CN108837778B - 一种制备核壳结构载药纳米粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备核壳结构载药纳米粒的方法，它包括毛细管微流控芯片的制作和纳米粒制备两个部分。本发明首次提出了用聚二甲基硅氧烷（PDMS）为材料制造微流控芯片替代传统同轴针头，结合同轴静电喷雾法制备粒径均一和窄粒径分布的核/壳结构的载紫杉醇纳米粒，证实微流控芯片制备载药纳米粒的可行性，解决传统方法制备的纳米粒具有突释现象和PDMS阵列发射器不耐四氢呋喃、氯仿和丙酮等有机溶剂的问题。并可实现多层和复合结构纳米粒子的制备。

Description

一种制备核壳结构载药纳米粒的方法
技术领域
本发明属于纳米粒制备技术领域，具体涉及一种制备核壳结构载药纳米粒的方法。
背景技术
同轴静电喷雾技术(Coaxial electrohydrodynamic atomization，CEHDA)，是一种可以制备包载治疗药物的聚合物纳米粒和微气泡的新型技术。随着液体的性质，液体流量和施加的电势产生变化，可能发生不同的CEHDA模式(即，滴落、锥形喷射或多喷射)。锥形喷射模式是生产均匀颗粒的最佳CEHDA条件。载药颗粒能够以最小的批间变化达到精确的药物释放。该方法可以将药物直接引入纳米粒子核心层，壳聚合物在一定程度上保护核层中的药物，能够有效克服药物的初期突释。此外还有以下优点：①精确控制粒径和分散系数，重现性高；②通过控制实验材料和条件可以改变壳层与核层的厚度，从而调整药物释放速度、实现药物靶向治疗；③温和的制备条件(室温、不添加乳化剂)；④可制备复杂的纳微结构；⑤可包封生物活性物质等。已经被广泛用于将治疗剂包封在可生物降解的聚合物颗粒和微泡中，可实现药物持续和受控释放应用。然而，制备复杂结构的纳米粒需要对应结构的针头，复杂针头的制造难度大、价格昂贵，加大了纳米粒制备的难度和成本。除此之外，标准同轴静电喷雾设备仅具有一个发射源，而且发射器受限于低流速，所以产量非常低，要想将电喷雾设备进行大规模工业生产必须先解决产率低的问题。如何扩大同轴静电喷雾的生产规模是近年来的热门研究方向。在不影响喷射源粒子尺寸的情况下，实现同轴发射极阵列的并行操作，是提高同轴射源输出量的主要方法。
微机电系统(MEMS)多路复合同轴静电喷雾的研究是在2016年，Trejo使用立体平版印刷(3D)技术制造了具有25个同轴喷射发射器的核-壳粒子发生器。通过控制发射极的流速可以灵活地在线调整产物的核-壳直径和粒径分布。生产量高达每秒1720 000个液滴。不足的是制备的微粒直径达17μm，而且该装置不耐四氢呋喃、氯仿和丙酮等溶剂。因此，这种装置的适用性在应用中受到极大的限制。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种制备核壳结构载药纳米粒的方法。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
所述制备核壳结构载药纳米粒的方法包括如下步骤：
(1)取透明载玻片和微流控芯片各一片，所述微流控芯片上设有外相溶液接口、内相溶液接口、与微流控芯片中心连通的侧面通道；清洁载玻片和微流控芯片并对载玻片和微流控芯片进行电晕活化处理后，将载玻片和微流控芯片贴合，风干干燥后得固定于载玻片上的微流控芯片；
(2)将丙酮滴于微流控芯片侧面通道的出口处，将毛细管一端插入微流控芯片通道至微流控芯片中心，再用PDMS液体与固化剂的混合物将毛细管与微流控芯片的接口密封并风干干燥；所述毛细管内径为250±5μm、外径为345±5μm；
(3)准备内径为0.5±0.05mm、外径为1.5±0.05mm的聚A四氟乙烯管，内径1±0.05mm、外径为2±0.05mm的B聚四氟乙烯管，10mL注射器针头，5mL注射器针头，所述注射器针头由钢制部分和胶制部分构成；在B聚四氟乙烯管两端各插入一个10mL注射器针头，灼烧其中一端的针头的钢制部分和胶制部分的接口，待接口熔融后将胶制部分取下，得到出口平整的钢针头，将该钢针头插入微流控芯片的外相溶液接口；在A聚四氟乙烯管的一端插入5mL注射器针头，A聚四氟乙烯管的另一端则插入微流控芯片的内相溶液接口；用PDMS液体与固化剂的混合物将A四氟乙烯管与微流控芯片的接口、B四氟乙烯管与微流控芯片的接口密封，风干干燥后得毛细管微流控芯片；
(4)采用毛细管微流控芯片结合同轴静电喷雾法制备PTX-NPs。
优选地，所述风干干燥温度为55—65℃，更优选为60℃。步骤(1)所述电晕活化处理是用电晕处理器对载玻片和微流控芯片进行电晕活化2.5—3.5min，优选为3min。步骤(1)所述毛细管长度为5±0.5mm，所述毛细管两端打磨平整。步骤(2)所述A四氟乙烯管和B四氟乙烯管的长度为25±0.5cm。步骤(3)采用毛细管微流控芯片结合同轴静电喷雾法制备PTX-NPs的具体过程如下：①称取药物(比如PTX)和载体材料(比如PLGA或PLGA磷脂混合溶液)，分别用三氯甲烷溶解，PTX作为内相溶液，PLGA作为外相溶液，用0.45±0.05μm孔径有机系微孔滤膜过滤后备用；②将毛细管微流控芯片固定于铁架台上，接地电极是直径为3±0.5cm的铜丝线圈，收集皿为直径5±0.5cm、装有5±0.5mL体积去离子水的玻璃皿，收集皿与毛细管末端出口之间的距离为4.5±0.5cm；③内相注射器与A聚四氟乙烯管连接并固定在注射泵上，外相注射器与B聚四氟乙烯管连接并固定在注射泵上；④打开高压静电发生器，待电压稳定后，设置内相、外相溶液流速，混合液体在毛细管微流控芯片中心的通道交叉处形成锥形液层结构，混合液体在毛细管出口处克服表面张力，形成泰勒锥结构，溶剂挥发喷射流固化，收集得到PTX-NPs纳米粒。
下面对本发明作进一步说明：
本发明采用同轴电喷雾纳米粒制备系统用毛细管微流控芯片成功制备脂质-聚合物杂化纳米粒，所制备的卵磷脂-PTX-NPs和DPPG-PTX-NPs的平均粒径分别为147.8±4.6nm和145.6±2.4nm；PDI值分别为0.177±0.008和0.135±0.048；ζ-potential电位值分别为21.9±0.61mV和-19.8±0.30mV。通过储存稳定性考察研究发现，在4℃条件下，随着储存时间的增加，纳米粒粒径和PDI的变化较PTX-NPs小，提示脂质-聚合物杂化纳米粒混悬液4℃储存稳定性好。透射电镜观察DPPG-PTX-NPs的表面形态为光滑圆整的球形，具有明显的核-壳结构，粒子大小均匀无粘连。DPPG-PTX-NPs在释放介质中240h内累积药物释放率约为81％，具有明显的缓释特性，而且具有更完整的药物释放，因为没有PVA参与制备过程。
与现有技术相比，本发明方法制备纳米粒可以通过调节实验参数制备不同粒径的单分散性纳米粒，并且减少初始药物释放，使载药纳米粒能够被更广泛地使用。为之后将微流控芯片同轴静电喷雾纳米粒制备法用于联合治疗、诊断、靶向给药和治疗反应监测的多功能颗粒制备和研发多通道复合发射器提高产量，从而将同轴静电喷射技术应用于大规模工业化生产的研究提供参考依据。之后的研究可致力于，①通过改变外液和内液的药载比产生具有不同核/壳厚度比的纳米粒，导致粒子直径和厚度比的变化来控制药物的释放速率、在载体材料进行表面修饰，制备靶向纳米粒；也可以②通过改变微流控芯片结构制备载多种药物的纳米粒实现联合用药的目的；③制作芯片阵列增加发射源，提高载药纳米粒产量。
总之，本发明用微流控芯片替代同轴针头制备纳米粒，在拥有同轴静电喷雾技术所有优点的同时还可以：①通过改变芯片结构来制备结构复杂的纳微结构粒子；②通过制作芯片阵列来增加发射源、提高产量；③使用平面结构的微流控芯片，通过将芯片与载玻片贴合，使其可以耐氯仿和丙酮等有机溶剂。本发明首次提出了用聚二甲基硅氧烷(PDMS)为材料制造微流控芯片替代传统同轴针头，结合同轴静电喷雾法制备粒径均一和窄粒径分布的核/壳结构的载紫杉醇纳米粒，证实微流控芯片制备载药纳米粒的可行性，解决普通静电喷雾制备的纳米粒具有突释现象和PDMS阵列发射器不耐四氢呋喃、氯仿和丙酮等有机溶剂的问题。为实现多层和复合结构粒子的制备、制作规模化与集成化的微流控芯片组提高制备产率的后续研究奠定基础。
附图说明
图1为毛细管微流控芯片
图2：A：内相和外相溶液在微流控芯片中心的通道交叉处分层情况；B：泰勒锥；
图3为PTX-NPs制备系统示意图；
图4为聚合物-脂质杂化载药纳米粒的透射电镜图。
具体实施方式
所述制备核壳结构载药纳米粒的方法包括如下步骤：
(1)取透明载玻片和微流控芯片各一片，所述微流控芯片上设有外相溶液接口、内相溶液接口、与微流控芯片中心连通的侧面通道；用清洁胶带充分清洁载玻片和微流控芯片并对载玻片和微流控芯片进行电晕活化处理3min后，将载玻片和微流控芯片贴合，于60℃下风干干燥(电热鼓风干燥箱)2h后得固定于载玻片上的微流控芯片；
(2)将丙酮滴于微流控芯片侧面通道的出口处，将毛细管一端插入微流控芯片通道至微流控芯片中心，再用0.01mL PDMS液体与固化剂的混合物将毛细管与微流控芯片的接口密封并于60℃下风干干燥(电热鼓风干燥箱)；所述毛细管长度为5±0.5mm、内径为250±5μm、外径为345±5μm；
(3)准备长度为25±0.5cm、内径为0.5±0.05mm、外径为1.5±0.05mm的聚A四氟乙烯管，长度为25±0.5cm、内径1±0.05mm、外径为2±0.05mm的B聚四氟乙烯管，10mL注射器针头，5mL注射器针头，所述注射器针头由钢制部分和胶制部分构成；在B聚四氟乙烯管两端各插入一个10mL注射器针头，灼烧其中一端的针头的钢制部分和胶制部分的接口，待接口熔融后将胶制部分取下，得到出口平整的钢针头，将该钢针头插入微流控芯片的外相溶液接口；在A聚四氟乙烯管的一端插入5mL注射器针头，A聚四氟乙烯管的另一端则插入微流控芯片的内相溶液接口；用0.01mL PDMS液体与固化剂的混合物将A四氟乙烯管与微流控芯片的接口、B四氟乙烯管与微流控芯片的接口密封，于60℃下风干干燥(电热鼓风干燥箱)2h后得毛细管微流控芯片，见图1；
(4)采用毛细管微流控芯片结合同轴静电喷雾法制备PTX-NPs：①称取适量PTX和PLGA载体材料，分别用三氯甲烷溶解，制得的PTX(0.7mg·mL-1)作为内相溶液，PLGA(7mg·mL-1)作为外相溶液，用0.45±0.05μm孔径有机系微孔滤膜过滤后备用；②将毛细管微流控芯片固定于铁架台上，接地电极是直径为3±0.5cm的铜丝线圈，收集皿为直径5±0.5cm、装有5±0.5mL体积去离子水的玻璃皿，收集皿与毛细管末端出口之间的距离为4.5±0.5cm；③内相注射器与A聚四氟乙烯管连接并固定在注射泵上，外相注射器与B聚四氟乙烯管连接并固定在注射泵上；④打开高压静电发生器，待电压稳定后，设置内相、外相溶液流速，混合液体在毛细管微流控芯片中心的通道交叉处形成锥形液层结构，见图2A，混合液体在毛细管出口处克服表面张力，形成泰勒锥结构，见图2B，溶剂挥发喷射流固化，收集得到PTX-NPs纳米粒。打开相机和显示屏，观察芯片内液层分层情况和毛细管处泰勒锥形成情况(电镜图见图4)。PTX-NPs制备系统示意图见图3，包括高速相机、注射泵、微流控芯片、高压装置和收集皿。
使用微流控芯片结合同轴静电喷雾法的纳米粒制备系统，优化后的处方工艺为工作电压24kV，载体材料PLGA浓度为7mg·mL-1，药载比为1:10，内外相流速比为1:6。PTX-NPs外观为有淡蓝色乳光溶液。粒径为135.5±2.0nm，PDI为0.185±0.002，ζ电位为-6.50±0.93mV，包封率为92.12±0.13％，载药量为7.49±0.19％。将微流控芯片表面活化后贴合在载玻片上后，有机溶剂不会使芯片变形或被破坏，以聚二甲基硅氧烷(PDMS)为材料的芯片装置不耐四氢呋喃、氯仿和丙酮等溶剂的问题得以解决。因此，在药物递送应用中，这种芯片可用于载药纳米粒的制备。

Claims (7)

1.一种制备核壳结构载药纳米粒的方法，所述方法包括如下步骤：
（1）取透明载玻片和微流控芯片各一片，所述微流控芯片上设有外相溶液接口、内相溶液接口、与微流控芯片中心连通的侧面通道；清洁载玻片和微流控芯片并对载玻片和微流控芯片进行电晕活化处理后，将载玻片和微流控芯片贴合，风干干燥后得固定于载玻片上的微流控芯片；
（2）将丙酮滴于微流控芯片侧面通道的出口处，将毛细管一端插入微流控芯片通道至微流控芯片中心，再用PDMS液体与固化剂的混合物将毛细管与微流控芯片的接口密封并风干干燥；所述毛细管内径为250±5μm、外径为345±5μm；
（3）准备内径为0.5±0.05mm、外径为1.5±0.05mm的聚四氟乙烯管A，内径1±0.05 mm、外径为2±0.05mm的聚四氟乙烯管B，10mL注射器针头，5mL注射器针头，所述注射器针头由钢制部分和胶制部分构成；在聚四氟乙烯管B两端各插入一个10mL注射器针头，灼烧其中一端的针头的钢制部分和胶制部分的接口，待接口熔融后将胶制部分取下，得到出口平整的钢针头，将该钢针头插入微流控芯片的外相溶液接口；在聚四氟乙烯管A的一端插入5mL注射器针头，聚四氟乙烯管A的另一端则插入微流控芯片的内相溶液接口；用PDMS液体与固化剂的混合物将聚四氟乙烯管A与微流控芯片的接口、聚四氟乙烯管B与微流控芯片的接口密封，风干干燥后得毛细管微流控芯片；
（4）采用毛细管微流控芯片结合同轴静电喷雾法制备载药纳米粒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述风干干燥温度为55—65℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述电晕活化处理是用电晕处理器对玻璃载玻片和微流控芯片进行电晕活化2.5—3.5 min。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述毛细管长度为5±0.5mm，所述毛细管两端打磨平整。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）所述聚四氟乙烯管A和聚四氟乙烯管B的长度为25±0.5cm。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）采用毛细管微流控芯片结合同轴静电喷雾法制备载药纳米粒的具体过程如下：①称取药物和载体材料，分别用三氯甲烷溶解，药物作为内相溶液，载体材料作为外相溶液，用0.45±0.05 µm孔径有机系微孔滤膜过滤后备用；②将毛细管微流控芯片固定于铁架台上，接地电极是直径为3±0.5 cm的铜丝线圈，收集皿为直径5 ±0.5cm、装有5±0.5 mL体积去离子水的玻璃皿，收集皿与毛细管末端出口之间的距离为4.5 ±0.5cm；③内相注射器与聚四氟乙烯管A连接并固定在注射泵上，外相注射器与聚四氟乙烯管B连接并固定在注射泵上；④打开高压静电发生器，待电压稳定后，设置内相、外相溶液流速，混合液体在毛细管微流控芯片中心的通道交叉处形成锥形液层结构，混合液体在毛细管出口处克服表面张力，形成泰勒锥结构，溶剂挥发喷射流固化，收集得到载药纳米粒。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述药物为PTX，所述载体材料为PLGA，所述载药纳米粒为PTX-NPs。
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