CN108904470B - 一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5‑氟尿嘧啶及其制备方法和应用。将氧化石墨烯溶液超声活化后缓慢滴加牛磺酸溶液，调节pH、离心、洗涤、干燥，得TCA‑GO，将TCA‑GO溶解于水中，超声剥离，加入5‑氟尿嘧啶水溶液，调节PH。遮光搅拌反应后，离心除去未载上的5‑FU，冷冻干燥形成TCA‑GO/5‑FU复合物。本发明的载体材料在水中溶解性极好，稳定性较强，粒径大小符合纳米载药体系的标准。同时，该体系具有缓控释的作用，延长了5‑FU在体内的滞留时间，增强其疗效。本发明可应用于抗肿瘤研究，具有很好的临床研究应用价值。

Description

一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法和应用。
背景技术
氧化石墨烯(GO)是具有二维平面结构的由sp3的碳原子组成的多功能材料。其表面丰富的含氧基团及其独特的二维结构，使其具有两亲性和可功能化修饰的特性。同时，其表面丰富的富氧基团使其具有良好的水溶性，生物相容性。然而，纯净的GO由于在盐溶液和生理溶液中片层结构发生改变而不稳定，极易聚集。
牛磺酸(Taurine,TCA)，最早由牛黄中分离出来，故得名。其广泛分布于动物组织细胞内，特别是神经、肌肉和腺体内含量更高，是机体内含量最丰富的自由氨基酸。且有研究表明，牛磺酸可以通过肝肠循环靶向结肠，从而有助于结肠癌靶向治疗。
5-氟尿嘧啶(5-FU)是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。它在被转换成核苷酸后，被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取，对多种肿瘤细胞均有杀灭作用。但是，5-氟尿嘧啶(5-FU)本身水溶性不佳，且单独服用对于身体正常器官尤其是胃肠道具有较强的刺激性，使得药物的应用受到了极大的限制。因此，本发明提供一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶及其制备方法和应用，利用牛磺酸修饰氧化石墨烯的极佳水溶性，从而间接提高了5-氟尿嘧啶(5-FU)的水溶性，同时，也降低药物对于正常细胞的刺激性，对改善5-FU的药用局限性具有现实意义。
发明内容
本发明的目的是改善5-FU药物本身局限性，而提供一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶及其制备方法和应用，该方法操作简单，反应条件温和。氧化石墨烯衍生材料载药量高，水中分散性好，稳定性好。
本发明采用如下技术方案：是以牛磺酸(TCA)修饰的氧化石墨烯(GO)为载体，包载5-氟尿嘧啶(5-FU)，冷冻干燥，制得的牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶(TCA-GO/5-FU)。
一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法，包括如下步骤:
1)TCA-GO的制备：将氧化石墨烯(GO)水溶液在室温条件下超声剥离5-30min，然后在冰水浴下，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，搅拌下缓慢滴加牛磺酸(TCA)水溶液，搅拌反应3-24h，调节pH，反应完成后，离心、纯水洗涤，干燥，得TCA-GO；
2)TCA-GO/5-FU的制备：将TCA-GO溶解于水中，超声剥离5-20min，加入5-氟尿嘧啶(5-FU)水溶液，调节PH至7，遮光搅拌反应后，离心，冷冻干燥，得目标产物TCA-GO/5-FU。
优选的，上述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法，步骤1)中，按质量比，氧化石墨烯：TCA＝1:1-20。
优选的，上述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法，步骤1)中，按质量比，氧化石墨烯：TCA＝1:10。
优选的，上述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法，步骤1)中，调节PH为5-7。
优选的，上述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法，步骤2)中，超声剥离10min。
优选的，上述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法，步骤2)中，按质量比，5-FU:TCA-GO＝1:1-10。
优选的，上述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法，步骤2)中，按质量比，5-FU:TCA-GO＝1:5。
优选的，上述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶的制备方法，步骤2)中，遮光搅拌反应条件为:遮光，50rpm，搅拌10-24h。
上述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果是：
1.本发明在生理溶液中的稳定性良好。可增加药物在体内的滞留时间，延长药物的作用时间，增强抗肿瘤疗效。
2.本发明牛磺酸与氧化石墨烯通过共价力结合得到牛磺酸修饰的氧化石墨烯，牛磺酸修饰的氧化石墨烯通过非共价键结合5-FU得到的牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶，具有较高的载药量，同时牛磺酸使5-FU具有结肠靶向作用，从而增强抗肿瘤疗效。
3.本发明通过对GO进行功能化修饰，得到在生理溶液中能够稳定存在的氧化石墨烯衍生物。将氧化石墨烯与牛磺酸通过共价键连接，可以增加氧化石墨烯在生理溶液中的分散性，得到稳定性更高的氧化石墨烯衍生物，同时能避免氧化石墨烯在生理溶液中由于π-π电子堆积作用和范德华力作用的改变而产生团聚的现象。赋予氧化石墨烯更好的水溶性和生物相容性，增加在生理溶液中的溶解度和稳定性。
4.本发明的载体材料在水中溶解性极好，稳定性较强，粒径大小符合纳米载药体系的标准。同时，该体系具有缓控释的作用，延长了5-FU在体内的滞留时间，增强其疗效。本发明可应用于抗肿瘤研究，具有很好的临床研究应用价值。
附图说明
图1为GO的粒径分布图。
图2为TCA-GO的粒径分布图。
图3为GO的zeta电位图。
图4为TCA-GO的zeta电位图。
图5为GO透射电镜图。
图6为TCA-GO透射电镜图。
具体实施方式
实施例1
(一)超声剥离时间对TCA-GO粒径Zeta电位的影响
1)TCA-GO的制备：取100ml 1mg/ml GO的水溶液，在室温条件下超声剥离20min，然后将其放入冰水浴中，加入200mg NHS和300mg EDC，在50rpm搅拌下，缓慢滴加100ml10mg/ml TCA水溶液，50rpm条件下搅拌反应24h，调节pH至6，反应完成后，10000rpm离心5min、纯水洗涤后，再离心、干燥，得到目标产物TCA-GO，将TCA-GO溶于水中，配制成1mg/ml的水溶液。
2)取相同体积的1mg/ml TCA-GO溶液3份，分别超声剥离5min，10min，20min，测量粒径及zeta电位。结果如表1。
表1超声剥离时间对制备TCA-GO的影响
Figure BDA0001796677910000031
聚合物分散性指数(PDI)越大，分子量分布越宽；PDI越小，分子量分布越均匀。如表1所示，超声剥离时间为10min时,PDI最小,说明此时分子量分布较均匀。电动电位(ZetaPotential)的绝对值越高，体系越稳定，即溶解或分散可以抵抗聚集，超声剥离时间为10min时,电动电位的绝对值最高，说明此时体系较稳定。随着超声剥离时间的增加，粒径呈变小趋势。因此，根据PDI、电动电位和粒径分布情况综合考虑，选择粒径大小合理，稳定性更高，且粒径分布更均匀的超声剥离时间，为10min。
(二)GO与TCA的质量比对制备TCA-GO材料的影响
TCA-GO的制备：分别取4份100ml 1mg/ml GO的水溶液，在室温条件下超声剥离20min，然后将其放入冰水浴中，分别加入200mgNHS和300mg EDC，在50rpm搅拌下，缓慢滴加100ml1mg/ml、100ml 5mg/ml、100ml10mg/ml、100ml20mg/ml TCA水溶液，50rpm条件下搅拌反应24h，调节pH至6，反应完成后，10000rpm离心5min、纯水洗涤后，再离心、干燥，分别得到GO:TCA的质量比为1:1、1:5、1:10、1:20的目标产物TCA-GO。
将不同质量比的TCA-GO溶于水中，配制成1mg/ml的水溶液，分别取20ml超声剥离10min，测量粒径及zeta电位。结果如表2。
表2
Figure BDA0001796677910000041
如表2所示,当GO:TCA比例为1：10-20时，从外观性状来看，体系均呈黑色溶液，溶解性较好。当GO:TCA比例为1：10，PDI指数指数最小，说明此时分子量分布最均匀；当GO:TCA比例为1：20时，电动电位的绝对值最高，体系最稳定，但是此时PDI指数较大，分子量分布较宽。
综上所述，性状稳定，粒径大小合理，稳定性更高，且粒径分布更均匀的GO:TCA比例为1：10。
(三)pH对TCA-GO/5-FU包封率的影响
1)TCA-GO的制备：取100ml 1mg/ml GO的水溶液，在室温条件下超声剥离20min，然后将其放入冰水浴中，分别加入200mgNHS和300mg EDC，在50rpm搅拌下，缓慢滴加100ml10mg/mlTCA水溶液中，50rpm条件下搅拌反应24h，调节pH至6，反应完成后，10000rpm离心5min、纯水洗涤后，离心、干燥，得到目标产物TCA-GO。
2)TCA-GO/5-FU的制备：分别将3份25mL TCA-GO各溶解于50mL纯水中，超声剥离10min，分别滴加5ml1mg/ml的5-FU水溶液，用1mol/ml的NaOH溶液调节PH至5、7、8，遮光，以50rpm，搅拌10-24h，离心，冷冻干燥，得目标产物，测其包封率，结果如表3所示。
表3
Figure BDA0001796677910000051
由表3可以看出，当溶液的pH为7时，包封率达到最高为75.8±1.5％，因此，选择pH为7。
(四)TCA-GO与5-FU质量比对TCA-GO/5-FU包封率的影响
1)TCA-GO的制备：取100ml 1mg/ml GO的水溶液，在室温条件下超声剥离20min，然后将其放入冰水浴中，分别加入200mgNHS和300mg EDC，在50rpm搅拌下，缓慢滴加100ml10mg/ml TCA水溶液中，50rpm条件下搅拌反应24h，调节pH至6，反应完成后，10000rpm离心5min、纯水洗涤后，离心、干燥，得到目标产物TCA-GO。
2)TCA-GO/5-FU的制备：分别将3份25mL TCA-GO各溶解于50mL纯水中，超声剥离10min，分别滴加25ml1mg/ml、5ml1mg/ml、2.5ml1mg/ml的5-FU水溶液，用1mol/ml的NaOH溶液调节PH至7，遮光，以50rpm，搅拌10-24h，离心，冷冻干燥，得目标产物，测其包封率，结果如表4所示。
表4
Figure BDA0001796677910000052
由表4可以看出，当TCA-GO与5-FU质量比为5:1时，其包封率可达到75.8±1.5％，因此，选择TCA-GO与5-FU质量比为5:1。
实施例2牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶
(一)制备方法
1.TCA-GO的制备：取100ml 1mg/ml GO的水溶液，在室温条件下超声剥离20min，然后将其放入冰水浴中，分别加入200mgNHS和300mg EDC，在50rpm搅拌下，缓慢滴加100ml10mg/ml TCA水溶液中，50rpm条件下搅拌反应24h，调节pH至6，反应完成后，10000rpm离心5min、纯水洗涤后，离心、干燥，得到目标产物TCA-GO。
2.TCA-GO/5-FU制备：将25mg TCA-GO材料溶解于50ml纯水中，超声剥离10min，滴加5ml 1mg/ml 5-FU水溶液，并用1mol/ml NaOH溶液调节PH至7。遮光，50rpm，搅拌24h后，10000rpm离心5min，除去未载上的5-FU，冷冻干燥形成TCA-GO/5-FU复合物。
(二)性状表征
1.采用Nano-ZS纳米粒度及zeta电位分析仪检测粒径分布。
图1为GO的粒径分布图，图2为TCA-GO的粒径分布图，图3为GO的zeta电位图，图4为TCA-GO的zeta电位图。由图1-图4所示，GO的粒径为221.2nm，TCA-GO的粒径为242.4nm，GO的zeta电位为-47.7mV，TCA-GO的zeta电位为-42.9mV，修饰后的粒径较GO有增大，说明TCA成功的修饰GO。
2.采用透射电镜观察制剂形态。
图5和6分别为GO和TCA-GO透射电镜图。由图可见，GO和制得的TCA-GO都为单层片状结构，分散良好。
(三)包封率与载药率的测定
1.载药率的测定
采用高效液相色谱法测定游离药物，将结果带入公式：
EE(％)＝(1-W游离/W总药量)×100％
其中，W总药量为药物的投入量；W游离为游离药物量；W产物为最终产物载TCA-GO/5-FU的质量。
2.包封率的测定
将制备的TCA-GO/5-FU置于离心管中，在10000rpm转速下高速离心5min，吸取全部上清，定容至100ml，进样测定，记录峰面积，带入标准曲线换算的药物浓度，计算上清液中的药物含量，带入上述公式计算包封率与载药率。平行测定三个批次样品，计算平均包封率，结果如表5。
表5 TCA-GO/5-FU的包封率(n＝3)
Figure BDA0001796677910000061

Claims (2)

1.一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
1）TCA-GO的制备：将氧化石墨烯(GO)水溶液在室温条件下超声剥离5-30min，然后在冰水浴下，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌下缓慢滴加牛磺酸（TCA）水溶液，搅拌反应3-24h，调节pH为5-7，反应完成后，离心、纯水洗涤，干燥，得TCA-GO；
2）TCA-GO/5-FU的制备：将TCA-GO溶解于水中，超声剥离10min，加入5-氟尿嘧啶(5-FU)水溶液，调节PH至7，遮光搅拌反应后，离心，冷冻干燥，得目标产物TCA-GO/5-FU；
所述的氧化石墨烯(GO)与牛磺酸（TCA）的质量比为1:10；
所述的5-氟尿嘧啶(5-FU):TCA-GO=1:5；
所述的遮光搅拌反应条件为: 遮光，50rpm，搅拌10-24h。
2.权利要求1所述的一种牛磺酸修饰氧化石墨烯载药5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用。
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