CN108883085A - 用铁化合物和柠檬酸盐化合物的组合物疗法 - Google Patents

用铁化合物和柠檬酸盐化合物的组合物疗法 Download PDF

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Abstract

公开包含铁化合物，优选地可溶性焦磷酸铁(SFP)以及柠檬酸盐化合物的组合疗法。还公开在治疗铁缺乏症(伴随或未伴随贫血)，包括铁难治性缺铁性贫血和其它铁螯合综合征中使用所述组合疗法的方法，以及包含SFP或另一种铁化合物和柠檬酸盐化合物的医药组合物和试剂盒。

Description

用铁化合物和柠檬酸盐化合物的组合物疗法
相关申请的交叉引用
特此要求根据35U.S.C.§119(e)的2017年1月6日提交的美国临时专利申请第62/275,487号和2016年12月9日提交的美国临时专利申请第62/432,564号的权益，其公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及包含用于治疗铁缺乏症的铁化合物和柠檬酸盐化合物的组合疗法。
背景技术
铁缺乏症为世界上最常见的微量营养素缺乏症。在绝对性铁缺乏症时，不存在铁储存，并且全身铁减少。在功能性铁缺乏症时，存在铁储存，但是到血浆转铁蛋白的铁供应不足，例如，由于给予红细胞生成刺激剂，其将铁需求增加到可从这些储存调动的量之上。铁为几种重要生理功能所需的，所述生理功能包括：(1)氧运输和利用，例如作为氧从肺到组织的载体；(2)能源生产；(3)细胞增殖；(4)细胞内电子的运输；(5)作为神经传递、类固醇激素的合成、胆汁盐的合成和肝脏中的解毒过程中必需的血红素和非血红素酶反应的辅因子；以及(6)病原体的破坏。因此，严重铁缺乏症，即缺铁性贫血，尤其使人虚弱。在缺铁性贫血的后果中为产妇和胎儿死亡率增加、早产和低出生体重的风险增加、学习障碍和精神运动发育迟缓、婴儿和儿童神经认知发育受损(这可为不可逆的)、工作能力减少、免疫力受损(感染的风险增加)、体温不能维持，以及铅中毒的相关/增加的风险。众所周知，用口服给予补铁剂很难治疗铁缺乏症。一般来说，需要相对大的剂量以达到期望的治疗效果，并且已知口服给予补铁剂通常伴随有不期望的副作用，包括恶心、胃脘痛、呕吐、便秘和胃刺激。
一种被称为难治性缺铁性贫血(IRIDA)的缺铁性贫血是罕见的常染色体隐性病症。IRIDA的特征在于缺铁性贫血对口服铁治疗无应答和对肠胃外铁处理迟缓的不完全应答(De Falco等人.《血液学(Haematologica)》2013；98:845-853；Finberg等人.《自然遗传学(Nat Genet)》2008；40:569-571；Heeney MM和Finberg KE.《北美临床血液学与肿瘤学(Hematol Oncol Clin North Am)》2014；28:637-52)。IRIDA患者患有先天性小细胞性、低色素性贫血、血浆铁和转铁蛋白饱和度低，以及血清铁蛋白浓度正常或降低。负责突变的是基因TMPRSS6，其编码间质蛋白酶-2(MT-2)，一种切割铁调素调节蛋白以负调节铁调素、系统性铁调节蛋白的II型质膜丝氨酸蛋白酶(Finberg等人,同上；杜等人.《科学(Science)》2008；320:1088-1092；王等人.《药理学前沿(Front Pharmacol)》2014；5:114)。铁调素通过结合铁输出蛋白、铁转运蛋白并且使其失活而起作用，防止铁从肠细胞、巨噬细胞和肝细胞流出到血浆中，用于通过转铁蛋白运输到红系骨髓和其它组织中(Ganz T.《生理学评论(Physiol Rev)》2013；93:1721-1741)。TMPRSS6基因突变引起不适当高的血浆铁调素浓度，导致由于通过肠细胞的铁吸收以及来自巨噬细胞和肝细胞的铁释放两者的阻碍而造成的铁螯合。更常见的是引起升高的血浆铁调素浓度的其它病症，其限制到红系骨髓和其它需要铁的组织的铁供应(Goodnough等人.《血液(Blood)》2013；116:4754-4761)。在铁螯合综合征中，身体铁储存充足或甚至增加，但不可用于满足生理铁需要，因为血浆铁调素的增加防止肠细胞、巨噬细胞和肝细胞向转铁蛋白供应足够的铁。在铁螯合和功能性铁缺乏症两种情况下，到血浆转铁蛋白的铁供应不足以满足红系骨髓和其它需要铁的组织的需要。与持续异常高铁调素水平和铁螯合相关的其它疾病包括慢性炎症性病状、慢性肾病、自身免疫疾病、慢性感染、细菌、病毒和真菌感染、风湿疾病、炎症性肠病、重大疾病、各种其它慢性疾病和癌症(例如，恶性肿瘤)。
目前可用的肠胃外铁制剂是铁-碳水化合物络合物，其必须首先被网状内皮巨噬细胞吸收和处理，以从碳水化合物中释放铁，用于随后经由铁转运蛋白输出。因此，肠胃外铁处理不能避免铁调素诱导的铁输出中的阻滞，并且仅产生小细胞性贫血的缓慢的部分校正。患有铁缺乏症(绝对性和功能性)、铁螯合综合征、贫血和/或升高的铁调素水平，包括IRIDA和慢性炎症性病状的患者，需要改善铁治疗选项。
各种铁盐和其它治疗铁化合物已经用于治疗铁缺乏症，包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、氢氧化铁、柠檬酸铁、麦芽酚铁和多糖铁络合物。可溶性焦磷酸铁(SFP)是包含螯合或配位到柠檬酸盐和焦磷酸盐上的铁的混合物的一类铁盐，并且包含焦磷酸柠檬酸铁(FPC、TRIFERIC，密歇根州威克瑟姆的罗克韦尔医疗技术有限公司(Rockwell Medical,Inc.,Wixom,Michigan))，其分子量为约1000Da，并且高度可溶于水溶液中。SFP的给予克服许多患者的绝对性和功能性铁缺乏症以及铁螯合综合征两者。在肠胃外给予时，SFP-铁直接结合到脱铁-转铁蛋白，从而绕过网状内皮系统将SFP-铁直接递送到骨髓(Gupta等人.《美国肾脏病学会杂志(J Am Soc Nephrol)》2010；21:429A；Pratt等人,《临床药理学杂志(J Clin Pharmacol)》2016；DOI:10.1002/jcph.819)。以引用的方式并入本文中的美国专利第6,689,275号；第6,779,468号；以及第7,857,977号；所述专利公开将SFP添加到用于血液透析的液体碳酸氢盐溶液中。以引用的方式并入本文中的美国临时专利第62/214,908号公开SFP的固体颗粒配制物。
发明内容
本公开针对包含铁化合物和柠檬酸盐化合物的组合疗法。在一个方面，本公开提供包含铁化合物和柠檬酸盐化合物的医药组合物，任选地用于口服给予的组合物。在一个方面，医药组合物包含铁化合物，其量为每千克受试者体重约0.2mg铁至约5mg铁，例如约5mg铁至约500mg铁。在另一方面，医药配制物包含柠檬酸盐化合物，其量为每千克受试者体重约0.5mmol至约2mmol，例如约0.5mmol至约100mmol。
本公开还提供试剂盒，其包含铁化合物和柠檬酸盐化合物，以及用于将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予患有铁缺乏症(伴随或未伴随贫血)的受试者的说明书。在一个方面，试剂盒包含在安瓿中的铁化合物，所述安瓿含有约5.44mg/mLFe的水溶液。在另一方面，试剂盒包含柠檬酸盐化合物，所述柠檬酸盐化合物包含柠檬酸和柠檬酸钠，例如约128mg/mL柠檬酸和约98mg/mL柠檬酸钠。任选地，试剂盒包含柠檬酸盐化合物，所述柠檬酸盐化合物是包含约640mg/5mL柠檬酸和约490mg/5mL含水柠檬酸钠的水溶液，例如Shohl溶液。在一个方面，铁化合物和/或柠檬酸盐化合物呈用于口服给予的医药组合物形式。
本公开提供用于治疗有需要的受试者中的铁缺乏症(伴随或未伴随贫血)的方法和医疗用途。在一个方面，治疗铁缺乏症的方法包含将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予有需要的受试者。在另一方面，本公开提供用于治疗铁缺乏症的铁化合物和柠檬酸盐化合物。在再一方面，本公开提供铁化合物和柠檬酸盐化合物在制造用于治疗铁缺乏症的药剂中的用途，。在另一方面，增加血清铁的方法包含将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予有需要的受试者，任选地以相比于基线有效增加血清铁至少100μg/dL的量。在再一方面，增加血红蛋白水平的方法包含将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予有需要的受试者，任选地以相比于基线有效增加血红蛋白浓度至少1g/dL的量。在前述方法中的任一个中，铁化合物和柠檬酸盐化合物可同时给予，例如以掺合物的形式，或者可首先给予一种组分(例如，柠檬酸盐化合物)，随后给予第二组分，任选地在15分钟或更短的时段内。在一个方面，首先给予铁化合物。在另一方面，首先给予柠檬酸盐化合物。任选地，铁化合物和/或柠檬酸盐化合物口服给予，例如铁化合物和柠檬酸盐化合物两者都口服给予。在各个方面，铁化合物和/或柠檬酸盐化合物每天给予一次、两次或三次。任选地，铁化合物和/或柠檬酸盐化合物在用餐前至少一小时或用餐后两小时给予。
在前述方法中的任一个中，相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的铁化合物，铁化合物和柠檬酸盐化合物可以有效改善至少一种血清铁药代动力学参数的量共同给予有需要的受试者。在各个方面，相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的铁化合物，将铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予受试者以增加剂量间隔中的最大血清铁浓度(C最大)，增加铁化合物的生物可用性，和/或增加从铁化合物吸收的铁量。
在本公开的医药组合物、试剂盒、方法和医疗用途中的任一个中，铁化合物任选地选自硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、SFP、氢氧化铁、焦磷酸柠檬酸铁、聚麦芽糖铁、抗坏血酸铁、(三)麦芽酚铁、血红素铁多肽、EDTA铁、多糖铁络合物和其组合。铁化合物任选地包含呈7重量％至11重量％的量的铁、呈14重量％至30重量％的量的柠檬酸盐、呈10重量％至20重量％的量的焦磷酸盐和呈2重量％或更少的量的磷酸盐。铁化合物可以每千克体重约0.2mg铁至约5mg铁，例如每千克体重约3mg铁的剂量给予。柠檬酸盐化合物任选地选自由以下组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、柠檬酸铵、前述中的任一种的组合和其溶液。在一个方面，柠檬酸盐化合物包含柠檬酸和柠檬酸钠，例如在水溶液如Shohl溶液中。柠檬酸盐化合物可以每千克体重约0.5mmol至约2mmol，例如约0.67mmol/kg的剂量给予。
本文所述的医药配制物、试剂盒和方法用于治疗有需要的受试者。合适的受试者包括患有铁缺乏症(绝对性和功能性)或(一种或多种)铁螯合综合征(伴随或未伴随贫血)的患者，所述贫血包括IRIDA、肾性贫血、慢性病贫血、慢性炎症性贫血、自身免疫性和风湿疾病贫血、炎症性肠病贫血、细菌、病毒和真菌感染性贫血、癌症相关贫血、化疗相关贫血、由用ESA处理的ESA产生受损引起的贫血、低色素性贫血、炎症性贫血和小细胞性贫血。合适的受试者还包括表现出升高的血清和/或尿铁调素水平的那些受试者，所述升高的血清和/或尿铁调素水平是由如IRIDA、炎症性病状、慢性肾病、自身免疫性疾病、慢性感染、细菌、病毒和真菌感染、重大疾病、风湿疾病、炎症性肠病、各种其它慢性疾病或具有低铁血症的其它病状(血清铁和转铁蛋白饱和度降低)和癌症(例如，恶性肿瘤)引起的。
前述发明内容并不旨在限定本发明的每个方面，并且本公开的其它特征和优点将从以下包括附图的详细描述中变得显而易见。本公开旨在作为统一文献相关，并且应理解，预期本文所述的特征的所有组合，即使特征的组合并未一同在本公开的相同句子、段落或部分中找到。此外，作为附加方面，本公开包括以任何方式比上述具体提及的变型范围更窄的本发明的所有实施例。应理解，相对于以“一个(a)”或“一种(an)”所描述或所要求保护的本发明的方面，除非上下文明确地要求更为受限的含义，否则这些术语意指“一个(种)或多个(种)”。应理解，相对于描述为集合内的一个或多个的元件，预期在集合内的所有组合。如果本公开的方面被描述为“包含”特征，那么还预期实施例“由所述特征组成”或“主要由所述特征组成”。本公开的附加特征和变型对于本领域技术人员来说从整个本申请中将显而易见，并且所有这类特征都旨在作为本公开的方面。
附图说明
图1描绘在基线(无外源铁)和用处理A(硫酸亚铁口服)、处理B(Shohl溶液口服，在10分钟后用硫酸亚铁)、处理C(SFP口服)、处理D(Shohl溶液口服，在10分钟后用SFP口服)、处理E(Shohl溶液口服，随后立即用SFP铁口服)和处理F(在4小时内用SFP静脉内(IV))处理的受试者的平均绝对总血清铁浓度-时间特征曲线。
图2描绘在基线和用处理A至F处理的受试者的平均基线校正的总血清铁浓度-时间特征曲线。
图3A描绘用处理A至F处理的受试者中基线校正的总铁C最大的盒状图并且图3B描绘用处理A至F处理的受试者中基线校正的AUC最后一次的盒状图。实线＝中值；盒＝25％和75％四分位数(四分位距[IQR])；晶须＝在下/上四分位数的1.5*IQR范围内的最低/最高值；点符号＝晶须以外的观察结果；*＝平均值。
图4描绘用处理A至F处理的受试者中铁的生物可用性为5和95百分位数的盒状图。实线＝中值，虚线＝平均值。
图5描绘在基线和用处理A至F处理的受试者的血清铁调素的平均值。
具体实施方式
本公开涉及包含铁化合物如SFP和柠檬酸盐化合物的组合疗法。组合疗法有效治疗包括在患有贫血和/或升高的铁调素水平的铁缺乏症的受试者，如患有IRIDA和/或慢性炎症性病症的那些受试者中的铁缺乏症(绝对性和功能性)和铁螯合综合征(伴随或未伴随贫血)。在进入循环后，SFP可直接将铁供给到转铁蛋白，而不需要首先进行巨噬细胞处理(Gupta等人.《美国肾脏病学会杂志》2010；21:429A；Pratt等人.《临床药理学杂志》2016；DOI:10.1002/jcph.819)。因此，在进入血流后，SFP提供绕过铁调素诱导的在IRIDA和具有高铁调素状态(例如，高血浆铁调素浓度)的其它条件下的铁转运蛋白铁输出的阻塞的手段。柠檬酸盐(三羧酸阴离子)可与胃肠道中的钙络合，打开细胞内紧密连接并且准许可溶性络合物的旁细胞摄取(Lemmer等人.《药物递送专家意见(Expert Opin Drug Deliv)》2013；10:103-114；Nolan等人.《国际肾脏学(Kidney Int)》1990；38:937-941；Froment等人.《国际肾脏学》1989；36:978-984；Martinez-Palomo等人.《细胞生物学杂志(J CellBiol)》1980；87:736-745；Coburn等人.《美国肾病杂志(Am J Kidney Dis)》1991；17:708-711；Drueke TB.《肾脏透析移植(Nephrol Dial Transplant)》2002；17增刊2:13-16)。最近在日本被批准用于控制患有慢性肾病的患者中的高磷酸盐血症的柠檬酸铁在给予12周内增加转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白(Gupta A.《制药(Pharmaceuticals)》2014；7:990-998；Yokoyama等人.《美国肾脏病学会临床杂志(Clin J Am Soc Nephrol)》2014；9:543-552)。将柠檬酸盐化合物与铁化合物如SFP共同给予，提供血清铁水平和全血(循环)血红蛋白(Hgb)浓度的协同增加，其大于以单独给予的铁化合物提供的增加。举例来说，一种或多种属于SFP类的铁盐与柠檬酸盐化合物共同给予提供血清铁水平和全血Hgb的协同增加，其大于包括单独给予的SFP或与柠檬酸盐化合物共同给予的除SFP以外的铁化合物的铁盐提供的增加。
如本文所使用，以下定义可用于帮助本领域技术人员理解本公开。除非本文中另外定义，否则在本公开中所用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
术语“铁缺乏症”是指其中不存在铁储存并且全身铁减少的绝对性铁缺乏症，以及其中存在铁储存但是来自储存的铁供应不足的功能性铁缺乏症两者。
术语“可溶性焦磷酸铁”或“SFP”是指包含络合到焦磷酸盐和柠檬酸盐的铁与其它赋形剂的混合物的可溶性组合物。举例来说，SFP可为焦磷酸柠檬酸铁和硫酸钠的混合物。在一个方面，SFP是指FPC，并且包含混合配体铁化合物，所述混合配体铁化合物包含与柠檬酸盐和焦磷酸盐螯合的铁，任选地具有以下式：Fe4(C6H4O7)3(H2P2O7)2(P2O7)(相对MW 1313道尔顿)和/或结构(I)：
根据本公开的SFP的实例描述在美国专利第7,816,404号和第8,178,709号以及美国临时专利第62/214,908号中，其以全文引用的方式并入本文中。
术语“螯合剂”是指金属阳离子和围绕金属阳离子并且通过静电键接合到其的阴离子，例如被柠檬酸根和焦磷酸根阴离子两者包围并且通过静电键接合到其的三价铁阳离子。
术语“柠檬酸盐化合物”是指适合于给予受试者，例如哺乳动物如人类的化合物，其在生理pH下产生柠檬酸根阴离子(C6H5O7 3-)。根据本公开的柠檬酸盐化合物的实例包括但不限于柠檬酸和柠檬酸盐，如柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、柠檬酸铵、柠檬酸铁，以及前述中的任一种的组合。柠檬酸盐化合物可为固体、半固体或液体(例如，水溶液如Shohl溶液)。
术语“共同给予”和“组合疗法”意指铁化合物和柠檬酸盐化合物以准许两者在重叠时间段期间发挥生理作用的方式给予。在包含铁化合物和柠檬酸盐化合物的组合疗法中，化合物可经由相同或不同的给予途径以相同的医药组合物(例如，掺合物)或单独的组合物给予。铁化合物和柠檬酸盐化合物可同时(concurrently)即同时(simultaneously)或在不同时间时共同给予，只要两者在重叠时间段期间发挥生理作用。举例来说，铁化合物和柠檬酸盐化合物两者都可在约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约4小时、约5小时或更长的时间段内给予受试者。如果铁化合物和柠檬酸盐化合物不同时共同给予，那么可首先给予铁化合物或柠檬酸盐化合物任一者。根据本公开的教导，只要在存在第一给予化合物的生理作用的同时给予后续化合物，铁化合物和柠檬酸盐化合物被认为是共同给予的并且用于组合疗法中。
术语“铁化合物”是指适用于给予受试者的含有铁(例如，铁或亚铁)的化合物，例如口服活性治疗化合物。铁化合物的实例包括但不限于硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、可溶性焦磷酸铁、氢氧化铁、焦磷酸柠檬酸铁、聚麦芽糖铁、抗坏血酸铁、(三)麦芽酚铁、血红素铁多肽、EDTA铁、多糖铁络合物和其组合。
术语“治疗有效量”和“有效量”是指有效实现期望的生物，例如临床效果的单个试剂或组合疗法的量。治疗有效量随正在治疗的疾病的性质、期望活性的时间长度以及受试者的年龄和病状而变化。在一个方面，治疗有效量为相比于基线有效增加血清铁水平和/或Hgb浓度的量。
术语“协同增加”是指相比于铁化合物和柠檬酸盐化合物单独的治疗效果的和或者相比于包含非SFP铁化合物和柠檬酸盐化合物的组合疗法的治疗效果，给予包含铁化合物和柠檬酸盐化合物的组合疗法的治疗效果的改善。
本公开提供包含铁化合物和柠檬酸盐化合物的医药组合物、试剂盒、治疗方法和医疗用途。在一个方面，铁化合物包含焦磷酸铁和柠檬酸钠的混合物。在另一方面，铁化合物包含焦磷酸铁、焦磷酸钠、柠檬酸铁和柠檬酸钠的混合物。在各个方面，铁化合物包含呈7重量％至11重量％的量的铁、呈至少14重量％(例如，14重量％至30重量％)的量的柠檬酸盐和呈至少10重量％(例如，10重量％至20重量％)的量的焦磷酸盐。任选地，铁化合物包含美国专利第7,816,404号和第8,178,709号或美国临时专利申请第62/214,908号中的任一个中描述的铁组合物。举例来说，在一个方面，铁化合物为SFP，其为包含混合配体铁化合物的FPC组合物，所述混合配体铁化合物包含与柠檬酸盐和焦磷酸盐螯合的铁，任选地具有本文所述的式Fe4(C6H4O7)3(H2P2O7)2(P2O7)和/或结构(I)。
在一个方面，柠檬酸盐化合物选自由以下组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、柠檬酸铵、柠檬酸铁、前述中的任一种的组合和其溶液。在一个方面，柠檬酸盐化合物为包含柠檬酸和柠檬酸钠的水溶液。任选地，柠檬酸盐化合物包含柠檬酸或柠檬酸钠或柠檬酸和柠檬酸钠两者，其浓度为约50g/L至约200g/L，例如约50g/L、约60g/L、约70g/L、约80g/L、约90g/L、约100g/L、约110g/L、约120g/L、约130g/L、约140g/L、约150g/L、约160g/L、约170g/L、约180g/L、约190g/L或约200g/L。举例来说，在一个方面，柠檬酸盐化合物包含约130g/L至约140g/L柠檬酸和约100g/L含水柠檬酸钠。在一个方面，柠檬酸盐化合物为Shohl溶液，其为柠檬酸钠和柠檬酸的缓冲液，通常用于长期治疗患有胱胺酸尿症和某些形式的肾小管酸中毒的儿童。
本公开提供包含铁化合物和柠檬酸盐化合物的医药组合物。在一个方面，医药组合物包含剂量为每千克受试者体重约0.2mg铁至约5mg铁的铁化合物，例如每千克受试者体重约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg。任选地，医药组合物包含以约5mg铁至约500mg铁，例如约5mg铁、约10mg铁、约20mg铁、约30mg铁、约40mg铁、约50mg铁、约60mg铁、约70mg铁、约80mg铁、约90mg铁、约100mg铁、约150mg铁、约200mg铁、约250mg铁、约300mg铁、约350mg铁、约400mg铁、约450mg铁或约500mg铁的量的铁化合物。任选地，医药组合物包含约110μg/L或约2μM的铁浓度。在另一方面，医药组合物包含剂量为每千克受试者体重约0.5mmol至约5mmol，例如每千克受试者体重约0.5mmol、约0.6mmol、约0.7mmol、约0.8mmol、约0.9mmol、约1mmol、约1.5mmol、约2mmol、约2.5mmol、约3mmol、约3.5mmol、约4mmol、约4.5mmol或约5mmol的柠檬酸盐化合物。任选地，医药组合物包含以约0.5mmol至约100mmol，例如约0.5mmol、约1mmol、约2mmol、约3mmol、约4mmol、5mmol、约10mmol、约15mmol、约20mmol、约25mmol、约30mmol、约35mmol、约40mmol、约45mmol、约50mmol、约55mmol、约60mmol、约65mmol、约70mmol、约75mmol、约80mmol、约85mmol、约90mmol、约95mmol或约100mmol的量的柠檬酸盐化合物。
在一个方面，医药组合物包含铁化合物、柠檬酸盐化合物和医药上可接受的载体，所述载体包括但不限于水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、透析液和其组合。其它赋形剂，包括缓冲剂、分散剂和防腐剂，在本领域中是已知的并且可包括在医药组合物中。可用于本公开的医药组合物中的组分的进一步实例在《雷明顿氏医药科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》,第16版(1980)和第20版(2000),宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(MackPublishing Company,Easton,Pa.)中提出。医药组合物可为任何合适的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、液体、锭剂和凝胶。在一个方面，医药组合物用于口服给予，并且呈片剂、胶囊、凝胶、锭剂或液体的形式。
本公开还提供试剂盒，包含在单独的医药组合物中的铁化合物和柠檬酸盐化合物，以及用于使用本文所述的方法将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予患有铁缺乏症(伴随或未伴随贫血，例如IRIDA)的受试者。在一个方面，本公开的试剂盒包含待口服给予的配制物中的铁化合物和/或柠檬酸盐化合物。在一个方面，试剂盒包含呈固体形式的铁化合物，例如在破裂的胶囊或安瓿、穿透或剥离的泡壳包装或打开的药囊中的铁化合物，以允许将其中包含的铁化合物添加到用于口服或肠胃外给予的水溶液中。任选地，铁化合物形成为块，例如片剂或晶片，其可直接添加到水溶液中或储存在可溶于水溶液中的可溶解封装内。在另一方面，试剂盒包含呈液体形式的铁化合物，例如在安瓿中的铁化合物，任选地，例如以约5mg/mL铁至约6mg/mL铁(例如，5.44mg/mL铁)的浓度的铁化合物的水溶液。在另一方面，试剂盒包含柠檬酸盐化合物，其为水溶液，例如Shohl溶液，任选地包含约640mg/5mL柠檬酸和/或约490mg/5mL含水柠檬酸钠。
本公开提供治疗有需要的受试者的治疗方法和医疗用途，其包含将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予受试者。在一个方面，治疗铁缺乏症(例如，贫血)的方法包含将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予有需要的受试者。在另一方面，本公开提供用于治疗铁缺乏症(例如，贫血)的铁化合物和柠檬酸盐化合物。在再一方面，本公开提供铁化合物和柠檬酸盐化合物在制造药剂中的用途，用于治疗铁缺乏症(例如，贫血)。在一个方面，铁化合物和柠檬酸盐化合物同时给予，例如在给予前掺合成单一组合物。在另一方面，柠檬酸盐化合物在铁化合物之前给予。在再一方面，铁化合物在柠檬酸盐化合物之前给予。在组合疗法中，铁化合物和柠檬酸盐化合物以准许两者在重叠时间段期间发挥生理作用的方式给予。在一个方面，化合物在30分钟内彼此给予，例如在约5分钟至15分钟的窗口中，例如5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟或15分钟，其中铁化合物或柠檬酸盐化合物任一者首先给予。在各个方面，铁化合物和/或柠檬酸盐化合物每天给予一次、两次或三次。任选地，铁化合物和/或柠檬酸盐化合物在用餐前至少一小时或用餐后两小时给予。任选地，铁化合物和/或柠檬酸盐化合物口服给予，例如铁化合物和柠檬酸盐化合物两者都口服给予，或者柠檬酸盐化合物口服给予而铁化合物肠胃外给予，例如，通过注射或输注。
纯粹作为说明，本公开的方法包含给予(1)铁化合物，其量基于受试者体重为约0.2毫克/千克/天铁至约20毫克/千克/天铁或更多，例如约0.5毫克/千克/天、约1毫克/千克/天、约2毫克/千克/天、约3毫克/千克/天、约4毫克/千克/天、约5毫克/千克/天、约6毫克/千克/天、约7毫克/千克/天、约8毫克/千克/天、约9毫克/千克/天、约10毫克/千克/天、约11毫克/千克/天、约12毫克/千克/天、约13毫克/千克/天、约14毫克/千克/天、约15毫克/千克/天、约16毫克/千克/天、约17毫克/千克/天、约18毫克/千克/天、约19毫克/千克/天或约20毫克/千克/天的铁；以及(2)柠檬酸盐化合物，其量基于受试者体重为约0.5毫摩尔/千克/天至约15毫摩尔/千克/天或更多。在一些方面，铁化合物的日剂量范围为约0.3mg/kg至约3mg/kg铁、约1mg/kg至约5mg/kg铁、约3mg/kg至约5mg/kg铁或约5mg/kg至约10mg/kg铁。在相关方面，柠檬酸盐化合物的日剂量范围为约1mmol/kg至约5mmol/kg、约2mmol/kg至约10mmol/kg、约0.5mmol/kg至约3mmol/kg或约1mmol/kg至约10mmol/kg。用于本公开的方法、组合物和试剂盒中的前述剂量在一般情况下为示例性的，但是可存在其中需要较高或较低剂量的个别情况，并且这类情况在本公开的范围内。
在一个方面，本公开的方法和医疗用途包含将铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效达到和/或维持血清铁浓度为约50μg/dL至约250μg/dL，例如约50μg/dL至约150μg/dL、约50μg/dL至约120μg/dL、约60μg/dL至约175μg/dL、约100μg/dL至约250μg/dL或约100μg/dL至约200μg/dL的量共同给予有需要的受试者。在一些方面，铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效达到或维持血清铁浓度至少高于约50μg/dL，例如高于约60μg/dL、高于约70μg/dL、高于约80μg/dL、高于约90μg/dL、高于约100μg/dL、高于约110μg/dL或高于约120μg/dL的量共同给予。在另一方面，方法包含相比于用组合疗法治疗前或者给予没有柠檬酸盐化合物的铁化合物，以有效增加血清铁至少约25μg/dL，例如至少约50μg/dL，至少约75μg/dL，或至少约100μg/dL的量共同给予铁化合物和柠檬酸盐化合物。
本公开还提供将铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效维持或增加Hgb水平的量共同给予有需要的受试者的方法。举例来说，铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效增加Hgb水平高到足以充分氧化受试者组织或提供受试者组织的改善的氧化的量共同给予。优选地，共同给予的铁化合物和柠檬酸盐化合物的剂量将受试者的Hgb水平增加或维持在约9g/dL至10g/dL或更高的水平，从而减少对于输血的需要、减少疲劳、改善身体和认知功能、改善心血管功能、改善运动耐受性和提高生活质量。在各个方面，铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效增加Hgb水平到或维持Hgb水平在9g/dL至10g/dL范围内的目标水平、9g/dL至12g/dL范围内的目标水平、10g/dL至12g/dL范围内的目标水平、9g/dL至14g/dL范围内的目标水平、10g/dL至14g/dL范围内的目标水平或12g/dL至14g/dL范围内的目标水平的量共同给予。此外，本公开提供共同给予有效增加Hgb到或维持Hgb在至少约9g/dL、至少约10g/dL、至少约11g/dL、至少约12g/dL、至少约13g/dL或至少约14g/dL的目标水平的剂量的铁化合物和柠檬酸盐化合物的方法。本公开还提供相比于在治疗之前将Hgb浓度增加至少约0.1g/dL，例如，至少约0.1g/dL、至少约0.2g/dL、至少约0.3g/dL、至少约0.4g/dL、至少约0.5g/dL、至少约0.6g/dL、至少约0.7g/dL、至少约0.8g/dL、至少约0.9g/dL、至少约1.0g/dL、至少约1.1g/dL、至少约1.2g/dL、至少约1.3g/dL、至少约1.4g/dL或至少约1.5g/dL的方法。
本公开还提供前述方法或用途中的任一个，其中铁化合物和柠檬酸盐化合物以治疗有效剂量共同给予，所述治疗有效剂量(i)增加至少一种选自由以下组成的组的铁状态的标记物：血清铁、转铁蛋白饱和度、网织红细胞Hgb、血清铁蛋白、网织红细胞计数和全血Hgb；以及(ii)降低或消除对红细胞生成刺激剂(ESA)给予以达到或维持目标血红蛋白水平的需要，或者对输注全血、包装红血细胞或血液替代品的需要。此外，在受试者中进行的前述方法或用途中的任一个可以减少疲劳、增加身体和认知能力，或者改善受试者的运动耐受性。本公开的方法和用途可用于增加血清铁、Hgb浓度和/或铁状态的另一标记物，并且在延长的时间段，例如至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月或更多内维持增加的水平。
在一个方面，本公开的方法和医疗用途包含将铁化合物和柠檬酸盐化合物以相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的铁化合物有效改善至少一个血清铁药代动力学参数的量共同给予有需要的受试者。在一个方面，相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的铁化合物的最大血清铁浓度(C最大)，将铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予受试者增加剂量间隔中的C最大。在各个方面，相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的铁化合物的C最大，铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效增加C最大至少10μg/dL、至少20μg/dL、至少30μg/dL、至少40μg/dL、至少50μg/dL、至少60μg/dL、至少70μg/dL、至少80μg/dL、至少90μg/dL或至少100μg/dL和/或至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％的量共同给予。在另一方面，相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的铁化合物的生物可用性，将铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予受试者增加铁化合物的生物可用性。在各个方面，相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的铁化合物的生物可用性，铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效增加生物可用性至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％的量共同给予。在再一方面，相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的从等效剂量的铁化合物吸收的铁量，将铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予受试者增加从铁化合物吸收的铁量。在各个方面，相比于在没有柠檬酸盐化合物的情况下给予的从等效剂量的铁化合物吸收的铁量，铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效增加吸收的铁量至少0.5mg、至少1mg、至少1.5mg、至少2mg、至少2.5mg、至少3mg、至少3.5mg、至少4mg、至少4.5mg或至少5mg，和/或至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％的量共同给予。
本公开的方法、医疗用途、医药组合物和试剂盒用于治疗有需要的受试者。合适的受试者为将受益于补铁的那些受试者，包括患有铁缺乏症或(一种或多种)铁螯合综合征(伴随或未伴随贫血)的受试者。可使用本公开的医药配制物、试剂盒和方法治疗的贫血的实例包括但不限于缺铁性贫血，包括IRIDA、慢性病贫血、慢性炎症性贫血、肾性贫血、癌症相关贫血、化疗相关贫血、由ESA产生受损引起的贫血、炎症性贫血、炎症性肠病患者的贫血、充血性心力衰竭患者的贫血、慢性感染如B型肝炎或C型肝炎的贫血、肺结核、HIV、风湿性疾病如狼疮和类风湿性关节炎患者的贫血、小细胞性贫血和/或低色素性贫血。合适的受试者包括表现出升高的血清和/或尿铁调素水平(例如，血清/尿铁调素大于10ng/mL或铁调素水平由于患者的铁状态而不适当地高)的那些受试者，这是由如IRIDA、炎症性病状、慢性肾病、自身免疫疾病、慢性感染、风湿疾病、炎症性肠病、慢性疾病和癌症的病状引起的。
通过参考以下实例，将更容易理解本公开，这些实例以说明的方式提供并且不旨在为限制性的。
实例
以下实例描述临床研究，其表明铁化合物与柠檬酸盐化合物共同给予对于治疗IRIDA是安全和有效的。
实例1
在健康男性和女性志愿者中，在有或没有柠檬酸盐化合物(ORACIT Shohl溶液，北卡罗来纳州法姆维尔的CMC制药公司(CMC Pharma,Farmville,NC))的情况下进行阶段1、开放标记、随机序列、单剂量研究以评估来自硫酸亚铁(FER-IN-SOL，伊利诺斯州格伦维尔的美赞臣(FER-IN-SOL,Mead Johnson,Glenview,IL))或SFP(TRIFERIC，罗克韦尔医疗技术有限公司)的铁的安全性、药代动力学和绝对生物可用性。共有14名年龄在18岁和65岁(包括端点)之间的健康男性和女性受试者参加研究，所述受试者在筛查时的身体质量指数≤35kg/m2。在筛选时要求受试者用于血红蛋白(男性，≥13g/dL；女性，≥12g/dL)、平均红细胞体积、网织红细胞计数和血清铁蛋白(男性，23至336ng/mL；女性，11至306ng/mL)的值在每个性别的参考范围内；TSAT≥20％；并且血清TIBC浓度≥250g/dL。受试者同意在基线前14天停止使用所有铁制剂。
研究包括筛选期(第-28天至第-1天)、基线期(第1天)、处理期(第2天至第12天)和随访期(第13天)，对于每个受试者的总参与持续时间至多为6周。合格受试者在第二天早晨(第1天)参加研究，并且在24小时内(在0小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时和24小时)连续进行药代动力学血液取样以确定铁的日变化(基线，无外源铁)。研究设计的概述提供于表1中。
表1
受试者从入院时(第1天)直到给予最后一次研究处理后(第13天)的早晨被限制于临床研究单位(CRU)。受试者被限制于CRU时被给予低铁饮食。要求受试者在基线评估前的晚上(第1天)，在第2天、第4天、第6天、第8天、第10天和第12天给予研究处理前的晚上，以及在从CRU出院(第13天)的早晨采集最终血液样本前的晚上禁食过夜(从午夜到上午8点，除水之外不进食任何东西)。在第13天的早晨已完成所有研究评估后，受试者从CRU和研究中出院。受试者在第2天、第4天、第6天、第8天和第10天以随机顺序接受5次口服铁处理：处理A：FER-IN-SOL，3毫克铁/千克口服；处理B：Shohl溶液，0.7mL/kg口服，10分钟后用FER-IN-SOL，3毫克铁/千克口服；处理C：TRIFERIC，3毫克铁/千克口服；处理D：Shohl溶液，0.7mL/kg口服，10分钟后用TRIFERIC，3毫克铁/千克口服；处理E：Shohl溶液，0.7mL/kg口服，随后立即用TRIFERIC，3毫克铁/千克口服；以及处理F：TRIFERIC，6.6mg铁，在4小时内经由持续IV输注。将TRIFERIC供应到无菌的5mL安瓿中，所述安瓿含有5.44mg/mL用于注射的铁的水溶液(储备溶液)。每个安瓿含有27.2mg/5mL的TRIFERIC铁。ORACIT以640mg/5mL柠檬酸和490mg/mL柠檬酸钠的形式供应。FER-IN-SOL以含有15mg铁/5mL的液体制剂的形式供应。
药代动力学分析
用于铁参数的药代动力学测定的血液样本紧接在给药前(0小时)以及在每个给药日给药后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时和24小时获得。在给予每个研究处理前(即，在0小时)，使用血清可溶性转铁蛋白受体(sTfR)和铁蛋白浓度估计每个受试者的铁储存。主要药代动力学终点为血清中最大药物浓度(C最大)、达到最大药物浓度的时间(T最大)、最后一次定量浓度的时间(T最后一次)、从时间零到最后一次定量浓度的时间曲线下的面积(AUC最后一次)、从时间零到研究药物输注结束的血清浓度-时间曲线下的面积(AUC0-结束)、从时间零外推至无限的血清浓度时间曲线下的面积(AUC无限)、终期速率常数(λz)、终期半衰期(t1/2)、全身清除率(CL)和口服清除率(CL/F)的平均绝对和基线校正值。用于分析的药代动力学群体包括接受至少一剂研究药物并且具有足够的药代动力学样本以包括在药代动力学评估中的所有参加受试者。次要药代动力学终点是如通过与单次IV剂量的TRIFERIC铁的C最大和AUC最后一次进行比较而评估的从每个研究处理中吸收的铁的绝对数量，如通过将每个研究处理中给予的铁量与给予的TRIFERIC铁量进行比较而评估的来自每个研究处理的铁的生物可用性，研究处理对血清铁蛋白浓度和TSAT的影响，以及研究处理在给药后8小时和24小时对血清铁调素浓度的影响。
在PHOENIX WINNONLIN 6.3版(法赛特公司，美国密苏里州圣路易斯(PharsightCorporation,St.Louis,Missouri,USA))中，使用非部分方法，从血清浓度-时间特征曲线中推导出用于每项研究处理的血清浓度以及用于sFe的绝对和基线校正的药代动力学参数。对sFe的血清浓度和sFe的药代动力学参数(除T最大和T最后一次之外)提出汇总统计(算术平均值、以百分比[CV％]表示的变异系数、算术平均值的SD、最小中值、最小值、最大值、几何平均值和几何平均值的CV％)。提出用于T最大和T最后一次的中值、最小值和最大值。由于大量药代动力学样本的sFe浓度低于生物分析测定的定量限度(BLQ)，所以还使用临床实验室数据进行探索性分析。
基线sFe特征曲线(第1天，无外源铁)表明内源铁浓度的清晰循环模式，其中在研究开始后大致1小时(上午8点)观察到峰值平均浓度，随后在12小时降至最低平均浓度(77.7μg/dL)，并且然后在24小时增加平均浓度(146μg/dL)(图1)。输注6.6mg TRIFERIC铁4小时后(处理F)的平均绝对sFe浓度在输注结束时达到峰值，并且保持高于基线(第1天)特征曲线，直到16小时样本。在单独给予Fer-In-Sol铁口服溶液(处理A)以及FER-IN-SOL铁口服溶液与Shohl溶液(处理B)后，平均绝对sFe浓度在1小时至2小时之间达到峰值。单独口服TRIFERIC铁(处理C)示出类似于基线的血清铁浓度。口服TRIFERIC铁与Shohl溶液(处理D和处理E)示出血清铁的增加大于单独的TRIFERIC铁(处理C)。
相对于所有6种研究处理的时间匹配基线(第1天)值，平均基线校正的sFe浓度增加(图2)。来自基线铁特征曲线的预剂量和24小时样本一般高于外源性给予铁后的预剂量和24小时值。这使得难以为所有处理产生完全校正的时间匹配的血清铁值。因此，间隙参数λz和间隙参数λz-相关参数的计算对于仅少数的受试者铁特征曲线是可以的。平均基线校正的sFe浓度在4小时IV输注TRIFERIC铁结束时(处理F)达到峰值，并且保持高于基线特征曲线，直到16小时样本。平均基线校正的sFe浓度在给予口服FER-IN-SOL铁处理(处理A和处理B)后4小时以及在给予口服TRIFERIC铁处理(处理C至E)后的6小时和8小时之间达到峰值。用于口服铁处理中的每一个的浓度在大约16小时时恢复到基线。
使用从临床实验室获得的sFe浓度通过探索性分析获得的sFe浓度-时间特征曲线类似于使用来自生物分析测定的数据获得的那些。在通过临床实验室测定的浓度与通过生物分析实验室测定的浓度之间观察到高度相关性(R2>0.9)。临床实验室未报告BLQ值。相比之下，生物分析实验室报告52个BLQ值，因为生物分析测定的定量下限(LLQ)为50μg/dL。相比之下，临床实验室(自动分析仪)的LLQ为5μg/dL。
绝对总血清铁药代动力学参数汇总在表2中。
表2
sFe的中位绝对T最大值为在单独给予FER-IN-SOL铁口服溶液后2.0小时(范围，1.0至4.0小时)(处理A)、在给予FER-IN-SOL铁口服溶液与Shohl溶液后1.0小时(范围，1.0至4.0小时)(处理B)、在单独给予口服TRIFERIC铁后2.0小时(范围，1.0至24.0小时)(处理C)、在Shohl溶液后10分钟给予口服TRIFERIC铁后1.5小时(范围，1.0至4.0小时)(处理D)和在Shohl溶液后立即给予口服TRIFERIC铁后1.0小时(范围，1.0至6.0小时)(处理E)。在IV给予TRIFERIC铁后，sFe的中位绝对T最大值为4.05小时(范围，4.05至4.08小时)。
基线校正的总血清铁药代动力学参数汇总在表3中。
表3
sFe C最大和AUC最后一次的基线校正值示出，铁处理之间的吸收和暴露关系与基于绝对值的关系一致，sFe C最大和AUC最后一次的绝对和基线校正值也基于临床实验室数据。在所有受试者和处理内观察到血清铁参数的变化，这主要是由于基线铁状态的差异。对于FER-IN-SOL处理(处理A和B)，在基线铁调素和铁蛋白浓度最低的那些受试者中观察到最高的C最大和AUC最后一次值。
使用临床实验室测定的基线校正的sFe给出更可靠的C最大和AUC最后一次的估计，因为BLQ值更少(图3A和3B)。单独给予TRIFERIC铁(处理C)示出最小铁吸收。相比于单独给予TRIFERIC铁(处理C)，TRIFERIC铁与Shohl溶液的共同给予(处理D和处理E)示出C最大值和AUC最后一次值的净增加。静脉内注射TRIFERIC铁(处理F，参考处理)也示出与单独FER-IN-SOL(处理A)的Cm最大值和AUC最后一次值类似的C最大值和AUC最后一次值范围。
用于IV给予6.6mg TRIFERIC铁的基线校正的AUC最后一次值用于估计在和在不口服给予Shohl溶液后来自FER-IN-SOL和TRIFERIC的铁吸收。由于基线sFe的可变性，基础铁的完全校正产生许多值BLQ。铁吸收的最佳估计基于sFe的临床实验室测量，这使得最少的值为BLQ。铁吸收在受试者之间和其内为可变的。一般来说，亚铁的吸收(FER-IN-SOL)引起在没有和具有Shohl溶液两种情况下铁吸收量最高(图4)。口服给予TRIFERIC铁表明非常少的吸收，正如三价铁产品所预期的那样。然而，相对于单独口服TRIFERIC铁，TRIFERIC铁与Shohl溶液的共同给予引起铁吸收增加。在不旨在受理论束缚的情况下，吸收的增加可能是经由通过柠檬酸盐与胃肠(GI)钙的络合而打开的旁细胞路径(paracellular pathway)介导的，增加对如TRIFERIC(SFP)的分子的渗透性。一旦进入血液中，SFP就可将铁供给到转铁蛋白，用于递送到需要铁的组织。
来自受试者基线特征曲线的预剂量和24小时样本一般高于来自在受试者接受外源性铁给予后的特征曲线的预剂量和24小时样本。尽管试图采集完全时间匹配的基线样本，但λz和λz-相关参数的计算仅对少数特征曲线是可以的。因为根据AUC0-t计算的生物可用性和估计的吸收的铁量两者都取决于λz，所以结果在表2和表3中不存在或提供为“未计算”(NC)。假设平均体重为70kg以计算给予的剂量的生物可用性(F)，以及从根据基线校正的C最大计算的处理中估计的吸收的铁量(Abs)汇总在表4中。
表4
处理 F Abs(mg Fe)
A：仅FER-IN-SOL 3.7％ 7.8
B：Shohl和10分钟后FER-IN-SOL 2.1％ 4.3
C：仅TRIFERIC PO 1.1％ 2.4
D：Shohl和10分钟后TRIFERIC PO 2.0％ 4.2
E：Shohl和紧接着TRIFERIC PO 1.8％ 3.7
F：TRIFERIC IV 100.0％ 6.6
在单独给予FER-IN-SOL铁口服溶液(处理A)后8小时的血清铁调素的平均值最高，而在单独给予口服TRIFERIC铁(处理C)后最低(图5)。在给予口服TRIFERIC铁处理中的每一种(处理C、处理D和处理E)后8小时以及IV给予TRIFERIC铁(处理F)后的血清铁调素的平均值低于基线特征曲线中8小时的平均值。相比之下，在均给予FER-IN-SOL铁口服溶液处理(处理A和处理B)后8小时的血清铁调素的平均值高于基线特征曲线中8小时的平均值。在给予6种铁处理中的每一种后24小时，血清铁调素的平均值已恢复到基线。在基线特征曲线中8小时和给予铁处理中的每一种后，血清铁调素的平均值和中值在正常界限内(男性<0.5至14.7nm，和绝经前女性<5 12.3nm)。仅在1名受试者中在给予3次铁处理后(在单独给予FER-IN-SOL铁口服溶液后，在给予Fer-In-Sol铁口服溶液与Shohl溶液后，以及在Shohl溶液后10分钟给予口服TRIFERIC铁后)8小时观察到高于血清铁调素正常上限的值。在给药后24小时，男性的值完全在正常界限内。
安全性研究
安全性通过评估不良事件的性质、频率和严重程度以及通过评估生命体征和临床实验室测试(血液学、血清化学和尿分析)进行评定。用于分析的安全人群包括签署研究特异性知情同意书并且接受至少一剂研究药物的所有受试者。
安全血清铁特征曲线(血清铁[sFe]、铁蛋白、转铁蛋白饱和度[TSAT]和总铁结合能力[TIBC])的血液样本在第1天(基线，无外源铁)稍后并且紧接在给药前(0小时)的0小时(大致上午8点)和1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时和24小时，以及在第2天、第4天、第6天、第8天、第10天和第12天给药后的1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时和24小时获得。在第1天、第2天、第4天、第6天、第8天、第10天和第12天的0小时和8小时以及24小时获得用于测定血清铁调素浓度的血液样本。
单剂量口服TRIFERIC铁(3毫克铁/千克)和FER-IN-SOL铁口服溶液(3毫克铁/千克)在不用和用Shohl溶液给予时耐受性良好。胃肠相关不良事件是所有5种口服研究处理中最常报告的不良事件。GI相关不良事件的发生率在单独给予FER-IN-SOL铁口服溶液后(50.0％，14个中的7个)高于单独给予口服TRIFERIC铁后的发生率(7.1％，14个中的1个)。相比于单独给予口服TRIFERIC铁，共同给予口服TRIFERIC铁与Shohl溶液与GI相关不良事件的发生率增加相关。在42.9％(14个中的6个)的受试者中，当在Shohl溶液后10分钟给予口服TRIFERIC铁时，并且在35.7％(14个中的5个)的受试者中，当在Shohl溶液后立即给予口服TRIFERIC铁时，报告至少一种GI相关不良事件，而在7.1％(14个中的1个)的受试者中，在单独给予口服TRIFERIC铁后，报告一种GI相关不良事件(恶心)。
共同给予口服TRIFERIC铁与Shohl溶液后报告的GI相关事件是给予口服铁产品后通常报告的那些事件(例如，腹部不适、腹胀、腹痛、排便紧急、腹泻、胀气、恶心)。基于口服TRIFERIC铁相对于Shohl溶液的给予时间(即，Shohl溶液后10分钟或Shohl溶液后立即)，观察到任何个体GI相关事件的发生率没有临床意义的差异。所有GI相关事件的严重程度均为轻度或中度。没有一个GI相关事件是严重的，并且没有一个事件引起研究中的任何受试者过早中止。当在Shohl溶液后10分钟(42.9％，14个中的6个)或紧接在Shohl溶液后(35.7％，14个中的5个)给予口服TRIFERIC铁时，与当单独给予FER-IN-SOL铁口服溶液时(50.0％，14个中的7个)相比，较少的受试者经历GI相关事件。最值得注意的是，当在Shohl溶液后10分钟(21.4％，14个中的3个)或紧接在Shohl溶液后(14.3％，14个中的2个)给予口服TRIFERIC铁时，与当单独给予FER-IN-SOL铁口服溶液时(42.9％，14个中的6个)相比，恶心报告较不频繁。在给予Shohl溶液后10分钟(42.9％，14个中的6个)或紧接在给予Shohl溶液后(35.7％，14个中的5个)，甚至在共同给予口服TRIFERIC铁与Shohl溶液后，至少一个GI相关不良事件的发生率与在共同给予FER-IN-SOL铁口服溶液与Shohl溶液后(35.7％，14个中的5个)的发生率相当。报告共同给予口服TRIFERIC铁与Shohl溶液后的个别GI相关事件(例如，腹泻、胀气、恶心)的发生率与共同给予FER-IN-SOL铁溶液与Shohl溶液后的发生率相当。没有严重的不良事件报告，并且也没有由于给予铁处理中的任一种后的不良事件而中止。
口服TRIFERIC铁(没有和具有Shohl溶液)的安全铁特征曲线与铁替代产品的给予并且与FER-IN-SOL(具有和没有Shohl溶液)和IV TRIFERIC铁的安全铁特征曲线一致。在给予口服TRIFERIC铁(没有Shohl溶液)后以及在给予Shohl溶液后10分钟或紧接在给予Shohl溶液后给予口服TRIFERIC铁后，观察到sFe和TSAT从基线开始增加，其中在给予口服TRIFERIC铁与Shohl溶液后sFe浓度高于在给予口服TRIFERIC铁(没有Shohl溶液)后的浓度。在给予口服TRIFERIC铁(具有和没有Shohl溶液)后，sFe浓度低于在给予FER-IN-SOL铁口服溶液(没有Shohl溶液)后的浓度。给予口服TRIFERIC铁(没有和具有Shohl溶液)后，血清铁蛋白和TIBC浓度与基线相比保持相对不变。在给予口服TRIFERIC铁(没有和具有Shohl溶液)后，没有一个TSAT值超过100％。没有观察到任何研究处理对收缩压或舒张压、脉搏率或安全性实验室测量的不良影响。
汇总
这项研究的结果表明，TRIFERIC与Shohl溶液的给予增加铁吸收，潜在地通过旁细胞路径。Shohl溶液引起当在TRIFERIC铁前10分钟给予时(处理D)或当连续给予时(处理E)，在给予TRIFERIC铁后铁吸收的显著增加。单独口服给予TRIFERIC 3毫克铁/千克(处理C)时，几乎没有铁吸收。根据Shohl加上TRIFERIC铁的估计铁量范围为0.8mg铁至11.1mg铁，其中平均值为处理D 4.6mg铁并且处理E 5.5mg铁。基线(第1天)血清铁浓度因受试者而异，并且可反映入院CRU前身体铁状态的差异，如由基线铁调素浓度的范围所证明。IV输注TRIFERIC 6.6mg(处理F)后总血清铁示出增加，其中峰值浓度在大致4小时，并且在开始输注后16小时恢复到基线浓度。给予3毫克铁/千克FER-IN-SOL(处理A)比具有Shohl溶液的3毫克铁/千克FER-IN-SOL(处理B)引起更高铁暴露。生物分析实验室和临床实验室测定之间的血清铁参数类似，其中通过sFe的临床实验室测定获得较少BLQ值。没有和具有共同给予的Shohl溶液的TRIFERIC铁一般为良好耐受的。不良事件一般为轻度至中度，主要发生在GI系统中，给药后迅速缓解，并且在频率上类似于用Shohl溶液给予的FER-IN-SOL。
临床研究提供证据表明SFP与柠檬酸盐化合物的共同给予产生SFP的旁细胞吸收，并且随后将铁供给到转铁蛋白用于供红系骨髓和其它组织利用。这项研究的药代动力学和安全性结果支持，与柠檬酸盐化合物共同给予的SFP可提供足够的铁，以改善铁调素组成性升高的患者的贫血，如患有IRIDA和慢性炎症性贫血的患者。在不共同给予柠檬酸盐化合物的情况下，最少量的SFP被吸收，但是在柠檬酸盐化合物的情况下，平均SFP铁吸收为约4mg，或大致为成年男性每日铁需要量(约1毫克/天)的四倍。对于患有IRIDA或慢性炎症性贫血的患者，这种旁细胞铁吸收的量级应足以校正贫血，将血红蛋白浓度提高到正常或接近正常水平。
实例2
进行评估口服给予患有IRIDA的患者的SFP(TRIFERIC，罗克韦尔医疗技术有限公司)和柠檬酸盐化合物(ORACIT Shohl溶液，北卡罗来纳州法姆维尔的CMC制药公司)的安全性、有效性和药代动力学的阶段2、开放标记、3期研究。共对28名按4个年龄组(0岁至<6岁、6岁至<12岁、12岁至<18岁和>18岁)分层的患者进行研究。研究设计示意图示出在表5中。
表5
仅当患者患有以下情况时患者才参加：(1)先天性低色素性小细胞性贫血病史；(2)筛选时平均红细胞体积(MCV)≤75fL；(3)筛选时血清转铁蛋白饱和度≤15％；(4)对口服铁治疗和静脉内铁给予无或不完全应答病史；(5)铁调素浓度相对于缺铁性贫血的范围升高的病史；(6)来自CLIA认证实验室的TMPRSS6的纯合或复合杂合致病突变的记录；(7)筛选时患者疾病状态的适当实验室值(根据研究者的判断)；以及(8)筛选时体检没有出现妨碍参与研究的显著异常发现(根据研究者的判断)。口服和IV铁产品，包括含有铁的口服多种维生素，从第2次就诊前2周开始禁止使用，直到随访/提前终止就诊后已采集所有血液样本为止。从第2次就诊前3个月开始禁止输血。含铝化合物(例如，MAALOX、ALTERNAGEL、ALU-CAP、DIALUME、AMPHOJEL、ALU-TAB、ALOH-GEL等)从研究的第1天到患者最后一次给药柠檬酸盐化合物的日期被禁止。
硫酸亚铁(FER-IN-SOL，伊利诺斯州格伦维尤的美赞臣公司)以50mL瓶形式供应，所述瓶含有15mg Fe/mL，并且在第2次和第3次就诊时以3mg Fe/kg的剂量给予。在第3次就诊时，在柠檬酸盐化合物的剂量后5分钟至15分钟给定剂量。柠檬酸盐化合物以500mL瓶形式供应，所述瓶含有柠檬酸USP 640mg/5mL和含水柠檬酸钠USP490mg/5mL。也可使用Shohl溶液或其它柠檬酸盐化合物的其它市售制剂。在第3次至第4次就诊时，Shohl溶液以0.67mmol/kg给予。SFP以无菌的5mL安瓿的形式供应，所述安瓿含有5.44mg/mL铁的水溶液。每个5mL安瓿含有27.2mg的SFP铁。在第4次就诊时，在柠檬酸盐化合物的剂量后5分钟至15分钟，以3mg Fe/kg的剂量给予SFP。在第5次、第7次、第9次、第10次和第11次就诊中的每次时，向患者分配足够量的SFP和柠檬酸盐化合物以提供至少60天的给药。在研究就诊日，患者直到在研究就诊后才服用其SFP和柠檬酸盐化合物剂量。患者在第12次就诊后停止服用SFP和柠檬酸盐化合物。
在不同时间获得血液样本，以分析CBC、网织红细胞计数、网织红细胞Hgb浓度(CHr)、血清铁特征曲线(血清铁、铁蛋白、转铁蛋白TSAT、TIBC和UIBC)、其它血清铁参数(TBI、NTBI和LPI)和可溶性转铁蛋白受体(sTfR)和铁调素浓度的改变。在研究期间，还监测患者的安全参数，包括不良事件、临床实验室参数和生命体征。
在第1时段(第2次至第4次就诊，第1周至第3周)，患者在第3次就诊期间经受口服铁吸收测试，以确认当SFP与柠檬酸盐化合物一起给予时，患者从SFP中充分吸收铁。患者在第1时段期间给药如下：第2次就诊时口服FeSO4，3mg Fe/kg体重；第3次就诊时口服柠檬酸盐化合物，0.67mmol/kg体重，5分钟至15分钟后口服FeSO4，3mg Fe/kg体重；以及第4次就诊时口服柠檬酸盐化合物，0.67mmol/kg体重，5分钟至15分钟后口服SFP，3mg Fe/kg体重。在第2次至第4次就诊中的每一次时，在口服铁剂量前30分钟内和口服铁剂量后1小时、2小时和4小时采集血清铁参数(血清铁、TSAT、TBI、NTBI和LPI)的血液样本。在第4次就诊后，患者的第4次就诊血清铁C最大与第4次就诊Hr 0血清铁浓度进行比较。如果第4次就诊血清铁C最大高于第4次就诊Hr 0血清铁浓度>100g/dL，那么患者被指定为“SFP应答者”并且进入第2时段。如果没有，患者在第4次就诊后大致1周进行进入提前终止就诊。
在第2时段中(剂量滴定；第5次至第9次就诊，第4周至第20周)，第1时段“SFP应答者”口服接受SFP和柠檬酸盐化合物，每天至多3次，持续4个月，基于实验室结果和患者耐受性按需滴定，以确定他们的血红蛋白水平是否对这种处理有应答。采集并且分析静脉血液的血液学、网织红细胞计数、CHr、化学、血清铁特征曲线以及sTfR和铁调素浓度。在第9次就诊后，将患者的第9次就诊血红蛋白水平与第5次就诊血红蛋白水平进行比较。如果第9次就诊血红蛋白水平高于第5次就诊水平≥1g/dL，那么患者被指定为“血红蛋白应答者”并且进入第3时段。如果没有，那么患者在第9次就诊后大致1周内进行进入提前终止就诊。
在第3时段(血红蛋白维持，第10次至第12次就诊，第21周至第44周)，第2时段“血红蛋白应答者”口服接受SFP和柠檬酸盐化合物，至多每天3次，持续6个月，以确认第2时段中观察到的血红蛋白应答为可持续的。在第3时段期间，基于实验室结果和患者耐受性，根据需要继续滴定SFP和柠檬酸盐化合物的剂量和频率。采集并且分析静脉血液的血液学、网织红细胞计数、CHr、化学、血清铁特征曲线以及sTfR和铁调素浓度。在第2时段和第3时段期间，建议患者在用餐前至少一小时或用餐后两小时口服SFP和柠檬酸盐化合物。
随访就诊在第12次就诊后大致1周进行。采集并且分析血液的血液学、化学和血清铁特征曲线。采集网织红细胞计数、CHr以及sTfR和铁调素浓度，如果在先前30天内没有采集到的话。从筛选到最后一次研究就诊的持续时间大致为12个月。
主要疗效终点是血红蛋白浓度从基线的改变，例如在4个月时。关键次要疗效终点包括：(1)血清铁和TSAT从基线的改变，例如在4个月时；(2)Hgb、RBC、MCV、网织红细胞计数、CHr、血清铁、TIBC、铁蛋白、UIBC、TSAT以及sTfR和铁调素浓度从基线的改变，例如每4周和在处理结束时(EoT)；(3)血红蛋白应答者的发生率(Hgb浓度从基线增加≥1.0g/dL的患者)，例如每4周和在EoT时；(4)血清铁C最大，例如在第4次就诊时；以及(5)SFP应答者的发生率(血清铁浓度从基线最大增加>100μg/dL的患者)，例如在第4次就诊时。安全终点包括处理紧急不良事件和严重不良事件的发生率以及临床实验室测试、生命体征和体重的改变。
包含SFP和柠檬酸盐化合物的组合疗法在大多数被处理的患者中产生>100μg/dL的血清铁和≥1g/dL的血红蛋白浓度的持续增加。与包含常规硫酸亚铁和柠檬酸盐化合物的组合疗法相比，共同给予SFP和柠檬酸盐化合物在增加血清铁和血红蛋白浓度方面更有效。在不受理论束缚下，在患有IRIDA的患者中，SFP与柠檬酸盐化合物的口服共同给予通过准许旁细胞吸收(i)到达近侧十二指肠和空肠的完整SFP，随后引导铁到转铁蛋白的供给，以及(ii)衍生自SFP的铁，绕过铁调素介导的肠上皮细胞铁吸收阻滞。包含SFP和柠檬酸盐化合物的组合疗法在先前对铁治疗无应答的IRIDA患者中的治疗效果表明这类组合疗法处理患有铁缺乏症、贫血和/或高铁调素水平的多名患者的能力。
尽管已出于清楚理解的目的通过说明和实例的方式对前述发明进行一些详细描述，但根据本公开的教导，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，可在不脱离所附权利要求书的精神或范围的情况下对其作出某些改变和修改。

Claims (58)

1.一种医药组合物，其包含铁化合物和柠檬酸盐化合物。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述铁化合物选自硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、氢氧化铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、可溶性焦磷酸铁、焦磷酸柠檬酸铁、聚麦芽糖铁、抗坏血酸铁、(三)麦芽酚铁、血红素铁多肽、EDTA铁、多糖铁和其组合。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中所述铁化合物包含可溶性焦磷酸铁(SFP)。
4.根据权利要求3所述的医药组合物，其中所述SFP在经由旁细胞路径(paracellularpathway)吸收后迅速将铁供给到转铁蛋白。
5.根据权利要求3或4所述的医药组合物，其中所述SFP为焦磷酸柠檬酸铁，所述焦磷酸柠檬酸铁包含呈7重量％至11重量％的量的铁、呈14重量％至30重量％的量的柠檬酸盐和呈10重量％至20重量％的量的焦磷酸盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的医药组合物，其中所述柠檬酸盐化合物选自由以下组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、柠檬酸铵、前述中的任一种的组合和其溶液。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的医药组合物，其中所述柠檬酸盐化合物包含柠檬酸和柠檬酸钠。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其中所述柠檬酸盐化合物包含约128mg/mL柠檬酸和约98mg/mL柠檬酸钠。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的医药组合物，其中所述柠檬酸盐化合物为水溶液。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中所述柠檬酸盐化合物为Shohl溶液。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的医药组合物，其中所述组合物用于口服给予。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的医药组合物，其包含剂量为约5mg铁至约500mg铁的所述铁化合物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的医药组合物，其包含剂量为约0.5mmol至约100mmol的所述柠檬酸盐化合物。
14.一种试剂盒，其包含铁化合物和柠檬酸盐化合物，以及用于将治疗有效量的所述铁化合物和所述柠檬酸盐化合物共同给予患有铁缺乏症的受试者的说明书。
15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述铁化合物选自硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、氢氧化铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、可溶性焦磷酸铁、焦磷酸柠檬酸铁、聚麦芽糖铁、抗坏血酸铁、(三)麦芽酚铁、血红素铁多肽、EDTA铁、多糖铁和其组合。
16.根据权利要求14或15所述的试剂盒，其中所述铁化合物包含可溶性焦磷酸铁(SFP)。
17.根据权利要求16所述的试剂盒，其中所述SFP在经由旁细胞路径吸收后迅速将铁供给到转铁蛋白。
18.根据权利要求16或17所述的试剂盒，其中所述SFP为焦磷酸柠檬酸铁，所述焦磷酸柠檬酸铁包含呈7重量％至11重量％的量的铁、呈14重量％至30重量％的量的柠檬酸盐和呈10重量％至20重量％的量的焦磷酸盐。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的试剂盒，其包含在安瓿中的SFP，所述安瓿包含约5.44mg/mL铁的水溶液。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的试剂盒，其中所述柠檬酸盐化合物选自由以下组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、柠檬酸铵、前述中的任一种的组合和其溶液。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的试剂盒，其中所述柠檬酸盐化合物包含柠檬酸和柠檬酸钠。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其中所述柠檬酸盐化合物包含约128mg/mL柠檬酸和约98mg/mL柠檬酸钠。
23.根据权利要求14至22中任一项所述的试剂盒，其中所述柠檬酸盐化合物为水溶液。
24.根据权利要求23所述的试剂盒，其中所述柠檬酸盐化合物为Shohl溶液。
25.根据权利要求14至24中任一项所述的试剂盒，其中所述柠檬酸盐化合物包含约640mg/5mL柠檬酸和约490mg/5mL含水柠檬酸钠的水溶液。
26.根据权利要求14至25中任一项所述的试剂盒，其中所述铁化合物和/或柠檬酸盐化合物呈用于口服给予的医药配制物形式。
27.一种治疗有需要的受试者中的铁缺乏症或铁螯合综合征的方法，所述方法包含向所述受试者给予根据权利要求1至13中任一项所述的医药组合物。
28.一种治疗有需要的受试者中的铁缺乏症或铁螯合综合征的方法，所述方法包含向所述受试者共同给予治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物。
29.一种铁化合物和柠檬酸盐化合物，其用于治疗患者中的贫血。
30.一种铁化合物和柠檬酸盐化合物在制造用于治疗患者中的铁缺乏症的药剂中的用途。
31.一种增加有需要的受试者中的血清铁的方法，所述方法包含将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予所述受试者。
32.一种增加有需要的受试者中的血红蛋白水平的方法，所述方法包含将治疗有效量的铁化合物和柠檬酸盐化合物共同给予所述受试者。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的方法或用途，其包含以相比于基线有效增加所述受试者中的血清铁至少100μg/dL的量共同给予所述铁化合物和柠檬酸盐化合物。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的方法或用途，其包含以相比于基线有效增加转铁蛋白饱和度的量共同给予所述铁化合物和柠檬酸盐化合物。
35.根据权利要求27至34中任一项所述的方法或用途，其包含以相比于基线有效增加血红蛋白浓度至少1g/dL的量共同给予所述铁化合物和柠檬酸盐化合物。
36.根据权利要求27至35中任一项所述的方法或用途，其包含同时给予所述铁化合物和柠檬酸盐化合物，任选地以掺合物形式给予。
37.根据权利要求27至36中任一项所述的方法或用途，其包含在所述柠檬酸盐化合物之后给予所述铁化合物。
38.根据权利要求27至37中任一项所述的方法或用途，其包含在给予所述柠檬酸盐化合物后不到15分钟给予所述铁化合物。
39.根据权利要求27至38中任一项所述的方法或用途，其包含在用餐前至少一小时或用餐后两小时共同给予所述铁化合物和柠檬酸盐化合物。
40.根据权利要求27至39中任一项所述的方法或用途，其包含以单剂量或分次剂量以每千克体重每天约0.2mg Fe至约5mg Fe的剂量给予所述铁化合物。
41.根据权利要求40所述的方法或用途，其包含以每千克体重约3mg Fe的剂量给予所述铁化合物。
42.根据权利要求27至41中任一项所述的方法或用途，其包含以每千克体重约0.5mmol至约2mmol的剂量给予所述柠檬酸盐化合物。
43.根据权利要求27至42中任一项所述的方法或用途，其包含每天共同给予所述铁化合物和柠檬酸盐化合物至多三次。
44.根据权利要求27至43中任一项所述的方法或用途，其中所述受试者患有铁难治性缺铁性贫血。
45.根据权利要求27至44中任一项所述的方法或用途，其中所述受试者具有升高的血清或尿铁调素水平，任选地铁调素水平为至少10ng/mL。
46.根据权利要求27至45中任一项所述的方法或用途，其中所述铁化合物选自硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、氢氧化铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、可溶性焦磷酸铁、焦磷酸柠檬酸铁、聚麦芽糖铁、抗坏血酸铁、(三)麦芽酚铁、血红素铁多肽、EDTA铁、多糖铁和其组合。
47.根据权利要求27至46中任一项所述的方法或用途，其中所述铁化合物包含可溶性焦磷酸铁(SFP)。
48.根据权利要求47所述的方法或用途，其中所述SFP在经由旁细胞路径吸收后迅速将铁供给到转铁蛋白。
49.根据权利要求47或48所述的方法或用途，其中所述SFP为焦磷酸柠檬酸铁，所述焦磷酸柠檬酸铁包含呈7重量％至11重量％的量的铁、呈14重量％至30重量％的量的柠檬酸盐和呈10重量％至20重量％的量的焦磷酸盐。
50.根据权利要求27至49中任一项所述的方法或用途，其中所述柠檬酸盐化合物选自由以下组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、柠檬酸铵、前述中的任一种的组合和其溶液。
51.根据权利要求27至50中任一项所述的方法或用途，其中所述柠檬酸盐化合物包含柠檬酸和柠檬酸钠。
52.根据权利要求51所述的方法或用途，其中所述柠檬酸盐化合物包含约128mg/mL柠檬酸和约98mg/mL柠檬酸钠。
53.根据权利要求27至52中任一项所述的方法或用途，其中所述柠檬酸盐化合物为水溶液。
54.根据权利要求27至53中任一项所述的方法或用途，其中所述柠檬酸盐化合物为Shohl溶液。
55.根据权利要求27至54中任一项所述的方法或用途，其中所述铁化合物和/或所述柠檬酸盐化合物口服给予。
56.根据权利要求27至55中任一项所述的方法或用途，其中相比于在没有所述柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的所述铁化合物的最大血清铁浓度(C最大)，所述铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效增加剂量间隔中的C最大的量共同给予。
57.根据权利要求27至56中任一项所述的方法或用途，其中相比于在没有所述柠檬酸盐化合物的情况下给予的等效剂量的所述铁化合物的生物可用性，所述铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效增加所述铁化合物的生物可用性的量共同给予。
58.根据权利要求27至57中任一项所述的方法或用途，其中相比于在没有所述柠檬酸盐化合物的情况下给予的从等效剂量的所述铁化合物吸收的铁量，所述铁化合物和柠檬酸盐化合物以有效增加从所述铁化合物吸收的所述铁量的量共同给予。
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