CN108926557A - 一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物 - Google Patents
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Abstract
一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,由作为活性成分的联苯苄唑和蜂斗菜内酯R,和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成;所述外用组合物中蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的质量比为1.2~1.6:1,联苯苄唑的质量百分比为0.7%~0.9%。所述组合物制成凝胶剂,所述凝胶剂的辅料选自纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种,以及余量的水。所述凝胶剂的辅料还包括防腐剂,所述防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯中的一种或几种,所述防腐剂用量为0.1%~0.5%。
Description
技术领域:
本发明提供了一种外用抗真菌组合物。
背景技术:
真菌性皮肤病是指由病原真菌所引起的人类皮肤以及黏膜、毛发和甲等皮肤附属器的一大类感染性疾病,其病原菌有多种,如红色毛癣菌、须癣毛癣菌等。现有技术中经常用于治疗真菌性皮肤病的药物包括联苯苄唑(CAS:60628-96-8)、酮康唑等在内的广谱抗真菌药物,通过外用可以对真菌性皮肤病进行治疗,然而由于应用广泛,致病菌对的对联苯苄唑等现有外用抗真菌药物的的耐药性问题越来越突出。且单纯的通过提高剂量的方法,不但以产生副作用,更容易刺激致病菌的抗药性,形成恶性循环。
蜂斗菜内酯R为提取自菊科蜂斗菜属植物的一种倍半萜内酯化合物,其结构如下
根据报道蜂斗菜内酯R等蜂斗菜内酯衍生物具有抗凝作用,并有一定的抗癌活性,但未提及其具有抗真菌作用。在研究中我们发现蜂斗菜内酯R与联苯苄唑共同给药,能够提高其抗耐药效果和抗菌效果。基于此发现提供一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物成为现有技术中中亟待解决的问题。
发明内容:
为解决前述技术问题,本发明提供的技术方案为:
一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,其特征在于所述外用组合物由作为活性成分的联苯苄唑和蜂斗菜内酯R,和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成;所述外用组合物中蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的质量比为1.2~1.6:1,联苯苄唑的质量百分比为0.7%~0.9%。
一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,其特征在于所述蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的质量比为1.3~1.5:1,联苯苄唑质量百分比含量为0.8%;优选蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的质量比为1.4:1。
所述的一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,其特征在于所述组合物制成凝胶剂、乳膏剂、涂膜剂中的一种,优选制成凝胶剂。所述凝胶剂的辅料选自纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种,以及余量的水。
所述纤维素衍生为羧甲基纤维素钠(CMC-Na),用量为组合物总质量的4%~8%;所述溶剂选自乙醇、丙二醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,优选乙醇;所述的保湿剂为丙三醇,用量为10%~15%。
所述凝胶剂的辅料还包括防腐剂,所述防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯中的一种或几种,所述防腐剂用量为0.1%~0.5%。
本发明中所述百分比均为占组合物的重量百分比。
本发明提供的一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,优选蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的比例,意外的发现对红色毛癣菌原本几乎无抗菌作用的蜂斗菜内酯R在与联苯苄唑质量比1.2~1.6:1时,两种活性成分联合外用可以对经过人工诱导耐药的红色毛癣菌菌株表现出更好的抑菌效果。且蜂斗菜内酯R无明显的皮肤刺激性和口服的蓄积毒性。动物实验表明,本发明提供的一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物对于人工诱导耐药红色毛癣菌导致的真菌性皮肤病的的治疗效果高于单独施用联苯苄唑,说明特定比例的蜂斗菜内酯R与联苯苄唑产生协同作用,提高对耐药致病菌导致的皮肤真菌病治疗效果。在进一步实验中我们发现,蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的配比在约1.4:1时,上述协同效果更为明显,但在本发明优选的配比范围之外,得到的组合物的抗真菌效果开始出现明显下降。
具体实施方式:
原料药:蜂斗菜内酯R,含量≥98%;联苯苄唑,含量≥99%
药理实施例1、耐药菌株的制备
制备方法
1)标准菌株采用红色毛癣菌(Trichophytonrubrum),(编号:ATCC228188),将红色毛癣菌的标准菌株接种在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基上,于28℃的培养箱中活化7~14d,选取生长状态良好,无污染的菌落作为受试菌株,选取生长状态良好,无污染的菌落作为受试菌株,于菌落上滴加适量0.85%无菌生理盐水,用无菌棉棒轻轻反复刮擦菌落表面,使孢子充分与生理盐水充分混合。用两层纱布过滤菌悬液至离心管中,再放置于涡旋振荡器中振荡15s左右。用血细胞计数板进行计数,用无菌生理盐水调整菌液浓度至2~6×105cfu/mL,最后用不含氮源的PRMI-1640培养基稀释10倍,备用
2)检测联苯苄唑对红色毛癣菌的最小抑菌浓度(MIC),按照CLSIM38-2方案进行,质控菌株为近平滑念珠菌(ATCC 22019);对红色毛癣菌标准菌株的MIC结果与阴性对照组相比,能够显著抑制真菌生长(约80%)的最小浓度为最小抑菌浓度
3)耐药菌株的诱导根据MIC测定的结果,配制2倍MIC浓度的联苯苄唑药液培养基,分别分装到10个EP管中,每管0.5mL。转移0.5mL红色毛癣菌菌液至每管EP管中,吹打均匀后放置到28℃培养箱中培养3d后转移PE管中10μL菌液至4倍联苯苄唑MIC浓度的PDA培养基上,用无菌接种环划平板,放入28℃培养箱中培养7d~14d,以获得单克隆耐药菌株。以诱导后菌株对联苯苄唑MIC浓度为诱导前8倍,并在PDA培养基传代2次后仍能MIC值仍能保持为诱导前8倍以上,作为成功诱导耐药的标准,若未达此标准,则重复前述步骤。
药理实施例2、体外抑菌效果实验
1、培养基的制备
马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA),质量分数为马铃薯20%、葡萄糖2%、琼脂1.8%。每个试管中加入5ml培养基制备成斜面培养基;直径90mm的平皿中加入20ml培养基制备成平板培养基
2、实验方法
2.1菌株的处理
①将药理实施例1中制备的人工诱导耐药的红色毛癣菌菌株和标准菌株分别使用灭菌接种环转种于平皿PDA培养基活化菌株,置于28℃恒温培养箱,培养7天。
2.2制作菌悬液
挑取适当菌落团块,溶于1mL加入吐温80的0.9%灭菌生理盐水。用微量振荡器震荡2min,充分震荡洗脱出孢子,使用血细胞计数器调节菌悬液浊度至5分震荡6~10分震荡6CFU/mL。
2.3制作含菌平板
抽取0.5ml菌悬液置于PDA平皿培养基,用灭菌涂布棒使之均匀分布于培养基表面。
2.4打孔加药
以直径6mm的打孔器在涂菌后的培养基上打孔,挑去孔内琼脂,将待测试药物分别挤入1ml无菌注射器中,每孔内加药0.1ml。
将活性成分溶于DMSO后再按下表所示浓度配制成混合溶液后,作为各组的待测试药物
实验组号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
蜂斗菜内酯R% | 0.9 | 1.0 | 1.1 | 1.2 | 1.3 | 1.4 | 1.2 | 0 |
联苯苄唑% | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0 | 0.8 |
2.5培养与结果测量
药敏实验平板置于28℃恒温培养箱,培养10天。使用游标卡尺测量每种药的抑菌环半径,记录各药孔周围抑菌圈半径mm值。每株菌同时做3个平板。
结果如下(单位mm,n=3,means±s)
体外抑菌实验的结果表明,蜂斗菜内酯R在单独施用时对红色毛癣菌的抑菌活性很弱。与单用活性成分的实验组7/8和其他实验组相比,实验组2/3/4/5,特别是实验组3/4对耐药菌株和标准菌株的抑制效果均显著提高,且对于耐药菌株提高效果更为明显,。基于上述实验结果,将蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的比例为1.2~1.6:1,并基于该比例制备制剂实施例的外用组合物。
。实施例1
实施例1
蜂斗菜内酯R 11.2g联苯苄唑8g,
羧甲基纤维素钠60g,丙三醇150g
尼泊金乙酯2g蒸馏水加至1000g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,将再将联苯苄唑及蜂斗菜内酯R溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀,补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例2
蜂斗菜内酯R 9.6g联苯苄唑8g
羧甲基纤维素钠60g,丙三醇150g
尼泊金乙酯2g蒸馏水加至1000g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,将再将联苯苄唑及蜂斗菜内酯R溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀,补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例3
蜂斗菜内酯R 12.8g、联苯苄唑8g
羧甲基纤维素钠60g,丙三醇150g
尼泊金乙酯2g蒸馏水加至1000g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,将再将联苯苄唑及蜂斗菜内酯R溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀,补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例4
蜂斗菜内酯R 10.4g、联苯苄唑8g
羧甲基纤维素钠60g,丙三醇150g
尼泊金乙酯2g蒸馏水加至1000g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,将再将联苯苄唑及蜂斗菜内酯R溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀,补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例5
蜂斗菜内酯R 12g、联苯苄唑8g
羧甲基纤维素钠60g,丙三醇150g
尼泊金乙酯2g蒸馏水加至1000g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,将再将联苯苄唑及蜂斗菜内酯R溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀,补足余量的水搅匀即得透明凝胶
对比例1
按照实施例1的配方,将活性成分改为联苯苄唑10g。
对比例2
按照实施例1的配方,将活性成分改为蜂斗菜内酯R 12g。
药理实施例2真菌抑菌效果对比实验
1、材料
实验动物为Hartley豚鼠,体重300±20g,雌雄各半,
2、菌悬液的制备
将药理实施例1值得的的红色毛癣菌人工诱导耐药菌株在PDA固体培养基上连续传代培养2次(28℃),以保证其活力。于第二次培养5d后,挑其菌落与0.9%生理盐水中,制成终浓度为1×108CFU/mL的菌悬液。
3、造模
豚鼠背部剃刀剃毛,用日本脱毛蜡脱毛,形成沿脊柱对称的两个4.0cm×4.0cm的无毛区。对无毛区进行真菌直接镜检及培养,结果均为阴性确认为阴性后用砂纸在豚鼠背上轻轻均匀地摩擦,并将菌悬液200μL均匀涂布于背部无毛区。涂菌1次后,连续观察10天。
4、分组及给药
取造模成功的实验动物随机分组,每组5只,每只动物的两个无毛区,给予同一种药物,连续给药7d,并记录给药前和给药7d后的评分,
评分标准
4分:红、肿、皮肤增厚,皮屑致密布满整个皮损部位。
3分:红、肿,皮损部位皮屑间有点状正常皮肤,累计小于25%。
2分:微红、不肿,皮损部位皮屑间有线状正常皮肤,累计小于50%。
1分:不红、不肿,皮损部位有少许皮屑间,75%以上皮肤正常。
0分:不红、不肿,基本正常。
分组给药与实验结果见下表
实验结果表明,实验1~5组采用本发明实施例提供的组合物,对人工诱导耐药红色毛癣菌感染模型动物的治疗效果既优于对照组,也优于采用单一活性成分的实验6/7组,说明本发明提供的组合物通过优选蜂斗菜内酯R和联苯苄唑的比例,提高了对于皮肤真菌感染的治疗效果。在各实验组组中,实验1/4/5的效果优于实验2/3组,而其中实验1组的效果为最优,说明特别优选的蜂斗菜内酯R与联苯苄唑比例(约1.4:1)能够表现出更好的抗皮肤真菌感染效果。
Claims (5)
1.一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,其特征在于所述外用组合物由作为活性成分的联苯苄唑和蜂斗菜内酯R,和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成;所述外用组合物中蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的质量比为1.2~1.6:1,联苯苄唑的质量百分比为0.7%~0.9%。
2.如权利要求1所述的一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,其特征在于所述蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的质量比为1.3~1.5:1,联苯苄唑质量百分比含量为0.8%。
3.如权利要求1所述的一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,其特征在于优选蜂斗菜内酯R与联苯苄唑的质量比为1.4:1。
4.如权利要求1~3任一所述的一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,其特征在于所述组合物制成凝胶剂,所述凝胶剂的辅料选自纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种,以及余量的水。
5.如权利要求4所述的一种含有植物提取物的抗耐药真菌的外用组合物,其特征在于所述凝胶剂的辅料还包括防腐剂,所述防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯中的一种或几种,所述防腐剂用量为0.1%~0.5%。
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