CN108929267B - 一种喹诺酮骨架及其合成方法 - Google Patents

一种喹诺酮骨架及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108929267B
CN108929267B CN201810745876.7A CN201810745876A CN108929267B CN 108929267 B CN108929267 B CN 108929267B CN 201810745876 A CN201810745876 A CN 201810745876A CN 108929267 B CN108929267 B CN 108929267B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
nmr
nuclear magnetic
quinolone skeleton
chloroform
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810745876.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108929267A (zh
Inventor
阳华
向皞月
赵庆兰
杨春皓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Central South University
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Central South University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS, Central South University filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201810745876.7A priority Critical patent/CN108929267B/zh
Publication of CN108929267A publication Critical patent/CN108929267A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108929267B publication Critical patent/CN108929267B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种喹诺酮骨架，其结构式如下：
Figure DDA0001724346260000011
其中：R1为Br、Ph、4‑OMePh、2‑MePh、C6H3F2、4‑ClPh、4‑COOMePh、萘、噻吩和呋喃中的一种；R2为乙酰基、苄基、烯丙基、烯丙酰基、2‑丁烯基和5‑戊烯基中的一种。本发明的喹诺酮骨架具有CF2基团，CF2基团通常被认为是氧或羰基的生物异位体，在偶极矩、邻近基团的酸度和构象中都有明显的变化；因而具有CF2基团，更有利于骨架的衍生化。本发明利用氟化试剂与原料发生了两次氟化反应，并发生分子内环化，得到就有CF2基团的喹诺酮骨架，该方法非常简单，实现氟代的同时得到了喹诺酮骨架，且产率较高，最高可达94％。

Description

一种喹诺酮骨架及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物以及有机合成技术领域，具体涉及一种喹诺酮骨架及其合成方法。
背景技术
喹啉骨架有着特殊的结构，广泛存在于许多天然产品和具有多种生物活性的药物分子中。其中，2,3-二羟基-4-喹诺酮衍生物，又称氮杂萘醌，是一类新型抗肿瘤药物，它们可以作为合成一系列喹诺酮衍生物的关键中间体，尤其是四氢喹啉。因此，开发有效的策略来构建此结构已经受到了相当大的关注。一般来说，已知的构建此骨架的主要策略是选择依赖于过渡金属(TM)催化的分子间1,4-共轭加有机金属试剂到4-喹诺酮，其中3个合成步骤和昂贵的过渡金属是必需的。
众所周知，药物相关化合物的氟化类似物往往具有有利于药物开发的特性，如改善亲脂性、电负性、生物利用度和代谢稳定性。目前，大约30％的农用化学品和20％的药物含有氟。目前含氟喹诺酮类物质一般是碳原子上含有单个氟原子，同一个碳原子上含有多个氟原子的喹诺酮暂时未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有CF2结构，产率高，工艺简单的喹诺酮骨架及其合成方法。
本发明这种喹诺酮骨架，其结构式如下：
Figure BDA0001724346240000011
其中：R1为Br、Ph、4-OMePh、2-MePh、C6H3F2、4-ClPh、4-COOMePh、萘、噻吩和呋喃中的一种；R2为乙酰基、苄基、烯丙基、烯丙酰基、2-丁烯基和5-戊烯基中的一种。
本发明这种喹诺酮骨架的合成方法，包括以下步骤：
1)将原料、氟化试剂和醋酸钠按一定比例混合，接着加入丙酮和水的混合溶剂，然后在设定温度下，进行搅拌反应，搅拌反应完成后，进行点板，确认反应完毕后，得到反应液。
2)将步骤1)中的反应液过色谱柱进行纯化，得到白色固体，烘干后，即得喹诺酮骨架。
合成路线如下：
Figure BDA0001724346240000021
所述步骤1)中，原料、氟化试剂和醋酸钠的摩尔比为1:(2～3):(1～2)，丙酮和水的混合体积比为1:1；原料与混合溶剂的摩尔体积比为0.2:1mmol/ml；反应时间为(1～3)h。
所述步骤2)中，过色谱柱采用体积比为(10～25)％乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂。
本发明的原理：原料与氟化试剂首先反生第一轮氟化反应，C＝C双键上的H原子被氟代，同时产生了相应的亚胺离子A；由于氟具有吸电子特性，随后产生的烯胺进行第二轮氟化反应，得到二氟亚胺中间体C；然后随着C中活性亚胺离子被水迅速水解，中间体D.分子内环化，提供了预期的二氟喹诺酮类似物，以及分子HNMe2的释放。
Figure BDA0001724346240000022
本发明的有益效果：本发明的喹诺酮骨架具有CF2基团，CF2基团通常被认为是氧或羰基的生物异位体，在偶极矩、邻近基团的酸度和构象中都有明显的变化；因而具有CF2基团，更有利于骨架的衍生化。本发明利用氟化试剂与原料发生了两次氟化反应，并发生分子内环化，得到就有CF2基团的喹诺酮骨架，该方法非常简单，实现氟代的同时得到了喹诺酮骨架，且产率较高，最高可达94％。
附图说明
图1为实施例1的产物的质谱图。
图2为实施例2的产物的质谱图。
图3为实施例3的产物的质谱图。
图4为实施例4的产物的质谱图。
图5为实施例5的产物的质谱图。
图6为实施例6的产物的质谱图。
图7为实施例7的产物的质谱图。
图8为实施例8的产物的质谱图。
图9为实施例9的产物的质谱图。
图10为实施例10的产物的质谱图。
图11为实施例11的产物的质谱图。
图12为实施例12的产物的质谱图。
图13为实施例13的产物的质谱图。
图14为实施例14的产物的质谱图。
图15为实施例15的产物的质谱图。
图16为实施例16的产物的质谱图。
具体实施方式
实施例1
将0.2mmol原料1(结构式如下)，0.4mmol氟化试剂selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐)，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为10％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体56mg，产率94％，将固体进行核磁和质谱测试。
Figure BDA0001724346240000041
核磁测试的结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.32(dd,J＝5.4,3.2Hz,1H),4.04(br s,1H),1.56(s,9H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)：δ182.5(t,J＝24.6Hz,PhCOCF2),152.2,140.1,136.1,128.1,125.0,124.7,121.8(d,J＝3.4Hz,CCOCF2),108.5(dd,J＝261.8,245.3Hz,CF2),84.3,79.8(dd,J＝34.5,31.2Hz,CCF2),28.1；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)：δ-115.48(d,J＝279.3Hz),-131.85(d,J＝279.8Hz)；
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H16F2NO4 +:300.1042,found300.1019(如图1所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物1的结构如下：
Figure BDA0001724346240000042
实施例2
将0.2mmol原料2(结构式如下)，0.4mmol氟化试剂selectfluor，0.3mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1.5h，并进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为10％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体42mg，产率56％，将固体进行核磁和质谱测试。
Figure BDA0001724346240000051
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),6.31(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),3.60(s,1H),1.57(s,9H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d):δ181.4(t,J＝24.8Hz,PhCOCF2),151.9,139.1,138.7,130.6,126.4,123.0(d,J＝3.5Hz,CCOCF2),118.3,108.3(dd,J＝262.5,245.5Hz,CF2),84.9,79.7(dd,J＝34.3,31.3Hz,CCF2),28.1；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)：δ-115.49(d,J＝279.7Hz),-132.21(d,J＝279.5Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H15BrF2NO4 +:378.0147,found 378.0128(如图2所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例的产物2的结构如下：
Figure BDA0001724346240000052
实施例3
将0.2mmol原料3(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1.5h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体68mg，产率91％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000061
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.26(s,1H),7.83(d,J＝2.6Hz,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),6.35(dd,J＝5.2,3.3Hz,1H),1.59(s,9H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.6(t,J＝24.8Hz,PhCOCF2),152.3,139.2,138.6,138.0,134.7,129.0,128.1,126.8,126.1,125.2,121.92(d,J＝3.2Hz,CCOCF2),108.7(dd,J＝262.0,245.0Hz,CF2),84.5,79.8(dd,J＝34.3,31.3Hz,CCF2),28.2；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-115.34(d,J＝278.9Hz),-131.91(d,J＝279.1Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H19F2NO4 +:376.1355,found376.1359(如图3所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物3的结构如下：
Figure BDA0001724346240000062
实施例4
将0.2mmol原料4(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下反应1.5h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体65mg，产率83％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000071
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.03–7.48(m,4H),6.37(dd,J＝5.3,3.2Hz,1H),4.09(br s,1H),2.28(s,3H),1.59(s,9H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.4(t,J＝24.8Hz,PhCOCF2),152.4,139.4,138.8,137.1,135.3,130.6,129.7,128.4,128.0,126.1,124.4,121.4(d,J＝3.3Hz,CCOCF2),108.6(dd,J＝261.7,245.2Hz,CF2),84.6,79.8(dd,J＝34.5,31.3Hz,CCF2),28.2,20.5；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-115.23(dd,J＝279.2,5.5Hz),-131.86(dd,J＝279.1,3.3Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H22F2NO4 +:390.1511,found390.1494(结果如图4所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物4的结构如下：
Figure BDA0001724346240000072
实施例5
将0.2mmol原料5(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1.5h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体70mg，产率85％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000081
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.53(m,1H),6.79–7.06(m,2H),6.35(q,J＝4.0Hz,1H),4.50(d,J＝4.4Hz,1H),1.58(s,9H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.4(t,J＝25.1Hz,PhCOCF2),162.7(dd,J＝250.4,11.8Hz,CFCCF),159.8(dd,J＝251.3,11.9Hz,CFCCF),152.2,139.6,136.4(d,J＝3.7Hz,,CCCCF),131.8,131.1(dd,J＝9.6,4.5Hz,CCCF),128.0,124.8,123.0(dd,J＝13.4,3.9Hz,CCF),121.8(d,J＝3.3Hz,CCOCF2),111.9(dd,J＝21.3,3.8Hz,CCF),108.6(dd,J＝262.0,245.1Hz,CF2),104.6(t,J＝25.9Hz,CFCCF),84.6,79.8(dd,J＝34.3,31.3Hz,CCF2),28.1；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-109.86(d,J＝7.8Hz),-113.24(d,J＝8.0Hz),-115.42(d,J＝278.7Hz),-132.02(d,J＝278.6Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(EI):m/z[M+H]+calcd for C20H17F4NO4 +:412.1167,found412.1137(结果如图5所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物5的结构如下：
Figure BDA0001724346240000082
实施例6
将0.2mmol原料6(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1.5h，反应完成后进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为20％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到黄色固体74mg，产率90％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000091
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),6.32(dd,J＝5.1,3.3Hz,1H),5.55(br s,1H),1.58(s,9H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.4(t,J＝24.8Hz,PhCOCF2),152.1,139.4,137.1,136.6,134.3,134.2,129.2,128.1,126.0,125.2,121.9(d,J＝3.3Hz,CCOCF2),108.6(dd,J＝261.9,245.1Hz,CF2),84.5,79.8(dd,J＝34.1,31.4Hz,CCF2),28.2；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-115.55(d,J＝277.2Hz),-132.09(d,J＝277.0Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H19ClF2NO4 +:410.0966,found 410.0955(如图6所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物6的结构如下：
Figure BDA0001724346240000092
实施例7
将0.2mmol原料7(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1.5h，进行点板，确认反应完毕，将反应液过色谱柱，并使用体积比为20％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体75mg，产率86％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000101
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.75–7.90(m,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),6.40(dd,J＝5.0,3.1Hz,1H),5.54(br s,1H),3.93(s,3H),1.58(s,9H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.7(t,J＝24.9Hz,PhCOCF2),167.2,152.1,143.1,140.1,136.3,134.4,130.3,129.2,126.7,126.2,125.3,122.0(d,J＝3.6Hz,CCOCF2),108.8(dd,J＝262.0,244.9Hz,CF2),84.4,79.8(dd,J＝34.0,31.1Hz,CCF2),52.4,28.1；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-115.52(dd,J＝277.7Hz),-132.14(dd,J＝277.6Hz)；
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H21F2NNaO6 +:456.1230,found 456.1210(如图7所示).
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物7的结构如下：
Figure BDA0001724346240000102
实施例8
将0.2mmol原料8(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应2h，进行点板，确认反应完毕，接着将反应液过色谱柱，并使用体积比为25％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体79mg，产率93％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000111
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.86–8.02(m,5H),7.73(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.47–7.61(m,2H),6.39(dd,J＝5.2,3.1Hz,1H),3.73(br s,1H),1.61(s,9H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ183.1(t,J＝24.9Hz,PhCOCF2),152.0,140.6,136.9,135.7,135.3,133.8,132.9,129.2,128.7,127.9,127.0,126.9,126.2,125.8,125.4,125.0,122.0(d,J＝3.2Hz,CCOCF2),109.8(dd,J＝261.9,242.9Hz,CF2),83.8,79.6(dd,J＝34.2,31.3Hz,CCF2),28.1；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-115.27(d,J＝279.3,5.4Hz),-131.86(d,J＝279.5,3.3Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H21F2NO4 +:426.1512,found426.1498(如图8所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物8的结构如下：
Figure BDA0001724346240000112
实施例9
将0.2mmol原料9(结构式如下)，0.4mmol氟化试剂selectfluor，0.3mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1h，接着进行点板，确认反应完毕，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到黄色固体61mg，产率80％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000121
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.46–7.52(m,1H),7.36–7.45(m,2H),6.35(dd,J＝5.3,3.0Hz,1H),4.06(s,1H),1.58(s,9H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.4(t,J＝25.1Hz,PhCOCF2),152.2,139.9,138.8,133.9,132.8,126.9,125.9,125.3,125.1,121.9(d,J＝3.4Hz,CCOCF2),121.2,108.6(dd,J＝262.0,245.3Hz,CF2),84.5,79.8(dd,J＝34.5,31.2Hz,CCF2),28.2；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-115.27(d,J＝279.2Hz),-131.84(d,J＝279.2Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H18F2NO4S+:382.0920,found382.0904(结构如图9所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物9的结构如下：
Figure BDA0001724346240000122
实施例10
将0.2mmol原料10(结构式如下)，0.4mmol氟化试剂selectfluor，0.2mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应2h，接着进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为25％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体43mg，产率90％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000131
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.69(td,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),6.48(dd,J＝5.0,2.4Hz,1H),2.41(s,3H)；
13C NMR(101MHz,MeOH-d4)δ183.2(t,J＝25.0Hz,PhCOCF2),171.45,141.0,136.5,128.2,126.5(2C),123.5(d,J＝3.3Hz,CCOCF2),109.9(dd,J＝263.3,242.5Hz,CF2),79.9(t,J＝32.2Hz,CCF2),22.8；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-115.04(d,J＝281.7Hz),-130.32(d,J＝281.7Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C11H10F2NO3 +:242.0623,found 242.0597(结果如图10所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物10的结构如下：
Figure BDA0001724346240000132
实施例11
将0.2mmol原料11(结构式如下)，0.4mmol氟化试剂selectfluor，0.3mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应2h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为25％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到黄色固体69mg，产率92％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000141
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.12(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.91–7.96(m,3H),,6.36(q,J＝4.3Hz,1H),3.89(s,3H),2.45(s,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.9(t,J＝25.0Hz,PhCOCF2),170.4,166.4,142.7,140.8,136.4,135.3,130.4,129.5,127.3,126.8,125.8,122.5(d,J＝3.2Hz,CCOCF2),109.7(dd,J＝262.6,243.1Hz,CF2),79.2(t,J＝31.0Hz,CCF2),52.6,23.9；
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.22(d,J＝272.6Hz),-130.77(d,J＝272.6Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H16F2NO5 +:376.0991,found 376.0981(结果如图11所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物11的结构如下：
Figure BDA0001724346240000142
实施例12
将0.2mmol原料12(结构式如下)，0.4mmol氟化试剂selectfluor，0.2mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应2h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到黄色固体39mg，产率78％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000151
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.67(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.18–7.30(m,1H),6.50–6.62(m,3H),5.93(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),5.51(s,1H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.2(t,J＝25.1Hz,PhCOCF2),167.0,139.4,136.3,132.3,129.0,128.5,126.5,125.0,122.5(d,J＝3.3Hz,CCOCF2),108.7(dd,J＝263.6,244.7Hz,CF2),79.2(dd,J＝34.6,30.9Hz,CCF2)；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-115.07(d,J＝281.0Hz),-130.47(d,J＝280.7Hz)；
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C12H10F2NO3 +:254.0623,found 254.0604(结果如图12所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物的结构如下：
Figure BDA0001724346240000152
实施例13
将0.2mmol原料13(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应3h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到黄色固体32mg，产率56％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000161
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.27–7.44(m,6H),6.86(t,J＝7.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),5.12(t,J＝4.8Hz,1H),4.77(d,J＝16.7Hz,1H),4.62(d,J＝16.8Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.6(t,J＝24.2Hz,PhCOCF2),147.9,137.9,136.2,129.1,128.8,127.8,126.6,119.6,116.9(d,J＝3.6Hz,CCOCF2),114.7,108.9(dd,J＝255.3,249.1Hz,CF2),85.0(t,J＝31.4Hz,CCF2),54.0；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-116.22(d,J＝274.9Hz),-133.53(d,J＝274.9Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C16H13F2NNaO2 +:312.0807,found 312.0782(结果如图13所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物13的结构如下：
Figure BDA0001724346240000162
实施例14
将0.2mmol原料14(结构式如下所示)，0.4mmol氟化试剂selectfluor，0.2mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应2h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体29mg，产率61％，将固体进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000171
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.8,7.2,1.7Hz,1H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(ddt,J＝17.2,10.1,5.0Hz,1H),5.41(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.30(dq,J＝10.3,1.5Hz,1H),5.12(dt,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.00–4.28(m,2H),2.66(br s,1H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ184.5(t,J＝24.3Hz,PhCOCF2),147.7,137.7,132.4,128.8,119.4,117.9,116.8(d,J＝3.6Hz,CCOCF2),114.4,108.8(dd,J＝255.5,248.8Hz,CF2),84.6(t,J＝31.8Hz,CCF2),52.4；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-116.52(d,J＝274.2Hz),-133.97(d,J＝274.3Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(EI):m/z[M+Na]+calcd for C11H11F2NNaO2 +:262.0650,found 262.0624(结构如图14所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物14的结构如下：
Figure BDA0001724346240000172
实施例15
将0.2mmol原料15(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应3h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色液体14mg，产率28％，将产物进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000181
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d,Z/E＝4/1)δ7.92(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(dd,J＝22.0,3.2Hz,1H),2.95-3.15(m,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.4(t,J＝24.4Hz,PhCOCF2),147.8,137.7,129.8,128.8,125.1,119.3,116.9(d,J＝3.7Hz,CCOCF2),114.4,108.7(dd,J＝255.5,248.8Hz,CF2),84.3(t,J＝31.3Hz,CCF2),51.7,17.9；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-116.70(d,J＝274.3Hz),-134.07(d,J＝274.1Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+K]+calcd for C13H13F2KNO2 +:292.0545,found 292.0519(如图15所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物15的结构如下：
Figure BDA0001724346240000182
实施例16
将0.2mmol原料16(结构示如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应3h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色液体21mg，产率39％，将产物进行核磁和质谱进行测试。
Figure BDA0001724346240000191
核磁测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.8,7.1,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),5.84(ddt,J＝16.9,10.1,6.6Hz,1H),4.94–5.19(m,3H),3.59(ddd,J＝14.5,8.6,5.4Hz,1H),3.38(dt,J＝15.4,7.7Hz,1H),3.30(s,1H),2.19(q,J＝7.4Hz,2H),1.69–2.00(m,2H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.5(t,J＝24.1Hz,PhCOCF2),147.6,137.9,137.4,129.1,119.1,116.7(d,J＝3.6Hz,CCOCF2),116.0,113.8,108.7(dd,J＝255.1,249.2Hz,CF2),85.0(t,J＝31.3Hz,CCF2),49.7,30.7,26.7；
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-116.46(d,J＝274.2Hz),-134.22(d,J＝274.2Hz)。
质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+K]+calcd for C14H15F2KNO2 +:306.0702,found306.0676(结果如图16所示)。
结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物16的结构如下：
Figure BDA0001724346240000201

Claims (5)

1.一种喹诺酮骨架的合成方法，包括以下步骤：
1）将原料、氟化试剂和醋酸钠按一定比例混合，接着加入丙酮和水的混合溶剂，然后在常温下，进行搅拌反应，搅拌反应完成后，进行点板，确认反应完毕后，得到反应液；
2）将步骤1）中的反应液过色谱柱进行纯化，得到白色固体或液体，烘干后，即得喹诺酮骨架；
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中：R1为Br、Ph、4-OMePh、2-MePh、C6H3F2、4-ClPh、4-COOMePh、萘、噻吩和呋喃中的一种；R2为乙酰基、苄基、烯丙基、烯丙酰基、2-丁烯基和5-戊烯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮骨架的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中，原料、氟化试剂和醋酸钠的摩尔比为1:(2~3):(1~2)。
3.根据权利要求2所述的喹诺酮骨架的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中，丙酮和水的混合体积比为1:1；原料与混合溶剂的摩尔体积比为0.1:1mmol/ml。
4.根据权利要求2所述的喹诺酮骨架的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中，反应时间为 (1~3) h。
5.根据权利要求1所述的喹诺酮骨架的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中，过色谱柱采用体积比为(10~25)%乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂。
CN201810745876.7A 2018-07-09 2018-07-09 一种喹诺酮骨架及其合成方法 Active CN108929267B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810745876.7A CN108929267B (zh) 2018-07-09 2018-07-09 一种喹诺酮骨架及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810745876.7A CN108929267B (zh) 2018-07-09 2018-07-09 一种喹诺酮骨架及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108929267A CN108929267A (zh) 2018-12-04
CN108929267B true CN108929267B (zh) 2021-07-02

Family

ID=64447576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810745876.7A Active CN108929267B (zh) 2018-07-09 2018-07-09 一种喹诺酮骨架及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108929267B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107438598A (zh) * 2015-01-20 2017-12-05 米伦纽姆医药公司 喹唑啉和喹啉化合物及其用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107438598A (zh) * 2015-01-20 2017-12-05 米伦纽姆医药公司 喹唑啉和喹啉化合物及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Halogenation Reactions in Position 3 of Quinoline-2,4-dione Systems by Electrophilic Substitution and Halogen Exchange;Woifgang Stadlbauer，et al.;《Monatshefte fur Chemie》;19921231(第123期);第617-636页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108929267A (zh) 2018-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108299423B (zh) 一种二氢吡咯并2-氨基喹啉类化合物的合成方法
CN110240568B (zh) 三取代哒嗪类衍生物及其制备方法
Jiang et al. Visible-light-induced decarboxylative iodination of aromatic carboxylic acids
Zou et al. Synthesis of 3H-Pyrrolo [2, 3-c] quinoline by Sequential I2-Promoted Cyclization/Staudinger/Aza-Wittig/Dehydroaromatization Reaction
CN108929267B (zh) 一种喹诺酮骨架及其合成方法
Pang et al. Halogenations of substituted 2-alkylquinoline with iodine and halide exchange with AgF 2
CN106008402A (zh) 一种ε-三氟甲基取代酰胺制备方法
CN109467559B (zh) 稠合双吲哚衍生物及其制备方法
CN111440166A (zh) 多取代吲嗪类衍生物及其制备方法
CN111440165A (zh) 取代吲嗪类衍生物及其制备方法
CN110872305B (zh) 一种氟化喜树碱药物衍生物及其制备与应用
CN105693778B (zh) N-甲氧基甲酰胺导向合成二茂铁并吡啶酮衍生物的方法
CN111170924B (zh) 一种电化学合成六氟异丙氧基吲哚化合物的方法
CN109535061B (zh) 一种3-亚硝基吲哚衍生物及其制备方法
CN108299291B (zh) 酰基化喹啉或异喹啉衍生物的合成方法
CN106883229A (zh) 一种3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物的制备方法
Liu et al. Construction of Diversified Penta‐Spiro‐Heterocyclic and Fused‐Heterocyclic Frameworks with Potent Antitumor Activity
CN111560022A (zh) 四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物及其制备方法及应用
CN112321642A (zh) 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途
CN111039844A (zh) 多取代芳基吡咯化合物
CN110407788B (zh) 含氟骨架及其合成方法
CN111269235A (zh) 并环吡唑啉酮衍生物及其制备方法
Evangelista et al. Sodium Persulfate (Na2S2O8)
CN111440198A (zh) 1,10a-二氢-2H-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物及其制备方法
CN108383754A (zh) 一类芳基肟脂化合物的制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant