CN108744270B - 用于中枢神经刺激和外周神经刺激的神经刺激系统 - Google Patents

Abstract

本发明关于神经调节和/或神经刺激系统(10)，其至少包含以下组件：至少一个感测单元(12)，至少的控制单元(14)，至少一个刺激单元(16)，至少一个中枢神经系统刺激模块(18)，至少一个外周神经系统刺激模块(20)，其中所述神经调节和/或神经刺激系统(10)的组件中的至少一个是可植入的。

Description

用于中枢神经刺激和外周神经刺激的神经刺激系统

技术领域

本发明涉及一种主动闭环医疗系统，特别是一种用于神经刺激的主动闭环医疗系统，例如，关于在如创伤之后改善诸如脊髓损伤(SCI)之类的神经疾病后的恢复的领域。

背景技术

EP 2 868 343 A1公开了一种用于递送适应性电脊髓刺激以促进和恢复神经运动损伤后的运动的系统。尤其是，公开了一种用于硬膜外电刺激的实时控制的闭环系统，其包括具有可调刺激参数用于向对象施加神经调节的装置，与实时监控组件可操作地连接的装置，所述实时监测组件包括连续获取来自对象的反馈信号的传感器，提供对象运动特征的信号，系统与接收反馈信号并操作实时自动控制算法的信号处理设备可操作地连接，信号处理设备与装置可操作地连接并且以最小的延迟提供具有新的刺激参数的装置。这种已知的系统改善了患有神经运动损伤的对象的步行的一致性。所使用的实时自动控制算法包括采用单输入单输出模型(SISO)或多输入单输出(MISO)模型的前馈组件。Wenger等人也发表了文献，脊髓感觉运动电路的闭环神经调节控制完全性脊髓损伤后的精确运动，ScienceTranslational Medicine,vol.6,num.255,2014。

WO 2002/034331 A2公开了一种非闭环可植入医疗设备系统，其包括可植入医疗设备，以及在患者与可植入医疗设备之间和远程位置与可植入医疗器械之间与患者交换数据的收发器设备。通信装置耦合到收发器装置与所述收发器装置交换数据，并通过所述接收器装置与所述可植入医疗装置交换数据，且在所述收发器装置与所述远程位置之间交换数据，以实现所述患者、可植入医疗装置、收发器设备和远程位置之间的双向数据传输。转换器单元将数据的传输从第一遥测格式转换为第二遥测格式，并且用户接口使得能够在收发器装置和患者之间、通过收发器装置在可植入医疗装置与患者之间，以及通过收发器设备在患者与远程位置之间交换信息。

US 2002/0052539 A1描述了一种部分闭环、非连续且非实时的紧急医疗信息通信系统及相应的方法。所述系统允许基于由植入患者身体内的可植入医疗装置(implantablemedical device,IMD)感测或处理的信息来发布紧急警报。所述IMD能够与位于患者身体外部的通信模块、移动电话和/或个人数据助理(Personal Data Assistant,PDA)进行双向通信。所述通信模块、移动电话或PDA能够通过通信系统将由IMD产生的紧急警报传送给远程计算机。可在所述远程计算机系统处，决定是否需要紧急补救措施。如果需要，则通过通信系统从远程计算机系统远程地在IMD中执行动作。

US 7,149,773B2关于用于在向患者提供医疗服务时自动生成清单的方法、设备和系统。例如，当监测植入患者身体内的可植入医疗设备(IMD)的性能的某些方面由患者启动或远程启动时，或者当通过IMD在本地或远程启动而将治疗施加给患者时，系统将自动地生成清单。IMD能够与位于患者体外的通信模块、移动电话和/或个人数据助理(PDA)进行双向通信。所述系统清单系统可以包括所述IMD、通信模块和/或移动电话和/或PDA、用于生成清单的装置、远程计算机系统和能够双向通信的通信系统，其中所述通信模块、移动电话和/或PDA能够从IMD接收信息或向其中继信息。

US 6,878,112 B2公开了多种合作和补充软件程序，这些程序在网络使能高速计算机系统(web-enabled high speed computer system)中实现，以远程监视、管理和修改多个植入医疗设备(IMD)的操作和功能参数。所述系统利用虚拟电生理学模块(virtualelectrophysiologist module,VEM)、慢性监测模块(chronic monitoring module,CMM)和处方程序模块(prescription program module,PPM)程序，在条件和实时基础上远程地实现用于管理IMD的特定治疗和诊断方法。这些模块通过识别关键医疗事件、决定最佳临床设置和基于处方数据升级性能参数，实现对IMD的远程和持续监测、管理和维护。所述模块在一个数据中心中实现，所述数据中心具有在网络使能环境中运行的高速计算机。所述模块和IMD通过无线通信系统通过编程器或接口医疗单元(IMD)进行通信。

EP 2 652 676 A1关于一种用于监控重要身体征兆并重新使用加速度计的姿势控制，或者更确切地说，感测身体传感器的加速度以用于所述身体传感器的用户控制。这是通过侦测加速度信号中与患者其他运动无关的预定义模式来实现的。这些包括在传感器上敲击/与传感器敲击、摇动和转动传感器。描述了新的程序，其可以重新使用加速度感测来进行可靠的姿势检测，而不会由于诸如呼吸、心跳、走路等非姿势运动而导入许多误报。US 8,326,569和US 7,742,037公开了用于用户的敲击侦测的类似解决方案。

已知的刺激系统使用中枢神经系统(CNS)刺激，尤其是硬膜外电刺激(EpiduralElectrical Stimulation,EES)或外周神经系统(PNS)刺激，特别是功能性电刺激(Functional Electrical Stimulation,FES)。

已知硬膜外电刺激(EES)可恢复动物和人类模型中的运动控制，并且更特别地已被证明通过人为激活负责脊髓损伤下运动的神经网络来恢复脊髓损伤后的运动(Capogrosso,M等人，A Computational Model for Epidural Electrical Stimulationof Spinal Sensitive Mototor Circuits，Journal of Neuroscience 2013年12月4日，33(49)19326-19340。Courtine等人，Transformation of nonfunctional spinal circuitsinto functional states after the loss of brain input，Nat Neurosci，2009年10月；12(10)：1333-1342。Moraud等人，Mechanisms Underlying Neuromodulation of SpinalCircuits for Correcting Gait and Balance Deficits After Spinal Cord Injury，Neuron Volume 89，Issue 4，p814-828，2016年2月17日)。EES在进入脊髓之前不直接刺激运动神经元，而是刺激传入感觉神经元。通过这种方式，负责运动的脊柱网络通过这些传入间接招募(recruited indirectly)，通过激活所需的肌肉协同作用在全局恢复运动。产生的运动是功能性的；然而，由于相对较差的选择性(网络激活而不是选择性的靶向关键肌肉)，可控性低，且不精确性阻碍了在潜在空间中的运动的流畅性和完整的功能。

在临床中使用的外周神经刺激(PNS)系统被称为功能性电刺激(FES)，其通过用表面电极直接刺激肌肉或通过经皮刺激外周神经来向目标肌肉提供电刺激。由此产生的肌肉疲劳使FES不适合在日常生活中使用。此外，当使用表面肌肉刺激时，通过繁琐的设置，成功仍然有限，在选择性方面仍未能满足需求(当使用经皮神经刺激和缺乏稳定性时(当刺激肌肉，因穿衣、出汗而移动电极时，不可能每天重现精确的电极放置)。

发明内容

本发明的目的是改善神经刺激系统，例如，在诸如脊髓损伤(SCI)等神经疾病之后(如在创伤之后)恢复的领域中改善神经刺激系统，特别是可以以更订制的方式提供神经调节和/或神经刺激，适应患者的需求并对患者所需的训练和日常生活提供帮助，并根据患者的康复进度进行调整。

根据本发明，所述目的通过以下神经调节和/或神经刺激系统来解决。据此，提供了神经调节和/或神经刺激系统，其至少包括以下组件：

-至少一个感测单元，

-至少一个控制单元，

-至少一个刺激单元，

-至少一个中枢神经系统(CNS)刺激模块，

-至少一个外周神经系统(PNS)刺激模块，

特别地，其中所述神经调节和/或神经刺激系统的组件中的至少一个是可植入的。

本发明是基于可以向中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)提供系统性的神经调节和/或神经刺激这样的基本思想。CNS和PNS都可以同时刺激，也可以间歇刺激或依需求刺激。这两种辅助刺激模式可以合并为一种策略，并且可供配备该系统的患者使用。例如，可以使用CNS的神经调节和/或神经刺激来增强和/或恢复患者关于运动的能力，特别是以支持病人身体中现有生理信号转移方式的方式，使得身体运动等的命令信号仍然由患者的神经系统提供，并且仅由CNS刺激模块支持和/或增强或翻译。由PNS模块提供的刺激可以用于本地引导和将刺激信号导向到特定的外周神经结构，以便触发特定的运动和/或改善现有的运动。这样的PNS刺激可以用来改善和/或完成正在配备系统的患者的运动和/或运动能力。例如，其可以用于完成尤其但不限于脚趾、手指、手臂、脚、腿或患者的任何肢体的屈曲或伸展、提升、转动等。这可以在例如体认到由CNS刺激模块提供的神经调节和/或神经刺激不足以完成患者的移动或预期状态的情况下进行。然后，可以通过由PNS刺激系统提供的刺激来完成或支持这样的运动或预期状态。所述PNS刺激也可用于减少副作用或补偿CNS刺激的不精确性。

通过CNS刺激和PNS刺激这样的组合的方式，可以对患者提供订制的刺激和治疗。

所述系统可以完全植入、部分植入、或者或多或少仅由非侵入性部件提供。

所述系统可用于治疗，关于但不限于恢复和/或训练患者的运动、站立和/或行走等移动、达到和/或撷取患者的心血管信号(如血压和/或血液脉搏)、强直、神经刺激(如神经迷走刺激)、患者免疫系统的增强、体温等。而且，可以增强患者的整体感觉和舒适感(如疼痛治疗)。

所述中枢神经系统(CNS)刺激模块可以是或可以包括能够提供硬膜外刺激的硬膜外刺激模块和/或能够提供硬膜下刺激的硬膜下刺激模块和/或能够提供皮层内刺激的皮层内刺激模块和/或能够提供椎管内刺激的椎管内刺激模块。

具体而言，所述硬膜外刺激模块可以是硬膜外电刺激(EES)神经刺激组件。

EES在进入脊髓之前不直接刺激运动神经元，而是刺激传入感觉神经元。通过这种方式，负责运动的脊柱网络通过这些传入间接招募，通过激活所需的肌肉协同作用在全局恢复运动。产生的运动是功能性的；然而，由于相对较差的选择性(网络激活而不是选择性的靶向关键肌肉)，可控性低，且不精确性阻碍了在潜在空间中的运动的流畅性和完整的功能。

在运动的背景下，EES可以额外用于进一步改善即刻和训练诱导的效果，且当本体感觉传入神经更有选择性地被刺激并且与步态周期的不同阶段对准时，可以获得更进一步改善。在步行期间，这些阶段由刺激右侧腿和左侧腿的伸展肌肉和屈曲肌肉之间的交替所组成。时空EES可用于恢复摆动阶段(屈曲)和负重站立阶段(伸展)，然而连续的EES可能会阻碍所述肢体。

具体而言，硬膜外刺激模块(硬膜外电刺激(EES)神经刺激组件)可以被布置和配置为空间选择性脊柱植入物，被配置为基于时间精确的刺激算法进行工作，所述算法以使用实时运动反馈输入作为主动闭环医疗系统的一部分的“闭环”方式调整。

所述外周神经系统(PNS)刺激模块可以是功能性电刺激(FES)模块，其能够提供功能性电刺激(FES)和外周神经的电刺激，并由此增强对于所产生的运动的选择性的改进。

在外周神经系统(PNS)刺激期间，传出运动神经元轴突被直接且远离脊髓中的复杂回路地刺激，且因此刺激肌肉。存在与外周的不同类型的接口(参见X.Navarro等人，Acritical review of interfaces with the peripheral nervous system for controlof neuroprostheses and hybrid bionic systems，J.Peripher.Nerv.Syst.10(3)(2005)229-258)并且在侵入性、选择性和可靠性方面有所不同；神经内植入物是最合适的植入物，因为它们提供优越的刺激选择性，提高的记录信噪比以及比外部神经或肌外膜植入物更低的激活阈值(参见K.Yoshida，K.RBStein，Intrafascicular electrodes forstimulation and recording from mudpuppy spinal roots，J.Neurosci.methods 96(1)(2000)47-55；J.Badia等人，Comparative analysis of transverse intrafascicularmultichannel,longitudinal intrafascicular and multipolar cuff electrodes forthe selective stimulation of nerve fascicles，J.neural Eng.8(3)(2011)036023)。

使用神经内电极刺激外周神经提供了实时和精确的局部控制。然而，通过神经元的非自然招募顺序(recruitment order)，人造刺激使肌肉快速地疲劳。实际上，大直径神经元和因此大直径肌纤维首先使用人造电刺激招募，而脊髓刺激在它们进入脊髓内的网络之前招募传入纤维，从而加强运动神经元的自然招募(首先是小直径神经元)。相反地，在提供极其精确和局部控制的同时，PNS刺激导致对于普通任务快速疲劳的纤维类型的激发，这是它在功能性使用上的重要限制。

因此，在增加选择性、稳定性和减少繁琐度方面，神经内外周神经刺激非常好的满足了需求，因为这种系统可以用单个神经植入物来实施。有赖于外周神经系统的结构，它允许通过将神经内束与多个通道近端接口来靶向多个激动和拮抗肌肉，从而选择性地刺激支配更远端肌肉的纤维。这些类型的植入物很好地锚定在神经内，因此赋予稳定性。

神经内PNS刺激直接靶向特定的肌肉，并可产生选择性和可控制的激活，从而扩大运动可到达的空间。然而，与脊髓刺激相比，它直接招募运动轴突并且同样产生增强的肌肉疲劳，并且因此无法足够有效地在任何时间产生强而连贯的运动。此外，由神经直接投射到肌肉的神经支配产生的极端选择性阻碍了功能和负重运动的产生。事实上，功能性和多关节运动需要招募由多于一个神经支配的肌肉，并且刺激一个神经不足以产生有用的运动。

如此，两种刺激类型CNS(例如EES)和PNS(例如FES)的组合，充分利用每种刺激模式的优点，恢复瘫痪后的功能性、复杂性和精细运动。靶向中枢神经系统和外周神经系统是相辅相成的，并将允许恢复功能和负重运动。

在增加选择性、稳定性和减少繁琐度方面，神经内外周神经刺激肯定可满足上述需求，因为这种系统可以用单个神经植入物来实现。有赖于外周神经系统的结构，它允许通过将神经内束与多个通道近端接口来靶向多个激动和拮抗肌肉，从而选择性地刺激支配更远端肌肉的纤维。这些类型的植入物很好地锚定在神经内，因此赋予选择性与稳定性。然而，与肌肉刺激相比，运动轴突的直接招募同等地产生增强的肌肉疲劳，并且因此不足以在任何时候产生强而连贯的运动。

最近发现的间接EES方法建立在强大的科学基础之上，有潜力克服FES固有的局限性，但目前缺乏较大的临床经验。

所述中枢神经系统(CNS)刺激模块可以至少部分可植入或至少部分植入。由此，CNS刺激模块可以放置在需要刺激的一侧附近。随后，使用所述系统可以对患者提供非常有效的治疗。

所述外周神经系统(PNS)刺激模块可以至少部分可植入或至少部分植入。一般而言，也可以不植入PNS刺激模块，而是仅以合适的方式附着于患者的皮肤。然而，通过植入PNS刺激模块，所述刺激模块可以放置在感兴趣的结构附近，其中刺激将被提供。而且，可以用植入的PNS刺激模块进行更多的选择性刺激。

所述神经调节和/或神经刺激系统的组件可以形成例如闭环系统。

闭环系统可以成为使得控制单元接收来自感测单元的输入。这种输入可以例如与生理信号有关，像是来自患者(即配备有神经调节和/或神经刺激系统的患者)的生理电信号。通过使用被系统刺激的患者提供的生理反馈，刺激可以更好地适应患者的需求。这样的生理信号可以但不限于与患者的步态周期、运动、站立和/或行走、患者的心血管信号(如血压和/或血液脉搏)、强直、神经刺激(如神经迷走刺激)、直接或间接与患者免疫系统、体温等有关的生理信号相关。基于所述信号或多个信号，所述控制器可以控制刺激单元，并由此控制CNS刺激模块和PNS刺激模块。所述CNS刺激模块和PNS刺激模块可以提供所需的神经调节和/或神经刺激信号。这些信号和患者的生理响应可以由感测单元感测，且随后相应的传感器信号可以用作由控制单元所提供的控制的进一步基础。由此，可以提供封闭系统。

神经调节和/或神经刺激系统的组件也可形成开环系统。如果是这样，则所需的系统和电子组件可能较简单，因此可以提供较便宜的系统。而且，可降低系统的复杂性，这也可用更少的努力增加系统的可靠性。特别地，例如预定的刺激方案和设置的开环系统可以被提供给患者。如果需要进行更改，可以通过更新或安装额外的刺激路径将这些更改导入系统。因此，通过开环方法可以实现非常简单的系统布局。

此外，所述控制单元可以被配置为使得控制是实时完成的。具体而言，如同在WO2016/0279418 A1中已经提及的那样，实时可以被理解为以感测信号与提供的刺激信号之间的延迟不应超过30ms的方式。

根据本发明及其优选实施方式的实时控制，即尤其是感测信号与所提供的刺激信号之间的延迟不应超过30ms的实时控制，对于开环方法和闭环方法是有益的。这对于配备该系统的患者是非常有帮助的，以于需要进行例如所需的运动的时刻或接近的时刻可进行刺激。

此外，所述外周神经系统(PNS)刺激模块可以包括具有至少一个固定组件的至少一个电极，所述固定组件用于将电极锚定在周围结构中或锚定至周围结构。由此，可以将所述PNS刺激模块的电极的位置保持靠近将接收刺激的结构，或者将通过PNS刺激模块进行刺激的结构。

此外，所述控制单元可以被配置成基于由所述感测单元提供并获得的感测信号，由PNS刺激模块提供和/或由CNS刺激模块提供的刺激，可以调整和/或适应为：

-至少部分地将由所述控制单元提供的刺激控制信号与从其大脑和/或神经系统解码的对象的移动意图有关的生理信号匹配，来控制所述PNS刺激模块和/或所述CNS刺激模块，和/或

-至少部分地将由所述控制单元提供的刺激控制信号与期望的运动轨迹匹配，来控制所述PNS刺激模块和/或所述CNS刺激模块，和/或

-至少部分地将由所述控制单元提供的刺激控制信号与对于所述对象在其上或所述对象触摸的表面施加期望的力匹配，来控制所述PNS刺激模块和/或所述CNS刺激模块，和/或

-至少部分地将由所述控制单元提供的刺激控制信号与特定步态模式和/或抓握类型和/或运动的肌肉活动匹配，来控制所述PNS刺激模块和/或所述CNS刺激模块。

通过匹配刺激控制信号，可以提供非常特定的神经调节或刺激。此外，通过侦测与从大脑和/或神经系统解码的对象的移动意图相关的生理信号，可以获得非常准确的神经调节和对神经调节或神经刺激的触发感，并且可以由所述系统提供非常准确的神经调节或神经刺激。通过将刺激控制信号与期望的运动轨迹相关联地进行匹配，可以完成不需要的信号的校正，并且可以以订制的方式支持预期的运动。另外，可以将刺激控制信号与预期的力和对象将要触摸所需要的力匹配，来控制PNS刺激模块和/或CNS刺激模块。这种支持可以连接到站立和行走或控制患者的手或手臂的运动。也可以使刺激控制信号与生理信号匹配，以侦测和激活并控制某些步态模式和/或抓握类型和/或运动的肌肉活动。通过找出用于这种步态模式或抓握类型和运动的特定触发生理信号，系统可以借由神经调节和/或神经刺激提供非常特定的支持。

此外，可能的是，控制单元可以被配置为使得由感测单元提供且与对象的运动相关的信号可以被解码，尤其是对象的持续运动和/或与力相关的信号和/或EMG活动和/或运动轨迹可被解码。可以存在与对象的生理信号相关的刺激的相互作用。刺激和生理信号的这种相互作用可以用来订制系统提供的神经调节或神经刺激。特别地，CNS刺激模块可以提供强直或阶段性刺激，并且也可以在PNS神经刺激模块上进行阶段性刺激，其可以由触发事件触发。这种触发事件可以由感测单元提供，所述感测单元可以利用EEG或EMG或力信号或皮层信号或者来自语音控制或移动信号等。在这里，可以使用外部传感器，如加速度计、力传感器、交互式传感器，甚至用于语音控制的麦克风。也可以使用照相机等来提供各个信号。而且，为了匹配刺激控制信号，可以存在刺激的相互作用，且所述触发事件可以是特定的运动或力或EMG分布，CNS和PNS刺激可以是强直的、阶段性的或由任何其他信号触发的。

控制单元可以被配置为使得由PNS刺激模块提供的刺激和由CNS刺激模块提供的刺激至少部分交错。通过这种特定的刺激，可以支持患者的运动输出。

另外，可能的是，控制单元被配置为使得由PNS刺激模块提供和由CNS刺激模块提供的刺激可以至少部分地迭加。由此，刺激的效果可以被改进。

如此一来，控制单元也可以配置为使得由PNS刺激模块或CNS刺激模块提供的刺激至少部分地用于校正由另一刺激模块提供的刺激以改善运动输出。这种方法可以用来支持运动、校正运动本身和特定的运动，并在运动中帮助患者。

所述控制单元可以能够独立地控制并打开和关闭PNS刺激模块或CNS刺激模块。由此可以仅提供CNS刺激或PNS刺激。系统的这种能力也增加了系统如何使用的方式。根据配备系统的对象的情况，刺激可以根据具体需求进行调整。

此外，本发明关于通过提供结合外周神经系统(PNS)刺激的中枢神经系统(CNS)刺激来提供神经调节和/或神经刺激的方法，尤其是通过使用前述神经调节和/或神经刺激系统。

此外，结合本公开，公开了根据权利要求1-14中任一项所述的神经调节和/或神经刺激系统的使用，其用于通过提供与外周神经系统(PNS)刺激结合的中枢神经系统(CNS)刺激来提供神经调节和/或神经刺激。

与外周神经系统(PNS)刺激相关，可以提供对上肢神经，即桡、尺和/或正中神经的刺激。与外周神经系统(PNS)刺激相关，也可以提供对下肢神经，如坐骨和/或股神经的刺激。所有PNS刺激可以通过用神经内电极(横向或纵向)或神经表面(铐型)电极靶向上述神经之一来完成。

与中枢神经系统(CNS)刺激相关，可以刺激以下神经结构：对于上肢运动，可用CNS刺激模块刺激颈部脊髓或手/手臂运动皮质。对于下肢运动，可以刺激腰骶脊髓或下肢。所有这些神经都可以用硬膜外、硬膜下或脊柱内/皮质内刺激来进行靶向。

感测模块可以感测肌肉活动(通过表面或肌肉内EMG电极，一个或多个电极来构建控制信号)。借助于运动标记或IMU等变量，可以感测患者的运动。也可能有几个传感器，其可通过例如在脚内底或手套中的压力传感器侦测皮肤上的力或意图由对象提供的力。这种传感器也可以是可穿戴设备。EEG、ENG、ECoG、皮层内电极阵列、膜片钳电极或单穿透电极可以侦测神经信号，如场电位、多单元、单峰。

两个刺激单元都可以使用常见的IPG，其可以用于为CNS刺激模块和PNS刺激模块提供必要的刺激电流和信号。还可以提供两个分离的IPG，一个用于PNS刺激模块，另一个用于CNS刺激模块。

用于外周神经系统(PNS)刺激和EES刺激的刺激参数可以是频率、振幅、脉冲宽度等。

合适的频率范围是例如在约30赫兹和120赫兹之间。

振幅值可以在20和1000uA之间选择。

脉冲宽度值可以在0.040和1毫秒之间选择。优选的参数幅度范围为50-300uA，脉冲宽度为40-120微秒。

上述振幅和脉宽的数值尤其取决于所使用的接口和其所存在的侵入性。例如，神经内电极比例如神经外膜铐更具侵入性(并且两者都可用于该系统中)，因此它们将需要较少量的刺激电荷来招募(recruit)轴突。对于这些神经内电极而言，每个刺激脉冲(电荷＝振幅x脉冲宽度)注入的总电荷不应高于120nC(电极本身的极限而非组织-分层的风险等)。在这个限制范围内，幅度可以在20和1000uA之间，脉冲宽度在0.040和1毫秒之间。优选的参数幅度范围为50-300uA，脉冲宽度为40-120微秒。

EES可以是阶段性或强直的，选择性PNS总是阶段性的。阶段性被定义为锁定在感测信号(解码意图、连续解码、肌肉活动开始、运动开始、定义的运动期间的事件(例如，在步态期间的脚离地或脚着地)中的事件)中定义的事件。

关于闭环系统，由整个系统完成以下工作方式：

根据感应信号，PNS和/或CNS中的刺激可以实时调整为：

-匹配从大脑解码的意图，和/或

-不断解码来自信号的运动、力或EMG，和/或

-匹配预定义的运动轨迹，和/或

-匹配对应(地面或被抓物体的)表面柔软度所需的力，和/或

-匹配某些步态模式/抓握类型的肌肉活动。

附图说明

现在将结合附图公开本发明的更多细节和优点。其中：

图1是根据本发明的神经调节和/或神经刺激系统的实施方式的布局的示意图；

图2是植入系统和配备该系统的对象的示意图；

图3是关于用大鼠进行的可行性研究的概观示意图，示出了根据本发明的靶向下肢运动的系统的实施例；

图4是关于用大鼠进行的可行性研究的进一步的概观示意图，示出了根据本发明的系统和方法，如何在恢复下肢运动的架构中，基于记录的感测信号，使用CNS和PNS刺激的实施例；

图5是关于用大鼠进行的可行性研究的进一步的概观示意图，为根据本发明的系统和方法提供概念验证；

图6是通过仅在EES形式下的CNS刺激产生的步态模式和由结合的PNS和CNS刺激产生的步态模式的进一步图示，PNS根据采用的PNS刺激的频率在局部改善所产生的模式，提供了根据本发明的用于恢复精细的下肢运动的系统的效率的图示；和

图7是示出了如何操作根据本发明的神经调节和/或神经刺激系统的实施方式的实施例的流程图。

附图标记：

10 神经调节和/或神经刺激系统

12 感测单元

12a 感测单元

12b 感测单元

12c 传感器

12d 传感器

14 控制单元

16 刺激单元

18 中枢神经系统(CNS)刺激模块

20 外周神经系统(PNS)刺激模块

22 可植入脉冲发生器(IPG)

24 可植入脉冲发生器(IPG)

25 电极

26 电极

10’ 系统

14’ 控制单元

18’ 中枢神经系统(CNS)刺激模块

20’ 外周神经系统(PNS)刺激模块

100 大鼠

102 脊髓(大鼠)

104 脚踝肌肉

106 双极线电极

107 基于神经聚酰亚胺的多通道植入物

108 单极线电极

110 单极线电极

112 坐骨神经

114 跑步机

116 照相机

P 患者

K1 运动脊信号

K2 运动臀部信号

K3 运动膝盖信号

K4 运动脚踝信号K4

K5 运动脚信号

M 存储器

ST 楼梯

S1 步骤S1

S2 步骤S2

S3 步骤S3

S4 步骤S4

S5 步骤S5

S6 步骤S6

S7 步骤S7

S8 步骤S8

T1 轨迹(仅EES)

T2 轨迹

T3 轨迹

T1’ 轨迹(仅EES)

T2’ 轨迹(EES和PNS与Hz)

T3’ 轨迹

具体实施方式

图1以示意图的形式示出了根据本发明的神经调节和/或神经刺激系统10的布局。

系统10包括组件感测单元12、控制单元14、刺激单元16，中枢神经系统(CNS)刺激模块18和外周神经系统(PNS)刺激模块20。

刺激单元16包括用于CNS刺激模块18的一个可植入脉冲发生器(ImplantablePulse Generator,IPG)22和用于PNS刺激模块20的另一个IPG24。

也可能的是，仅提供用于CNS刺激模块18和用于PNS刺激模块20的一个IPG。

系统10至少部分可植入，但也包括植入或非植入的传感器，且其通过导线连接到连接器然后连接到记录室，或者与控制单元14具有无限数据传输链结(见图2)。

如图2所示，存在感测单元12a和12b，其被植入患者体内。这些感测单元12a、12b是用于监测和感测生理信号的传感器，这是感测电极。

控制单元14也被植入患者P。也可以不植入所述控制单元。

控制单元14包括至少一个存储器M。

此存储器为数据提供存储容量，尤其是用于执行系统10的控制的控制指令。

这些指令包括但不限于如何：

-将由所述控制单元14提供的刺激控制信号与从其大脑和/或神经系统解码的对象的移动意图有关的生理信号匹配，来控制所述PNS刺激模块20和/或所述CNS刺激模块18，和/或

-将由所述控制单元14提供的刺激控制信号与期望的运动轨迹匹配，来控制所述PNS刺激模块20和/或所述CNS刺激模块18，和/或

-将由所述控制单元14提供的刺激控制信号与对于所述对象在其上或所述对象触摸的表面施加期望的力匹配，来控制所述PNS刺激模块20和/或所述CNS刺激模块18，和/或

-将由所述控制单元14提供的刺激控制信号与特定步态模式和/或抓握类型和/或运动的肌肉活动匹配，来控制所述PNS刺激模块20和/或所述CNS刺激模块18。

这些指令可以是控制程序或控制软件的一部分，也可以作为单独的软件模块存储或作为指令数据存储到存储器中。

传感器信号和指令之间的链结可以通过提供分别存储在存储器M中(例如，在元数据存储器部分或存储中)的各个元数据来实现。

CNS刺激模块18和PNS刺激模块20也被植入患者P中。

因此，相应的IPG 22和24也植入患者P中。

然而，还有传感器12c和12d，它们未被植入，但是附着在患者P的皮肤上并提供作为可穿戴设备。它们可以通过胶黏或戴在手套上(参见12c)或类似方式附着到患者P的皮肤上。

在所示实施方式中，中枢神经系统刺激模块18是能够经由电极25提供硬膜外刺激的硬膜外刺激模块。

一般而言，它也可以提供作为能够提供硬膜下刺激或皮层内刺激或脊髓内刺激的刺激模块。

PNS刺激模块20是能够经由电极26提供对外周神经的电刺激的功能性电刺激模块。

如在图1和图2中可见，PNS刺激模块20包括电极26。

电极26被植入，并且具有用于将电极26锚定在植入侧的周围结构中的固定组件。

控制单元14接收来自图1和图2的各种传感器的信号，并且采用图1和图2的各种致动器来基于接收到的信号和存储在控制单元14的存储器上的指令来调整刺激参数。

控制单元14被配置成基于由所述感测单元12提供并获得的感测信号，由PNS刺激模块20提供和/或由CNS刺激模块18提供的刺激，可以调整和/或适应为：

-将由所述控制单元14提供的刺激控制信号与从其大脑和/或神经系统解码的对象的移动意图有关的生理信号匹配，来控制所述PNS刺激模块20和/或所述CNS刺激模块18，和

-将由所述控制单元14提供的刺激控制信号与期望的运动轨迹匹配，来控制所述PNS刺激模块20和/或所述CNS刺激模块18，和

-将由所述控制单元14提供的刺激控制信号与对于所述对象在其上或所述对象触摸的表面施加期望的力匹配，来控制所述PNS刺激模块20和/或所述CNS刺激模块18，和

-将由所述控制单元14提供的刺激控制信号与特定步态模式和/或抓握类型和/或运动的肌肉活动匹配，来控制所述PNS刺激模块20和/或所述CNS刺激模块18。

此外，控制单元14被配置为使得由感测单元12提供并且与对象的运动有关的信号可以被解码，尤其是所述对象的持续运动和/或与力有关的信号和/或EMG活动和/或运动轨迹可以被解码。

系统10作为实时闭环系统工作。

具体而言，由CNS刺激模块18及其电极25以及PNS刺激模块20及其电极26提供的刺激信号连同患者的相应响应一起通过感测单元和传感器12、12a、12b、12c、12d监测和记录。

一般而言，系统10也可以作为开环系统工作。具体而言，可能存在刺激组或模式的预编程序列以实现期望的运动结果。

具体而言，感测信号被用于影响刺激信号，并且感测单元12再次感测刺激信号及其生理反应，并再次影响控制单元14。

这种工作方式由控制单元14控制，控制单元14被配置为使得控制是实时完成的。

系统10的实时控制和工作意味着控制以最小的延迟完成，即在约0到30ms的范围内。

控制单元14被配置为使得由CNS刺激模块18提供的刺激和由PNS刺激模块20提供的刺激至少部分交错。

而且，控制单元14可以被配置为使得由CNS刺激模块18提供的刺激和由PNS刺激模块20提供的刺激至少部分迭加。

通过交错或迭加信号，可以以订制的方式进行刺激。

此外，控制单元14被配置为使得由PNS刺激模块20或CNS刺激模块18提供的刺激至少部分地用于校正由另一刺激模块提供的刺激效果以改善运动输出。

此外，控制单元14能够独立地控制和打开或关闭PNS刺激模块20或CNS刺激模块18。换句话说，PNS刺激模块20和CNS刺激模块18可以彼此独立地控制。

这种控制由控制单元14完成。

系统10可以具有如下所述的功能：

系统10提供用于恢复或精细和可控的运动功能的新的电刺激模式，其靶向中枢神经系统和外周神经系统，在改善的神经假体系统中解决神经运动障碍。如上所述，在将中枢神经系统(脊髓)的电刺激与周围神经的间歇电刺激实时结合而不是单独使用脊髓刺激或神经刺激时，可以建立一个更特定和更普遍的刺激方法。

这两种刺激类型互补的优势可被利用。

在未受损伤的个体中，运动输出会根据外周信息(例如，本体感觉、感知、视觉...等)不断改善和调整。

为了实现这种微调，刺激模式需要选择性地招募特定的肌肉，以补偿中枢刺激模式所产生的运动输出中的不精确性。

系统10能够使用来自外周神经系统和来自中枢神经系统的信息，以便通过CNS刺激模块18或PNS刺激模块20的方式来改善和调整所需的刺激输出。

因此，脊髓和外周神经的电刺激被予以结合。这两种策略的结合产生了高度改善和更有效的神经假体康复的运动控制，在上肢和下肢瘫痪架构中都有潜在的应用。

在瘫痪的架构下，脊髓刺激会在病变部位之下招募功能性网络并激活肌肉协同作用，这些协同作用是功能性运动的基石。由于运动相关的肌肉协同作用的激活导致创造的运动强烈，但精细运动的控制和执行是一项艰巨的任务，所产生的运动和其不精确性阻碍运动在潜在空间中的流畅性和完整的功能。

外周神经刺激直接靶向靶向特定肌肉，并可产生选择性和可控制的激活，从而扩大运动可到达的空间。由神经直接投射到受神经支配的肌肉所产生的这种极端选择性的瓶颈在于无法产生功能性和负重运动。事实上，功能性和多关节运动需要招募受多于一个神经支配的肌肉，并且刺激一个神经不足以产生可用的运动。

因此，这两种刺激类型的组合将利用各个刺激模式的优点，并在瘫痪后恢复功能性、复杂性和精细的运动。

如图3、图4、图5和图6所示，上述范例的可行性已在瘫痪性脊髓损伤的大鼠模型中得到证实。

图3以示意图示出了在用大鼠100进行的可行性研究中实施系统10’的实施例，其目的在于恢复瘫痪脊髓损伤后的精细运动。

在其他哺乳动物或人类中也可有类似的实施。

存在CNS刺激模块18’和PNS刺激模块20’，其具有如上所述的结构和功能特征，但被调整为大鼠100的大小。

在这个实施例中，大鼠100的脊髓102在中胸椎水平(大约T8/T9)受到严重的脊髓挫伤或完全的脊髓横断伤害(参见图3的左下部分)。

通过植入肌肉内的基于神经聚酰亚胺的多通道植入物107的双极线电极106记录来自脚踝肌肉104的EMG信号(参见图3的右下部分和左上部分)。

腿关节运动借助记录系统101经由反射标记记录，所述反射标记用双面胶带粘合到关节。通过分别放置在阶层L2和S1上的两个单极线电极108、110(参见图3的右上部分)在硬膜外腰骶脊髓102上提供CNS刺激。

5HT7、5HT2和5HT1a代表可用于支持刺激的药物。

记录的信号关于下肢部分的运动(即，站立、摆动和拖行)，在此：

-脊，即运动脊信号K1，

-臀部，即运动臀部信号K2，

-膝盖，即运动膝盖信号K3，

-脚踝，即运动脚踝信号K4，和

-脚，即运动脚信号K5。

此外，通过记录系统101记录EMG活动。在此，记录与脚踝、屈肌和伸肌相关的EMG信号。

借助于记录系统101记录的信号可以被存储在记录系统101的存储器中。它们也可以由系统10’的控制单元使用(未示出，但功能在上文结合控制单元14描述)。

PNS刺激通过插入近侧坐骨神经112(在分支点上方成为分离的束)(参见图3的右下部分)的基于神经内聚酰亚胺的多通道植入物来提供。

在这种设置中，来自EMG电极和硬膜外脊髓电极的线全部皮下传送到用牙科黏合剂黏合到大鼠头骨上的通用连接器。EMG信号放大器和提供脊髓的刺激器可插入此连接器。来自神经内电极的线被皮下传送到大鼠下背部的插头上，刺激器可以插入该插头。

如图3的左上部分所示，通过系统10’的传感器记录(脊、臀部、膝盖、脚踝和脚)的运动和相应的EMG活动(用于脚踝、屈肌和伸肌)。

图4示出了如何可以实时使用图3中呈现的这样的系统10’来生成功能性和精细的移动的实施例。

硬膜外电极，即，腰骶脊髓102上的两个单极线电极108、110(参见图3的右上部分和CNS刺激模块18’)电刺激运动网络并产生功能性步态模式。

特别借助于照相机116，使用反射标记实时监测跑步机114上的大鼠100所产生的运动，所述反射标记胶黏在后肢关节(脊、臀部、膝盖、脚踝、脚尖)上。

在此一实施例中，控制单元14’(特别地，其可以无线控制系统10’的组件)将所产生的步态模式实时地与模型步态周期进行比较，并且实时识别主要事件及其时间，诸如踏步、脚趾提起或最大脚高。

同样在这个实施例中，如果产生的步态与期望的模型步态周期不匹配，则选择性PNS在步态周期期间在定义的阶段被使用以改善产生的步态。

右侧和左侧坐骨神经中的双侧神经电极提供阶段性电刺激以校正所注意到的模式中的不精确性并且改善步态。

在这个例子中，PNS的强度由输送脉冲的频率控制。

图5(上)显示了使用图3和4中描述的系统获得的初步结果。在摆动阶段开始时通过选择性坐骨神经刺激腓骨束来增强踝关节屈曲，同时通过在站立阶段结束时通过不同活动部位选择性刺激坐骨神经胫骨分支来增强脚踝伸展。

将PNS添加到CNS对受到刺激的腿和对侧腿产生重大影响。事实上，额外使用PNS刺激的腿在阶段高度上获得显着增加。

另外，与仅使用CNS相比，额外使用PNS刺激的腿的拖行明显减少。

通过一条腿上的外周神经系统(PNS)刺激模块20添加PNS也对另一条腿产生显着的影响，例如它显着地增加了该腿的步幅长度。

这种步态的改进使老鼠100可在地面上行走(图5下)并爬上楼梯(参见图5的中间部分，具有楼梯ST)，同时显着减少失误和翻滚的数量。

本发明对于恢复受到瘫痪的人的精细运动具有强大的潜力。

特别是在上肢瘫痪的情况下，脊髓刺激在选择性激活前臂或手指肌肉方面显示出相当有限的成功。

集中地激活达到和掌握协同作用并且在外周改善这些功能，因此在瘫痪后恢复功能、改善和可控制的上肢活动具有巨大的潜力。

中枢神经调节在脊髓电刺激的形式下产生运动协同作用，导致功能运动，但是这些运动在空间中受到限制。此外，以不同于中枢神经调节的顶端的刺激频率额外刺激外周神经允许：

i)逐渐改善所产生的动作，和

ii)以高度可控的方式在本地扩展可到达空间。

图6说明了在下肢瘫痪的架构中的这个概念。

足部轨迹T1、T1’(黑色)通过中央神经调节(腰骶脊髓的硬膜外电刺激)获得，表现出适度的步高和足部拖行。选择性坐骨神经刺激的迭加允许进一步逐步调节步态周期并增强运动，例如通过使用增加的频率来增加受刺激的腿的步高(30Hz处的轨迹T2和70Hz处的轨迹T3)，或减少对侧足部拖行(30Hz处的轨迹T2’和70Hz处的轨迹T3’)。具有渐变频率的外周神经刺激逐渐增强了受刺激足部和对侧足部的一般步进模式，因此与中枢神经调节结合得以改善受控制的运动恢复。

图6的下半部分关于增强的同侧屈曲，并且仅示出用于EES刺激的足部轨迹作为轨迹T1，并且还迭加到除了EES刺激之外的PNS的轨迹T3。

PNS刺激在30Hz(轨迹T2)至70Hz(轨迹T3)之间的范围内完成。

图6的上部关于增强的对侧延伸，并且仅示出用于EES刺激的足部轨迹，除了EES刺激之外轨迹T1’还迭加到PNS的轨迹T3’。

PNS刺激在30Hz(轨迹T2’)至70Hz(轨迹T3’)之间的范围内完成。

图7关于示出如何操作根据本发明的神经调节和/或神经刺激系统10的闭环实施方式的实施例的流程图。

在步骤S1中，获得并记录患者的生理信号(或如图3-6的哺乳动物的实施例中所示，此为大鼠)。这由感测单元12完成。

在步骤S2中，所获得的信号被提供给控制单元14。

在步骤S3中，由控制单元14提供初始刺激参数组。

在步骤S4中，进行将由控制单元14提供的刺激控制信号与从其大脑和/或神经系统解码的对象的移动意图有关的生理信号匹配，来控制PNS刺激模块20和/或CNS刺激模块18。

在步骤S5中，进行将由控制单元14提供的刺激控制信号与期望的运动轨迹匹配，来控制PNS刺激模块20和/或CNS刺激模块18。

在步骤S6中，进行将由控制单元14提供的刺激控制信号与对于对象在其上或对象触摸的表面施加期望的力匹配，来控制PNS刺激模块20和/或CNS刺激模块18。

在步骤S7中，进行将由控制单元14提供的刺激控制信号与特定步态模式和/或抓握类型和/或运动的肌肉活动匹配，来控制PNS刺激模块20和/或CNS刺激模块18。

步骤S4至S7可以顺序地或并行地执行。

在步骤S8中，执行生理信号的解码。这由控制单元14完成，控制单元14被配置为使得由感测单元12提供并且与对象的运动相关的信号可以被解码，尤其是对象的持续运动和/或与力相关的信号和/或EMG活动和/或运动轨迹可被解码。

从流程图中可以看出，系统10作为实时的闭环系统工作。

在步骤S8之后，继续步骤S1。

注意，本文包括的示例性控制和评估程序可以与各种神经调节和/或神经刺激系统配置一起使用。本文公开的控制方法和程序可以作为可执行指令存储在非暂时性存储器中，并且可以由控制单元结合各种传感器、致动器和其他系统硬件来执行。这里描述的具体程序可以代表任何数量的处理策略中的一个或多个，例如事件驱动、中断驱动、多任务、多线程等。如此一来，所示出的各种动作、操作和/或功能可以以所示的顺序执行、并行执行或者在一些情况下可以省略。类似地，实现这里描述的示例实施例的特征和优点不一定需要依照处理的顺序，其只是为了便于说明和描述而提供。取决于所使用的特定策略，可以重复执行一个或多个所示动作、操作和/或功能。此外，所描述的动作、操作和/或功能可以图形化地表示要被编程到控制单元中的计算机可读存储介质的非临时性存储器中的程序码，其中所描述的动作通过在包括结合电子控制单元的各种硬件组件的系统中执行指令来执行。

Claims (12)

1.一种神经调节和/或神经刺激系统(10)，其特征在于，该系统(10)至少包含以下组件：

至少一个感测单元(12)，

至少一个控制单元(14)，

至少一个刺激单元(16)，

至少一个中枢神经系统刺激模块(18)，

至少一个外周神经系统刺激模块(20)，

其中所述神经调节和/或神经刺激系统(10)的组件中的至少一个是可植入的，

其中所述中枢神经系统刺激模块(18)是或者包含能够提供硬膜外刺激的硬膜外刺激模块和/或能够提供硬膜下刺激的硬膜下刺激模块和/或能够提供皮层内刺激的皮层内刺激模块和/或能够提供椎管内刺激的椎管内刺激模块，

并且其中所述外周神经系统刺激模块(20)是功能性电刺激模块，其能够通过用表面电极直接刺激肌肉或通过经皮刺激外周神经来向目标肌肉提供电刺激，

其中所述控制单元(14)被配置为使得由所述外周神经系统刺激模块(20)或所述中枢神经系统刺激模块(18)提供的刺激至少部分用于校正由另一个刺激模块提供的刺激以改善运动输出。

2.如权利要求1所述的系统(10)，其特征在于，所述中枢神经系统刺激模块(18)至少部分可植入或至少部分植入，和/或所述外周神经系统刺激模块(20)至少部分可植入或至少部分植入。

3.如前述权利要求中任一项所述的系统(10)，其特征在于，所述神经调节和/或神经刺激系统(10)的组件形成闭环系统。

4.如权利要求1或2所述的系统(10)，其特征在于，所述神经调节和/或神经刺激系统(10)的组件形成开环系统。

5.如权利要求1所述的系统(10)，其特征在于，所述控制单元(14)被配置为使得控制是实时完成的。

6.如权利要求1所述的系统(10)，其特征在于，所述外周神经系统刺激模块(20)包括至少一个电极，所述电极具有至少一个固定组件，用于将所述电极锚定在周围结构中或锚定至周围结构。

7.如权利要求1所述的系统(10)，其特征在于，所述控制单元(14)被配置成基于由所述感测单元(12)提供并获得的感测信号，由所述外周神经系统刺激模块(20)提供和/或由所述中枢神经系统刺激模块(18)提供的刺激，可以调整和/或适应为：

至少部分地将由所述控制单元(14)提供的刺激控制信号与从其大脑和/或神经系统解码的对象的移动意图有关的生理信号匹配，来控制所述外周神经系统刺激模块(20)和/或所述中枢神经系统刺激模块(18)，和/或

至少部分地将由所述控制单元(14)提供的刺激控制信号与期望的运动轨迹匹配，来控制所述外周神经系统刺激模块(20)和/或所述中枢神经系统刺激模块(18)，和/或

至少部分地将由所述控制单元(14)提供的刺激控制信号与对于所述对象在其上或所述对象触摸的表面施加期望的力匹配，来控制所述外周神经系统刺激模块(20)和/或所述中枢神经系统刺激模块(18)，和/或

至少部分地将由所述控制单元(14)提供的刺激控制信号与特定步态模式和/或抓握类型和/或运动的肌肉活动匹配，来控制所述外周神经系统刺激模块(20)和/或所述中枢神经系统刺激模块(18)。

8.如权利要求7所述的系统(10)，其特征在于，所述控制单元(14)被配置成使得由感测单元(12)提供并且与所述对象的运动有关的信号可以被解码，尤其是所述对象的持续运动和/或与力有关的信号和/或EMG活动和/或运动轨迹可以被解码。

9.如权利要求1所述的系统(10)，其特征在于，所述控制单元(14)被配置为使得由所述外周神经系统刺激模块(20)和所述中枢神经系统刺激模块(18)提供的刺激至少部分交错。

10.如权利要求1所述的系统(10)，其特征在于，所述控制单元(14)被配置为使得由所述外周神经系统刺激模块(20)和所述中枢神经系统刺激模块(18)提供的刺激至少部分迭加。

11.如权利要求1所述的系统(10)，其特征在于，所述控制单元(14)能够独立地控制且打开和关闭所述外周神经系统刺激模块(20)或所述中枢神经系统刺激模块(18)。

12.一种通过提供中枢神经系统刺激模块(18)与外周神经系统刺激模块(20)的结合，通过使用根据前述权利要求之一的神经调节和/或神经刺激系统(10)来提供神经调节和/或神经刺激的方法。