CN108947897A - 一种尼可刹米的制备新方法 - Google Patents

一种尼可刹米的制备新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108947897A
CN108947897A CN201810958886.9A CN201810958886A CN108947897A CN 108947897 A CN108947897 A CN 108947897A CN 201810958886 A CN201810958886 A CN 201810958886A CN 108947897 A CN108947897 A CN 108947897A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nikethamidum
weight ratio
added
solution
room temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810958886.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108947897B (zh
Inventor
宋崎杰
陆小丽
蒋健
冯忠平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG GENEBEST PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG GENEBEST PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG GENEBEST PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHEJIANG GENEBEST PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201810958886.9A priority Critical patent/CN108947897B/zh
Publication of CN108947897A publication Critical patent/CN108947897A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108947897B publication Critical patent/CN108947897B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一种尼可刹米的制备新方法，涉及一种几乎无副作用的解毒药尼可刹米的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用2‑溴吡啶为原料,先与镁反应制备得到相应的格式试剂，然后再与N,N‑二乙基氯甲酰胺反应，得到产品尼可刹米，本发明提出了一条新的合成路线，合成步骤简洁，制备得到的产品纯度高，有较强的市场竞争力。

Description

一种尼可刹米的制备新方法
技术领域
本发明涉及尼可刹米的制备方法，涉及一种重要的几乎无副作用的解毒药尼可刹米的制备方法。
背景技术
尼可刹米，作为几乎无副作用的基本药物，广泛应用于治疗中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药及其他中枢抑制药的中毒。另外还可作用于颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性地兴奋呼吸中枢，提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。
目前尼可刹米的国内主流生产方法都是通过烟酸为主要原料，经过酰氯化后与乙二胺反应得到产品。但是该方法中使用的酰氯刺激性较大，同时烟酸的价格在市场中居高不下，较大的了影响了产品的成本和市场竞争力。
在总结了国内外相关经验的基础上，我们提出了一种新的方法，不需要使用刺激性较大的酰氯，同时采用2-溴吡啶作为主原料也能较好的降低产品的总成本，同时得到的产品也纯度较高，具有较好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺简洁、便于操作且无损环境的一种重要的基本药物尼可刹米的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一种新的方法。
实现本发明的技术方案如下 ：
一种尼可刹米的制备新方法，其特征在于：以式（I）表示的尼可刹米按照如下步骤获得：
Ⅱ I
在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）重量比1倍，甲苯和无水四氢呋喃的混合物重量比3-5倍、碘粒重量比0.01倍和镁重量比0.15-0.19倍，搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合。
在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入碘化亚铜重量比约1.21倍或溴化亚铜重量比0.92倍、四甲基乙二胺重量比0.5倍和甲苯或无水四氢呋喃重量比3-5倍，混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺重量比0.77-0.86倍，滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌10-16小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。
然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚重量比5倍，搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米（Ⅰ）。
本发明的优点：
1．本发明采用的新方法为一步法，期间的中间体不需要分离，因此能较大的节约人力物力和能耗。
2．本发明所采用的各类原料均为市售成熟产品，价格经济，刺激性小，能有效的提高生产安全和降低产品成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）（158g，1.0mol），甲苯和无水四氢呋喃的混合物（790g）、碘粒（1.58g）和镁（28.8g，1.2mol），搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合。
在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入碘化亚铜（191g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和甲苯（790g），混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺（135.5g，1.0mol），滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌16小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。
然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚（790g），搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米（Ⅰ），为163.8g，收率约92.0%。熔点23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.5%。
实施例2
在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）（158g，1.0mol），甲苯和无水四氢呋喃的混合物（475g）、碘粒（1.58g）和镁（24g，1.0mol），搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合。
在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入碘化亚铜（191g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和甲苯（475g），混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺（122g，0.9mol），滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌10小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。
然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚（790g），搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米（Ⅰ），为148.5g，收率约83.4%。熔点23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.2%。
实施例3
在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）（158g，1.0mol），甲苯和无水四氢呋喃的混合物（630g）、碘粒（1.58g）和镁（26.4g，1.1mol），搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合。
在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入溴化亚铜（144g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和甲苯（630g），混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺（128.7g，0.95mol），滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌13小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。
然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚（790g），搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米（Ⅰ），为157.6g，收率约88.5%。熔点23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.4%。
实施例4
在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）（158g，1.0mol），甲苯和无水四氢呋喃的混合物（790g）、碘粒（1.58g）和镁（28.8g，1.2mol），搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合。
在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入溴化亚铜（144g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和无水四氢呋喃（790g），混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺（135.5g，1.0mol），滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌16小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。
然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚（790g），搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米（Ⅰ），为160.9g，收率约90.4%。熔点23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.6%。
实施例5
在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）（158g，1.0mol），甲苯和无水四氢呋喃的混合物（475g）、碘粒（1.58g）和镁（24g，1.0mol），搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。
在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入溴化亚铜（144g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和无水四氢呋喃（475g），混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺（122g，0.9mol），滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌10小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合。
然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚（790g），搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米（Ⅰ），为152.4g，收率约85.6%。熔点23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.1%。
23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.2%。
实施例6
在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）（158g，1.0mol），甲苯和无水四氢呋喃的混合物（630g）、碘粒（1.58g）和镁（26.4g，1.1mol），搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合。
在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入碘化亚铜（191g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和无水四氢呋喃（630g），混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺（128.7g，0.95mol），滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌13小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。
然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚（790g），搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米（Ⅰ），为156.2g，收率约87.8%。熔点23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.5%。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。

Claims (1)

1.一种尼可刹米的制备新方法，其特征在于：以式（I）表示的尼可刹米按照如下步骤获得：
Ⅱ I
第一步：在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）重量比1倍，甲苯和无水四氢呋喃的混合物重量比3-5倍、碘粒重量比0.01倍和镁重量比0.15-0.19倍，搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用；本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合；
第二步：在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入碘化亚铜重量比约1.21倍或溴化亚铜重量比0.92倍、四甲基乙二胺重量比0.5倍和甲苯或无水四氢呋喃重量比3-5倍，混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺重量比0.77-0.86倍，滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌10-16小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束；
第三步：然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚重量比5倍，搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米（Ⅰ）。
CN201810958886.9A 2018-08-22 2018-08-22 一种尼可刹米的制备新方法 Active CN108947897B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810958886.9A CN108947897B (zh) 2018-08-22 2018-08-22 一种尼可刹米的制备新方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810958886.9A CN108947897B (zh) 2018-08-22 2018-08-22 一种尼可刹米的制备新方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108947897A true CN108947897A (zh) 2018-12-07
CN108947897B CN108947897B (zh) 2020-04-24

Family

ID=64473527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810958886.9A Active CN108947897B (zh) 2018-08-22 2018-08-22 一种尼可刹米的制备新方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108947897B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109748866A (zh) * 2018-12-13 2019-05-14 杭州金仕源医药化工有限公司 一种n,n-二乙基烟酰胺的制备方法
CN112279805A (zh) * 2020-11-16 2021-01-29 浙江金伯士药业有限公司 制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法
CN117362226A (zh) * 2023-12-06 2024-01-09 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种尼可刹米的制备新方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109748866A (zh) * 2018-12-13 2019-05-14 杭州金仕源医药化工有限公司 一种n,n-二乙基烟酰胺的制备方法
CN112279805A (zh) * 2020-11-16 2021-01-29 浙江金伯士药业有限公司 制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法
CN117362226A (zh) * 2023-12-06 2024-01-09 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种尼可刹米的制备新方法
CN117362226B (zh) * 2023-12-06 2024-02-06 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种尼可刹米的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108947897B (zh) 2020-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108947897A (zh) 一种尼可刹米的制备新方法
CN105858627B (zh) 苯系物硝化废酸的回收方法
CN105254575B (zh) 一种磺胺嘧啶的合成方法
CN106810546A (zh) 一种芜地溴铵化合物
CN104151342B (zh) 一种合成联硼酸频那醇酯的方法
CN102924362B (zh) 一种六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法
US2588852A (en) Process for preparing beta-bromo, alpha chloro, beta-formyl acrylic acid
CN101812015B (zh) 一种对氟吡啶的制备方法
CN101698633A (zh) 格氏反应制备三氟甲基苯乙醇的方法
CN104592249B (zh) 一种氯吡格雷游离碱的制备方法
CN104926847B (zh) 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用
CN109503355A (zh) 一种对氯甲基苯甲酸的制备方法
JPS58206576A (ja) シス−２，６−ジメチルモルホリンの製法
CN103073520A (zh) 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法
CN108238884A (zh) 有机合成中间体4-甲基环己酮的合成方法
KR830001086B1 (ko) 감마-옥소-1, 1'-비페닐-4-부타논산의 제조방법
JPS634536B2 (zh)
JPS6248686A (ja) ヒドロキシテトラヒドロチオフエン誘導体の製造法
JP2522823B2 (ja) 新規メルカプト化合物及びその製造方法
Gilman et al. Some Aso Derivatives of 9-Ethylcarbazole
CN108865174A (zh) 一种含有薁环的液晶化合物及其制备方法和应用
JP2885537B2 (ja) トラン誘導体の製造法
CN107522609A (zh) 一种2,4,5‑三氟苯乙酸的新型合成方法
JPS5935392B2 (ja) ベンゾニトリル類の製造方法
SU829614A1 (ru) Способ получени о-акрилоилокси-бЕНзОйНОй КиСлОТы

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant