CN108956737B - 柔性微针式传感器及其制备方法、三维立体状电极及其封装体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种柔性微针式传感器及其制备方法、三维立体状电极及其封装体，所述传感器包括，一个或多个针体部分；基底部分；所述一个或多个针体部分与基底部分相连接，每个针体部分另一末端具有尖锐结构，所述针体部分包括基质以及包封于基质内部的电极，所述电极为立体状电极，并且，所述针体的基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料。

Description

柔性微针式传感器及其制备方法、三维立体状电极及其封 装体

技术领域

本发明涉及电化学传感器的制备领域，提出了一种柔性微针式的电化学传感器的设计思路和制备方法，尤其适用于长时间无痛连续地对人体组织液化学成分的实时检测和分析。

背景技术

临床上，很多疾病的检测和诊断都需要通过采集血液样本或者其它人体液体来实现，分析检测的过程和设备往往昂贵繁重，只能在医院进行，不利于病人在家的自我监测和管理。而且多次重复采血的过程会不仅给患者带来很大的身心痛苦，还容易引发伤口感染。以糖尿病人举例来说，目前最常见的检测血糖的方式是利用指尖采血式的血糖仪来完成。为了能够追踪患者血糖的变化，从而确定相应的个体化的药物治疗方案，患者需要在一天当中三餐前后进行多次重复采血，手指百孔千疮苦不堪言。即使这样，血糖仪也只能捕捉到一天中离散的几个特定时刻的血糖情况，并不能知道血糖连续变化的规律。

除血液外，其它的生物液体，包括组织液、汗液、唾液、泪液等都包含着大量反应人体健康程度的化学指标，如葡萄糖、无机盐和激素等。很多科学研究都证明了这些液体中的化学成分和血液化学成分以及人体健康的相关性。相比于血液，这些液体更容易通过无创或者微创的方式连续不断地获得。随着柔性电子和可穿戴设备的发展，能够长时间连续监测人体化学成分的传感器成为不光是患者也是医学研究的重要需要。

组织液是存在于细胞间隙的液体，不断地与血液进行着物质交换，因此和血液化学成分非常相近，比如葡萄糖、蛋白质、乙醇、无机盐等，是血液检测的一个很好的替代液体。但组织液并不能直接获取，被皮肤屏障阻隔，很难对组织液进行直接检测。

因此，现有技术中对于生物液体检测的便捷性、舒适性以及时间的连续性还有进一步提高的需求。

发明内容

发明要解决的问题

鉴于目前的人体体液成分检测过程中，要么检测过程繁杂、多次检测造成人体创伤较大(采血式检测方法)，因此，具有不宜长时间连续检测的缺点；要么仅仅依靠检测皮肤表面进行基于汗液的检测，因此，具有检测结果可靠性差的担忧。本发明所要解决的技术问题在于，克服目前对人体组织液检测的困难的现状，提供一种适用长时间或多次使用，能够微创介入人体的人体组织液成分的检测设备。

微针提供了一种微创的，能够无痛地打开皮肤屏障，从而接触组织液的方式。微针的直径一般在30～80μm，长度100～1000μm，可以恰好的穿透皮肤角质层，进入表皮组织当中而不触及痛觉神经和血管，避免了疼痛、皮肤损伤以及感染。除了上述特点外，水凝胶制成的微针，由于水凝胶的物质通透性，在与组织液接触后，组织液可以很快就会扩散到微针内部。

具体而言，本发明提供的一种微针式传感器，可以方便的用于皮肤下组织液的采集，而不介入血管，该微针式传感器包括针体部分和基底部分，所述针体部分具有三维立体状电极，该传感器在使用时能够减少使用时痛苦，避免感染，并能够长时间多次使用，并且制备和使用方面，结果可靠性高。

进一步，本发明为了解决目前微针传感器结构单一、制备繁琐、且可靠性存在不足的问题，提供了一种微针传感器用三维立体状电极及其封装体以及它们的制备方法。

用于解决问题的方案

经过发明人长期研究，发现通过以下技术方案能够有效解决上述本领域中存在的问题：

[1].本发明首先提供了一种柔性微针式传感器，所述传感器包括：

一个或多个针体部分；基底部分；

所述一个或多个针体部分与基底部分相连接，每个针体部分另一末端具有尖锐结构，

所述针体部分包括基质以及包封于基质内部的电极，所述电极为三维立体状电极，并且，所述针体的基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料。

[2].根据[1]所述的传感器，所述尖锐结构选自圆锥状、棱锥状、弹头状或箭头状；所述针体的基质还包括一种或多种活性物质，所述活性物质包括药物活性物质或者能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质。

[3].根据[1]或[2]所述的传感器，所述三维立体状电极的状态为电极在所述基质内部具有规则或不规则的三维空间分布状态，优选地，所述电极在基质内部具有拓扑状、梳状、树枝状或螺旋椎体状的一种或多种状态。

[4].根据[1]-[3]任一项所述的传感器，在所述电极表面经过修饰，优选地，所述电极表面经过化学修饰。

[5].根据[1]-[4]任一项所述的传感器，所述针体部分的具有多孔结构；所述至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料源自于水凝胶。

[6].根据[1]-[5]任一项所述的传感器，所述基底部分由包含具有柔性的聚合物材料形成。

[7].根据[1]-[6]任一项所述的传感器，所述多个针体部分以规则或不规则的形状排布于所述基底部分之上，并且每个针体部分相互独立的具有相同或不同的外形。

[8].进而，本发明提供了一种柔性微针式传感器的制备方法，所述传感器包括一个或多个针体部分以及基底部分，所述针体部分包括基质以及基质内部的三维立体状电极，所述方法包括如下步骤：

三维立体状电极的制备步骤；

使用所述基质将所述三维立体状电极封装以形成针体部分的步骤；

将所述针状部分一端与所述基底部分相连接的步骤，并且，

所述针体的基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料。

[9].根据[8]的制备方法，在所述三维立体状电极的制备步骤之后还具有对所述三维立体状电极表面进行修饰的步骤，优选地，所述修饰为化学修饰。

[10].根据[8]或[9]的制备方法，所述三维立体状电极具有不规则的三维空间分布状态，优选地，所述三维立体状电极具有拓扑状、梳状、树枝状或螺旋椎体状的一种或多种状态。

[11].根据[8]-[10]任一项所述的制备方法，所述针体部分的具有多孔结构；所述至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料源自水凝胶。

[12].根据[8]-[11]任一项所述的制备方法，所述基底部分由包含具有柔性的聚合物材料形成。

[13].一种三维立体状电极，具有：

底部和顶部，

沿着底部向顶部的方向形成连续的螺旋锥状，并且，

在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部与顶部最长距离为700-1200微米，

在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部具有的投影面积中的最大宽度为200-600微米,

所述三维立体状电极由包含热固性树脂的材料以及形成于热固性树脂表面的导电层形成。

[14].根据[13]所述的三维立体状电极，所述热固性树脂选自聚酰胺、聚酰亚胺、环氧树脂、酚醛树脂、聚氨酯、不饱和有机硅树脂中的一种或多种，优选为聚酰亚胺。

[15].根据[13]或[14]所述的三维立体状电极，所述三维立体状电极表面经过修饰。

[16].另外本发明还提供了一种三维立体状电极的制备方法，包括如下步骤：

在柔性薄膜上形成电极层以制备平面电极材料，

对所述平面电极材料进行刻蚀以得到具有镂空图案的平面电极，

将所述镂空图案进行拉伸，然后在拉伸状态下进行固化以得到三维立体状电极，

所述镂空图案为螺旋形状。

[17].根据[16]所述的制备方法，所述柔性薄膜为包含热固性树脂的材料形成，并且所述柔性薄膜的厚度为5-300微米。

[18].根据[16]或[17]所述的制备方法，刻蚀包括光刻和/或干法刻蚀。

[19].此外，本发明还提供了一种立体柔性电极封装体，其包括根据[13]-[15]任一项所述的三维立体状电极或者[16]-[18]任一项所述的三维立体状电极的制备方法得到的电极，以及包封所述三维立体状电极的基质，所述基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料以及任选所述基质还包括活性物质，所述活性物质包括药物活性物质或者能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质。

[20].根据[19]所述的封装体，所述至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料源自水凝胶。

[21].此外，本发明还提供了一种根据[19]或[20]所述的立体柔性电极封装体的制备方法，包括如下步骤：

a.准备模具，所述模具具有一个或多个凹槽；

b.将所述三维立体状电极放入凹槽中；

c.然后将模具表面覆盖一层薄片，所述薄片具有与所述凹槽在模具表面开口形状相同形状的通孔，并将所述薄片的通孔与所述凹槽在模具表面开口对齐，形成贯通；

d.将水凝胶通过所述通孔导入所述凹槽中，直至所述水凝胶灌满所述凹槽和通孔形成的空间，通过固化处理使得薄片与水凝胶接触部分产生粘结，任选地，所述水凝胶中包含活性物质，所述活性物质包括药物活性物质或者能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质；

e.干燥水凝胶，脱模。

[22].根据[21]所述的方法，所述模具与所述薄片由包括聚硅氧烷的材料形成，形成所述模具与所述薄片的材料可以相同或不同。

[23].根据[21]或[22]所述的方法，在步骤c之前，所述薄片经过化学处理。

发明的效果

根据本发明的实施方案，能够获得如下的效果：

(1)根据本发明所获的柔性微针式传感器、三维立体状电极以及三维立体状柔性电极的封装体，具有制备方法简单的优点，同时通过本发明的方法制备的三维立体状电极，能够以非常舒展的方式存在于电极封装体中，提高了电极与待测物质的接触面积，提高了仪器检测精度。

(2)根据本发明的柔性微针式的传感器，可以无痛地刺入皮肤，对人体组织液进行检测，从而可以实现对人体健康程度长时间连续地原位实时监测，通式，本发明的微针式传感器在使用属于微创，不会引起意外的感染。

(3)根据本发明的柔性微针式传感器可以实现柔性化设计，容易地在可穿戴设备中应用。

(4)根据本发明的柔性微针式传感器，在介入人体后，人体组织液在微针针体中扩散迅速，能够明显缩短检测响应时间。

(5)柔性微针式的传感器更容易利用针体基质材料(例如水凝胶)的特点与透皮给药相结合，从而实现监测和治疗的一体化。

附图说明

图1为本发明的柔性电化学微针传感器的结构图

图2为本发明一实施例的平面螺旋电极的图案设计

图3为本发明一实施例的由平面螺旋电极变为三维空间立体状螺旋锥形电极的制备方法

图4为本发明一实施例的电极、水凝胶以及柔性基底的成形组装

附图标记说明

图1中1为化学修饰过有空间结构的电极；2为水凝胶针体；3为柔性的聚合物基体；4为PDMS薄片；

图3中1为玻璃片；2为PDMS辅助片；3平面螺旋电极；4通孔

具体实施方式

以下将对本发明进行详细说明，如无特殊声明，本发明所使用的单位均为国际标准单位，对于数值或数值范围应当理解为除了数值本身以外，该数值或数值范围还包括工业上允许的误差。

<第一实施方式>

本发明的第一实施方式中提供了一种柔性微针式传感器，所述传感器包括：一个或多个针体部分；

基底部分，

所述一个或多个针体部分与基底部分相连接，每个针体部分另一末端具有尖锐结构，

所述针体部分包括基质以及包封于基质内部的电极，所述电极为三维立体状电极，并且，所述针体的基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料。

三维立体状电极

本发明所述的三维立体状电极是指在空间上具有三维立体状结构的电极，这样的电极在三维空间中可以具有拓扑状、梳妆、树枝状或螺旋椎体状的一种或多种状态。

三维的立体状结构能够提供给电极更多的反应表面，例如，使用封装材料将三维立体状电极封装后，三维立体状电极可以在封装空间中具有更多的延展，使得在使用时，能够在单位的空间中，具有更多的电极表面，提高检测的灵敏度，并降低检测的响应时间。

在本发明优选的实施方案中，所述三维立体状电极具有螺旋椎体的空间形状，所述螺旋锥体具有底部和顶部。在一些优选的实施方案中，所述螺旋锥体的外部轮廓底部呈现出圆形或椭圆形或近似的形状。在由底部向顶部的方向上，所述螺旋锥体为沿着上述方向以连续螺旋的方式而形成。并且，在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部与顶部最长距离为500-1200微米，优选为700-1100微米，更优选为800-1000微米，进一步优选为800-900微米，在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部具有的投影面积中的最大宽度为200-600微米，优选为300-500微米，更优选为300-400微米。在本发明的时间中，如果底部与顶部最长距离以及底部具有的投影面积不在本发明限定的范围以内，有可能对在制备过程中加工性降低或者导致最终微针式传感器的基底与针体部分结合性降低，从而导致使用性变差。

对于三维立体状电极，其可以由导电材料形成，也可以由包含热固性树脂的材料以及形成在该包含热固性树脂材料表面的导电层复合材料形成。

形成电极导电层的导电材料可以选自金属材料或者导电的非金属材料或其混合物。所述金属材料，只要是通常能够用于电极制备的，就没有特别的限制，例如可以为银、金、铜、铂电极；对于导电非金属材料，例如可以为碳系材料等。此外，在一些实施方案中，可以采用导电性物质与树脂的混合体系形成导电材料，例如导电性物质可以使用上述的金属材料以及导电的非金属材料，对于树脂可以选自热固性树脂或热塑性树脂，典型地可以使用环氧树脂、酚醛树脂、不饱和有机硅树脂、丙烯酸系树脂、聚烯烃系树脂等。这样的混合体系，总体上可以视为一种导电材料。

在另外一些实施方案中，本发明的电极可以由复合材料形成，具体而言，可以是层状复合材料，即，在包含热固性树脂的材料形成的层上形成导电层。所述热固性树脂可以选自所述热固性树脂选自聚酰胺、聚酰亚胺、环氧树脂、酚醛树脂、聚氨酯、不饱和有机硅树脂中的一种或多种，并且任选地，在热固性树脂中可以使用光敏、热敏成分或者其他功能性成分。进一步从机械性能以及加工性上考虑，优选所述热固性树脂选自聚酰亚胺树脂。对于导电层，可以使用上文所述的金属材料形成导电层，从导电性的角度考虑可以使用金、银和铂。在一些实施方案中，预先形成热固性树脂的层，然后，在该层的至少一个表面镀覆导电层，任意地，为了提高热固性树脂层与导电层之间的结合性，可以对热固性树脂层表面进行表面处理或者在热固性树脂层之上预先形成过渡层。过渡层的存在能够减少树脂层与导电层直接接触时有机/金属界面所产生的缺陷，改善有机/金属界面的结合性。在一些实施方案中，所述过渡层可以采用化学气相沉积技术或物理气相沉积技术等而形成，例如电子束蒸发沉积等。可以在热固性树脂的固化前或者固化后进行形成导电层的步骤，优选地，出于可加工性以及树脂表面与导电层结合性方面的考虑，可以在使热固性树脂固化的步骤之前进行形成导电层的步骤。在一些优选的实施方案中，预先将包含热固性树脂的材料形成薄膜，然后通过电子束蒸发沉积法在上述薄膜表面形成过渡层，之后在该过渡层之上形成金的导电层，不言而喻的，该导电层作为电极层而起作用。上述薄膜层的厚度为5-300微米，优选为5-200微米，更优选为5-100微米，例如可以为10微米、20微米、50微米等；过渡层的厚度为5-100纳米，优选为10-80纳米；导电层的厚度为80-400纳米，优选为100-300纳米，更优选为150-250纳米。对于形成了导电层的层状复合材料，可以在后续加工中，形成平面电极，并通过进一步加工得到三维立体状电极。

对于三维立体状电极，在本发明优选的实施方案中，为了更好的能将化学信号转变为电信号进行输出，电极表面需要根据测定的化学成分的不同进行特定的化学成分的修饰，因此，优选地进行表面修饰以赋予电极表面进行电化学反应的介质。所述表面修饰可以为化学修饰方法，所述化学修饰的方法可以是电化学沉积、滴涂法、共价键合法等等。修饰材料，包括各种直接检测目标化学元素或者间接监测反应产物如过氧化氢的电子介体，如普鲁士蓝等。

本发明中的三维立体状电极，或者是经过表面修饰后的三维立体状电极，在与人体组织液接触后，能够与体液中的目标化学物质如过氧化氢、葡萄糖等物质产生化学反应，并最终将这种化学反应转化为电信号而输出。

微针式传感器针体部分

本发明中，微针式传感器的针体部分包括基质以及包封在基质内部的三维立体状电极。并且，所述针体的基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料以及任选所述基质还包括活性物质。

上述三维立体状电极的三维空间结构在成型后能够适应或者填充微针针体内部的区域。因此，这种三维的空间结构和一般的平面电极相比，葡萄糖通过针体基质到达电极表面的时间更短，从而提高的器件的反应速度。

对于水溶性或亲水性高分子，可以源自天然高分子或者合成高分子。天然的水溶性或亲水性高分子包括多糖类(淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸，壳聚糖等)和多肽类，具体而言，可以列举为：胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等。合成的亲水性高分子包括醇、丙烯酸及其衍生物类，具体而言，可以列举为聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等。本发明中的水溶性或亲水性高分子可以使用以上所列举的物质的之中的一种或多种。

本发明中，针体的基质由上述水溶性或亲水性高分子经过至少部分交联而形成。在一些优选的实施方案中，可以通过上述至少部分交联的处理而获得一种网状结构体。尤其地，将上述水溶性或亲水性高分子以水为分散介质形成水凝胶，由于上述高分子结构中同时存在疏水基团和亲水残基，亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀形成一种高分子网络体系，性质柔软，能保持一定的形状，能吸收大量的水。

对于本发明而言，将上述至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料以水凝胶的形式加以利用是有利的。调整水凝胶中水分含量，可以调整得到所需的流动性，便于与上述三维立体状电极通过封装而形成针体部分。在此同时，由于水凝胶具有较好的柔软度，使得所述三维立体状电极的三位空间形态能够较为方便的形成于水凝胶的内部，而减少在形成针体部分时，三维立体状电极形态遭到破坏的担忧。

进一步，在将三维立体状电极封装于基质内部后，可以通过固化手段将基质固化，从而形成结构稳定的针体结构。在一些优选的实施方案中，基质部分通过水凝胶而形成，之后经过干燥处理，将水凝胶中的水分去除，从而使水凝胶硬化。硬化后的水凝胶具有坚硬的结构，这样的性能有利于针体部分在使用是穿透人体皮肤。

上述固化后得到的基质在进入人体皮肤后，允许人体组织液在基质中渗透，优选地所述固化或硬化后得到的基质还具有多孔结构，这样的结构对于当针体部分进入人体皮肤以下后，体液更为容易地透过针体的基质部分而到达所述三维立体状电极表面，有利于减少检测的响应时间。

此外，在针体基质中，任选地，还包括活性物质，所述活性物质包括药物活性物质或者能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质。当所述活性物质为药物活性物质时，可以使用各种适用于经皮下给药的药物，此时，可以实现检测与治疗的同时进行。当所述活性物质为能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质时，这些活性物质可以为各类具有分子识别能力酶成分，如葡萄糖酶类等。

如上所述当水凝胶处于失水状态下，较为坚硬，有足够的力学强度刺入皮肤。而且在刺入皮肤时能够吸收组织液而变得柔软，使得小分子物质自由地流通扩散，使得上述活性物质发挥作用。不言而喻地，在不影响本发明发明效果的前提下，上述的活性物质可以使用一种或多种。

进一步，所述针体部分具有与立体电极三位空间形态相适应的外形，这样的外形有利于人体组织液能够均匀、有效地透过针体的基质而到达电极表面。本发明中，针体部分的一末端具有尖锐结构，所述尖锐结构为圆锥状、棱锥状、弹头状或箭头状。针体末端的尖锐结构更为有利于针体固化后刺穿人体皮肤。

微针式传感器基底部分

本发明所提供的微针式传感器的基底部分可以由具有柔性的聚合物材料而形成，所述的具有柔性的聚合物材料可以选自各种有机硅系、聚酰亚胺系材料等，所述的具有柔性的聚合物材料，可以通过物理或者化学作用方式与针体相结合，具有生物兼容性和一定的粘性，能够舒适和皮肤长时间紧密地贴合不引起皮肤的过敏红肿的炎症反应，包括各种聚合基底材料如聚硅氧烷、硅胶或者聚酰亚胺(PI)等，或者各种医用的胶带，如无纺布胶带、PU膜胶带等。在本发明一些优选的实施方案中，具有柔性的聚合物材料可以使用聚二甲基硅氧烷(PDMS)、ecoflex等。

在一些优选的实施方案中，为了使得微针式传感器的针体与基底部分进行结合，优选使用改性的聚硅氧烷形成基底部分。聚硅氧烷经过所述改性，在固化过程中能够获得与针体部分中基质相粘结的性质。只要能够实现上述作用，对于改性的手段就没有特别的限制。在本发明的一个优选的实施方案中，可以使用引发剂对聚硅氧烷进行改性处理，例如聚硅氧烷使用含有引发剂的溶液浸渍或表面涂覆。使用引发剂处理后，可以使得聚硅氧烷的被处理部分可以进一步经固化处理而交联，在所述交联的同时，也能够完成基底部分的聚硅氧烷与针体部分的基质固化连接的步骤。对于引发剂的种类，可以使用热引发剂或者光引发剂，但从加工性的角度考虑，本发明中优选使用光引发剂。所述光引发剂可以选自安息香、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香丁醚等苯偶姻及衍生物；二苯基乙酮、α，α-二甲氧基-α-苯基苯乙酮等苯偶酰类；α，α-二乙氧基苯乙酮、α-羟烷基苯酮、α-胺烷基苯酮等烷基苯酮类；芳酰基膦氧化物、双苯甲酰基苯基氧化膦等酰基磷氧化物以及二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、米蚩酮等二苯甲酮类。具体而言，可以使用2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯等光引发剂。本发明中，上述引发剂可以单独使用一种或者其中的多种。

需要说明的是，以上使用诸如引发剂等对聚硅氧烷的改性处理，仅仅是对其表面改性的处理。也就是说，在引发剂的作用下，聚硅氧烷的内部主体部分不会发生固化反应以避免失去柔性，在与引发剂接触的表面部分，聚硅氧烷发生交联，同时通过这样的交联反应形成与针体部分的基质相连接。优选地，仅仅将聚硅氧烷基底与针体部分的基质的接触部位进行所述改性处理，这样也能够减少聚硅氧烷在不与针体部分基质接触的部位也发生交联，导致不希望的基底部分柔性的降低。

微针式传感器

本发明中的微针传感器至少是通过将上述的针体部分与基底部分相连接而获得的。

如图1所示，本发明设计的微针式传感器包含具有立体空间结构并且进行化学修饰的三维立体状电极和用于包封所述三维立体状电极、且构成微针状外形的基质组成。为了能够舒适地贴合在皮肤表面，传感器的针体部分的基质是水凝胶，而基体部分使用具有柔性的聚合物材料。

如上所述，所述微针的针体末端(刺入皮肤的一段)形貌可以是圆锥状，棱锥状或者呈子弹头形，但并非仅限于此，可以是任意具有尖锐形貌的立体结构，使得其足够尖锐方便皮肤的穿刺。

所述化学修饰过的电极，为了最大程度的靠近组织液，以尽快感应葡萄糖等目标检测物浓度的变化，使所述电极具有与针体形状相适应的三维空间结构，成型后能够适应或者填充微针内部的区域。这种三维的空间结构和一般的平面电极相比，葡萄糖通过水凝胶微针到达电极表面的时间更短，从而提高的器件的反应速度。

对于微针式传感器中针体部分与基底部分的结合方式，具体而言可以为，在基底的一个表面上，一个或多个针体部分与基底相结合，所述针体部分具有尖锐结构的另一末端朝向使用方向。每一个针体部分与基底结合处的最大宽度为300-700微米，优选为300-600微米，更优选为400-500微米；每一个针体在垂直于基底表面的方向上具有的高度为750-1300微米，优选为800-1000微米。

对于多个针体同时形成于基底的情况，每个针体可以具有相同或不同的外观。同时，各个针体之间可以是相互独立而设置。这里的相互独立可以指的是不同针体中使用不同的化学物质对三维立体状电极表面进行修饰，和/或，不同针体中基质部分含有不同的活性物质，这里的活性物质与上文所述的活性物质具有相同的含义。各个针体相互独立的设置提供了检测人体组织成分中多种目标产物极大的便利性。进一步，在多个针体同时存在于基底表面上式，可以将一个部分针体设置为具有检测人体体液中特定成分的功能，将另一部分针体设置为包含药物活性物质的功能。这样使用中，前一部分进行检测时，可以根据检测结果而决定是否使用后一方式进行经皮下给药。

此外，根据不同的使用场景，可以将基底设置为平面薄片状，这样的薄片具有柔性，可以更加与人体亲近，对于可穿戴产品而言，这是有利的。在本发明一些实施方案中，可以根据需要将针体部分以规则或不规则图案的方式形成于基底之上。在另外的一些实施方案中，可以将针体部分同时设置与基底薄片的两个表面上，以满足更多的使用场景的需要。

<第二实施方案>

在本发明的第二实施方案中，提供了一种柔性微针式传感器的制备方法，所述传感器包括一个或多个针体部分以及基底部分，所述针体部分包括基质以及基质内部的三维立体状电极，所述方法包括如下步骤：

三维立体状电极的制备步骤；

使用基质将所述三维立体状电极封装以形成针体部分的步骤；

将所述针状部分一端与基底部分相连接的步骤，并且，所述针体部分的基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料。

对于针体部分、基底部分以及三维立体状电极的组成和形态与上述本发明的第一实施方式是相同的。

对于三维立体状电极的制备，可以由电极的平面结构通过机械方式变为三维立体的加工方法获得，如通过底部的应变释放实现的力学引导的微尺度三维结构组装，或者剪纸折纸方法等，这些方式尤其适用于使用金属箔或者热固性树脂与导电层形成的复合层状膜形成三维立体状电极的方式。另外，电极的立体状空间分布的形态也可以是直接的立体加工，如3D打印机，立体压印等。例如，采用3D打印方法，将含有导电性物质和树脂成分的组合物进行熔融挤出，从熔融腔被挤出的熔体在空气中快速冷却。在树脂成分为热固性树脂的方案中，制备形成的立体电极可以进行固化处理，以消除应力并获得足够的机械性能。

制备获得的立体电极通过封装方法包封于基质内部，从而得到针体部分。对于包封的方法，可以采用模具成型法，将三维立体状电极放入模具中，加入基质材料，进行固化形成针体。在此过程中可以使得电极从针体至少部分地露出。形成后的针体部分可以结合于基底之上，优选地，基底为具有柔性的聚合物材料所形成的薄片。并且在一些实施方案中，在基底与针体结合部位处，基底具有通孔，且通孔的面积小于、等于或略大于针体结合于基底之上部位的面积。当所述通孔小于所述针体结合处的面积时，针体可以部分的结合于基底之上，结合处另外部分的针体表面没有被基底覆盖。当所述通孔等于或略大于所述针体结合处的面积时，针体可以嵌套进基底的通孔，在这种情况下可以借助基底与针体结合的部位进行化学处理实现固化粘结。

<第三实施方式>

在本发明的第三实施方式中，本发明提供了一种三维立体状电极及其制备方法，所述三维立体状电极具有底部和顶部，并且，沿着底部向顶部的方向形成连续的螺旋锥状；在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部与顶部最长距离为500-1200微米；在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部具有的投影面积中的最大宽度为200-600微米；所述三维立体状电极由固化性树脂以及形成于固化性树脂表面的导电层形成。

所述的具有螺旋锥状的电极具有中空结构，其轮廓由螺旋状的树脂条或线形成主体，锥状的底部具有圆形、椭圆形或者相似形状的投影轮廓。并且所述电极任选地可以经过表面修饰。对于表面修饰，可以采用上文所公开的那些修饰方式。

在本发明一些优选的实施方案中，采用如下方法制备所述三维立体状电极。

使用热固性树脂制备柔性薄膜，所述热固性树脂可以选自所述热固性树脂选自聚酰胺、聚酰亚胺、环氧树脂、酚醛树脂、聚氨酯、不饱和有机硅树脂中的一种或多种，从加工性、机械性能方面考虑，热固性树脂优选为聚酰亚胺树脂。

进而，在获得的在柔性薄膜上形成电极层以制备平面电极材料，所述电极层可以与上文所述的电极层的材料相同。在一些实施方案中，预先形成未固化的热固性树脂薄膜，任意地，为了提高热固性树脂薄膜与导电层之间的结合性，可以在热固性树脂薄膜表面进行表面处理或者在热固性树脂薄膜之上形成过渡层。过渡层的存在能够减少树脂层与导电层直接接触时，有机/金属界面所产生的缺陷，改善有机/金属界面的结合性。在一些实施方案中，所述过渡层可以采用化学气相沉积技术或物理气相沉积技术等而形成，例如电子束蒸发沉积等。进一步，在所述过渡层之上形成导电层，形成导电层的方式没有特别的限定，可以使用本领域常规的镀覆手段进行以获得平面电极材料。

在获得了平面电极材料之后，可以对所述平面电极材料进行刻蚀以得到具有镂空图案的平面电极材料。所述刻蚀可以借助光刻胶并在使用光刻和干法刻蚀技术下进行。在本发明的一些优选的实施方案中可以使用正性光刻胶，借助所需图案的掩膜将光刻胶涂覆于平面电极材料之上，进行曝光，在清除曝光部分后，进一步采用干法刻蚀对下层树脂也进行同样的图案化。干法刻蚀种类包括光挥发、气相腐蚀、离子体腐蚀等，在本发明优选的实施方案中，采用反应离子刻蚀的方法。

通过对所述平面电极材料的刻蚀以得到具有一定镂空图案的平面电极，在本发明优选一些实施方案中，所述图案为螺旋形状，螺旋方向为从中心向外围展开。

进一步将所述镂空图案进行拉伸，然后在拉伸状态下进行固化以得到三维立体状电极。所述的拉伸，在本发明优选的实施方案中可以为沿着镂空图案的法向方向进行的拉伸。所述固化可以在光照或加热的情况下进行，优选地，在加热的条件下进行，加热温度为120-270℃，优选为180-260℃，更优选的为200-220℃。对于加热装置没有特别限定，可以在通常的烘箱以及任选的真空条件下进行。

<第四实施方式>

在本发明的第四实施方式中，提供了一种三维立体状柔性电极的封装方法，其中，所述的三维立体状电极可以使用上文所述的那些三维立体状电极。制备步骤包括如下步骤：

a.准备模具，所述模具具有一个或多个凹槽；

b.将三维立体状电极放入凹槽中；

c.然后将模具表面覆盖一层薄片，所述薄片有具有与所述凹槽在模具表面开口形状相同形状的通孔，并将所述薄片的通孔与所述凹槽在模具表面开口对齐；

d.将水凝胶通过所述通孔导入所述凹槽中，直至所述水凝胶灌满所述以及凹槽和通孔形成的空间，并通过固化处理使得薄片与水凝胶接触部分产生粘结，任选地，所述水凝胶中包含活性物质，所述活性物质包括药物活性物质或者能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质；

e.干燥水凝胶，脱模。

所述模具中的凹槽具有与所述三维立体状电极相适应的空间构型。

在本发明一些优选的实施方案中，所述模具与所述薄片由包括聚硅氧烷的材料形成，形成所述模具与所述薄片的材料可以相同或不同。

任选地，在步骤c之前，所述薄片经过化学处理。所述化学处理可以使用上文所公开的光引发剂进行处理，例如浸渍或表面涂覆于所述薄片表面。当模具的凹槽中灌满水凝胶，且水凝胶注满薄片的通孔后，清除多出的水凝胶后，进行光照，例如紫外光照，引发薄片表面部分的交联反应，将薄片与水凝胶粘结。

在e步骤中，水凝胶脱水变成坚硬的形态，将得到的立体电极的封装体从所述模具中取出。

实施例

以下通过具体实例对本发明上述技术方案进行说明，需要强调的是，实施例的内容仅仅是对优选的技术方案的有限举例，并不构成对本发明的任何限制。

实施例1

本实例的具体实施过程包含平面螺旋电极制备、立体状螺旋电极形成、电化学修饰电极，电极、水凝胶以及柔性基底的成形组装等多个步骤，详述如下：

1.平面螺旋电极制备

为了适应人体皮肤柔软的特性，本发明中平面螺旋电极通过减小厚度实现柔性，其主要由下层柔性的聚酰亚胺(PI)薄膜和上层的金薄膜组成。

PI薄膜选用商用成型的薄膜，厚度约为10微米。为了加强金与PI之间的界面结合力，在沉积金薄膜之前，在PI表面利用电子束蒸发沉积10纳米的金属镉，之后再在其上沉积200纳米的金薄膜作为导电的电极层。在蒸镀的金膜上旋涂光刻胶，对金属进行光刻，形成如图2所示的螺旋电极图案，其中黑色部分为保留区域。通过反应离子刻蚀机对下层PI也进行同样的图案化。

2.立体状螺旋电极形成

将上述具有螺旋图案的平面电极的四周边缘平整地贴在平整表面固定。取一个玻璃片(图3中1)，下贴一个和平面螺旋电极大小相适应的的聚二甲基硅氧烷(PDMS)辅助片(图3中2)，如图3步骤(a)。将玻璃片贴着PDMS，向下贴合到在四周固定在硅片，中间不粘接的平面螺旋电极上(图3中3)，如图3步骤(b)。固定电极的位置不变，向上垂直抬起玻璃片和PDMS辅助片，如图3步骤(c)。由于平面螺旋电极的变形使得电极和PDMS辅助片的界面逐渐脱开，直至平面的部分和PDMS辅助片完全分离，只保留螺旋部分的中心区域和PDMS辅助片还有少数粘结部分，形成空间展开的螺旋结构。将这一结构固定放入260℃烘箱中加热5分钟。由于PI具有热固性，该空间结构将会固定。加热好后，将上方的玻璃片和PDMS与电极完全分离，形成空间锥形螺旋电极结构，如图3步骤(d)。

3.电化学修饰电极

将上述形成的立体状螺旋结构的电极通过电化学沉积的方法，在电极表面沉积一层普鲁士蓝。

4.电极、水凝胶以及柔性基底的成形组装

利用浇筑模具的方法获得一层具有圆柱通孔的PDMS薄片，该薄片厚度约为500微米(图4中3)，在二苯甲酮溶液中浸泡一晚。同样利用浇筑模具的方法获得具有锥形凹槽的PDMS(图4中1)模具，该PDMS模具不经过二苯甲酮处理。将前述修饰好普鲁士蓝的电极的锥状螺旋部分对准PDMS模具凹锥区域贴好，如图4步骤(b)，将有圆柱通孔的PDMS薄片贴在电极之上，圆孔对准凹槽，如图4步骤(c)。将聚丙烯酰胺水凝胶本体溶液加入光引发剂混合葡萄糖氧化酶通过抽真空浇筑其中，将圆孔PDMS薄片之上多余的水凝胶刮去，在紫外光照下照射30分钟，如图4步骤(d)。待水凝胶干燥后，连带圆孔PDMS薄片，电极部分一同脱模取出，实现了有空间螺旋电极，并且针体坚硬，基体柔软的水凝胶微针贴片，如图1的结构。该过程中通过将有圆柱孔的PDMS薄片在二苯甲酮中浸泡，实现了PDMS表面的化学修饰。在紫外光照下，PDMS表面的修饰的化学键与水凝胶中的化学键形成化学键合，从而将水凝胶的针体部分和柔软的PDMS薄片形成的基底部分实现了紧密的结合。

本实例中涉及一种柔性水凝胶微针式的葡萄糖传感器，用于无痛连续地检测组织液中的葡糖糖含量，以此监测血糖含量。与传统商用的指尖采血式的血糖仪相比，它能够无痛的连续不断的监测血糖含量。与无创的汗液葡萄糖传感器相比，由于组织液中的葡萄糖含量比汗液中的葡萄糖含量更高，与血糖的相关性和跟随性更好，由此会比基于汗液的血糖传感器的测量结果更加精确，延时更少。

产业上的可利用性

本发明的技术方案可以在工业上用于微针式传感器的生产。

Claims (19)

1.一种柔性微针式传感器，其特征在于，所述传感器包括：

一个或多个针体部分；

基底部分，

所述一个或多个针体部分与基底部分相连接，每个针体部分另一末端具有尖锐结构，

所述针体部分包括基质以及包封于基质内部的电极，所述电极为三维立体状电极，并且，所述针体的基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料，

所述电极在基质内部具有拓扑状、梳状、树枝状或螺旋椎体状的一种或多种状态，

所述基底部分由包含具有柔性的聚合物材料形成。

2.根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，所述尖锐结构选自圆锥状、棱锥状、弹头状或箭头状；所述针体的基质还包括一种或多种活性物质，所述活性物质包括药物活性物质或者能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质。

3.根据权利要求1或2所述的传感器，特征在于，在所述电极表面经过修饰。

4.根据权利要求1或2所述的传感器，其特征在于，所述针体部分具有多孔结构；所述至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料源自于水凝胶。

5.根据权利要求1或2所述的传感器，其特征在于，所述多个针体部分以规则或不规则的形状排布于所述基底部分之上，并且每个针体部分相互独立的具有相同或不同的外形。

6.一种柔性微针式传感器的制备方法，其特征在于，所述传感器包括一个或多个针体部分以及基底部分，所述针体部分包括基质以及基质内部的三维立体状电极，所述方法包括如下步骤：

三维立体状电极的制备步骤；

使用所述基质将所述三维立体状电极封装以形成针体部分的步骤；

将所述针体部分一端与所述基底部分相连接的步骤，并且，

所述针体的基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料，

所述三维立体状电极具有拓扑状、梳状、树枝状或螺旋椎体状的一种或多种状态，所述基底部分由包含具有柔性的聚合物材料形成。

7.根据权利要求6所述 的制备方法，其特征在于，在所述三维立体状电极的制备步骤之后还具有对所述三维立体状电极表面进行修饰的步骤。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述针体部分具有多孔结构；所述至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料源自水凝胶。

9.一种三维立体状电极，其特征在于，具有：

底部和顶部，

沿着底部向顶部的方向形成连续的螺旋锥状，并且，

在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部与顶部最长距离为500-1200微米，

在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部具有的投影面积中的最大宽度为200-600微米,

所述三维立体状电极由包含热固性树脂的材料以及形成于热固性树脂表面的导电层形成。

10.根据权利要求9所述的三维立体状电极，其特征在于，所述热固性树脂选自聚酰胺、聚酰亚胺、环氧树脂、酚醛树脂、聚氨酯、不饱和有机硅树脂中的一种或多种。

11.根据权利要求9或10所述的三维立体状电极，其特征在于，所述三维立体状电极表面经过修饰。

12.一种三维立体状电极的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

在柔性薄膜上形成电极层以制备平面电极材料，

对所述平面电极材料进行刻蚀以得到具有镂空图案的平面电极，

将所述镂空图案进行拉伸，然后在拉伸状态下进行固化以得到三维立体状电极，

所述镂空图案为螺旋形状，

所述三维立体状电极具有底部和顶部，在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部与顶部最长距离为500-1200微米；在沿着底部向顶部的垂直方向上，底部具有的投影面积中最大宽度为200-600微米。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述柔性薄膜为包含热固性树脂的材料形成，并且所述柔性薄膜的厚度为5-300微米。

14.根据权利要求12或13所述的制备方法，其特征在于，刻蚀包括光刻和/或干法刻蚀。

15.一种立体柔性电极封装体，其特征在于，其包括根据权利要求9-11任一项所述的三维立体状电极或者根据权利要求12-14任一项所述的三维立体状电极的制备方法得到的电极，以及包封所述三维立体状电极的基质，所述基质包括至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料。

16.根据权利要求15所述的封装体，其特征在于，所述至少部分交联的水溶性或亲水性高分子材料源自水凝胶；所述基质还包括活性物质，所述活性物质包括药物活性物质或者能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质。

17.一种根据权利要求15或16所述的立体柔性电极封装体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a.准备模具，所述模具具有一个或多个凹槽；

b.将所述三维立体状电极放入凹槽中；

c.然后将模具表面覆盖一层薄片，所述薄片具有与所述凹槽在模具表面开口形状相同形状的通孔，并将所述薄片的通孔与所述凹槽在模具表面开口对齐，形成贯通；

d.将水凝胶通过所述通孔导入所述凹槽中，直至所述水凝胶灌满所述凹槽和通孔形成的空间，通过固化处理使得薄片与水凝胶接触部分产生粘结；

e.干燥水凝胶，脱模。

18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述模具与所述薄片由包括聚硅氧烷的材料形成，形成所述模具与所述薄片的材料相同或不同；所述水凝胶中包含活性物质，所述活性物质包括药物活性物质或者能够和组织液中目标化学元素产生化学反应的活性物质。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于，在步骤c之前，所述薄片经过化学处理。