CN108956751A - 一种测定气相分子位点间距离的方法 - Google Patents

一种测定气相分子位点间距离的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种测定气相分子位点间距离的方法。该方法包括以下步骤：反应物正离子通过ESI正模式离子化，在LIT中采用全扫描模式检测正离子；反应物负离子通过ESI负模式离子化，在LIT中采用全扫描模式检测负离子；正、负离子选择性传输进入LIT进行反应，反应时间1‑1000ms，采用质量分析器检测反应产物，以此确定反应是否发生；再次进行反应，并选择共价修饰离子进行串级质谱分析，用于鉴别反应活性位点；计算获得底物能量最低构象，在此基础上测量出反应活性位点与互作位点之间距离，由此得出大分子的两位点间距。气相离子/离子反应方法反应速度快、易于控制以及高效反应位点分析，及时检测反应中间体的功能也有利于反应机理的研究。

Description

一种测定气相分子位点间距离的方法
技术领域
本发明涉及一种物质气相尺寸的测定方法。更具体地，涉及一种测定气相分子位点间距离的方法。
背景技术
生物分子结构与功能关系的研究一直是生命科学领域的重点方向。生物分析化学领域中，如何开发快速可靠的生物分子构效关系分析方法，仍然具有挑战性。质谱可用于测量气相离子质荷比，具有分析速度快，灵敏度高的特点，串级质谱方法可用于研究生物大分子一级结构。同时，新方法的开发使质谱具有分析生物分子高级结构能力，在生物分子反应特性研究中显示出巨大的潜力。传统的气相离子/离子反应(如电子转移解离ETD)可用于蛋白质翻译后修饰位点的鉴定，但难以提供生物分子功能相关的结构或构象信息。
液相体系中常采用交联剂来研究生物大分子之间的相互作用或空间结构，通过改变化学交联剂的臂长可以分析所关心位点之间的距离。此外，交联反应还可以稳定分子间的弱相互作用。由此方法与质谱检测相结合的技术如XL-MS(cross linking massspectrometry)广泛应用于蛋白质和核酸的研究中。然而，交联反应往往会使得质谱分析的前处理过程变得较为复杂，提高了分析成本，并降低分析效率。因此，需要提供一种反应速度快、易于控制并提供高效反应位点分析的分析方法。
发明内容
为了实现以上目的，本发明公开了一种测定气相分子位点间距离的方法，通过采用相反极性离子源分别将两种反应物离子化，并将离子化的正负离子通入离子反应器使之发生反应，从而进行分析。该分析方法反应速度快、易于控制并提供了高效的反应位点分析。
根据本发明的测定气相分子位点间距离的方法，包括以下步骤：
反应物正离子通过电喷雾离子源(ESI)正模式离子化，在线性离子阱(LIT)中采用全扫描模式检测正离子。具体为：制备反应物正离子储备液，稀释到终浓度，即0.1-100μmol/L，形成正离子模式溶液；使用进样针移取正离子模式溶液流动注射进样，置于电喷雾离子源(ESI)离子源离子化，形成离子化正离子溶液。流速1μL/min至3μL/min，离子化电压为+3.5KV至+4.0KV，质谱进样口毛细管温度为250℃至260℃。之后，执行正离子扫描模式，扫描范围为质荷比m/z＝150～1600，由此确定正离子数量信息，并根据所确定的结果进行调节，以达到所需正离子数量。
反应物负离子通过ESI负模式离子化，在LIT中采用全扫描模式检测负离子。具体为：制备反应物负离子储备液，稀释到终浓度，即0.1-100μmol/L，形成负离子模式溶液；使用进样针移取负离子模式溶液流动注射进样，置于ESI离子源离子化，形成离子化负离子溶液。流速5μL/min至10μL/min，离子化电压为-4.8KV至-4.5KV，质谱进样口毛细管温度为250℃至260℃。之后，执行负离子扫描模式，扫描范围为质荷比m/z＝150～1500，由此确定负离子数量信息，并根据所确定的结果进行调节，以达到所需负离子数量。
正、负离子选择性传输进入LIT进行反应，反应时间1-1000ms，采用质量分析器检测反应产物，以此确定反应是否发生。具体为：通过四极杆从离子化正离子溶液中选择出带2个正电荷的正离子作为反应物通过正离子传输通路传输进入LIT中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间10ms；通过四极杆从离子化负离子溶液中选择出带1个负电荷的负离子作为反应物通过负离子传输通路传输进入LIT中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间100ms。将正、负离子聚焦到LIT中反应1-1000ms，并采用质量分析器检测反应产物质荷比，以此确定反应是否发生。LIT中所发生的反应为在正负离子相互吸引形成稳定中间体的前提下，可以发生的具有距离选择性的反应。
进一步的，LIT中所发生的反应为共价键修饰反应。
再次进行反应，通过四极杆从离子化正离子溶液中选择出带2个正电荷的正离子作为反应物通过正离子传输通路传输进入LIT中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间10ms；通过四极杆从离子化负离子溶液中选择出负离子(此处选择带-1电荷PLP离子作为底物)作为反应物通过负离子传输通路传输进入LIT中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间100ms。将正、负离子聚焦到LIT中反应1-1000ms，并选择共价修饰离子(即，共价交联离子)进行串级质谱分析，鉴定反应活性位点(即，结合位点)。
为获得足够量共价修饰离子，可能需要进行富集，即反复进行反应并选择出共价修饰离子，直至足量可实现二次分析。所述串级质谱分析方法是在保留修饰的前提下，可以使共价修饰离子产生碎片的二级或多级质谱方法。
进一步的，所述串级质谱分析方法是诱导碰撞解离二级质谱方法。
以吡哆醛-5-磷酸(PLP)和带多个正电荷的多肽离子为例，离子阱中的正负离子间的库仑引力能拉近多肽与PLP距离形成反应中间体离子，使负离子有更高的几率与正离子的质子化位点相互作用，可称之为互作位点。然而能否发生共价交联则取决于气相多肽的空间结构。PLP的醛基需要接近多肽N末端氨基才能形成共价修饰，可将此处的醛基与多肽N末端氨基称之为反应活性位点。因此，PLP醛基到磷酸基(去质子化位点)之间的距离与多肽N末端氨基到胍基(质子化位点)之间的距离是否接近，是共价反应是否进行的关键。
计算获得底物能量最低构象，在此基础上测量出反应活性位点与互作位点之间距离，由此得出大分子的两位点间距。具体为：应用Gaussian 09程序包，并采用密度泛函理论(DFT)方法优化结构，设定原子的基组，分子初始结构由gaussview 5.0创建，计算获得底物能量最低构象，在此基础上测量出反应活性位点与互作位点之间距离，由此得出大分子的两位点间距。
以气相席夫碱(Schiff base)反应为例，反应进程如以下反应式1所示。
吡哆醛-5-磷酸(PLP)作为刚性小分子被负离子源离子化，并和带多个正电荷的多肽离子在库仑引力作用下相互接近，并形成稳定中间体(Mim)。随着空间距离的减小，稳定中间体可能会发生两种类型的反应：主导的反应是质子从多肽离子转移到PLP负离子。另一方面，多肽(或蛋白质)N端和赖氨酸侧链上均具有一个伯氨基团，多肽上的伯氨可与PLP上的醛基发生可逆反应，形成席夫碱，此过程从反应中间体中脱去水分子形成共价键。此席夫碱共价修饰反应具有距离选择性，并且产物可以通过串级质谱分析。故采用质量分析器分析产物，并通过串级质谱分析产物碎片，由此确定反应活性位点；采用量子化学计算方法分析实验条件下小分子结构与两位点间距，最终获得大分子的两位点间距。
与传统的液相生物反应方法相比，由于反应前底物可进行选择，反应后的产物或中间产物也可选择性直接分析，故这方法特异性高，可以避免副反应的干扰，同时也可避免液相产物质谱分析时的离子化影响。此外，气相离子/离子反应方法反应速度快(几秒钟)、易于控制(反应物可以选择性传输避免干扰)以及高效反应位点分析(使用富集串级质谱)，及时检测反应中间体的功能也有利于反应机理的研究。
附图说明
应说明的是，下面描述中的附图仅示意地示出了一些实施例，并没有包括所有可能的实施例。
图1示出了根据本发明的测定气相分子位点间距离的方法流程图；
图2a示出了血管紧张素I正离子模式质谱图；
图2b示出了PLP负离子模式质谱图；
图2c示出血管紧张素I(+3)反应产物质谱图；
图2d示出反应质谱图中非PTR产物局部放大；
图2e示出了血管紧张素I(+2)反应产物质谱图；
图2f示出了反应产物质谱图中非PTR产物局部放大；
图3示出了血管紧张素I(+2)与PLP共价交联产物CID分析；
图4示出了血管紧张素I(+3)与PLP共价交联产物CID分析；
图5示出了PLP量化计算优化结果。
具体实施方式
为了体现本发明的特征与优点，典型实施例将在以下的说明中详细叙述。应理解的是本发明能够在不同的实施例上具有各种的变化，其皆不脱离本发明的范围，且其中的描述及图示在本质上是当作说明之用，而非用以限制本发明。
参照图1，根据本发明的测定气相分子位点间距离的方法流程为：
反应物正离子通过电喷雾离子源(ESI)正模式离子化，在线性离子阱(LIT)中采用全扫描模式检测正离子；
反应物负离子通过ESI负模式离子化，在LIT中采用全扫描模式检测负离子；
正、负离子选择性传输进入LIT进行反应，反应时间1-1000ms，采用质量分析器检测反应产物，以此确定反应是否发生；
再次进行反应，并选择共价修饰离子进行串级质谱分析，用于鉴别反应活性位点；
计算获得底物能量最低构象，在此基础上测量出反应活性位点与互作位点之间距离，由此得出大分子的两位点间距。
下面结合实施例来详细阐述本发明的测定气相分子位点间距离的方法。
实施例
为实现反应，采用一套由三段线性离子阱组成的离子反应器与质量分析器，两套连续大气压进样界面用于传输正负离子进入线性离子阱。应指出所述反应装置并非限制本发明内容，具有相同功能的线性离子阱和质量分析器，均可应用于本发明。
取1μM的多肽DRVYIHPFHL(血管紧张素I)溶解到1.0mL甲醇/水/甲酸(50:50:0.1,v/v/v)中，得到1mM储备液。取10μM的吡哆醛-5-磷酸(Pyridoxal-5-phosphate,PLP)溶解到1.0mL甲醇/水(50:50,v/v)中，配制成1mM储备液。实验前，将以上两种储备液稀释到终浓度：10μmol/L。使用进样针移取500μL前述稀释到终浓度的多肽样品正离子模式溶液流动注射进样，流速1μL/min，置于ESI离子源离子化。离子化电压为+3.5KV，质谱进样口毛细管温度为260℃。之后，执行正离子扫描模式，扫描范围为质荷比m/z＝150～1600，所得血管紧张素I正离子模式质谱图如图2a所示，由此确定正离子数量信息，并根据所确定的结果进行调节(例如补充血管紧张素I)，以达到所需血管紧张素I正离子数量。使用进样针移取500μL前述稀释到终浓度的PLP负离子模式溶液流动注射进样，流速5μL/min，置于ESI离子源离子化。离子化电压为-4.8KV，质谱进样口毛细管温度为250℃。之后，执行负离子扫描模式，扫描范围为质荷比m/z＝150～1500，所得PLP负离子模式质谱图如图2b所示，由此确定负离子数量信息，并根据所确定的结果进行常规调节(例如补充PLP)，以达到所需PLP负离子数量。
通过四极杆从所得到的离子化多肽正离子溶液中选择出带2个正电荷的血管紧张素I离子作为反应物通过正离子传输通路传输进入线性离子阱中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间10ms；通过四极杆从所得到的离子化PLP负离子溶液中选择出带1个负电荷的PLP离子作为反应物通过负离子传输通路传输进入线性离子阱中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间100ms。将正、负离子聚焦到线性离子阱中反应100ms并采用质量分析器检测反应产物质荷比，所得谱图如图2e所示，其中气相共价修饰产物(即，共价交联离子)局部放大如图2f所示。作为对比实施例，通过四极杆从所得到的离子化多肽正离子溶液中选择出带3个正电荷的血管紧张素I离子作为反应物通过正离子传输通路传输进入线性离子阱中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间10ms；通过四极杆从所得到的离子化，选择PLP负离子溶液中选择出PLP离子(-1电荷)作为反应物通过负离子传输通路传输进入线性离子阱中，并用缓冲气(氦气)对其进行冷却，传输时间100ms。将正、负离子聚焦到离子阱中反应100ms并采用质量分析器检测反应产物质荷比，所得谱图如图2c所示，其中气相共价修饰产物(即，共价交联离子)局部放大如图2d所示。
再次反应，并选择共价交联离子(Mco)进行诱导碰撞解离(CID)，鉴定PLP反应活性位点。图3为带+2电荷的血管紧张素I与PLP共价交联离子([M+H+PLP-H2O]+,m/z＝1525.5)CID质谱图，其中，*代表PLP修饰碎片。除了质子转移产物([M+H]+)，也观测到了中性丢失离子([Mpep+H-H2O]+,[Mco-H3PO4]+)，同时产生了部分b-，y-型碎片。其中PLP修饰的碎片均是b-型碎片(b5*至b8*)，而没有y-型碎片。二级谱图表明PLP反应活性位点为多肽N端天冬氨酸上的氨基(多肽N末端氨基)。带+3电荷的血管紧张素I与PLP共价交联离子([Mpep+PLP+2H-H2O]2+,m/z＝763)CID质谱图如图4所示，其中，*代表PLP修饰碎片，表现出相似的结果。
以上实验结果表明，离子阱中的正负离子间的库仑引力能拉近多肽与PLP距离形成反应中间体离子，使负离子有更高的几率与正离子的质子化位点相互作用，可称之为互作位点。然而能否发生共价交联则取决于气相多肽的空间结构。PLP的醛基需要接近多肽N末端氨基才能形成共价修饰，可将此处的醛基与多肽N末端氨基称之为反应活性位点。因此，PLP醛基到磷酸基(去质子化位点)之间的距离与多肽N末端氨基到胍基(质子化位点)之间的距离是否接近，是共价反应是否进行的关键。
应用Gaussian 09程序包优化结构，采用密度泛函理论(DFT)方法(B3LYP)方法优化PLP结构，其中C、H、O、N原子采用6-311+G(d)基组，P原子采用TZVP基组。分子初始结构由gaussview 5.0创建。由此，采用DFT计算气相分子空间构型，进一步求算反应活性位点与互作位点之间的距离。计算正常终止时，获得PLP底物能量最低构象。图5是气相PLP离子能量最优构象，醛基距磷酸基团距离约故可推测血管紧张素I质子化位点到N端氨基约为

Claims (10)

1.一种测定气相分子位点间距离的方法，其特征在于，包括以下步骤：
反应物正离子通过电喷雾离子源(ESI)正模式离子化，在线性离子阱(LIT)中采用全扫描模式检测正离子；
反应物负离子通过ESI负模式离子化，在LIT中采用全扫描模式检测负离子；
正、负离子选择性传输进入LIT进行反应，反应时间1-1000ms，采用质量分析器检测反应产物，以此确定反应是否发生；
再次进行反应，并选择共价修饰离子进行串级质谱分析，用于鉴别反应活性位点；
计算获得底物能量最低构象，在此基础上测量出反应活性位点与互作位点之间距离，由此得出大分子的两位点间距。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应物正离子通过ESI正模式离子化，在LIT中采用全扫描模式检测正离子具体为：制备反应物正离子储备液，稀释到终浓度，形成正离子模式溶液；使用进样针移取正离子模式溶液流动注射进样，置于电喷雾离子源(ESI)离子源离子化，形成离子化正离子溶液，执行正离子扫描模式，扫描范围为质荷比m/z＝150～1600，由此确定正离子数量信息，并根据所确定的结果进行调节，以达到所需正离子数量。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述终浓度为0.1-100μmol/L，且流动注射进样的流速为1μL/min至3μL/min，离子化电压为+3.5至+4.0KV，质谱进样口毛细管温度为250℃至260℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应物负离子通过ESI负模式离子化，在LIT中采用全扫描模式检测负离子具体为：制备反应物负离子储备液，稀释到终浓度，形成负离子模式溶液；使用进样针移取负离子模式溶液流动注射进样，置于ESI离子源离子化，形成离子化负离子溶液，执行负离子扫描模式，扫描范围为质荷比m/z＝150～1500，由此确定负离子数量信息，并根据所确定的结果进行调节，以达到所需负离子数量。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述终浓度为0.1-100μmol/L，且流动注射进样的流速为5μL/min至10μL/min，离子化电压为-4.8KV至-4.5KV，质谱进样口毛细管温度为250℃至260℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述正、负离子选择性传输进入LIT进行反应，反应时间1-1000ms，采用质量分析器检测反应产物，以此确定反应是否发生具体为：通过四极杆从离子化正离子溶液中选择出带2个正电荷的正离子作为反应物通过正离子传输通路传输进入LIT中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间10ms；通过四极杆从离子化负离子溶液中选择出带1个负电荷的负离子作为反应物通过负离子传输通路传输进入LIT中，并用缓冲气对其进行冷却，使其能量降低，传输时间100ms，将正、负离子聚焦到LIT中反应1-1000ms，并采用质量分析器检测反应产物质荷比，以此确定反应是否发生。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，LIT中所发生的反应为在正负离子相互吸引形成稳定中间体的前提下，可以发生的具有距离选择性的反应。
8.根据权利要求1、6或7所述的方法，其特征在于，LIT中所发生的反应为共价键修饰反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述串级质谱分析方法是在保留修饰的前提下，可以使共价修饰离子产生碎片的二级或多级质谱方法。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，所述串级质谱分析方法是诱导碰撞解离二级质谱方法。
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