CN108837286B - 可降解诊疗机器人 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种可降解诊疗机器人，所述机器人的主体由无毒、可降解、可吸收的生物相容性材料制备而成，主体上至少设有一个具有表面介孔和腔体结构的装载单元以及与所述装载单元相连的控制单元，所述装载单元用于携带和释放药物，其内部设有多个通道和腔室；所述控制单元由磁性纳米材料制备而成，可根据外界磁场的变化产生形变和振动，从而挤压装载单元释放药物。本发明的诊疗机器人具有多种尺度、无毒、可降解、自主驱动、精准靶向等优点，与口服药物或外科手术相比具有更高的精准靶向性，副作用小。在临床疾病的新型诊断和治疗、外科敷料、药物可控释放、纳米机器人等领域具有广泛的应用前景。

Description

可降解诊疗机器人

技术领域

本发明涉及生物工程和医疗器械领域，具体地说，涉及一种可降解诊疗机器人。

背景技术

目前临床研究中所提及的机器人是从外科手术的基础上发展而来的，为大型装置，多用来实现外科手术方式。而亚毫米机器人多使用不可降解的机械硬件或软材料，在使用过程中与人体具有不可相容性，而且目前医疗中同一种器械或机器人具有比较单一的功能，诊断和治疗方式分离，不能实现诊疗一体化。

药物传递系统是目前生物工程的一个较为前沿的研究方向。通过对该系统的研究改进，可以实现在特定部位的药物缓释。降低药物毒副作用的同时提升药物的药效。然而目前的药物递送系统仅涉及材料与药物的包裹与混合，通过人体内部循环系统实现药物递送，在设计药物递送系统时需要认真考虑载体的种类和剂量，高剂量的载体由于代谢不良和体内残留会引发机体毒性。

常规水凝胶具有较好的生物相容性和生物降解性，是近年来备受关注的材料。但其本身的力学性能较弱和制备过程中所带来的毒副作用难以避免，使其难以作为药物递送系统的优良载体。

发明内容

本发明针对现有的机器人系统以传统机械硬件为主体用于外科手术治疗，且机器人缺乏诊断和治疗方式的有机结合，现有的药物传递系统以材料研究为主和体内被动运输的缺点，提供一种可降解诊疗机器人。

为了实现本发明目的，本发明的可降解诊疗机器人，所述机器人的主体由无毒、可降解、可吸收的生物相容性材料制备而成，主体上至少设有一个具有表面介孔和腔体结构的装载单元以及与所述装载单元相连的控制单元，所述装载单元用于携带和释放药物，其内部设有多个通道和腔室；所述控制单元由磁性纳米材料制备而成，可根据外界磁场的变化产生形变和振动，从而挤压装载单元释放药物。

优选地，所述机器人的表面至少设有一个识别单元，可以使机器人被外部造影设备检测到用于机器人在体内的定位，到达病灶位置后可以与细胞进行特异性结合；所述识别单元由多种功能基团组成。具有成像、引导和特异性识别的功能。

所述功能基团包括但不限于特异性蛋白、酶、荧光标记物或放射性物质。

所述功能基团与主体采用交联剂或通过静电吸附的方式连接。例如，胺基-胺基交联剂、胺基-巯基交联剂等。

优选地，所述机器人还包括推进单元，所述推进单元为包覆磁性纳米材料的生物相容性材料，推进单元通过生物相容性材料与主体相连，并附着在机器人主体结构外周，是鞭毛状、螺旋状、整体折叠型或多足型的3D结构；所述3D结构包含具有一定取向折叠和几何分布的磁性纳米材料，可通过外加磁场控制所述磁性纳米材料的变形或摆动，从而控制机器人在体内的位置和运动。

优选地，所述装载单元和控制单元共占机器人主体体积的1/3～1/2。

优选地，所述推进单元占机器人体积的1/3～1/2。

优选地，所述控制单元设置在所述装载单元的后侧。外部产生快速变换的磁场控制磁性纳米颗粒产生振动，从而触发共振腔产生变形和持续振动，挤压装载单元通道使装载材料释放。

优选地，控制单元与装载单元的体积比为1/3～1/2。

本发明可降解诊疗机器人的主体呈球形、椭球形或胶囊状。尺寸为毫米或厘米量级。可以根据实际应用需求加工成多种量级的尺寸且整体无刚性部件，应用于心血管的诊疗机器人尺寸为亚毫米量级，应用于胃肠道以及实体肿瘤的诊疗机器人尺寸为毫米至厘米量级。

本发明的可降解诊疗机器人在使用时，应与外部驱动设备配套使用，所述外部驱动设备由多个具有特定排布方式的线圈及其控制系统组成，用于产生频率、强度以及磁场方向可调的磁场。

优选地，所述磁性纳米材料为Fe₃O₄纳米颗粒。

本发明的可降解诊疗机器人所装载的装载物包括但不限于药物、免疫细胞、生长因子、磁性粒子、特异性蛋白、酶、荧光标记物。诊疗方式包括但不限于荧光标记物成像、磁性纳米粒子磁共振成像、磁性纳米粒子热疗、搭载相关生长因子或免疫细胞、装载治疗药物等。

所述机器人主体为无毒和可降解性的生物相容性材料，包括纳米级水凝胶，常见水凝胶如纤维素水凝胶、壳聚糖水凝胶等。可以通过外部磁场或能量超声的刺激对凝胶产生机械破坏来控制凝胶的降解时间。

所述机器人可按如下方法制备得到：

(1)选取富含纤维素的材料，对材料进行预处理，破坏材料的细胞壁，得到水解产物，然后利用有机溶剂将细胞壁中的纤维素溶解。

(2)通过超声震荡将纤维素震荡至纳米级，时间控制在1-2小时，将纳米结晶纤维素悬浊液烘干备用。

(3)将交联剂和水配制成溶液，体积比控制在2:5～3:2，水浴条件下，加入烘干后的纳米结晶纤维素，大约占溶液总质量的0.5％，使混合溶液自然凝胶。

(4)通过3D打印技术加工或激光加工技术使凝胶形成特定形状以及推进单元的3D结构。

在本发明的一个具体实施方式中，所述生物相容性材料的制备方法如下：配制四氢呋喃和水的混合液，二者体积比3:2，向适量混合液中加入桉木粉末，混合液与粉末的固液比在1:10(g/ml)～2:10(g/ml)，置于反应釜中，在170℃，压强100Mpa条件下反应一段时间；反应结束后，反应产物经抽滤，滤渣用上述四氢呋喃和水的混合液洗涤数次，然后用去离子水洗涤3～5次；洗涤后的滤渣置于锥形瓶中，加入次氯酸钠、氢氧化钠和去离子水，固液比为1:20(g/ml)。置于摇床中于50℃漂白2小时；重复漂白步骤3～5次；漂白后所得产物进行离心，直至上清液pH值为中性；将所得上清液的浓度调至0.5％，超声震荡1～2小时，即得纳米结晶纤维素悬浊液，烘干备用，用二甲基亚砜、水配制成溶液，体积比比控制在2:5～3:2，根据粘度需求加入适量PVA配制为溶液。在90℃水浴条件下，反应一段时间。取出混合溶液，倒入烘干后的纳米结晶纤维素，大约占溶液总质量的0.5％，继续在90℃水浴条件下，反应一段时间。将混合溶液倒入容器中，使之自然凝胶。随后于-3℃放置24小时。取出凝胶，将其置入透析袋中，袋外为去离子水。随着去离子水的不断更换，有机溶剂会逐渐减少。所得凝胶可用作机器人主体的制备。

可通过3D打印技术加工或激光加工技术使凝胶形成特定形状以及推进单元的3D结构(主体及推进单元可一体打印成型)。磁性纳米材料在加工过程中顺序加入。装载物可以在生物相容性材料制备过程中加入，也可以在整个机器人制备完成之后通过浸润或注射方式加入装载单元。

所述机器人可以直接通过皮下注射、开放手术中置入或口服将机器人置入体内。

在本发明的一个具体实施方式中，用于医疗的可降解诊疗机器人的结构如图1所示，该机器人整体无刚性部件，在外部驱动设备的控制下，使用电磁无线驱动的方法实现机器人在体内主动运动到病灶区域并进行诊断和治疗，并且治疗完成后，机器人可以被人体进行降解并随着人体循环系统吸收或排出体外。

优选地，机器人主体(图1-001)由无毒、可降解、可吸收性的生物相容性材料制备而成，可以通过外部磁场或能量超声的刺激对凝胶产生机械破坏来控制凝胶的降解时间。

所述机器人主体上至少设有一个具有表面介孔和腔体结构的装载单元(图1-002)以及与所述装载单元相连的控制单元(图1-003)、特异性识别单元(图1-004)和具有一定形状和结构的推进单元(图1-005)，所述装载单元用于携带和释放药物，其内部设有多个通道和腔室；所述控制单元由磁性纳米材料制备而成，可根据外界磁场的变化产生形变和振动，从而挤压装载单元释放药物，所述识别单元含有多种功能基团，可实现与病灶细胞特异性结合；所述推进单元可以在外部驱动设备控制下实现变形和摆动，推动机器人在人体内运动。

所述推进单元的3D结构包含具有一定取向折叠和几何分布的磁性纳米材料。可以通过外加磁场控制该材料的变形或摆动，从而控制机器人在体内的位置和运动。可以为鞭毛状(图2-003)、螺旋状(图2-004)、整体折叠型(图2-005)或多足型(图2-006)，用外加磁场可以自由控制机器人在体内的位置和运动。

装载单元为多孔结构，内部具有多个通道(图3-001)和腔室(图3-003)，可用于装载治疗药物、免疫细胞、生长因子(图3-002)等，与装载单元相连的控制单元包含具有一定取向折叠和几何分布的磁性纳米材料(图3-004)，外部产生快速变换的磁场控制磁性纳米颗粒产生振动，从而触发共振腔产生变形和持续振动，挤压装载单元通道使装载材料释放。所述的装载物可以在生物相容性材料制备过程中加入，也可以在整个机器人制备完成之后通过浸润或者注射方式加入装载单元。

所述的特异性靶点包括多种功能基团和用于与病灶细胞特异性结合的靶点，具有成像、引导和特异性识别的功能。多功能基团用于结合特异性蛋白、酶、荧光标记物、放射性物质等标记性物质，所表达出的特异性蛋白或者放射性标记可以被外部造影设备检测到用于机器人在体内的定位，并且检测所述诊疗机器人是否到达病灶区域。到达病灶位置后，与相应肿瘤细胞的特异性靶点与细胞进行特异性结合。

借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：

相比于传统的药物递送系统，本发明的可降解诊疗机器人，该系统可以更好地实现特定部位的药物递送和靶向释放。该系统搭载了多种诊断方式，包括但不限于特异性蛋白、酶、荧光标记物。可以与对应病灶结合。该系统搭载了更多样的诊疗方式，包括但不限于磁性纳米粒子热疗；搭载相关生长因子或免疫细胞；装载治疗药物等。该装置的材料采用了纳米级水凝胶，实现了制备过程的低毒、低危险、可降解，并且在该凝胶基础上通过在凝胶上镶嵌纳米磁性粒子实现了凝胶的运动，同时在其表面设有可特异性识别病灶区的靶点，有利于疾病的诊疗一体化。本发明的诊疗机器人具有多种尺度、无毒、可降解、自主驱动、精准靶向等优点，与口服药物或外科手术相比具有更高的精准靶向性，副作用小。在临床疾病的新型诊断和治疗、外科敷料、药物可控释放、纳米机器人等领域具有广泛的应用前景。

附图说明

图1为本发明诊疗机器人的结构示意图；其中，001-机器人主体，002-装载单元，003-控制单元，004为识别单元。005-推进单元。

图2为本发明诊疗机器人推进单元的结构示意图；其中，001-生物相容性材料，002-磁性纳米颗粒，003-鞭毛状，004-螺旋状，005-整体折叠型，006-多足型。

图3为本发明诊疗机器人装载单元与控制单元的结构示意图；其中，001-通道，002-装载物，003-腔室，004-控制单元。

图4为本发明诊疗机器人控制单元与推进单元产生形变或运动原理图；其中，001-生物相容性材料，002-磁性纳米颗粒。

图5为本发明诊疗机器人主体的加工流程图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。

实施例1可降解诊疗机器人

本实施例提供一种用于医疗中的可降解诊疗机器人(图1)。机器人主体由无毒、可降解、可吸收性的生物相容性材料制备而成，包括具有一定形状和结构的推进具有内部微结构的装载单元和控制装载物缓释的控制单元、特异性识别单元和具有一定形状和结构的推进单元，推进单元在外部驱动设备控制下实现变形和摆动，推动机器人在人体内运动；装载单元为多孔结构，内部具有多个通道和腔室，可用于装载治疗药物、免疫细胞、生长因子等，与装载单元相连的有控制单元，控制单元由外部驱动设备控制产生变形和振动，从而控制装载物的释放。

具体地，该机器人装置包含以下几项：

1、主动推进

可以通过人为调控主动的改变机器人运动的方向，速度大小等参数，相比于传统的药物递送系统，该系统可以更好地实现特定部位的药物递送和靶向释放。

对于主动推进，其过程包括以下几步：

(1)具有通过3D打印技术加工或激光加工技术使人体相容性材料形成特定形状以及推进单元的3D结构，通过磁控系统外加磁场，使磁性纳米材料以特定方式折叠和几何分布。

(2)该3D结构可以为鞭毛状、螺旋状、整体折叠型或多足型，在外加磁场驱动设备的控制下可以自由摆动，最终推动机器人的运动。

2、装载物可控的释放和复合型诊疗方式

通过外部驱动设备产生的特定磁场，实现控制单元的打开和关闭，从而实现装载物的定向释放。装载的装载物包括但不限于药物、免疫细胞、生长因子、磁性粒子、特异性蛋白、酶、荧光标记物。实现复合诊疗的方式，包括但不限于荧光标记物成像、磁性纳米粒子磁共振成像、磁性纳米粒子热疗、搭载相关生长因子或免疫细胞、装载治疗药物等。

(1)装载单元为多孔结构，内部具有多个通道和腔室，可用于装载治疗药物、免疫细胞、生长因子等，与装载单元相连的有控制单元包含具有一定取向折叠和几何分布的磁性纳米材料，外部产生快速变换的磁场控制磁性纳米颗粒产生振动，从而触发共振腔产生变形和持续振动，挤压装载单元通道使装载材料释放。

(2)图4说明了诊疗机器人控制单元与推进单元产生形变或运动原理图，其中生物相容性材料(图4-001)包含磁性纳米材料(图4-002)，由于磁性纳米材料具有特定的定向分布，在不同方向的外部磁场方向下，其产生不同方向的变形。

3、该装置搭载了多种诊断方式，包括但不限于特异性蛋白、酶、荧光标记物(图1-004)。

对于诊断，包括以下几步：

(1)多功能基团用于结合特异性蛋白、酶、荧光标记物、放射性物质等标记性物质。

(2)所表达出的特异性蛋白或者放射性标记可以被外部造影设备检测到用于检测机器人在体内的定位，并且检测所述诊疗机器人是否到达病灶区域。

(3)到达病灶位置后，与相应肿瘤细胞的特异性靶点与细胞进行特异性结合。

4、该装置的材料采用了纳米级水凝胶，实现了制备过程的低毒、低危险、可降解。最终制作的机器人可以根据应用需求实现多个量级的尺寸，应用于心血管的诊疗机器人尺寸加工为亚毫米量级，应用于胃肠道以及实体肿瘤的诊疗机器人尺寸加工为毫米至厘米量级。

机器人主体的制备过程如下(图5)：

(1)选取富含纤维素的材料，对材料进行预处理，破坏材料的细胞壁，得到水解产物，然后利用有机溶剂将细胞壁中的纤维素溶解。

(2)通过超声震荡将纤维素震荡至纳米级，时间控制在1-2小时，将纳米结晶纤维素悬浊液烘干备用。

(3)将交联剂和水配制成溶液，体积比控制在2:5～3:2，水浴条件下，加入烘干后的纳米结晶纤维素，大约占溶液总质量的0.5％，使混合溶液自然凝胶。

(4)通过3D打印技术加工或激光加工技术使凝胶形成特定形状以及推进单元的3D结构。

具体地，所述生物相容性材料的制备方法如下：

配制四氢呋喃和水的混合液，二者体积比3:2，向适量混合液中加入桉木粉末，混合液与粉末的固液比在1:10(g/ml)～2:10(g/ml)，置于反应釜中，在170℃，压强100Mpa条件下反应一段时间；反应结束后，反应产物经抽滤，滤渣用上述四氢呋喃和水的混合液洗涤数次，然后用去离子水洗涤3～5次；洗涤后的滤渣置于锥形瓶中，加入次氯酸钠、氢氧化钠和去离子水，固液比为1:20(g/ml)。置于摇床中于50℃漂白2小时；重复漂白步骤3～5次；漂白后所得产物进行离心，直至上清液pH值为中性；将所得上清液的浓度调至0.5％，超声震荡1～2小时，即得纳米结晶纤维素悬浊液，烘干备用。用二甲基亚砜、水配制成溶液，体积比比控制在2:5～3:2，根据粘度需求加入适量PVA配制为溶液。在90℃水浴条件下，反应一段时间。取出混合溶液，倒入烘干后的纳米结晶纤维素，大约占溶液总质量的0.5％，继续在90℃水浴条件下，反应一段时间。将混合溶液倒入容器中，使之自然凝胶。随后于-3℃放置24小时。取出凝胶，将其置入透析袋中，袋外为去离子水。随着去离子水的不断更换，有机溶剂会逐渐减少。所得凝胶可用作机器人主体的制备。

5、该装置的装载单元采用了多孔结构，可用于装载治疗药物、免疫细胞、生长因子等。对于搭载药物，有以下几种方法：

(1)在生物相容性材料制备过程中加入。

(2)可以在整个机器人制备完成之后通过浸润或者注射方式加入装载单元。

(3)在3D打印或激光加工过程中加入。

6、该装置的控制单元通过外加磁场控制，具体地，包含以下几项：

(1)外部产生快速变换的磁场控制磁性纳米颗粒产生振动。

(2)触发共振腔产生变形和持续振动，挤压装载单元通道使装载材料释放。

7、为了将机器人置入体内，可以采用以下几种方式：

(1)直接通过皮下注射、开放手术中置入。

(2)口服将机器人置入体内。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.一种可降解诊疗机器人，其特征在于，所述机器人的主体由无毒、可降解、可吸收的生物相容性材料制备而成，主体上至少设有一个具有表面介孔和腔体结构的装载单元以及与所述装载单元相连的控制单元，所述装载单元用于携带和释放药物，其内部设有多个通道和腔室；所述控制单元由磁性纳米材料制备而成，可根据外界磁场的变化产生形变和振动，从而挤压装载单元释放药物；

所述机器人的表面至少设有一个识别单元，可以使机器人被外部造影设备检测到，用于机器人在体内的定位，到达病灶位置后可以与细胞进行特异性结合；所述识别单元由多种功能基团组成；

所述机器人还包括推进单元，所述推进单元为包覆磁性纳米材料的生物相容性材料，推进单元通过生物相容性材料与主体相连，并附着在机器人主体结构外周，是鞭毛状、螺旋状、整体折叠型或多足型的3D结构；所述3D结构包含具有一定取向折叠和几何分布的磁性纳米材料，可通过外加磁场控制所述磁性纳米材料的变形或摆动，从而控制机器人在体内的位置和运动；

所述机器人的主体呈球形、椭球形或胶囊状；机器人为毫米或厘米量级；

所述生物相容性材料的制备方法如下：

配制四氢呋喃和水的混合液，二者体积比3:2，向适量混合液中加入桉木粉末，混合液与粉末的固液比在1g:10ml~2g:10ml，置于反应釜中，在170℃，压强100Mpa条件下反应一段时间；反应结束后，反应产物经抽滤，滤渣用上述四氢呋喃和水的混合液洗涤数次，然后用去离子水洗涤3~5次；洗涤后的滤渣置于锥形瓶中，加入次氯酸钠、氢氧化钠和去离子水，滤渣与次氯酸钠、氢氧化钠和去离子水混合物的固液比为1g:20ml；置于摇床中于50℃漂白2小时；重复漂白步骤3~5次；漂白后所得产物进行离心，直至上清液pH值为中性；将所得上清液的浓度调至0.5％，超声震荡1~2小时，即得纳米结晶纤维素悬浊液，烘干备用；用二甲基亚砜、水配制成溶液，体积比控制在2:5~3:2，根据粘度需求加入适量PVA配制为溶液；在90℃水浴条件下，反应一段时间；取出二甲基亚砜、水和PVA的混合溶液，倒入烘干后的纳米结晶纤维素，占溶液总质量的0.5%，继续在90℃水浴条件下，反应一段时间；将混合溶液倒入容器中，使之自然凝胶；随后于-3℃放置24小时；取出凝胶，将其置入透析袋中，袋外为去离子水；随着去离子水的不断更换，有机溶剂逐渐减少；所得凝胶用于机器人主体的制备。

2.根据权利要求1所述的机器人，其特征在于，所述功能基团为特异性蛋白、荧光标记物或放射性物质。

3.根据权利要求1所述的机器人，其特征在于，所述功能基团与主体采用交联剂或通过静电吸附的方式连接。

4.根据权利要求1所述的机器人，其特征在于，所述装载单元和控制单元共占机器人主体体积的1/3~1/2，所述推进单元占机器人体积的1/3~1/2。

5.根据权利要求1-4任一项所述的机器人，其特征在于，还包括与所述机器人配套使用的外部驱动设备；所述外部驱动设备由多个具有特定排布方式的线圈及其控制系统组成，用于产生频率、强度以及磁场方向可调的磁场。

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