CN108815161A - 异尖叶碱在制备提高精子性能、睾酮含量、胆碱能神经元数量和端粒酶活性的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了异尖叶碱的医药新用途，其对精子减少、畸变率等具有很好的保护作用；本发明发现了异尖叶碱能起到保护男性及其子代身体健康和提高生活质量等作用；本发明发现了异尖叶碱具有改善脑内神经递质的作用，能促进脑的胆碱能神经元的数量增加；本发明发现了异尖叶碱具有增加端粒酶活性的作用，能预防和治疗染色体降解、融合、重组，从而确保遗传信息的完整性。以缺锌小鼠为动物模型，观察了异尖叶碱对缺锌小鼠的精子数量、睾酮含量，脑内胆碱能神经元、端粒酶活性的影响，提供了一种异尖叶碱在制备提高精子性能、睾酮含量、胆碱能神经元数量和端粒酶活性的药物中的应用。

Description

异尖叶碱在制备提高精子性能、睾酮含量、胆碱能神经元数量 和端粒酶活性的药物中的应用
技术领域
本发明属于异尖叶碱的医药新用途技术领域，具体涉及一种异尖叶碱在制备提高精子性能、睾酮含量、胆碱能神经元数量和端粒酶活性的药物中的应用。
背景技术
锌是一种人体必需的微量元素，锌元素缺乏会导致多种疾病。如，缺锌容易引发不孕不育症。缺锌可以影响垂体内分泌的功能，使性激素的合成及分泌减少，血清睾酮含量改变，精子生成障碍等；一些参与脑功能的重要物质如胆碱能神经元、端粒酶等都会发生改变。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异尖叶碱在制备提高精子性能、睾酮含量、胆碱能神经元数量和端粒酶活性的药物中的应用。
本发明的目的之一是提供一种异尖叶碱在制备防治缺锌所致雄性生殖障碍的药物中的应用。
所述雄性生殖障碍为精子数量少或精子畸变率高。
本发明的目的之二是提供一种异尖叶碱在制备提高睾酮含量的药物中的应用。
本发明的目的之三是提供一种异尖叶碱在制备增加胆碱能神经元数量的药物中的应用。
本发明的目的之四是提供一种异尖叶碱在制备提高端粒酶活性的药物中的应用。
本发明所属药物是指以吐曼酸为主要活性成分，与可药用载体制成的医疗上可接受的制剂，如片剂、丸剂或胶囊剂等。
本发明产生的有益效果是：本发明提供了异尖叶碱的医药新用途，其对精子减少、畸变率等具有很好的保护作用；本发明发现了异尖叶碱能起到保护男性及其子代身体健康和提高生活质量等作用；本发明发现了异尖叶碱具有改善脑内神经递质的作用，能促进脑的胆碱能神经元的数量增加；本发明发现了异尖叶碱具有增加端粒酶活性的作用，能预防和治疗染色体降解、融合、重组，从而确保遗传信息的完整性。以缺锌小鼠为动物模型，观察了异尖叶碱对缺锌小鼠的精子数量、睾酮含量，脑内胆碱能神经元、端粒酶活性的影响，提供了一种异尖叶碱在制备提高精子性能、睾酮含量、胆碱能神经元数量和端粒酶活性的药物中的应用。
具体实施方式
1材料与方法
1.1缺锌饲料的制备：
缺锌饲料组成成份为鸡蛋清20％，蛋氨酸0.3％，玉米淀粉66.5％，纤维素3.0％，豆油5.0％，氯化胆碱0.2％，混合维生素1.0％，混合矿物盐4.0％，使锌含量＜1mg/kg。常锌饲料在缺锌饲料的基础上添加ZnSO4·7H2O，使锌含量为50mg/kg。
异尖叶碱为成都曼思特生物科技有限公司产品。分子式:C22H28N2O4。结构式：
1.2造模和分组：
健康C57BL/6雄性小鼠8月龄随机分为4组，每组5只。随机分为对照组、缺锌组、缺锌+异尖叶碱治疗组、生理盐水组。对照组以常锌饲料喂养8周，缺锌组小鼠以缺锌饲料喂养8周，缺锌+异尖叶碱治疗组在缺锌饲料的基础上，用异尖叶碱灌胃给药(20mg/kg)，每周3次，治疗8周。载体假治疗组以缺锌饲料喂养8周，用生理盐水灌胃8周，每周3次。
1.3精子质量的检测:
在末次给药后，处死小鼠。取附睾并剪碎，加入3ml的磷酸盐缓冲液，过滤除去附睾组织碎片，用1000r/min离心收集的滤液5分钟，弃上清，将沉淀摇匀，取少量并涂在载玻片上，甲醇固定，晾干，用2％伊红染液染色10分钟，镜下观察并记录精子100个，测定畸变率，以百分率表示。
1.4血清中睾酮含量的测定：
于末次给药后30min，麻醉后摘除眼球取血，于试管中低温分离血清，用双抗体放射免疫法测定血清睾酮含量，严格按试剂盒提供的操作步骤进行。
1.5免疫组织化学染色检测胆碱能神经元的数量：
用免疫组织化学染色方法检测小鼠脑内侧隔核胆碱能神经元的数量：小鼠麻醉后4％多聚甲醛灌注固定取脑，蔗糖脱水并包埋，在冰冻切片机上作切片，片厚20μm。取内侧隔核脑区切片，加入兔抗小鼠(乙酰胆碱转移酶，ChAT)一抗，4℃冰箱孵育过夜，PBS清洗3次，加入抗兔荧光二抗，37℃孵育2h。分别计数内侧隔核视野内所有ChAT阳性细胞数。
1.6端粒酶活性检测：
小鼠处死后快速取出大脑皮层，生理盐水制成10％组织匀浆，采用ELISA进行检测端粒酶的活性。
1.7统计学处理
实验数据用均数±标准差表示，用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，组间比较用t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1异尖叶碱对缺锌小鼠精子的影响
结果发现，缺锌组与对照组相比，缺锌组小鼠的精子数量显著减少，精子畸变率显著增加，差异有统计学意义(P＜0.05)；而异尖叶碱治疗组与缺锌组相比，异尖叶碱治疗组小鼠的精子数量增加，精子畸变率显著减少，差异有统计学意义(P＜0.05)(表1)。
表1异尖叶碱对精子的影响
注：*与对照组比较，P＜0.05。#与缺锌组比较，P＜0.05。
2.2异尖叶碱对缺锌小鼠血清睾酮含量变化的影响
结果显示，缺锌组与对照组相比，缺锌组小鼠的血清睾酮明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；异尖叶碱治疗组与缺锌组相比，异尖叶碱治疗组小鼠的血清睾酮显著增加，差异有统计学意义(P＜0.05)(表2)。
表2异尖叶碱对血清睾酮的影响
注：*与对照组比较，P＜0.05。#与缺锌组比较，P＜0.05。
2.3异尖叶碱对小鼠内侧隔核胆碱能神经元数量的影响
结果发现，缺锌组与对照组相比，缺锌组小鼠的内侧隔核胆碱能神经元数量显著减少，差异有统计学意义(P＜0.05)；而异尖叶碱治疗组与缺锌组相比，异尖叶碱治疗组小鼠的内侧隔核胆碱能神经元数量显著增加，差异有统计学意义(P＜0.05)(表3)。
表3异尖叶碱对内侧隔核胆碱能神经元数量的影响
注：*与对照组比较，P＜0.05。#与缺锌组比较，P＜0.05。
2.4异尖叶碱对端粒酶活性的影响
结果发现，缺锌组小鼠与对照组相比，缺锌组小鼠的端粒酶活性显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；而异尖叶碱治疗组与缺锌组相比，异尖叶碱治疗组小鼠的端粒酶活性显著增加，差异有统计学意义(P＜0.05)(表4)。
表4异尖叶碱对脑端粒酶活性的影响
注：*与对照组比较，P＜0.05。#与缺锌组比较，P＜0.05。
3讨论
锌是人体必需的一种微量元素，参与机体多种生理功能。本次实验通过缺锌小鼠动物模型发现:缺锌饮食可导致小鼠的精子计数减少、精子畸变率增加。血清睾酮水平大幅度降低，表明缺锌后睾丸功能受损。而异尖叶碱治疗后，可明显增加缺锌小鼠的睾酮水平，精子数量增加，精子畸变率减少。由此我们认为睾丸组织内锌缺乏可以导致生殖能力降低，而异尖叶碱能预防和治疗缺锌引起的睾酮降低、精子数量减少等。
乙酰胆碱是机体重要的神经递质，在调节学习记忆方面具有极为重要的意义。在本实验中，缺锌使小鼠脑内内侧隔核的胆碱能神经元数量减少。而给缺锌小鼠腹腔注射异尖叶碱后，胆碱能神经元的数量明显增加，这些说明，缺锌对中枢神经系统有抑制性效应，而异尖叶碱能增加脑内神经递质的作用。
端粒位于是染色体的末端，具有保护染色体的完整性和稳定性的作用，并能防止染色体被降解、融合、重组，从而确保遗传信息的完整性。端粒酶起到对端粒DNA的延伸和对断裂染色体的修复作用。本发明发现，缺锌后，小鼠脑内端粒酶活性降低；而异尖叶碱灌胃治疗后，与缺锌组比较，异尖叶碱治疗组小鼠的端粒酶活性显著增加，提示异尖叶碱有促进端粒酶活性的作用。
总之，异尖叶碱可增加缺锌引起的生殖功能改变，增加精子数量，减少精子畸形率的发生。异尖叶碱还能提高脑内内侧隔核胆碱能神经元的数，异尖叶碱能增加脑内端粒酶的活性。

Claims (5)

1.异尖叶碱在制备防治缺锌所致雄性生殖障碍的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述雄性生殖障碍为精子数量少或精子畸变率高。
3.异尖叶碱在制备提高睾酮含量的药物中的应用。
4.异尖叶碱在制备增加胆碱能神经元数量的药物中的应用。
5.异尖叶碱在制备提高端粒酶活性的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2010111353A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents

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K MATSUMOTO等: "Suppressive effects of isorhynchophylline on 5-HT2A receptor function in the brain: Behavioural and electrophysiological studies", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY》 *

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