CN108794449A - 一种氘代富马酸诺拉赞代谢物的合成方法 - Google Patents

一种氘代富马酸诺拉赞代谢物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备氘代沃诺拉赞代谢物的中间体5‑(2‑氟‑3,4,5,6‑四氘苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛(V)的方法。同时，首次提供了一种氘代沃诺拉赞代谢物M‑I‑d4,M‑II‑d4及M‑III‑d4的制备方法。该方法以Suzuki偶联反应为关键步骤先制备得到中间体5‑(2‑氟‑3,4,5,6‑四氘苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛(V)，再通过中间体(V)转化成目标产物，具有成本低、收率高等优点，适合工业化生产。

Description

一种氘代富马酸诺拉赞代谢物的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，更具体地涉及一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞片是日本武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎和幽门螺旋菌感染等胃酸相关性疾病(ARDs)，与兰索拉唑体内研究相比，富马酸沃诺拉赞具有更强更持久的抑制胃酸分泌作用。
人体血浆中药物主要代谢物定量分析的生物分析方法对于药理学研究、代谢物的安全性评估及药物-药物相互作用的阐明具有重要意义，LC/MS/MS分析由于其高度选择性，已经成为量化药物代谢物的标准做法。由于稳定的同位素内标物对于LC/MS/MS分析是更加可取的，所以制备每种代谢物的氘代化合物并在确认其具有足够高的同位素纯度之后作为内标物使用具有重要意义。
化合物M-I,M-II及M-III是富马酸沃诺拉赞在人体血浆中的三种代谢产物，为使用LC/MS/MS法对该类代谢产物进行生物定量分析，制备该类代谢产物的氘代化合物M-I-d4,M-II-d4及M-III-d4作为内标物是十分必要的。但是，现有技术报道并未报道氘代代谢产物M-I-d4,M-II-d4,M-III-d4的制备方法，故提供一种氘代富马酸诺拉赞代谢物M-I-d4,M-II-d4及M-III-d4的合成方法具有重要意义。
发明内容
发明概述
第一方面，本发明提供了一种制备氘代沃诺拉赞代谢物的中间体5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，
第二方面，本发明首次提供了一种氘代沃诺拉赞代谢物M-I-d4,M-II-d4及M-III-d4的制备方法。该方法以Suzuki偶联反应为关键步骤先制备得到中间体5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，再通过中间体(V)转化成目标产物，具有成本低、收率高等优点，适合工业化生产。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2”表示双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯；术语“Pd/C”表示钯/碳；术语“Pd(PPh3)4”表示四三苯基膦钯；术语“Pd(OAc)2”表示醋酸钯；术语“Pd(dba)2”表示双(二亚苄基丙酮)钯；术语“Pd(dppf)Cl2”表示1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。
发明详述
第一方面，本发明提供了一种制备氘代沃诺拉赞代谢物的中间体5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)及其制备方法，
本发明所述的式(V)所示的化合物，可以通过以下步骤制备获得：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在钯催化剂和碱存在的条件下进行Suzuki偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)，
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)。
在一些实施例中，步骤a)中所述的钯催化剂为PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2、Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2中的一种或几种；在一些实施例中，步骤a)中所述的钯催化剂为PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2。
步骤a)中所述的碱可以是任意适宜的碱。在一些实施例中，步骤a)中所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾中的一种或几种；在一些实施例中，步骤a)中所述的碱为碳酸氢钠。
步骤a)中所述的偶联反应可以在任意适宜的溶剂中进行。在一些实施例中，所述的溶剂为乙二醇二甲醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，水中的一种或几种；在一些实施例中，所述的溶剂为乙二醇二甲醚与水的混合物。
步骤b)中所述的反应在适宜的催化剂和碱存在的条件下进行。在一些实施例中，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；在一些实施例中，所述的碱为二异丙基乙基胺。
步骤b)中所述的反应可以在任意适宜的溶剂中进行。在一些实施例中，所述的溶剂为二氯甲烷。
在一些实施例中，步骤a)中所述的化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)是由五氘代氟苯(I)与硼酸三甲酯在叔丁基锂存在的条件下反应得到，
在一些实施例中，制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的方法，可以包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和碳酸氢钠存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯在4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙基胺存在的条件下反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)。
通过本发明上述制备方法可以制备获得本发明所描述的式(V)所示的化合物。
本发明所述的制备式(V)化合物的方法，本领域技术人员，在本发明的构思下，可以根据公开的内容，视情况需要可以适当地调整反应条件，如选择其他适当的反应溶剂，调整反应的温度，适当延长反应时间以获得更好的反应效果等。
第二方面，本发明还提供一种通过化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)制备氘代沃诺拉赞代谢物M-I-d4,M-II-d4及M-III-d4的方法。
制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)的方法，
包括以下步骤：
化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在氧化剂和磷酸二氢盐存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)，
在一些实施例中所述的氧化剂为过硫酸氢钾复合物(oxone)、过氧化氢、高锰酸钾、过氧叔丁醇、二氧化锰、亚氯酸钠中的一种或几种；在一些实施例中，所述氧化剂为亚氯酸钠。
在一些实施例中，相对于1摩尔的5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，所述的氧化剂用量为5摩尔到20摩尔；在一些实施例中，相对于1摩尔的5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，所述的氧化剂用量为10摩尔。
在一些实施例中，所述的磷酸二氢盐为碱金属磷酸二氢盐；在一些实施例中，所述的磷酸二氢盐为磷酸二氢钠。
在一些实施例中，所述氧化反应是在异戊烯、亚氯酸钠及磷酸二氢钠存在的条件下进行。
所述制备M-I-d4的方法中，所述的氧化反应可以在任意适宜的溶剂中进行。在一些实施例中，所述的溶剂为叔丁醇、乙腈和水的混合物。
在一些实施例中，制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)的方法，可以包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在钯催化剂和碱存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)；
c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在氧化剂和磷酸二氢盐存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)。
在一些实施例中，制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)的方法，可以包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和碳酸氢钠存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯在4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙基胺存在的条件下反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)；
c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在异戊烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)。
制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)的方法，
包括以下步骤：
a)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在氧化剂和磷酸二氢盐存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)，
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)在碱存在的条件下进行水解反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)。
在一些实施例中，步骤a)中所述的氧化剂为过硫酸氢钾复合物(oxone)、过氧化氢、高锰酸钾、过氧叔丁醇、二氧化锰、亚氯酸钠中的一种或几种；在一些实施例中，所述氧化剂为亚氯酸钠。
在一些实施例中，步骤a)中，相对于1摩尔的5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，所述的氧化剂用量为5摩尔到20摩尔；在一些实施例中，步骤a)中相对于1摩尔的5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，所述的氧化剂用量为10摩尔。
在一些实施例中，步骤a)中所述的磷酸二氢盐为碱金属磷酸二氢盐；在一些实施例中，步骤a)中所述的磷酸二氢盐为磷酸二氢钠。
步骤a)中所述的氧化反应可以在任意适宜的溶剂中进行。在一些实施例中，步骤a)中所述的溶剂为叔丁醇、乙腈和水的混合物。
在一些实施例中，步骤b)中所述的碱为无机碱；在一些实施例中，步骤b)中所述的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物；在一些实施例中，步骤b)中所述的碱为氢氧化钠。
步骤b)中所述的水解反应可以在任意适宜的溶剂中进行。在一些实施例中，步骤b)中所述的水解反应溶剂为乙腈和水的混合物。
在一些实施例中，制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)的方法，可以包括以下步骤：
a)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在异戊烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)在氢氧化钠存在的条件下进行水解反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)。
在一些实施例中，制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)的方法，可以包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在钯催化剂和碱存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)；
c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在氧化剂和磷酸二氢盐存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)；
d)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)在碱存在的条件下进行水解反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)。
在一些实施例中，制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)的方法，可以包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和碳酸氢钠存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯在4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙基胺存在的条件下反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)；
c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在异戊烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)；
d)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)在氢氧化钠存在的条件下进行水解反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)。
制备化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)的方法，
包括以下步骤：
化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在缚酸剂和硫酸镁存在的条件下与N-甲基羟胺盐酸盐反应，制备获得化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)，
所述缚酸剂为有机碱或无机碱。在一些实施例中，所述有机碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉中的一种或几种；在一些实施例中，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种；在一些实施例中，所述缚酸剂为二异丙基乙基胺。
在一些实施例中，相对于1摩尔的5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，所述的N-甲基羟胺盐酸盐用量为0.9摩尔到2.0摩尔；在一些实施例中，相对于1摩尔的5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，所述的N-甲基羟胺盐酸盐用量为1.1摩尔。
所述制备化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)的反应可以在任意适宜的溶剂中进行。在一些实施例中，所述的反应溶剂为二氯甲烷。
在一些实施例中，制备化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)的方法，可以包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在钯催化剂和碱存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)；
c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在缚酸剂和硫酸镁存在的条件下与N-甲基羟胺盐酸盐反应，制备获得化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)。
在一些实施例中，制备化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)的方法，可以包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和碳酸氢钠存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯在4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙基胺存在的条件下反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)；
c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在二异丙基乙基胺和硫酸镁存在的条件下与N-甲基羟胺盐酸盐在二氯甲烷中反应，制备获得化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)。
在本发明中，氘代沃诺拉赞代谢物M-I-d4,M-II-d4及M-III-d4的制备方法可以是如以下反应通式所示：
本发明所述的制备氘代沃诺拉赞代谢物M-I-d4,M-II-d4及M-III-d4的的方法，本领域技术人员，在本发明的构思下，可以根据公开的内容，视情况需要可以适当地调整反应条件，如选择其他适当的反应溶剂，调整反应的温度，适当延长反应时间以获得更好的反应效果等。
本发明所提供的技术方案和现有技术相比，具有以下优势：
1、首次提供了一种氘代沃诺拉赞代谢物M-I-d4,M-II-d4及M-III-d4的制备方法。该方法以高效的Suzuki偶联反应为关键步骤先制备得到中间体5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，再通过中间体(V)转化成目标产物，具有成本低、收率高等优点；
2、提供了一种全新的制备氘代沃诺拉赞代谢物的中间体5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，本发明示例地提供一部分制备实施例，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
mL指毫升，g指克，h指小时，min指分钟，℃指摄氏度，N指摩尔/升，1H NMR指核磁氢谱，MS指质谱，HPLC指高效液相色谱，CDCl3指氘代氯仿，DMSO-d6指氘代二甲基亚砜。
实施例1制备(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)
将五氘代氟苯(0.50g)和四氢呋喃(10.00ml)加入50ml二口瓶中，氮气置换体系，降温到-70℃下搅拌，用7分钟将叔丁基锂溶液(4.05ml)滴加至反应体系，滴毕后搅拌1H，用1-2分钟将硼酸三甲酯(0.57g)滴加至反应体系，保温搅拌4h，取样送HPLC至反应完全,升温到室温静置16h，取样送HPLC。将反应液在室温下用10％盐酸调节PH至1-2，搅拌0.5h后用15ml甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得0.4g类白色固体，收率56.20％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.04(s,2H).ESI-MS(m/z):144.84([M+H]+)
实施例2制备5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)
向2L反应瓶中依次加1500mL四氢呋喃和54.78g氰化钠，降温至0℃，将69.60g吡咯滴加至反应体系中，0℃下搅拌1.5h，将200g三异丙基氯硅烷滴加至反应体系，0℃下搅拌2.5h，反应结束。反应液倒进1500ml冰水混合物中，用1L甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，有机相用400ml水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得250.00g 1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯油状物，收率107.85％。
向装有维斯迈尔(Vilsmeier)试剂159.30g的2L四口瓶中加入二氯甲烷(1800ml)，0℃下搅拌，加入1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯250g，搅拌1h，待反应温度平稳后升温到回流保温反应0.5h，反应液降温到0℃，搅拌10min，过滤，母液在0℃下搅拌2h，过滤，滤饼用甲叔醚洗涤一次，滤饼中加1N氢氧化钠溶液(1800ml)，在室温下搅拌2小时，滤去固体，滤液依次用氯仿(500ml)、二氯甲烷(500mlX2)及乙酸乙酯(500mlX3)萃取，合并有机相,有机相水洗一次(400ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得1H-吡咯-3-甲醛黑色油状物32.01g，收率30.10％。
将1H-吡咯-3-甲醛(27.54g)和四氢呋喃(413.10ml)加入1L单口瓶中，-40℃下搅拌，将N-溴代丁二酰亚胺(51.54g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(137.70ml)中，缓慢滴加至上述体系，滴毕后-40℃下搅拌1h，体系缓慢升温至-10℃，搅拌1.5h，反应液倒至300ml冰水中，用乙酸乙酯(500ml)萃取三次，合并有机相，有机相依次用10％柠檬酸水溶液(300ml)、饱和碳酸氢钠溶液(300ml)和饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)黑色油状物粗品。将粗品和乙酸乙酯(57.28ml)加入到500ml单口瓶中，加热至50-55℃，将正己烷(165.48ml)逐渐滴加入体系中，在-5℃下搅拌1H，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，50℃下真空干燥3-4小时得15.16g5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)固体，收率30.08％。
实施例3制备5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)
将12.06g(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)、6.94g 5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)、6.62g碳酸氢钠、0.25g双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯(PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2)、69.4mL乙二醇二甲醚和34.7mL水加入250ml二口瓶中，体系氮气置换，升温至回流，搅拌16h，HPLC检测至反应完全，停止反应。反应液倒入110ml水中，用乙酸乙酯(110ml)萃取四次，合并有机相，有机相用水(110ml)洗涤，旋干得粗品。粗品柱层析纯化，得5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)灰色固体3.15g，收率40.86％，纯度99.58％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(br,1H),9.75(s,1H),7.80-7.81(d,1H),6.90(s,1H).ESI-MS(m/z):194.35([M+H]+)
实施例4制备5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)
将5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)(0.70g)、二异丙基乙基胺(0.94g)、4-二甲氨基吡啶(0.18g)和二氯甲烷(14ml)加入至100ml反应瓶中，室温下滴加3-吡啶磺酰氯(0.97g)，HPLC检测至反应完全，停止反应。反应液用水(14ml)洗涤两次，有机相减压浓缩得棕色油状物粗品。粗品柱层析纯化，得5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)类白色固体1.06g，收率87.5％，HPLC纯度96.89％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.92-8.93(d，1H)，8.61-8.62(t,2H),7.97(d,1H),7.65-7.67(t,1H),6.72-6.73(d,1H).ESI-MS(m/z):335.10([M+H]+)
实施例5制备5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)
将5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)(0.76g)、异戊烯(3.19g)和叔丁醇(23ml)加入至100ml反应瓶中，体系降温至0℃搅拌。将磷酸二氢钠(4.09g)和亚氯酸钠(2.57g)溶于水(23ml)中，滴加至上述反应体系，滴毕后加入乙腈(7ml)，升温至25℃反应。HPLC检测至反应完全，停止反应。分液，水相用二氯甲烷(30ml)萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水(30ml)和水(30ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压浓缩得黄色固体粗品。粗品用二氯甲烷打浆，抽滤，滤饼25℃真空干燥6h，得0.70g 5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)白色固体，收率87.94％，HPLC纯度98.52％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.80(br,1H),8.90-8.92(q,1H),8.62-8.63(d，1H)，8.15(d,1H),8.00-8.02(q,1H),7.62-7.65(q,1H),6.64(d,1H).ESI-MS(m/z):351.10([M+H]+)
实施例65-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)
将5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)(3.32g)和乙腈(33ml)加入至100ml反应瓶中，25℃搅拌。将氢氧化钠(1.20g)溶于水(10g)中，滴加至上述反应体系，滴毕后保温反应。HPLC检测至反应完全。反应液35℃减压浓缩除去乙腈，向其中加入水(10ml)，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取三次，有机相合并，水相用1N盐酸溶液调至pH 5，再加乙酸乙酯(30ml)萃取三次，所有有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压浓缩得暗黄色固体粗品。粗品用二氯甲烷重结晶纯化，得暗黄色固体1.09g，收率55.05％，HPLC纯度99.32％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.85(br,2H),7.48-7.49(d，1H)，6.85-6.86(d,1H).ESI-MS(m/z):210.05([M+H]+)
实施例7(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)
将5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)(0.50g)、N-甲基羟胺盐酸盐(0.15g)、二异丙基乙基胺(0.25g)、无水硫酸镁(0.31g)和二氯甲烷(10ml)加入至50ml反应瓶中，升温至回流搅拌，HPLC检测至反应完全。反应液调节pH至5～6，用水(10ml)洗涤两次，有机相减压浓缩得浅黄色油状物粗品。TLC制备板纯化得(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)白色固体0.50g，收率92.0％，HPLC纯度95.43％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.50(s，1H)，7.87-7.89(d,1H),7.77(s,1H),7.62(s,1H),6.67(s,1H),3.74(s,3H).ESI-MS(m/z):364.20([M+H]+)
综上实施例所述，本发明提供的合成方法能够有效制备式(V)所示的化合物，并通过所述的式(V)所示的化合物进一步合成沙库必曲。本发明所述的方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保等优点。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，
2.一种制备5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的方法，
包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在钯催化剂和碱存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)，
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)。
3.根据权利要求2所述的方法，步骤a)中所述的钯催化剂为PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2、Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的方法，化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)是由2,3,4,5,6-五氘氟苯(I)与硼酸三甲酯在叔丁基锂存在的条件下反应得到，
5.一种制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)的方法，
包括以下步骤：
化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在氧化剂和磷酸二氢盐存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)，
所述氧化剂为过硫酸氢钾复合物、过氧化氢、高锰酸钾、过氧叔丁醇、二氧化锰、亚氯酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的方法，所述氧化剂为亚氯酸钠，所述磷酸二氢盐为磷酸二氢钠。
7.一种制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)的方法，
包括以下步骤：
a)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和碳酸氢钠存在的条件下进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)，
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶磺酰氯反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，
c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在异戊烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠的存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)。
8.一种制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)的方法，
包括以下步骤：
a)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在氧化剂和磷酸二氢盐存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)，
所述的氧化剂为过硫酸氢钾复合物、过氧化氢、高锰酸钾、过氧叔丁醇、二氧化锰、亚氯酸钠中的一种或几种；
b)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d4)在碱存在的条件下进行水解反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d4)。
9.一种制备化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)的方法，
包括以下步骤：
化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在缚酸剂和硫酸镁存在的条件下与N-甲基羟胺盐酸盐反应，制备获得化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d4)，
所述缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉中的一种或几种，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的方法，所述缚酸剂为二异丙基乙基胺。
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