CN108883305A - 3-脱氧衍生物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了化合物1：或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。本发明涉及FXR活化剂以及制备和使用所述化合物的方法。

Description

3-脱氧衍生物及其药物组合物
背景技术
肝脏失调在人群中广泛存在，并且是早期死亡的风险因素。例如，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种影响美国数百万成年人的失调，并且是指很少饮酒或不饮酒的人的肝脏中过多脂肪积累的病症。最常见的NAFLD形式是一种称为肝脂肪变性(脂肪肝)的非严重的病症，其中脂肪在肝细胞中积累。NAFLD最常见于患有一组称为代谢综合征的危险因素的个体，这些危险因素特征为空腹血浆葡萄糖升高，伴有或不伴有对餐后血糖的不耐受、超重或肥胖、高血脂(如胆固醇和甘油三酯)和低高密度脂蛋白胆固醇水平和高血压；但并非所有患者都有代谢综合征的所有表现。肥胖被认为是NAFLD最常见的原因，并且一些专家估计大约三分之二的肥胖成年人和一半的肥胖儿童可能患有脂肪肝。
患有NAFLD的人可能会出现更严重的称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病症。约2％至5％的成年美国人和高达20％的肥胖者可能患有NASH。在NASH中，肝脏中的脂肪积累与炎症和不同程度的瘢痕形成有关。NASH是一种潜在的严重病症，具有进展为终末期肝病、肝硬化和肝细胞癌的巨大风险。一些发展为肝硬化的患者处于肝功能衰竭的风险，并且最终可能需要肝移植。NASH是终末期肝病的主要原因，而NAFLD，以及甚至在更大程度上，NASH与代谢综合征的状态密切相关，包括胰岛素抗性和2型糖尿病以及腹部肥胖。
目前尚无批准用于预防或治疗NAFLD或NASH的药物。已经尝试了许多药理学干预但总体上的益处有限。抗氧化剂可以阻止脂质过氧化，并且细胞保护剂使磷脂膜稳定，但迄今为止药剂尝试不成功或仅具有适度益处，这些试剂包括熊去氧胆酸、维生素E和C、以及己酮可可碱连同其他药剂。与仅使用节食和运动减肥相比，减肥药如奥利司他没有明显的益处。NAFLD/NASH的大多数减肥研究都是短期和有限成功的试验性研究，仅报告了坏死性炎症或纤维化的适度改善。此外，研究性新药遇到各种障碍，可能阻碍其进一步发展。这些障碍可能包括组织分布不良、不合适的药代动力学特征、安全性问题如毒性和/或不希望的药物-药物相互作用。尽管正在进行努力，但仍然存在对于能够治疗或减缓NAFLD和NASH进展的有效且耐受良好的化合物的显著未满足的临床需求。
本发明满足了这些需要。因此，本发明的目的是提供一种治疗肝脏失调如NAFLD和NASH的新颖治疗剂，同时该新颖治疗剂表现出优于已知化合物的物理化学、体外和/或体内ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质和/或优良的体内药代动力学。
发明内容
本发明的目的是提供化合物，该化合物活化法尼醇X受体(FXR)，并且因此可用于治疗FXR相关的失调，这些FXR相关的失调包括NAFLD和NASH。因此，本发明提供了化合物1：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物、以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供一种用于治疗或预防由FXR活化的疾病或病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
本发明还提供生产用于治疗或预防由FXR活化的疾病和病症的药物的，其中该药物包含化合物1或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
本发明进一步提供用于治疗或预防由FXR活化的疾病或病症的组合物，包括药物组合物，其中该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
除非另有定义，否则在此所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员所通常理解的相同含义。虽然类似或等同于在此所述的那些的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但以下描述了适合的方法和材料。这些材料、方法、和实例仅是说明性的并且不旨在具有限制性。根据以下具体实施方式，本发明的其他特征和优点将是清楚的。
附图说明
图1显示了FXR靶基因组的表达水平。
具体实施方式
本发明基于以下发现：化合物1是法尼醇X受体(FXR)的有效和选择性活化剂。FXR是核受体，其充当胆固醇体内平衡、甘油三酯合成和脂肪生成的关键调节剂(Crawley，Expert Opinion Ther.Patents[治疗性专利专家意见]2010,20,1047-1057)。该受体在各种器官中表达，并显示参与许多疾病和病症(包括肝脏疾病、肺部疾病、肾脏疾病、肠道疾病和心脏疾病)以及生物过程(例如葡萄糖代谢、胰岛素代谢和脂质代谢)。
定义
如在此所使用的，“化合物1”或“本发明化合物”是指7α,11β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸，其具有以下化学结构：
本发明还包括同位素标记的化合物1、或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其与如上结构中列举的那些相同，除了以下事实：一个或多个原子被具有与自然中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，如3H、11C、14C和18F。
为了便于制备和可检测，可以使用氚化(即3H)和碳-14(即14C)的同位素。另外，使用较重同位素诸如氘(即2H)的取代可以提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此可以用于一些情况。同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物通常可以通过执行方案和/或实例中披露的程序、通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。然而，本领域技术人员将认识到，并非所有的同位素都可以通过取代非同位素标记的试剂而被包括。在一个实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物未进行同位素标记。在一个实施例中，氘化化合物1或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物可用于生物分析测定。在另一个实施例中，化合物1、或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物是放射性标记的。
如在此所使用的，“药学上可接受的盐”是指化合物1的衍生物，其中母体化合物是通过形成羧酸部分的盐来改性的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于阳离子如Na+、K+、Ca2+、Mg2+和NH4 +是药学上可接受的盐中存在的阳离子的实例。合适的无机碱包括氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。也可以使用有机碱制备盐，这些盐例如伯胺盐、仲胺盐以及叔胺盐，经取代的胺包括天然存在的经取代的胺、以及环胺，这些环胺包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、以及类似物。
短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且包括例如涉及将任何主题组合物从身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。各载体在可与主题组合物的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。在某些实施例中，药学上可接受的载体是非热原性的。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、以及大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇、以及聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及在药物配制品中采用的其他无毒相容的物质。
“组合物”或“药物组合物”是含有本发明的化合物或其盐或氨基酸缀合物的配制品。在一个实施例中，该药物组合物处于散装形式或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如，胶囊剂、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量的组合物中活性成分(例如本发明化合物或其盐的配制品)的量是有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。本领域的技术人员应理解，可能有必要依据患者的年龄和病症对剂量进行常规改变。该剂量也将取决于给予途径。考虑了各种途径，包括口服、眼部、眼部、肺部、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内等。用于局部或经皮给予本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在另一个实施例中，将化合物1在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如在此所使用的，术语“治疗”是指缓解、减轻、减少、消除、调节或改善疾病状态或病症，即引起该疾病状态或病症的消退。
如在此所使用的，术语“预防”是指完全或几乎完全阻止疾病状态或病症在患者或受试者中发生，特别是当该患者或受试者易患这种疾病状态或病症或处于感染该疾病状态或病症的风险时。预防还可以包括抑制疾病状态或病症(即阻止该疾病状态或病症的发展)，以及缓解或改善该疾病状态或病症(即引起该疾病状态或病症的消退)，例如当该疾病状态或病症可能已经存在时。
如在此所使用的，短语“降低……的风险”是指降低中枢神经系统疾病、炎性疾病和/或代谢疾病在患者中发生的可能性或概率，尤其是当受试者易于这种发生时。
“组合疗法”(或“共同疗法”)是指给予本发明的化合物和作为特定治疗方案的一部分的至少第二药剂，该治疗方案旨在提供由这些治疗剂(即，本发明的化合物和至少第二药剂)的共同作用产生的有益作用。该组合的有益作用包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂的组合给予典型地在限定时间段(取决于所选择的组合通常数分钟、数小时、数天或数周)内进行。“组合疗法”可以但通常不旨在涵盖给予这些治疗剂中的两种或更多种作为附带且任意产生本发明的组合的单独单药治疗方案的一部分。“组合疗法”旨在包括以顺序方式给予该治疗剂，即其中该治疗剂在不同时间给予，以及以实质上同时的方式给予该治疗剂或至少两种治疗剂。实质上同时给予可以例如通过向受试者给予具有固定比率的治疗剂的单一胶囊或各治疗剂的多个单一胶囊来实现。顺序或实质上同时给予各治疗剂可以通过包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收的任何适当途径来实现。这些治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径给予。例如，所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射来给予，而该组合的其他治疗剂可以口服给予。可替代地，例如，可以口服地给予所有治疗剂或可以通过静脉注射给予所有治疗剂。给予治疗剂所依的顺序并不是严格关键的。
“组合疗法”还包括给予如上文所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如，外科手术或机械治疗)组合。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可在任何适合时间进行，只要实现治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当情况下，当非药物治疗暂时从治疗药剂的给予中移除时(可能数天或甚至数周)，仍实现有益效果。
“有效量”的本发明化合物是化合物产生所需药理效应的量(数量或浓度)。在一个实施例中，当将有效量的化合物给予至需要治疗的受试者时，在给予化合物一次或多次即刻或之后改善由该疾病引起的症状。有待给予至受试者的化合物的量将取决于特定失调、给予模式、共同给予的化合物(如果有的话)、以及受试者的特征，如一般健康状况、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重和对药物的耐受性。熟练的技术人员将能够依据这些和其他因素确定适当的剂量。
术语“预防有效量”是指为防止或降低疾病的风险–换句话说，提供预防性或防治性作用而给予的本发明的化合物或化合物的组合的量(数量或浓度)。有待给予至受试者的本发明化合物的量将取决于特定失调、给予模式、共同给予的化合物(如果有的话)、以及受试者的特征，如一般健康状况、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重和对药物的耐受性。熟练的技术人员将能够依据这些和其他因素确定适当的剂量。
“受试者”包括哺乳动物，例如，人、伴侣动物(例如，狗、猫、鸟等)、农场动物(例如，牛、绵羊、猪、马等)、以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。典型地，受试者是人。
药物组合物
“药物组合物”是配制品，该配制品含有处于适合给予至受试者的形式的本发明的化合物。在一个实施例中，该药物组合物处于散装形式或单位剂型。以易于给予和实现剂量均匀性的剂量单位形式配制组合物可以是有利的。如在此使用的单位剂型是指作为针对待治疗的受试者的单一剂量适合的物理上离散单位；每个单位含有经计算产生与所需药物载体相关的所希望的治疗效果的活性试剂的预定量。剂量单位形式的规格由如下决定并且直接依赖于：活性试剂的独特特征和待实现的具体治疗效果，和本领域中配制用于治疗个体的这种活性剂的固有局限性。
可能的配制品包括适用于口服、舌下、经颊、胃肠外(例如，皮下、肌内或静脉内)、直肠、局部(包括经皮，鼻内和吸入)给予的那些配制品。对于特定患者，最适合的给予方式将取决于正治疗疾病的性质和严重程度或所用疗法的性质并且取决于活性化合物的性质，但是可能的话，口服给予可用于预防和治疗FXR活化的疾病和病症。适于口服给予的配制品能以离散单位形式提供，如各自含有预定量的活性化合物的片剂、胶囊剂、扁囊剂、锭剂；以粉剂或颗粒剂提供；以水性或非水性液体中的溶液或悬浮液提供；或以水包油或油包水乳剂提供。适于舌下或经颊给予的配制品包括：锭剂，其含有活性化合物和典型地调味基体，如糖和阿拉伯胶或黄耆胶；以及软锭剂，其包含在惰性基体中的活性化合物，该惰性基底如明胶和甘油、或蔗糖阿拉伯胶。
适用于胃肠外给予的配制品典型地包括含有预定浓度的活性化合物的无菌水溶液；该溶液可以是与预期接受者的血液等渗的。适于胃肠外给予的另外的配制品包括含有生理上适合的共溶剂和/或络合剂如表面活性剂和环糊精的配制品。对于胃肠外配制品，水包油型乳剂也是适合的。尽管这些溶液可以通过静脉给予，但是它们也可以通过皮下或肌内注射来给予。
适于直肠给予的配制品可以被提供为单位剂量的栓剂，这些栓剂包含在形成栓剂基体的一种或多种固体载体(例如可可脂)中的活性成分。
适于局部或鼻内施加的配制品包括软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂以及油剂。适于此类配制品的载体包括凡士林油、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及它们的组合。
本发明的配制品可以通过任何适合的方法来制备，典型地通过按所需的比例将活性化合物与液体或细分的固体载体或与这二者均一地且紧密地混合，然后，如果需要的话，将所得混合物成型为所希望的形状。
例如，可以通过压制包含活性成分的粉末或颗粒和一种或多种任选成分(如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂)的均匀混合物，或者通过模塑粉状的活性成分和惰性液体稀释剂的均匀混合物来制备片剂。通过吸入给予的适合配制品包括可通过各种类型的定量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生的细颗粒粉剂或雾剂。
对于通过口腔的肺部给予来说，粉末或小滴的粒径典型地在0.5μm至10μm，或可以是约1μm至5μm的范围内，以便确保递送到支气管树中。对于鼻内给予来说，可以使用在10μm至500μm范围内的粒径，以便确保保留在鼻腔中。
定量吸入器是加压的气雾剂分配器，它通常含有活性成分于液化的推进剂中的悬浮液或溶液配制品。在使用时，这些装置将配制品排放通过适于递送定量体积(典型地10μm至150μm)的一个阀，以产生含有活性成分的微粒喷雾。适合的推进剂包括某些氯氟烃化合物，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、以及它们的混合物。该配制品可以另外地含有一种或多种共溶剂，例如乙醇表面活性剂(如油酸或失水山梨糖醇三油酸酯)、抗氧化剂、以及适合的调味剂。
雾化器是可商购获得的装置，其通过使压缩气体(典型地空气或氧气)加速通过窄的文氏管口或通过超声搅拌而将活性成分的溶液或悬浮液转变成治疗性气雾剂薄雾。适用于雾化器的配制品由分散于液体载体中且占配制品的高达40％w/w，优选低于20％w/w的活性成分组成。该载体典型地为水或一种稀释的水性醇溶液，优选通过加入例如氯化钠使之与体液是等渗的。任选的添加剂包括防腐剂(如果配制品未无菌制备的话)，例如羟苯甲酸甲酯、抗氧化剂、调味剂、挥发油、缓冲剂和表面活性剂。
适于通过吹入法给予的配制品包括精细粉碎的粉末，这些粉末可以通过一种吹入器递送或以鼻吸药的方式带进鼻腔。在吹入器中，粉末被包含在通常由明胶或塑料构成的胶囊或药筒中，所述胶囊或药筒可在原位被刺穿或打开，并且粉末通过在吸入时的装置或利用手动泵抽过的空气来递送。用于吹入器的粉末可以只由活性成分组成或由包含活性成分、适合的粉末稀释剂(如乳糖)、和任选的表面活性剂的粉末混合物组成。活性成分典型地占配制品的0.1％至100％w/w。
在另一实施例中，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性组分的本发明的化合物连同至少一种药用载体或稀释剂，和/或本发明的化合物与至少一种药用载体或稀释剂的混合物。这些药物组合物可以用于预防或治疗前述疾病或病症。
载体是药学上可接受的并且必须与该组合物中的其他成分相容，即不会对其他成分造成不利影响。载体可以是一种固体或液体，并且优选被配制为一种单位剂量配制品，例如可能含有按重量计0.05％至95％的活性成分的片剂。如果需要，也可以将其他生理活性成分掺入在本发明的药物组合物中。
除了以上特别提到的成分之外，本发明的配制品可以包括药学领域的技术人员已知的其他试剂，这与所讨论的配制品的类型有关。例如，适合于口服给予的配制品可以包括调味剂，并且适合于鼻内给予的配制品可以包括香料。
治疗方法
本发明的化合物适用于受试者如哺乳动物(包括人)的治疗。具体地，本发明的化合物适用于治疗或预防受试者的疾病或病症的方法中，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，该疾病或病症是通过FXR活化活化的(例如，FXR在该疾病或病症的引发或进展中起作用)。在一个实施例中，该疾病或病症选自心血管疾病、慢性肝病、脂质失调、胃肠疾病、肾脏疾病、代谢疾病、癌症、以及神经疾病。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的心血管疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗心血管疾病的方法。在一个实施例中，心血管疾病选自动脉粥样硬化、动脉硬化、血脂异常、高胆固醇血症、高血脂症、高脂蛋白血、以及高甘油三酯血症。
术语“高血脂症”是指血液中存在异常升高的脂质水平。高血脂症可以至少三种形式出现：血胆固醇过多，即升高的胆固醇水平；高甘油三酯血症，即升高的甘油三脂水平；以及混合型高脂血症，即血胆固醇过多和高甘油三酯血症的组合。
术语“血脂异常”是指血浆中脂蛋白的不正常水平，包括脂蛋白的抑制水平和/或升高水平(例如，LDL、VLDL的升高水平以及HDL的抑制水平)。
在一个实施例中，本发明涉及一种方法，该方法选自在受试者中降低胆固醇水平或调节胆固醇代谢、分解代谢、膳食胆固醇的吸收、以及胆固醇逆转运，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的影响胆固醇、甘油三酯或胆汁酸水平的疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
在一个实施例中，本发明涉及一种降低受试者的甘油三酯的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的与升高的胆固醇水平相关的疾病状态的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的与升高的胆固醇水平相关的疾病状态的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防受试者的与升高的胆固醇水平相关的疾病状态的方法。在一个实施例中，该疾病状态选自冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉病、中风、脑动脉硬化、以及黄色瘤。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的脂质失调的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗脂质失调的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防脂质失调的方法。
脂质失调是关于胆固醇以及甘油三酯的异常的术语。脂质异常与患血管病、尤其是心脏病和中风的风险增加相关联。脂质失调的异常是遗传易感性与膳食摄入的性质的组合。许多脂质失调与体重过重相关联。脂质失调还可与其他疾病包括糖尿病、代谢性综合征(有时称作胰岛素抵抗综合征)、甲状腺功能减退相关联，或者是某些药物(如用于经历移植的人的抗排斥方案的那些)造成的后果。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的影响脂质代谢的疾病(即，脂肪代谢障碍)的一种或多种症状的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗影响脂质代谢的疾病的一种或多种症状的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防影响脂质代谢的疾病的一种或多种症状的方法。
在一个实施例中，本发明涉及一种减少受试者的脂质积累的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的慢性肝病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗慢性肝病的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防慢性肝病的方法。在一个实施例中，慢性肝病选自原发性胆汁性肝硬化(PBC)(也称为原发性胆汁性胆管炎(PBC))、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱导的胆汁淤积症、妊娠肝内胆汁淤积症、胃肠外营养相关的胆汁淤积症(PNAC)、细菌过度生长或败血症相关的胆汁淤积症、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主疾病、活供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石病、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、类肉状瘤病、威尔逊氏病(Wilson's disease)、戈谢氏病(Gaucher's disease)、血色素沉着症、以及α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的胆汁淤积症的一种或多种症状(包括胆汁淤积症的并发症)的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗胆汁淤积症的一种或多种症状的方法。在一个实施例中，本发明涉及预防胆汁淤积症的一种或多种症状。
胆汁淤积症典型地由在肝脏内(肝内)或在肝脏外(肝外)的因素造成，并且导致胆盐、胆汁色素胆红素、以及脂质在血流中积累，而非被正常地排除。肝内胆汁淤积症的特征为小导管的广泛堵塞、或失调(如肝炎)，这些损害了身体排除胆汁的能力。肝内胆汁淤积症还可由酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、从身体的另一部分蔓延(转移)的癌症、原发性硬化性胆管炎、胆结石、胆绞痛、以及急性胆囊炎造成。它也可能作为外科手术、严重损伤、囊性纤维化、感染、或静脉内营养的并发症发生，或者是被药物诱导的。胆汁淤积症也可能作为妊娠的并发症发生，并且常常在妊娠第六个月与第九个月期间出现。
肝外胆汁淤积症最经常由胆总管结石病(胆管结石)、良性胆道狭窄(总胆管的非癌性变窄)、胆管癌(导管癌)、以及胰腺癌造成。肝外胆汁淤积症可能以许多药物的副作用的形式发生。
本发明的化合物可用于治疗或预防肝内或肝外胆汁淤积症的一种或多种症状，包括但不限于胆道闭锁、产科胆汁淤积症、新生儿胆汁淤积症、药物诱导的胆汁淤积症、丙型肝炎感染引起的胆汁淤积症、慢性胆汁淤积肝病如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、以及原发性硬化性胆管炎(PSC)。
在一个实施例中，本发明涉及一种增强受试者的肝再生的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，该方法是针对肝移植增强肝再生。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的纤维化的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗纤维化的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防纤维化的方法。
因此，如在此所使用的，术语纤维化是指所有公认的纤维变性失调，包括由于病理状况或疾病导致的纤维化、由于物理创伤导致的纤维化(“创伤性纤维化”)、由于放射性损伤导致的纤维化、以及由于接触化疗药物导致的纤维化。如在此所使用的，术语“器官纤维化”包括但不限于肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、以及肠纤维化。“创伤性纤维化”包括但不限于后继于外科手术(手术瘢痕)、意外物理创伤、烧伤、以及增生性瘢痕的纤维化。
如在此所使用的，“肝纤维化”包括由于任何原因所致的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化如由于乙型肝炎或丙型肝炎病毒所致的肝纤维化；由于暴露于酒精(酒精性肝病)、某些药用化合物(包括但不限于甲氨蝶呤、一些化学治疗剂、以及大剂量长期摄入的含砷制剂或维生素A)、氧化应激、癌症放射疗法或某些化工原料(包括但不限于四氯化碳和二甲基亚硝胺)所致的肝纤维化；以及由如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂肪肝、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着症、自身免疫性肝炎、以及脂肪性肝炎的疾病所致的肝纤维化。目前对肝纤维化的疗法主要涉及除去致病因子，例如除去过量的铁(例如，就血色素沉着症而言)、减少病毒载量(例如，就慢性病毒性肝炎而言)、或者消除或减少对毒素的接触(例如，就酒精性肝病而言)。也已知消炎药如皮质类固醇和秋水仙碱可用于治疗可引起肝纤维化的炎症。如本领域所已知的，通常基于活组织检查标本的组织学检查，肝纤维化在临床上可以被划分为五个严重度时期(S0、S1、S2、S3以及S4)。S0指示没有纤维化，而S4指示肝硬化。尽管对于纤维化严重度分期存在不同的标准，但一般而言纤维化的早期是以肝脏的一个门(区)中的不连续、局部的瘢痕区域鉴定的，而纤维化的晚期是以桥接的纤维化(跨越肝脏的多个区的瘢痕)鉴定的。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的器官纤维化的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，纤维化是肝纤维化。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的胃肠疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗胃肠疾病的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防胃肠疾病的方法。在一个实施例中，胃肠疾病选自炎症性肠病(IBD)、肠道易激综合征(IBS)、细菌过度生长、吸收障碍、放射后结肠炎、以及显微镜下结肠炎(microscopic colitis)。在一个实施例中，炎症性肠病选自克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的肾脏疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗肾脏疾病的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防肾脏疾病的方法。在一个实施例中，肾脏疾病选自糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎、以及多囊肾脏病。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的代谢疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗肾脏疾病的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防肾脏疾病的方法。在一个实施例中，代谢疾病选自胰岛素抗性、高血糖症、糖尿病、糖胖症、以及肥胖症。在一个实施例中，糖尿病是I型糖尿病。在一个实施例中，糖尿病是II型糖尿病。
糖尿病，通常称为多尿症，是指通常特征为在葡萄糖的产生和利用上有代谢缺陷而导致无法保持身体内适当的血糖水平的一种疾病或病症。
就II型糖尿病而言，该疾病的特征为胰岛素抗性，其中胰岛素丧失其在宽浓度范围内发挥其生物效应的能力。这种对胰岛素反应性的抗性导致肌肉内对葡萄糖摄取、氧化和贮存的胰岛素活化不足，以及对脂肪组织中脂类分解和肝中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制不足。所导致的病症是血糖升高，这也称作“高血糖症”。不受控制的高血糖症与死亡率增加和过早死亡相关联，这归因于患微血管疾病和大血管疾病的风险增加，这些疾病包括视网膜病变(眼中的血管损伤所导致的视力损害或丧失)；神经病变(神经系统的血管损伤所导致的神经损伤和脚部问题)；以及肾病变(肾脏中的血管损伤所导致的肾脏疾病)；高血压、脑血管病以及冠心病。因此，控制葡萄糖稳态是治疗糖尿病的至关重要的途径。
假设胰岛素抗性使高血压、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、甘油三酯水平增加和HDL胆固醇降低、以及中心性肥胖症和全身性肥胖症的簇集合为一体。已将胰岛素抗性与葡萄糖耐受不良、血浆甘油三酯的增加和高密度脂蛋白胆固醇浓度的降低、高血压、高尿酸血症、较小较致密的低密度脂蛋白颗粒、以及高循环水平的纤溶酶原活化物抑制剂-1的结合称为“X综合征”。因此，提供了治疗或预防与胰岛素抗性有关的任何失调(包括组成“X综合征”的疾病状态、病症或失调的簇集)的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的代谢综合征的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗代谢综合征的方法。在另一个实施例中，本发明涉及一种预防代谢综合征的方法。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗癌症的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防癌症的方法。在一个实施例中，癌症选自肝细胞癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、肾上腺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫体癌、以及肺癌。在一个实施例中，癌症是肝细胞癌。在一个实施例中，癌症是结肠直肠癌。在一个实施例中，癌症是胃癌。在一个实施例中，癌症是肾癌。在一个实施例中，癌症是前列腺癌。在一个实施例中，癌症是肾上腺癌。在一个实施例中，癌症是胰腺癌。在一个实施例中，癌症是乳腺癌。在一个实施例中，癌症是膀胱癌。在一个实施例中，癌症是唾液腺癌。在一个实施例中，癌症是卵巢癌。在一个实施例中，癌症是子宫体癌。在一个实施例中，癌症是肺癌。
在另一个实施例中，选自索拉非尼、舒尼替尼、埃罗替尼或伊马替尼的药剂中的至少一种与本发明的化合物共同给予以治疗癌症。在一个实施例中，选自以下的药剂中的至少一种与本发明的化合物共同给药以治疗癌症：阿巴瑞克、阿地白介素(aldeleukin)、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑(anastozole)、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、阿霉素、埃罗替尼、依西美坦、5-氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑(letozole)、亚叶酸、左旋咪唑、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培美曲塞二钠、卟吩姆钠、他莫昔芬、拓扑替康、以及曲妥珠单抗。
用于癌症的适当治疗取决于肿瘤所来源的细胞的类型、恶性的分期和严重程度、以及促成肿瘤的遗传性异常。
癌症分期系统描述癌症进展的程度。一般而言，这些分期系统描述肿瘤扩散的程度，并将具有相似预后和治疗的患者分入同一分期组。一般而言，对于已经变得侵入性或转移的肿瘤，预后较差。
在一种类型的分期系统中，病例被分为四个阶段，用罗马数字I至IV表示。在I期，癌症通常是局部的，且通常是可治愈的。II期和IIIA期癌症通常更晚期，并且可能已侵入周围组织并扩散至淋巴结。IV期癌症包括已经扩散至淋巴结外部位的转移性癌症。
另一种分期系统是TNM分期，它代表类别：肿瘤、节和转移。在这个系统中，根据各个类别的严重程度描述恶性肿瘤。例如，T将原发肿瘤的程度从0至4分类，其中0代表不具有侵入性活性的恶性肿瘤，并且4代表已经从原始部位延伸侵入其他器官的恶性肿瘤。N将淋巴结受累的程度分类，其中0代表没有淋巴结受累的恶性肿瘤，并且4代表伴有广泛淋巴结受累的恶性肿瘤。M将转移的程度从0至1分类，其中0代表无转移的恶性肿瘤，并且1代表具有转移的恶性肿瘤。
这些分期系统或这些分期系统的变化形式或其他适合的分期系统可以用于描述诸如肝细胞癌的肿瘤。根据癌症的分期和特征，只有很少的选择可供用于治疗肝细胞癌。治疗包括外科手术、用索拉非尼治疗和靶向治疗。一般来说，外科手术是用于早期局部肝细胞癌的第一线治疗。另外的全身治疗可以用于治疗侵入性和转移性肿瘤。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的胆结石的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗胆结石的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防胆结石的方法。
胆结石是通过胆汁组分的堆积而在胆囊内形成的一种结晶架。这些结石在胆囊中形成，但是可向远端进入胆道的其他部分，如胆囊管、总胆管、胰管、或法特氏壶腹。罕见地，在严重炎症的情况下，胆结石可侵蚀穿过胆囊进入黏附的肠中，这可能造成阻塞，称之为胆石性肠梗阻。胆囊中胆结石的存在可能导致急性胆囊炎，这是一种特征为胆囊中胆汁滞留以及常常由肠微生物(主要为大肠杆菌和拟杆菌属种类)引起的继发性感染的炎症性病症。
胆道其他部分中胆结石的存在可能致使胆管阻塞，这可导致严重的病症如上行性胆管炎或胰腺炎。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的胆固醇性胆结石病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗胆固醇性胆结石病的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防胆固醇性胆结石病的方法。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者的神经疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗神经疾病的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防神经疾病的方法。在一个实施例中，神经疾病是中风。
在一个实施例中，本发明涉及一种如在此所描述的方法，并且此外，其中该化合物通过选自以下的途径来给予：口服、胃肠外、肌内、鼻内、舌下、气管内、吸入、眼睛、阴道、直肠、以及脑室内。在一个实施例中，该途径是口服。
在一个实施例中，在一种或多种在此描述的方法中使用的化合物是FXR激动剂。在一个实施例中，该化合物是选择性FXR激动剂。在另一个实施例中，该化合物不活化TGR5。在一个实施例中，该化合物不活化参与代谢途径的其他核受体(例如，如通过AlphaScreen测定所测量的)。在一个实施例中，参与代谢途径的此类其他核受体选自LXRβ、PXR、CAR、PPARα、PPARδ、PPARγ、RAR、RARα、VDR、TR、PR、RXR、GR和ER。在一个实施例中，该化合物诱导细胞凋亡。
在一个实施例中，本发明涉及一种调控胆汁酸体内平衡所涉及的一种或多种基因的表达水平的方法。
在一个实施例中，本发明涉及一种通过向细胞给予本发明的化合物而下调该细胞中选自CYP7αl和SREBP-IC的一种或多种基因的表达水平的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种通过向细胞给予本发明的化合物而上调该细胞中选自OSTα、OSTβ、BSEP、SHP、UGT2B4、MRP2、FGF-19、PPARγ、PLTP、APOCII、以及PEPCK的一种或多种基因的表达水平的方法。
本发明还涉及对用于治疗或预防疾病或病症(例如，由FXR活化的疾病和病症)的药物的生产，其中该药物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及对用于治疗或预防上文所述的任何一种疾病或病症的药物的生产，其中该药物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
本发明还涉及一种在用于治疗或预防疾病或病症(例如，由FXR活化的疾病和病症)的方法中使用的组合物，其中该组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种在用于治疗或预防上文所述的任何一种疾病或病症的方法中使用的组合物，其中该组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
本发明的方法包括给予有效量的本发明的化合物的步骤。如在此所使用的，术语“有效量”是指足以实现指定作用的本发明的化合物的量。因此，在用于预防或治疗FXR活化的疾病或病症的方法中使用的本发明的化合物的有效量将是足以预防或治疗该FXR活化的疾病或病症的量。
类似地，在用于预防或治疗胆汁淤积肝病或增加胆汁流量的方法中使用的本发明的化合物的有效量将是足以增加胆汁向肠的流量的量。
产生所希望的生物效应所需的本发明的化合物的量将取决于许多因素，如预期的用途、给予方式以及受者，并且最终将由负责的医师或兽医来判断。一般来说，用于治疗一种FXR活化的疾病和病症的典型的每日剂量，例如，可以预期在约0.01mg/kg至约100mg/kg的范围内。这个剂量可以作为单一的单位剂量或作为几个独立的单位剂量或者通过连续输注来给予。类似的剂量将适用于其他疾病、病症的治疗、以及包括预防和治疗胆汁淤积肝病的疗法。
实验部分
实例1.化合物1的合成
根据方案1中描述的程序并由作为起始材料的7α,11β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(A1)来制备化合物1。过本领域中已知的方法来制备A1。例如，A1可以通过PCT公开号WO 2014/184271中描述的程序来制备。
方案1
试剂和条件：a)MeOH、p-TSA；b)Fetizon试剂、干燥甲苯、回流；c)NaOH、MeOH；d)KOH、NH2NH2·H2O、乙二醇、回流。
甲基7α,11β-二羟基-6α-乙基-3-氧代-5β-胆烷-24-甲酸酯(A2)；
将A1(0.46mmol)和p-TSA(0.046mmol)于MeOH(5mL)中的溶液反应过夜。在减压下除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中并用饱和NaHCO3溶液洗涤直至中性pH。将水相用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使粗产物溶解于甲苯(6.5mL)中，并与Fetizon试剂回流18h。用硅藻土垫过滤混合物，将滤液真空浓缩，并且不经进一步纯化而用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.87-0.95(9H,m,CH3-18,CH3-21,CH3-26),1.23(3H,s,CH3-19),3.0(1H,t,J＝14.2Hz,CH-4),3.65(3H,s,COOCH3),3.87(1H,s,CH-7),4.32(1H,s,CH-11)。
7α,11β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(1)：
将甲基7α,11β-二羟基-6α-乙基-3-氧代-5β-胆烷-24-甲酸酯(A2)(150mg)与NaOH的甲醇溶液一起搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解于水中，并且用Et2O洗涤。用HCl 3N酸化水相至pH 1，用CHCl3萃取，并将收集的有机层用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶剂系统，通过硅胶快速色谱法纯化粗产物。将7α,11β-二羟基-6α-乙基-3-氧代-5β-胆烷-24-酸(0.21mmol)在乙二醇(2mL)中的悬浮液与KOH(0.518mmol)和NH2NH2·H2O(2.07mmol)一起回流30h。将混合物冷却至室温，用H2O稀释，并且用Et2O(3x 5mL)洗涤。用HCl 3N酸化至pH 1后，用EtOAc萃取水相，并将收集的有机层用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使用H2O-MeOH作为洗脱溶剂系统，通过反相C18快速色谱法纯化粗产物，由此获得呈白色固体的7α,11β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(1)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ0.87-0.92(6H,m,CH3-18,CH3-25),1.00(3H,d,J＝6.4Hz,CH3-21),1.14(3H,s,CH3-19),3.73(1H,s,CH-7),4.19(1H,s,CH-11)。13C-NMR(100.6MHz,CD3OD):12.1,14.7,19.0,23.2,23.5,24.7,25.5,28.6,29.0,29.1,34.1,36.3,37.5,37.8,38.3,38.5,38.8,42.8(x2),50.1,51.5,52.3,58.1,69.3,71.8,183.6。
药理学和生物学数据
一般来说，化合物作为候选药物的前景可以使用本领域已知的不同测定来评估。例如，对于FXR的体外验证，它的活性和选择性可以使用AlphaScreen(生物化学测定)来评价；基因表达可以使用RT-PCR(FXR靶基因)来评价；并且细胞毒性(例如，HepG2)可以使用ATP含量、LDH释放以及半胱天冬酶-3活化来评价。对于TGR5的体外验证，它的活性和选择性可以使用HTR-FRET(基于细胞的测定)来评价；基因表达可以使用RT-PCR(TGR5靶基因(即，cFOS))来评价；并且细胞毒性(例如，HepG2)可以使用ATP含量、LDH释放以及半胱天冬酶-3活化来评价。以下化合物用作以下实例中的对照。
如在此所使用的，化合物A是
其也被称为奥贝胆酸、INT-747、6-ECDCA、6-α-乙基鹅去氧胆酸、或6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。
如在此所使用的，化合物B是
其也被称为INT-767或6α-乙基-3α,7α,23-三羟基-24-降-5β-胆烷-23-硫酸钠盐。
如在此所使用的，化合物C是
其也被称为INT-777或6α-乙基-23(S)-甲基-3α,7α,12α三羟基-5β-胆烷-24-酸。
如在此所使用的，化合物D是
其也被称为6α-乙基-23(R)-甲基鹅去氧胆酸、以及S-EMCDCA。
如在此所使用的，化合物E是
如在此所使用的，化合物F是
也称为3α,7α,11β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸。
实例2.FXR/TGR5活性
在细胞核中，配体结合的核受体(NR)通过直接与基本转录机器相互作用或通过接触称作共活化因子的桥接因子来调节转录的起始(Onate等人，Science[科学],1995,270,1354-1357；Wang等人，J Biol Chem[生物化学杂志],1998,273,30847-30850；以及Zhu等人，Gene Expr[基因表达],1996,6,185-195)。NR与它们的共活化因子的配体依赖性相互作用发生在位于受体配体结合结构域(LBD)中的活化功能2(AF-2)与位于共活化因子上的核受体盒(NR盒)之间(Nolte等人，Nature[自然],1998,395,137-143)。若干条证据证实了NR盒中存在的LXXLL肽序列表示促进不同蛋白质与AF-2区的相互作用的特征基序(Heery等人，Nature[自然],1997,387,733-736；以及Torchia等人，Nature[自然],1997,387,677-684)。
使用AlphaScreen是为了通过利用主要在FXR与类固醇受体共活化因子1(SRC-1)的NR盒中存在的LXXLL基序之间的双分子相互作用来鉴定新颖调节剂。
在生物素化的LXXLL SRC-1肽存在下，用递增浓度的指定配体孵育人FXR-LBD-GST。当形成复合物受体-共活化因子时，AlphaScreen信号增加。本发明的化合物是有效FXR激动剂。数据提供于表1中。
胆汁酸(BA)不仅调节若干核激素受体，而且还是G蛋白偶联受体(GPCR)TGR5的激动剂(Makishima等人，Science[科学],1999,284,1362-1365；Parks等人，Science[科学],1999,284,1365-1368；Maruyama等人，Biochem Biophys Res Commun[生物化学与生物物理研究通讯],2002,298,714-719；以及Kawamata等人，J Biol Chem[生物化学杂志],2003,278,9435-9440)。经由FXR和TGR5的信号传导调节若干个代谢途径，不但调控BA合成和肠肝再循环，而且还调节甘油三脂、胆固醇、葡萄糖、以及能量体内平衡。为了评价化合物1活化TGR5的能力，针对作为TGR5活化的读出的细胞内cAMP增加，对该化合物和其他比较化合物进行了筛选。将组成性表达TGR5的人肠内分泌NCI-H716细胞暴露于递增浓度的本发明的化合物，并且通过TR-FRET测量细胞内的cAMP水平。使用石胆酸(LCA)作为阳性对照。本发明的化合物显示超过TGR5的对FXR的高选择性。数据提供于表1中。
表1.FXR/TGR5活性
表2.化合物1FXR种间交叉活性
hFXR mFXR rFXR dFXR
EC50(μM) EC50(μM) EC50(μM) EC50(μM)
0.14±0.04 0.6±0.02 0.49±0.01 1.65±0.05
表3.化合物1TGR5种间交叉活性
hTGR5 mTGR5 rTGR5 dTGR5
EC50(μM) EC50(μM) EC50(μM) EC50(μM)
>200 >200 >200 >200
实例3.核受体选择性分布
使用AlphaScreen测定，可以评价化合物1针对参与代谢途径的以下核受体的选择性：LXRα、LXRβ、PXR、CAR、PPARα、PPARδ、PPARγ、RAR、RARα、VDR、TR、PR、RXRα、GR、以及ER。
表4a.核受体曲线(激动剂模式)
表4b.核受体曲线(激动剂模式)
实例4.FXR靶基因组
为了评价化合物1调节FXR靶基因的能力，进行了定量RT-PCR测定(见图1)。选择HepG2细胞作为相关的细胞系来测定本发明的化合物是否能够调控内源性FXR遗传网络。通过从用1μΜ对比化合物和本发明的化合物过夜处理的细胞分离出总RNA来评估本发明的化合物诱导FXR靶基因的能力。将化合物A确立为有效的FXR选择性激动剂，并且将化合物B确立为双重有效的FXR/TGR5激动剂。
FXR调控BA体内平衡所涉及的若干种靶基因的表达。简言之，FXR在若干代谢途径中起着中心作用，包括即脂质代谢、胆汁酸代谢、以及碳水化合物代谢。关于基因表达谱，编码参与脂质代谢的蛋白质的基因包括例如APOCII、APOE、APOAI、SREBP-1C、VLDL-R、PLTP以及LPL；编码参与胆汁酸代谢的蛋白质的基因包括例如OSTα/β、BSEP、MRP2、SHP、CYP7A1、FGF19、SULT2A1、以及UGT2B4；并且编码参与碳水化合物代谢的蛋白质的基因包括例如PGCl-α、PEPCK、以及GLUT2。
实例5.体外细胞毒性
为了评价化合物1的体外细胞毒性，使用两种不同的测定方法。这些测定通过测量ATP水平来评价细胞活力，并且通过测量LDH释放来评价细胞毒性。三磷酸腺苷(ATP)核苷酸表示基础分子水平下的能量来源，因为它是在每个细胞中用作辅酶的多功能分子，并且是线粒体DNA的组成部分(Kangas等人，Medical Biology[医用生物学],1984,62,338-343；Crouch等人，J Immunol.Methods[免疫学方法杂志],1993,160,81-88；以及Petty等人，JBiolumin.Chemilumin.[生物发光和化学发光杂志]1995,10,29-34)。当涉及到细胞内能量转移时，它被称为“分子通货(molecular unit of currency)”。这是为了确保ATP在代谢中的重要作用，并且ATP含量的降低是揭示细胞损害的第一步(Storer等人，MutationResearch[突变研究],1996,368,59-101；以及Cree和Andreotti,Toxicology In-Vitro[体外毒理学],1997,11,553-556)。细胞活力被确定为与测试化合物的暴露时间和浓度相关的细胞内ATP的量度(Sussman,Promega Cell Notes[生命科学细胞分析],第3期,2002)。
用于确定细胞活力的另一种方法是检测限定细胞区室化的膜的完整性。在受损的细胞膜中测量到来自细胞质的组分的漏出，这指示细胞膜完整性的缺失，并且LDH释放是用于确定细胞中的常见毒性的方法。用本发明的化合物处理HepG2细胞，并进行连续稀释。将LCA稀释液与无细胞和未处理的细胞一起添加至接种的细胞中作为测定对照。对于每个测试化合物浓度，一式三份进行测定。
表5.化合物1体外细胞毒性
实例6.CYP450筛选
为了评价化合物1对于药物-药物相互作用的潜力，对六种主要的CYP450同种型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4)进行了研究(Obach等人，JPharmacol.Exp.Ther[药理学与实验治疗学杂志],2006,316,336-348)。
为了测定化合物1与细胞色素P450酶之间的相互作用，使用重组CYP450蛋白(baculosomes；英杰公司(Invitrogen))、底物以及抑制剂，通过本发明的化合物抑制(或不抑制)荧光信号的产生的能力来分析本发明的化合物(Bidstrup等人，Br JClin.Pharmacol[英国临床药理学杂志],2003,56,305-14)。作为阳性对照，在相同的板中测试用于每种CYP450同种型的选择性抑制剂。
表6.CYP450筛选
实例7.人ERG钾通道
为了确定离子通道功能，采用PredictorTM hERG荧光偏振测定，因为它提供了用于初始测定测试化合物阻断hERG通道的倾向的有效方法(Dorn等人，J Biomol.Screen[生物分子筛选杂志],2005,10,339-347)。该测定是基于以下假设：hERG钾通道活性有助于永久转染细胞中的静息膜电位，且因此阻断hERG通道会引起细胞膜的去极化。该测定被设计来通过产生与膜片钳电生理学研究准确相关的数据来鉴定潜在的hERG通道阻断剂。来自PredictorTM测定的结果证实了与获自膜片钳技术的那些结果的高度相关性(Dorn等人，JBiomol Screen[生物分子筛选杂志],2005,10,339-347)。
使用该PredictorTM荧光偏振测定将来自用hERG钾通道稳定转染的中国仓鼠卵细胞的膜制品用于评价本发明的化合物对这一通道的潜在抑制作用。抑制hERG钾通道导致的膜极化减少直接与荧光偏振(FP)的减少相关。
通过使用测试化合物以及阳性对照E-4031和他莫昔芬的16点剂量-反应来一式三份地进行该测定。获得E-4031的IC50为15nM(AmP＝163)，他莫昔芬的IC50为1.4μΜ(ΔητΡ＝183)。认为超过100mP(毫偏振)的测定窗是良好的。通过GraphPad Prism(GraphPad软件公司)分析获得非线性回归曲线，以用来计算IC50值。
表7.化合物1hERG钾通道活性
实例8.Pgp ATP酶活性
根据制造商的标准方案，在Pgp-GloTM测定(Technical Bulletin[技术公告]；产品V3591和V3601的Pgp-GloTM测定系统使用说明书；2015年11月修订)中检查化合物1对PgpATP酶活性的影响。
表8.化合物1作为Pgp底物
实例9.理化性质
使用本领域中已知的方法测定化合物1的理化性质，如水溶性、临界胶束浓度、表面张力以及LogPA。数据提供于表9中。
表9.理化性质
a Ws：水溶性是指作为质子化物质的BA，并且因此未评估高度可溶(hs)的化合物B、TCDCA和TUDCA
b CMC：在0.15M NaCl水溶液中测定的临界胶束浓度
c STcmc：在CMC在0.15M NaCl水溶液中的表面张力
d LogPA -：作为已电离的物质的所研究的胆汁酸的1-辛醇-水分配系数实例10.胆汁瘘大鼠中化合物1的胆汁分泌和代谢
目的和基本原理：化合物的结构修饰影响其肝摄取、肝转运、和分泌以及肠吸收。因此，iv或id给予后胆汁分泌以及它们的代谢的知识是其他研究的的候选选择的关键点。为了评估肠吸收的模式和效率，化合物1以相同剂量静脉内(股静脉输注)和口服(十二指肠输注)给予，并且在胆汁瘘大鼠模型中评估其胆汁分泌率。还评估了对胆汁产生的利胆作用。胆汁分泌与时间曲线下面积(AUC)在iv和id给予之间的差异解释了其肠吸收，并且提供了关于其生物利用度的信息。此外，肝脏和肠道代谢也可能非常不同，并且因此确定了化合物1及其主要(肠)和肝脏代谢物的胆汁分泌。
利胆作用-十二指肠输注
胆汁瘘大鼠模型是在博洛尼亚大学实验室设施开发的。
化合物1以约1μmol/kg/min的剂量(1小时输注)通过十二指肠输注(id)给予大鼠组。大鼠患有胆汁瘘以在输注之前和输注期间的不同时间收集胆汁样品。对于十二指肠输注实验，处理大鼠(250±10g)。每15分钟收集胆汁样品持续4小时。另外，在次数和取样相同的条件下用盐水溶液处理3只对照大鼠(十二指肠对照大鼠)。
利胆作用-静脉输注
对于股静脉输注实验，用化合物1以约1μmol/min/kg处理大鼠。在约75分钟的稳定状态后开始股静脉输注并持续约60min。约每15分钟收集胆汁样品持续4小时。另外，在次数和取样相同的条件下用盐水溶液处理大鼠(股静脉对照大鼠)。

Claims (6)

1.一种具有如下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
2.如权利要求1所述的化合物的游离酸。
3.如权利要求1所述的化合物的药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物的氨基酸缀合物，其中该氨基酸是甘氨酸或肌氨酸。
5.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
6.一种用于治疗或预防由FXR活化的疾病或病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的如权利要求1所述的化合物，其中由FXR活化的疾病或病症选自心血管疾病、慢性肝病、脂质失调、胃肠疾病、肾脏疾病、代谢疾病、癌症和神经疾病。
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