剂VIII(0.04mmol，0.0238g)，溶剂1,2-二氯乙烷(1mL)，25℃反应24h后，得到含中间体化合物11-A的混合物；
(B)将中间体化合物11-A的混合物脱除溶剂后，加入醋酸碘苯(0.04mmol，0.0128g)，氧气，溶剂乙酸乙酯(4mL)，0℃反应48h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0518g，50％yield，62％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.26(dd,J＝15.4,10.3Hz,1H),4.74(dd,J＝15.5,4.2Hz,1H),4.51(dd,J＝10.3,4.2Hz,1H),4.16-4.08(m,J＝7.0,4.6Hz,2H),1.62(s,9H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.8,148.4,146.8,144.4,138.9,134.1,130.1,126.4,123.9,123.2,118.1,117.4,115.9,114.8,85.7,85.3,73.4,64.7,49.4,28.0(×3),14.80ppm。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：
(A)将式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示氧化吲哚类化合物、手性氢键催化剂、有机溶剂A混合均匀，在-40～60℃下反应1～240h，反应结束后，得到含式(IV)所示的化合物的混合物；所述的式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示氧化吲哚类化合物、手性氢键催化剂的物质的量之比为1:1～10:0.01～0.2；所述的手性氢键催化剂为手性方酸催化剂或手性硫脲类催化剂；
(B)将步骤(A)制得的含式(IV)所示化合物的混合物脱除溶剂，然后加入碘源添加剂和氧化剂，在有机溶剂B中，在-40～60℃下反应1～48h，反应结束后得到反应混合液，经后处理得到式(I)所示的手性呋喃螺氧化吲哚类化合物；所述的碘源氧化剂、氧化剂与式(II)所示化合物的物质的量之比为0.05～1:1～10:1，
式(I)、式(II)和式(IV)中，n为取代基的个数，n取1～2；
n为1时，所述的R1为H、3-甲氧基、5-甲氧基、3-乙氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴；
n为2时，所述的R1为3-甲氧基-5-溴、3-甲氧基-6-溴；
式(I)、式(III)和式(IV)中，
所述的R2为H、5-氟、5-氯、5-溴、6-氯或6-溴。
2.如权利要求1所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(A)中，所述的手性方酸催化剂为式(V)～(VII)所示的化合物之一；
3.如权利要求1所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(A)中，所述的手性硫脲类催化剂优选为式(VIII)～(X)所示的化合物之一：
4.如权利要求1所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的碘源添加剂为碘化钾、碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质、高碘酸钠或醋酸碘苯。
5.如权利要求4所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的碘源添加剂为碘单质。
6.如权利要求1所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的氧化剂为过氧化叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、双氧水或氧气。
7.如权利要求1所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(A)或步骤(B)中，所述的有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、乙腈或乙醇。
8.如权利要求1所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(A)中，所述有机溶剂A的体积用量以式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
9.如权利要求1所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的有机溶剂B的体积用量以式(II)所示的化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
10.如权利要求1所述的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述反应混合液的后处理的方法为：反应结束后，反应混合液用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:2～70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(I)所示的手性苯并呋喃螺氧化吲哚类化合物。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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