CN1089607C - 抗卷旋杆菌的菌苗复合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗菌苗复合物，该复合物对卷旋杆菌具有特异性和非特异性，并通过免疫调节来调节肌体的自然防御。该药物还可用于防止疾病复发，特别是防止对常规治疗的耐受性。该药物基本上包括按预定比例的RNA、微生物的选择性膜组分、特别的氨基酸序列、氯化钠和甾体抗炎药，还可同时给药抗生素和抑制分泌的药物。所述药物特别适合于治疗由卷旋杆菌引起的消化道疾病(窦性胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡、食管炎、肝炎)，并防止胃癌和变性感染MALT(与粘膜有关的淋巴样组织)淋巴瘤以及直接或间接与卷旋杆菌感染有关的冠状疾病。

Description

抗卷旋杆菌的菌苗复合物

本发明涉及治疗性和预防性的抗菌菌苗复合物，该复合物对幽门卷旋杆菌(也称为幽门弯曲杆菌)(Helicobacter pylori)、肝卷旋杆菌(Helicobacter hepaticus)和冠状卷旋杆菌(Helicobacter coronari)特异性抗原及非特异性抗原产生免疫作用，并确保免疫调节。

(MARSHALL BJ.WARREN Jr.，在患有胃炎和消化溃疡病之人胃中尚未鉴定的弯曲芽孢杆菌(Unidentified curved bacilli in the stomach ofpatients with gastritis and peptic ulceration)，Lancet 1984；i：1311-3)。

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众所周知，在微生物学中，壁、膜或荚膜(组合或单独的，溶解在培养介质中的形式)表面上的抗原是糖蛋白、多肽或多糖性质的。

与结合因素如蛋白多糖或多糖膜物质、致病微生物的提取物之核糖体源中的核糖核酸(RNA)结合的菌苗可用于制备非细胞菌苗(参看Inf.and Immunity，1，574-82，1970和WO 94/22462)。

这些菌苗使用与特异性测定的微生物疾病相一致的特异性抗原。

然而，抗原作用实质上与微生物细胞之间的(特别是核糖体)RNA水平有关。免疫活性细胞(CIC)直接使用RNA作为活性运载体。

为制备本发明复合物，对于血清型卷旋杆菌细菌抗原，借助于优选共价键的联接，将核糖体RNA优选偶联在优选于III型胶原中存在的糖蛋白性质的氨基酸序列上。在人类中，胶原几乎是肌体的第三蛋白。III型适合于氨基酸序列，并存在于皮肤、血管壁和消化道粘膜上皮中。

在本发明复合物中，我们稳定并使用了细胞膜组分，即相同微生物中可以产生核糖体RNA的组织。该膜组分包含所有的肽多糖物质，而且还已知为免疫佐剂。

除幽门卷旋杆菌、肝卷旋杆菌和冠状卷旋杆菌外，膜组分——葡多糖或蛋白多糖——不同微生物中通过抽提核糖体来提供RNA的组织也是有益的，这些微生物是以其致免疫性(补充巨噬细胞，激活T淋巴细胞，增强免疫球蛋白的合成，特别是IgA的分泌(11S)，增加吞噬细胞，以及刺激附属T细胞)而为人所熟知的。

其理由如下：在完全由幽门卷旋杆菌、肝卷旋杆菌和冠状卷旋杆菌诱发的病理情况下，肌体除产生特异性的体液应答外，还在保护个体的过程中产生细胞应答以暂时缓和抗体的不足。

众所周知，细胞介导的应答在其原位不产生抗体，而只是形成致敏性且对所产生的抗原特异性的淋巴样细胞。

T淋巴细胞通过其本身和/或细胞因子起作用，并且可观察到炎性类型的应答或者细胞毒性的应答。

卷旋杆菌属细菌的致病力取决于其侵占胃粘膜的能力、在胃液中的存活能力、尽管宿主中有免疫应答但可在其中增殖的能力、以及产生通常非可逆性损伤(腺癌、胃淋巴瘤或MALT“与粘膜有关的淋巴样组织”的淋巴瘤)的能力，

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在注射期间如果免疫应答不足，产生对吞噬细胞的抵抗性，诱导细胞凋落，等等。

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本发明的复合物包括双分子，该双分子是通过将与靶相连之氨基酸的一个功能臂和相应于所述功能臂之组成的描述密码的RNA遗传臂相偶联而形成的。

A、可使用的核糖体RNA是选自以下物质的提取物或它们的混合物，但不仅限于以下物质：

——幽门卷旋杆菌(或弯曲杆菌)、肝卷旋杆菌、冠状卷旋杆菌

——肺炎克雷白氏杆菌

——链球菌(肺炎或化脓)

——金黄葡萄球菌

——粘质沙雷氏菌

——大肠埃希氏杆菌

——鼠伤寒沙门氏菌

——棒状杆菌(粒状、小型棒状和痤疮)

——分枝杆菌(结核、耻垢、龟)

——Hemophilus influenzae

——II型肺炎球菌

——龋齿罗氏菌

——大肠杆菌

——痢疾志贺氏菌

——肠球菌

——诺卡氏菌(星状、巴西、玫瑰色、不透明、红色)

——卡尔默蒂和盖兰(Calmette和Guerin)杆菌。

RNA的重均分子量在5104-108道尔顿。

现已有多种制备RNA的工业方法。在此作为实例引述在Infect.andImmunity，1，574-82，1970中描述的方法：将细菌捣碎，然后进行分级沉淀，溶解核糖体蛋白，通过Pronase抽提沉淀出的RNA，最后用离子交换色谱纯化。

如果RNA是通过酶法制得的，最后的纯化过程可通过分子筛色谱来完成。可特别参考以下文献：

—C.EHRESMAN(1972)，Biochimie，54，901

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—M.SANTER(1973)，J.Bact.，116，1304

—NOMURA(1974)，Ribosomes，Ed.Cold Spring Harbor LaboratoryB、可使用的细菌细胞膜组分可以是以下物质的提取物，但并不限于以下物质：

1、对于荚膜多糖

a、幽门卷旋杆菌和肝卷旋杆菌

b、肺炎克雷白氏杆菌

c、肺炎链球菌

d、Hemophilus influenzae

e、大肠埃希氏杆菌a、幽门卷旋杆菌和肝卷旋杆菌

[HILLS BA，胃粘膜屏障：幽门卷旋杆菌消化胃表面活性剂并使其失去保护的证据(Gastric mucosal barrier：evidence for Helicobacterpylori ingesting gastric surfactant and deriving protection from it)，Gut，1993年5月，34(5)：588-93；

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LUGTENBERG，B.，J.Meijers，R.PETERS，P.Van der Hock和L.VanAlphen(1975)，大肠埃希氏杆菌K12之“主要外膜蛋白”电泳分解成4个带(Electrophoretic resolution of the“major outer membraneprotein”of Escherichia coli K12 into four bands)，FEEBS Lett.58：254-258]。

2、对于膜脂多糖(LPS)

——棒状杆菌(avidum、牛、白喉、产酶、马、带形、菜豆、faciens、flavidum、梭形、粒状、栗色、增生、诡谲、液化、小型、微代谢、化脓、肥肿、干燥)，

——以及革兰氏弱性(gram-moins)菌：

—幽门卷旋杆菌、肝卷旋杆菌、冠状卷旋杆菌

—克雷白氏杆菌(肺炎和鼻硬结)

—鼠伤寒沙门氏菌

—沙雷氏菌(海红、corralina、印度、普利茅斯、kiluea)

—脑膜炎奈瑟氏球菌

—大肠埃希氏杆菌

[GOODWIN C.S.“幽门卷旋杆菌：其于1982年4月的培养物的10周年纪念(Helicobacter pylori：10^th anniversary of its culture in April1982)”，Gut 1993，34：293-4；

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3、对于膜蛋白

—幽门卷旋杆菌

—大肠埃希氏杆菌

—粘质沙雷氏菌

—化脓链球菌

—鼠伤寒沙门氏菌幽门卷旋杆菌、肝卷旋杆菌、冠状卷旋杆菌

—GOBERT(B.)，LABIGNE(A.)，de KORWIN(J.D.)，CONROY(M.C.)，BENE(M.C.)，FAURE(G.C.)，幽门卷旋杆菌的聚合酶链反应(Polymerase chain reaction for Helicobacter pyroli)，Rev.Esp.Enf.Digest.1980，78(suppl.1)，4；

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—G.W.GOODMAN(1979)，新型B-淋巴细胞激活剂内毒素蛋白的化学和物理性质的特征(Characterization of the chemical andphysical properties of a novel B-lymphocyte activator endotoxin protein)，Infect.and Immun.，1979，24(3)，685-96。

4、对于磷壁酸和脂磷壁酸

链球菌、葡萄球菌和乳芽孢杆菌(革兰氏阳性菌的表面是由通过磷酸二酯桥联接的磷壁酸组成的，该磷壁酸是甘油的聚合物)。

以下文献描述了制备方法：

—M.M.BURGER(1966)，磷壁酸：抗原决定子，链分离，和它们在细胞壁上的位置(Teichoic acids：antigenic determinants，chainseparation，and their location in the cell wall)，Microbiology 56，910-17；

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—G.A.MILLER(1976)，链球菌脂磷壁酸对鼠宿主应答的作用(Effects of streptococcal lipoteichoic acid on host response in mice)，Infect.and Immun.，1976，13，(5)，1408-17；

—A.J.WICHEN等人(1975)，脂磷壁酸：新一类的细菌抗原(Lipoteichoic acids：a new class of bacterial antigens)，Science，187，1161-67。可行的不同剂量RNA

^*FISKE和SUBBAROW，磷的剂量，用于质量控制的离子柱交换HPLC色谱(Dosage du phosphore.Chromatographie HPLC sur colonneechangeuse d′ions pourle controle qualitatif)，J.Biol.Chem.(1926)，66，375。蛋白

^*LOWRY(J.Biol.Chem.(1951)，193，265-75)。己糖

^*T.A.SCOTT，蒽酮中的比色计剂量(Dosage colorimetr，al′anthrone)，Anal.Chem.(1953)，25，1956-61。己糖胺

^*L.A.ELSON(Biochem.J(1953)，27，1824-28)。脂多糖

^*J.JANDA和E.WORK(Febs Letters，1971，16(4)，343-45)。C、其他免疫佐剂

除膜组分外，还有：

—III型胶原

—氯化钠。

所使用的III型胶原具有如下特征：

a、接近如下序列的氨基酸序列(浓度以g/kg表示)：

—天冬氨酸            AA          51.5

—羟基脯氨酸          HP          107.0

—苏氨酸              TH          16.1

—丝氨酸              SE          27.8

—谷氨酸              AG          95.9

—脯氨酸              PR          124.0

—甘氨酸              GL          149.0

—丙氨酸              AL          87.9

—缬氨酸              VA          23.3

—蛋氨酸              ME          7.5

—异亮氨酸            IL          14.4

—亮氨酸              LE          27.8

—酪氨酸              TY          6.7

—苯丙氨酸            PA          14.4

—赖氨酸              LY          28.6

—组氨酸              HI          5.5

—精氨酸              AR          73.0

b、分析类型如下：

—颜色                            黄白色

—表观密度                        250g/l

—含水量                          6％

—10％溶液的pH值                  6.9

—40℃下的Engler浓度              2.5

(溶液为17.75％)

—原料比例                        0.9％

—灰量                            2.2％

—Fe+Cu+Ca的比例                  462mg/kg

—重金属          通过电弧发射光谱没有发现

—元素分析        C 46.80％

                  H 7.10％

                  N 14.96％

本发明复合物的组成涉及核糖体RNA或RNA片段、膜组分(例如肺炎克雷白氏杆菌的蛋白多糖)和III型胶原，并添加有氯化钠和抗炎药，其可以不产生任何毒性的小剂量给药，产生高水平的保护和治愈作用。

优选制剂是上述组成的注射剂型，但也可使用与医疗应用相配适的制剂和/或载体或添加剂。菌苗复合物的作用机理

本发明的治疗(菌苗)复合物类似于特异性菌苗(通过“惰性系统”，该系统的目的是增加重组亚单元的菌苗和由肽组成之菌苗的免疫遗传力)，并且是具有淋巴因子特征的非特异性菌苗，其固定在巨噬细胞上，并在与卷旋杆菌面对面的免疫应答中起到最重要的作用。[KAZI，J.I.，SINNIAH，R.，JAFFRAY，N.A.，ALAM，S.M.，ZAMAN，V.，ZUBERI，S.J.和KAZI，A.M.，在与幽门弯曲杆菌有关的慢性胃炎中的细胞和体液免疫应答(Cellular and humoral immune responses in Campylobacterpylori-associated chronic gastritis)，J.Pathol.159：231-237，1989]。

从1974-75(A.S.和G.P.YOUMANS)以来，一直认为对RNA免疫应答的抑制作用可通过各种不同的抑制剂来实现。

YOUMANS仅针对一种细菌源(结核分枝杆菌)进行了研究，其中“寄生现象”仅是在细胞内有。

VENNEMAN等人在1972年认为，真正的抗原能够结合在RNA上，而其起到佐剂的作用。将它们和核糖体RNA一起接种在小鼠上，所述RNA是在65℃下用苯酚抽提脑膜炎沙门氏菌之核糖体得到的。接种30天后，证实动物得到的保护比活微生物源菌苗(减活)更好。

普遍认为保护水平与注射的RNA量有关。

例如，肺炎链球菌提取物核糖体RNA诱导体液性质的保护作用，而肺炎克雷白氏杆菌提取物核糖体RNA可诱导细胞性质的保护作用。

[TRIEU-CUOT，P.，G.GERBAUD，T.LAMBERT和P.COURVALIN(1985)，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之间的遗传信息的体内转移(In vivo transfer of genetic information between gram-positiveand gram-negative bacteria)，EMBO J.4：3583-3587]。

体内注射在小鼠和豚鼠中的混合物可起到蜂窝状巨噬细胞的作用。

给药溶血范围的酸性磷酸酶直接与小鼠脾细胞接触后，该“暂时”的作用重新恢复。

用本发明治疗和菌苗复合物进行的治疗在期间可产生细胞和体液免疫刺激作用，以及对幽门卷旋杆菌非常明显的特异性和非特异性作用。病人的肌体被激动以“排斥被感染的细胞”。通过被同时激发的PMN(多形核白细胞)和单核细胞的作用，还可得到痊愈。

[ANDERSEN LP，NIELSEN H，在人多核形白细胞和单核细胞的巨噬作用后幽门卷旋杆菌的存活率和超结构变化(Survival andultrastructural changes of Helicobacter pylori after phagocytocis by humanpolymorphonuclear leukocytes and monocytes)，APMIS，1993年1月，101(1)：61-72；

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该治疗机理可借助于由上述佐剂(膜蛋白多糖、III型胶原、氯化钠的组合)调理的(非特异性细菌核糖体)RNA产生天然无性繁殖系。

该无性繁殖系诱导对抗遗传型抗体的免疫作用，并对与细菌有关联的位置产生抗体。为减小或抑制炎性反应，在用本发明菌苗复合物治疗时需要通过I.V.或I.M.途径使用磷酸二钠形式的类皮质体液(例如倍他米松型)，其剂量为20-60mg。

该作用还伴随着内源性干扰素的产生，以及N.K.细胞的活化。

本发明免疫调节菌苗复合物的目的是诱导局部免疫应答，并通常可产生防止或至少降低(有可能降低至只有自动防御)进入至肌体中的感染物质的增殖的作用。

—PRUUL，H.，LEE，P.C.，GOODWIN，C.S.和MACDONALD.，P.J.，幽门弯曲杆菌与人免疫防御机制的相互作用(Interaction ofCampylobacter pyloridis with human immune defence mechanisms)，J.Med.Microbiol.，23：233-238，1987；

—RATHBONE，B.J.，WYATT J.I.，WORSLEY，B.W.，SHIRES，S.E.，TREJDOSIEWICZ，L.K.，HEATLEY，R.V.和LOSOWSKY，M.S.，在非溃疡性消化不良中对胃幽门弯曲杆菌的系统和局部抗体应答(Systemicand local antibody response to gastric Campylobacter pyloridis in non-ulcerdyspepsia)Gut 27：642-647，1986；

—STACEY，A.R.，HAWTIN，P.R.和NEWELL，D.G.，对幽门卷旋杆菌消化的局部免疫应答(Local immune responses to Helicobacter pyloriingections)。以及Malgertheimer，P.和Ditschuneit，H.(Eds.)：幽门卷旋杆菌、胃炎和消化溃疡(Helicobacter pylori，Gastritis and PepticUlcer)，Springer Verlang，Berlin-Heidelberg，1990，第162-166页。

另外，本发明治疗复合物的创造性在于，通过发挥后感染作用减轻或消除“抑制性细胞”的存在，通过防御性细胞和/或体液应答产生抗溃疡反应。这是对Kist和Coll于1993年提出的病症的治疗应答。

[KIST M，SPIEGELHALDER C.，MORIKI T.，SCHAEFER HE，幽门卷旋杆菌(染色151)和大肠弯曲杆菌与人周围多形核粒细胞的相互作用(Interaction of Helicobacter pylori(stain 15)and Campylobacter coliwith human peripheral polymorphonuclear granulocytes)]。

并可防止感染的复发。

—BORODY T.，ANDREWS P.，MANCUSO N.，JANKIEWICZ E.，BRANDL S.，根除4年后幽门卷旋杆菌重新感染(Helicobacter pylorireinfection 4 years post-eradication)，Lancet 1992，339：1295；

—BELL GD，POWELL KU，BURRIDGE SM，HARRISON G，RAMEH B，WEIL J.等人，明显地成功根除幽门卷旋杆菌感染后重新感染或复发：对十二指肠溃疡病患者治疗的暗示(Reinfection orrecudescence after apparently successful eradication of Helicobacter pyloriinfection：Implications for treatment of patients with duodenal ulcerdisease)，Q J Med 1993，86：375-382。

总之，本发明的治疗复合物通过产生RNA分子而起到操纵进程的作用，该RNA分子阻断幽门卷旋杆菌的感染并增强免疫防御。

[SUERBAUM，S.，C.JOSENHANS和A.LABIGNE(1993)，幽门卷旋杆菌和Helicobacter mustelae flaB flagellin基因的克隆和遗传特征以及通过electroporation介导的等位基因交换构建幽门卷旋杆菌flaA和flaB阴性变异体(Cloning and genetic characterization of theHelicobacter pyroli and Helicobacter mustelae flaB flagellin genes andconstruction of H.pylori flaA-and flaB-negative mutants byelectroporation-mediated allelic exchange)，J.Bacteriol.175：3278-3288；

—HAAS，R.，T.F.MEYER和J.P.VAN PUTTEN(1993)，使用变换子穿梭诱变对天然活性株进行遗传转换由此产生的幽门卷旋杆菌无鞭毛变异体(Aflagellated mutants of Helicobacter pylori generated by genetictransformation of naturally competent strains using transposon shuttlemutagenesis)Mol.Microbiol.8：753-760；

—CHEN M，LEE A，HAZELL S，HU P，LI Y，对卷旋杆菌的保护性免疫作用需要刺激普通粘膜免疫系统(摘要)(Protectiveimmunisation against Helicobacter the need for stimulation of commonmucosal immune system)，Gastroenterology 1993，104(补编)：A681]。

另一方面，已观察到在所进行的各种不同的临床实验中，本发明的复合物能够非常成功地代替通常需要三重治疗的常规治疗法，其中有显著的细菌耐受性。菌苗复合物的给药方法

本发明菌苗复合物可通过口服或非胃肠道途径给药：

^*或直接静脉注射

^*或缓慢灌注

^*或皮下注射

^*或透皮途径(24小时)

这些不同的方法都已实验成功。

每日剂量或给药频率大部分取决于病人的状况。超剂量不会产生任何危险，这是因为复合物没有毒性。静脉途径给药

可使用1周-1个月的时间，治疗时每周的每天包括缓慢灌注500ml包含以下物质的溶液：

—0.9％氯化钠

—40μg膜糖组分(肺炎克雷白氏杆菌的蛋白多糖)

—30μg以下物质的RNA(核糖体)：

^*幽门卷旋杆菌               7μg

^*肺炎双球菌                 7μg

^*化脓链球菌(A12)            7μg

^*肺炎克雷白氏杆菌           7μg

^*Hemophilus influenzae      2μg

—10μg所述的III型胶原

—8mg倍他米松磷酸二钠(或者2ml注射溶液)

对于可走动的患者，缓慢I.V灌注的治疗可用皮下注射来代替，每个注射溶液包括：

—40μg膜糖组分(肺炎克雷白氏杆菌的蛋白多糖)

—30μg以下物质的RNA(核糖体)：

^*幽门卷旋杆菌           7μg

^*肺炎双球菌             7μg

^*化脓链球菌(A12)        7μg

^*肺炎克雷白氏杆菌       7μg

^*Hemophilus influenzae  2μg

—10μg所述的III型胶原

—0.5ml的0.9％氯化钠

—4mg倍他米松磷酸二钠(或者1ml注射溶液)

该治疗可持续几周。口服途径给药

每日2片，只在早晨空腹吞服1次，每片包括：

—400μg膜糖组分(肺炎克雷白氏杆菌的蛋白多糖)

—300μg以下物质的RNA(核糖体)：

^*幽门卷旋杆菌          70μg

^*肺炎双球菌            70μg

^*化脓链球菌(A12)       70μg

^*肺炎克雷白氏杆菌      70μg

^*Hemophilus influenzae 20μg

—100mg所述的III型胶原

—2mg倍他米松磷酸二钠

该治疗在1个月中每日给药2片，然后在3个月的期间中重复每日给药2片的疗程每月1周。透皮途径给药

粘性透皮给药系统包括储药部分和可透过的膜，该膜使活性成分连续地透过至皮肤，并以恒定的速率到达血液循环中。

该装置可固定在健康、干燥且少毛的皮肤表面上(例如腹部或胸部的侧皮)。

其包括：

—聚合物粘合剂

—粘合剂的基体：聚乙烯

—聚硅酯保护过滤器

其内含物与片剂的相同，且其剂量与口服给药的相同(每贴含2片的量)。

以下实施例不是限制性的，而是用于详细说明本发明治疗菌苗复合物的作用。

实施例1

Robert G.先生，64岁，由于上腹部痛而住院，胃灼热且腹部疼痛，并伴有排泄问题，交替的腹泻和便秘。消化道内窥镜通过贲门开口检查了胃—食管回流的病理状况，其已形成了食管炎和食管底部的消化溃疡。

用脲酶的快速测试进行了活组织检查。该解剖病理学的检查和组织培养都证实了幽门卷旋杆菌的存在。

进行了常规治疗(抑制分泌药和二种抗生素)。临床上三重治疗都没有治愈。

在治疗后的六周，以¹³C标记的尿素进行的根除检查呼吸测试是阳性的，得出细菌已增殖的结论。

以皮下注射液的形式用本发明的菌苗复合物进行了治疗。

1个月后，临床上观察到愈合，以¹³C标记的尿素进行的呼吸测试是阴性的。

6个月后，以¹³C标记的尿素进行新检查呼吸测试和内窥镜检查，表明已得到愈合。

1年后，已痊愈。

实施例2

Serge Y.先生，48岁，为B型窦性胃炎。用IV剂型的免疫调节复合物治疗(以前的治疗仅是包敷胃部)。连续治疗后15天，临床上得到愈合。1年后检查(以¹³C标记的尿素进行的呼吸测试)为阴性。

实施例3

Pierre K.先生，内窥镜检查证实为十二指肠溃疡(以及活组织检查，脲酶测试，ELISA测试)。

也进行口服给药的治疗。3周后，临床上得到愈合。

6周后，以¹³C标记的尿素进行的呼吸检查证实根除。

6月后，没有任何复发迹象，而且Elisa测试表明抗体浓度不明显(小于50％)。实施例4

Sarah L.女士，为与B型胃炎有关的十二指肠溃疡。

发现在同胞中存在胃癌。检测结果表明所有测试方法的结果都是阳性的：培养、组织学、病毒基因组扩增(PCR)、脲酶测试。

然后开始1周的静脉治疗和6个月的皮下给药治疗。

将其高度危险性通知家属，在第3个月进行内窥镜和活组织检查：PCR、细胞学、培养、CLO测试，结果都是阴性的。

第6个月，呼吸测试(¹³C)证实临床痊愈。

Claims (8)

1、特异性治疗免疫调节复合物，其特征在于，其包括

——双分子，该双分子是通过将连接在靶上的氨基酸的功能臂与相应于所述功能臂组成的描述密码的RNA的遗传臂相偶联而构成的，

——糖肽和/或脂多糖的细菌膜组分，

所述核糖核酸(RNA)源自于核糖体以及以下物质的提取物：幽门卷旋杆菌、肝卷旋杆菌、冠状卷旋杆菌、弯曲杆菌、或它们的混合物。

2、根据权利要求1的免疫调节复合物，其特征在于，所述氨基酸是胶原氨基酸。

3、根据权利要求2的免疫调节复合物，其特征在于，所述胶原氨基酸选自于：天冬氨酸、羟基脯氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、或它们的混合物。

4、根据权利要求1-3之一的免疫调节复合物，其显著地避免消化道的原病理状况的复发，用作遗传型抗菌抗体的抗遗传型菌苗。

5、根据权利要求1-3之一的免疫调节复合物，其是用作防止常规治疗中的细菌耐受性的药物。

6、根据权利要求1-3之一的免疫调节复合物，其与类皮质激素类型的抗炎药组合形成药物组合物。

7、根据权利要求1-3之一的免疫调节复合物，其特征在于，其成型为以不同途径给药的剂型：灌注、静脉注射、皮下注射、透皮装置。

8、根据权利要求1-3之一的免疫调节复合物在制备通过产生抗体以及内源性干扰素而治疗卷旋杆菌细菌引发的疾病的药物中的应用。