CN108904485A - U0126及其衍生物在制备治疗多发硬化症和脊髓损伤的药物中的应用 - Google Patents

U0126及其衍生物在制备治疗多发硬化症和脊髓损伤的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了U0126及其衍生物在制备治疗多发硬化症和脊髓损伤的药物中的应用，属于药学领域。申请人研究发现在原代培养的小鼠海马神经元和小鼠的脑切片中，U0126对快激活快失活的钾电流和延时整流钾电流具有浓度依赖性的抑制作用，并且U0126对Kvchannels的抑制效果明显的高于目前常用的A‑type K+current阻断剂4‑氨基吡啶和D‑type K+current阻断剂四乙基铵。本发明结果暗示着U0126可以成为多发硬化症和脊髓损伤患者功能性恢复的一个可行的替代方案。

Description

U0126及其衍生物在制备治疗多发硬化症和脊髓损伤的药物 中的应用
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种U0126及其衍生物在制备治疗多发硬化症和脊髓损伤的药物中的应用。
背景技术
多发性硬化症(MS)是最常见的一种中枢神经脱髓鞘疾病。本病急性活动期中枢神经白质有多发性炎性脱髓鞘斑，陈旧病变则由于胶质纤维增生而形成钙化斑，以多发病灶、缓解、复发病程为特点，好发于视神经、脊髓和脑干，多发病于青、中年，女性较男性多见。
目前多发性硬化症没有确切的治疗方法，现有的治疗的主要目标是在发作后恢复功能，防止新的发作和预防残疾。目前研究的口服药物主要是拉喹莫德和雌三醇，用于辅助多发性硬化症的治疗，但是2017年最新的临床3期实验表明拉喹莫德对多发性硬化症并没有显著性的疗效。虽然雌三醇可以降低女性多发性硬化症的复发率，但是雌三醇也会有增加中风和恶性肿瘤的风险。
脊髓损伤(spinal cord injury)是指由于外界直接或间接因素导致脊髓损伤，在损害的相应节段出现各种运动、感觉和括约肌功能障碍，肌张力异常及病理反射等的相应改变。脊髓损伤的程度和临床表现取决于原发性损伤的部位和性质。在中医学中脊髓损伤属外伤淤血所致“腰疼”、“痿证”、“癃闭”等病症范畴。脊髓损伤可分为原发性脊髓损伤与继发性脊髓损伤。前者是指外力直接或间接作用于脊髓所造成的损伤。后者是指外力所造成的脊髓水肿、椎管内小血管出血形成血肿、压缩性骨折以及破碎的椎间盘组织等形成脊髓压迫所造成的脊髓的进一步损害。
脊髓损伤中神经元轴突电传导障碍是其导致不同残疾程度的主要原因，电压依赖性钾离子通道阻断剂4-AP已经在临床上对部分脊髓损伤患者应用，但是由于显著的不良反应以及安全剂量范围狭窄的原因，4-AP在临床使用上很受限制。
发明内容
本发明的目的在于提供U0126及其衍生物在制备治疗多发硬化症和脊髓损伤的药物中的应用，本发明研究结果显示U0126对A-type K+current的抑制作用是4-AP的300倍，暗示着 U0126可以成为多发硬化症和脊髓损伤患者功能性恢复的一个可行的替代方案。
本发明所采取的技术方案是：
U0126及其衍生物在制备治疗神经系统疾病的药物中的应用，U0126的分子式为C18H16N6S2，CAS号为109511-58-2。
U0126被广泛的作为MEK的抑制剂用于信号通路的基础研究。U0126的中文名为1,4- 二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(邻氨基苯巯基)丁二烯；英文名为 (2Z,3Z)-bis{amino[(2-aminophenyl)sulfanyl]methylidene}butanedinitrile。化学结构如下所示：
其CAS号为109511-58-2；分子式为C18H16N6S2。
U0126被广泛的作为MEK的抑制剂用于信号通路的基础研究。但是现有技术中，U0126 对多发性硬化症和脊髓损伤并没有相关信号通路的启示。本发明研究发现U0126可以比传统的钾离子通道阻断剂TEA和4-AP更高效的阻断电压依赖性钾离子通道(效率约为300-1000 倍)。而多发性硬化症和脊髓损伤中神经元的电传导障碍是其中一个重要的原因，高效的阻断电压依赖性钾离子通道是克服神经元电传导障碍的一个重要途径。因此，我们推断低浓度的U0126在多发性硬化症和脊髓损伤疾病的治疗可以用来替代传统电压依赖性钾离子通道阻断剂TEA和4-AP，达到缓解疾病的目的。
优选的，U0126衍生物包括U0126在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
优选的，神经系统疾病包括中枢神经脱髓鞘疾病、脊髓损伤疾病、帕金森疾病。
优选的，中枢神经脱髓鞘疾病包括多发硬化症。
优选的，所述药物通过抑制快激活快失活的钾电流(A-type K+current)起作用。
优选的，所述药物通过抑制延时整流钾电流(D-type K+current)起作用。
优选的，所述药物通过抑制Kv通道(Kv channels)起作用。
中枢神经脱髓鞘疾病和脊髓损伤中神经元轴突电传导的障碍是导致不同程度残疾的主要原因。在神经元的电传导中，电压依赖性的钾离子通道(Kv channels)主要作用是在动作电位的复极化产生作用，通过阻断Kv channels，可以有效地延长动作电位的传播。Kv channels 主要可以分为A-type K+channel和D-type K+channel。高效的阻断两者可以更有利于神经元电传导的持续。而本发明中的U0126可以高效阻断钾离子通道，其效率是目前常用钾离子通道阻断剂TEA和4-AP的300-1000倍。
一种治疗神经性疾病的药物组合物，所述药物组合物中包含有U0126或U0126的衍生物。
其中U0126的分子式为C18H16N6S2，CAS号为109511-58-2。
优选的，U0126衍生物包括U0126在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
优选的，神经性疾病包括中枢神经脱髓鞘疾病、脊髓损伤疾病、帕金森疾病。
多发性硬化症(MS)是最常见的一种中枢神经脱髓鞘疾病。本病急性活动期中枢神经白质有多发性炎性脱髓鞘斑，陈旧病变则由于胶质纤维增生而形成钙化斑，以多发病灶、缓解、复发病程为特点，好发于视神经、脊髓和脑干，多发病于青、中年，女性较男性多见。
脊髓损伤(spinal cord injury)是指由于外界直接或间接因素导致脊髓损伤，在损害的相应节段出现各种运动、感觉和括约肌功能障碍，肌张力异常及病理反射等的相应改变。脊髓损伤的程度和临床表现取决于原发性损伤的部位和性质。在中医学属外伤淤血所致“腰疼”、“痿证”、“癃闭”等病症范畴。脊髓损伤可分为原发性脊髓损伤与继发性脊髓损伤。前者是指外力直接或间接作用于脊髓所造成的损伤。后者是指外力所造成的脊髓水肿、椎管内小血管出血形成血肿、压缩性骨折以及破碎的椎间盘组织等形成脊髓压迫所造成的脊髓的进一步损害。
本发明的药物组合物的有效成分U0126可以高效阻断钾离子通道，其效率是目前常用钾离子通道阻断剂TEA和4-AP的300-1000倍，可以成为多发硬化症和脊髓损伤患者功能性恢复的一个可行的替代方案，具有广阔的市场前景。
本发明的有益效果是：
申请人研究发现在原代培养的小鼠海马神经元和小鼠的脑切片中，U0126对快激活快失活的钾电流(A-type K+current)和延时整流钾电流(D-type K+current)具有浓度依赖性的抑制作用，并且U0126对Kv channels的抑制效果明显的高于(约300-1000倍)目前常用的A-type K+current阻断剂4-氨基吡啶(4-AP)和D-type K+current阻断剂四乙基铵(TEA)。由于 4-AP在临床上已经用于多发性硬化症的治疗，并可以潜在的治疗脊髓损伤的病人，但是由于显著的不良反应和安全临床剂量的狭窄，在临床试验治疗脊髓损伤的患者而失败。本发明结果显示U0126对A-type K+current的抑制作用是4-AP的300倍，暗示着U0126可以成为多发硬化症和脊髓损伤患者功能性恢复的一个可行的替代方案。
附图说明
图1为不同浓度的U0126对原代培养的海马神经元的A-type K+current和D-typeK+ current的抑制作用。
图2为比较U0126，4-AP，TEA对原代培养的海马神经元A-type K+current和D-typeK+ current的影响。
图3为U0126对小鼠活性脑片的海马神经元K+current有明显的抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但并不局限于此。并结合4-氨基吡啶(4-AP)，四乙基铵(TEA)来说明U0126的对于神经性疾病的作用。其中，4-氨基吡啶(4-AP)为常用的A-type K+current阻断剂，四乙基铵为常见的D-type K+current阻断剂。4-AP在临床上已经应用于多发性硬化症，脊髓损伤，帕金森和河豚毒素中毒的治疗，但是由于显著的不良反应和安全临床剂量的狭窄，在临床试验治疗脊髓损伤的患者而失败。TEA没有临床上的应用。
实施例中，U0126购自Sigma Aldrich，4-AP购自Sigma Aldrich，TEA购自SigmaAldrich。
实施例1
实验方法：
1.小鼠海马神经元的原代培养
取当天新生小鼠，用75％乙醇消毒，在无菌条件下，剥离出海马置于冰浴的解剖液中。用0.2％胰蛋白酶消化(37℃，15min)后终止消化，用适当口径的滴管吹打数次，制成含有单个细胞的混悬液，均匀接种于用多聚赖氨酸(Poly-D-Lysine)处理过的12mm载玻片上。细胞在37℃，5％CO2的培养箱生长24h后加入Arac抑制星形胶质细胞的过量生长，待到神经元长到7-10d后，进行膜片钳记录。
2.小鼠海马脑片的制备
将实验动物用10％水合氯醛麻醉，迅速取出脑浸入冰水混合的切片液(Cuttingsolution) 中，Cutting solution包含(mM)：210Sucrose，26NaHCO3，3MgSO4·7H2O，0.75CaCl2，1 NaH2PO4·2H2O，3KCl，10D-glucose，渗透压调至290-310mOsm。用震动切片机在冰水混合的Cutting solution中将脑切成350μm厚的脑片，然后将脑片放入装有33℃人工脑脊液 (ACSF)中，ACSF包含(mM)：124NaCl，2.5KCl，1.25NaH2PO4·2H2O，1.3MgSO4·7H2O，26NaHCO3，10D-glucose，2.5CaCl2，进行1h孵育，孵育过程均充入95％的O2和5％的CO2的混合气。脑片孵育1h后开始进行膜片钳记录。
3.膜片钳电生理记录
记录时，接种有神经元的载玻片/脑片放于小槽中，位于液面下，将Tyrode/ACSF(通95％的O2和5％的CO2的混合气)以2.5ml/min的速度流过温度维持在25-30℃。Tyrode包含(mM)： 129NaCl，5KCl，0.01Glycine，1MgCl2，2CaCl2，25HEPES，30D-glucose(用NaOH调节pH至7.4)。将硼硅酸盐玻璃管用电极拉制仪P97拉制成膜片钳记录电极(5-7MΩ)，电极内灌入溶液包含(mM)：110K-gluconate，40HEPES，10EGTA，2Na2-ATP，2Mg-ATP and 0.3GTP(用KOH调节pH至7.35)。在原代培养的海马神经元记录中，我们在循环溶液中加入1M的TTX阻断钠离子通道电流，2mM的MnCl2阻断钙离子通道和钙激活的钾离子通道电流。为了分离A-type K+current和D-type K+current，我们利用双程序记录，第一个程序记录总的K+current，将神经元保持在-80mV的电压水平，并给予一个400ms的0mV电压脉冲，记录得到总的K+current；第二个程序记录D-type K+current，将神经元保持在-80mV 的电压水平，在给予一个400ms的0mV电压脉冲前先给予一个200ms的-40mV的电压脉冲以失活A-type K+channels，记录得到D-type K+current。最后用总的K+current减去D-type K+current得到A-type K+current。在小鼠活性脑片的海马神经元记录中，我们在循环溶液中加入1M的TTX阻断钠离子通道电流，2mM的MnCl2阻断钙离子通道和钙激活的钾离子通道电流。将神经元将神经元保持在-80mV的电压水平，给予一个400ms，步阶为10mV的电压脉冲至110mV，记录总的K+current。在不同药物和不同药物浓度条件下进行如上记录。
4.统计学方法
所有数据都是以平均值±标准误(Mean±SEM)来表示。我们应用ANOVA test分析比较实验组和对照组的差异，当p<0.05时，数据之间具有显著性差异。
实验结果：
1.在原代培养的神经元中U0126阻断钾离子通道成浓度依赖性
我们首先测试了U0126在原代培养的海马神经元中对K+电流阻断的量效关系，结果见图 1。图1为不同浓度的U0126对原代培养的海马神经元的A-type K+current和D-typeK+current 的抑制作用。其中，A1和A2分别为对照组和加20M U0126后的总钾电流(A-typeK+current 和D-type K+current的和)样板。B1和B2分别为对照组和加20μM U0126后的D-type K+ current样板。C1和C2分别为对照组和加20M U0126后的A-type K+current样板。D1和 D2分别为记录得到总钾电流和D-type K+current的程序。E为不同浓度的U0126对A-type K+ current的量效曲线。F为不同浓度的U0126对D-type K+current的量效曲线。
图1结果显示，在10μM的U0126情况下，其对A-type K+current产生65+11％(n＝20，p<0.05)的抑制，对D-type K+current产生6+3％(n＝20，p>0.05)的抑制。在20μM的U0126 情况下，其对A-type K+current产生82+4％(n＝33，p<0.05)的抑制，对D-type K+current 产生38+6％(n＝33，p<0.05)的抑制。在100μM的U0126情况下，大约90％的A-typeK+current 和66％的D-type K+current被抑制。这些数据表明U0126对A-type K+current和D-type K+ current都有显著性的抑制作用，特别是对A-type K+current的阻断作用尤其显著。
2.在原代培养的神经元中U0126对不同类型的钾离子通道的阻断作用明显高于4-AP和 TEA
我们接着用4-AP和TEA来比较U0126对A-type K+current和D-type K+current抑制效果，结果见图2。
图2.比较U0126，4-AP，TEA对原代培养的海马神经元A-type K+current和D-typeK+ current的影响。其中，A为20μM U0126，3mM 4-AP，30mM TEA分别对A-type K+current 的抑制作用。B为20μM U0126，3mM 4-AP，30mM TEA分别对D-type K+current的抑制作用。
图2结果显示：3mM的4-AP对A-type K+current产生33+10％(n＝9，p<0.05)的抑制，对D-type K+current产生6+9％(n＝9，p>0.05)的抑制。30mM的TEA对A-type K+current无显著性的抑制作用，对D-type K+current产生45+8％(n＝9，p<0.05)的抑制。而U0126 在20μM的条件下对A-type K+current产生82+4％(n＝33，p<0.05)的抑制，对D-type K+current 产生38+6％(n＝33，p<0.05)的抑制。图2A所示，20μM的U0126可抑制约85％的A-type K+current，而3mM的4-AP抑制A-type K+current约30％，图2B所示，20μM的U0126可抑制约60％的D-type K+current，而30mM的TEA抑制D-type K+current约50％。U0126以微摩尔的浓度产生对不同钾离子通道的阻断效果显著的高于毫摩尔级别的4-AP(约300倍) 和TEA(约1000倍)。这些数据表明U0126对钾离子通道的阻断作用比4-AP和TEA更强。
3.在小鼠的活性脑片中U0126可以高效的阻断钾离子通道
基于U0126在原代神经元的结果，我们进一步的在小鼠急性的脑片中检测U0126对钾离子通道的抑制作用。分别用20μM，30μM，100μM U0126检测对海马神经元总钾电流的影响。结果见图3。图3中A对照组和20μM，30μM，100μM U0126下的总钾电流样本；B 为不同浓度的U0126对总钾电流I-V曲线的影响。C为不同浓度的U0126对延时钾电流I-V 曲线的影响。
图3结果显示：在20μM，30μM，100μM U0126情况下，钾电流随着浓度增加显著性的降低。这暗示着不论在原代培养的神经元还是离体脑片中，U0126在微摩尔的水平就可以高效的阻断电压依赖性的钾离子通道。
多发性硬化症和脊髓损伤都伴随着神经元轴突电传导的障碍。在神经元的电传导中，电压依赖性的钾离子通道(Kv channels)主要作用是在动作电位的复极化产生作用，通过阻断 Kv channels，可以有效地延长动作电位的传播。Kv channels可以主要可以分为A-type K+ channel和D-type K+channel。高效的阻断两者可以更有利于神经元电传导的持续。我们通过对比U0126与传统Kv channels阻断剂4-AP和TEA的效果，发现其阻断效果更高。本发明结果显示U0126对A-type K+current的抑制作用是4-AP的300倍，暗示着U0126可以成为多发硬化症和脊髓损伤患者功能性恢复的一个可行的替代方案。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.U0126及其衍生物在制备治疗神经性疾病的药物中的应用，其特征在于：U0126的分子式为C18H16N6S2，CAS号为109511-58-2。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：U0126衍生物包括U0126在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：神经系统疾病包括中枢神经脱髓鞘疾病、脊髓损伤疾病、帕金森疾病。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：中枢神经脱髓鞘疾病包括多发硬化症。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述药物通过抑制快激活快失活的钾电流起作用。
6.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述药物通过抑制延时整流钾电流起作用。
7.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所属药物通过抑制Kv通道起作用。
8.一种治疗神经性疾病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中包含有U0126或U0126的衍生物，其中U0126的分子式为C18H16N6S2，CAS号为109511-58-2。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：U0126衍生物包括U0126在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：神经系统疾病包括中枢神经脱髓鞘疾病、脊髓损伤疾病、帕金森疾病。
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