CN108743540A - 一种基于丝素的多功能纳米药物的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于丝素的多功能纳米药物的制备方法及其应用。首先制备再生丝素纤维，然后用去溶剂化方法制备成功载姜黄素（CUR）的丝素纳米粒子，然后在其表面修饰靶向分子硫酸软骨素(CS)。该种纳米粒子具有较窄的粒径分布（180.9 ± 2.8 nm），较高的载药量（3.3%）以及良好的药物控释效果，并且该纳米粒子具有pH、GSH、ROS刺激响应性。本发明将具有天然抗炎性能的CUR与具有良好生物相容性的天然丝素自组装成纳米粒子，并对其表面进行靶向修饰，从而大大提高了其在病灶部位的富集，以及到达病灶部位后的响应性药物释放，改善了CUR的药代学特性，增强了CUR对溃疡性结肠炎的治疗效果。

Description

一种基于丝素的多功能纳米药物的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于纳米药物载体技术领域，具体涉及一种基于丝素的多功能纳米药物的制备方法、表征和应用。
背景技术
溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）是炎症性肠病中最重要的一种，其病因可能包括环境、感染、免疫和遗传等因素。携带某些特殊基因的人群可能更易患UC。随着国民生活水平的提高，UC在中国近年报道的病例也明显增多，综合多家医院病例的统计推测，溃疡性结肠炎的患病率为11.6/10万，实际病例可能更多。UC已成为中国消化系统常见疾病和慢性腹泻的主要原因，且患者多为青壮年，因此日益受到重视。
纳米药物能借助纳米载体对药物进行包裹和控制释放，从而提高药物对疾病的治疗效果和降低毒副作用（Xiao B, Zhang M, Viennois E, Zhang Y, Wei N, Baker MT,et al. Inhibition of MDR1 gene expression and enhancing cellular uptake foreffective colon cancer treatment using dual-surface-functionalizednanoparticles. Biomaterials. 2015;48:147-60.）。由此，其已经被大量应用于疾病的临床治疗中。。相对于合成高分子而言，生物大分子如蛋白质、多糖等，具有良好的生物相容性、生物可降解性以及无免疫原性等特点。因此，它们在药物递送领域受到越来越多的关注。丝素蛋白作为一种来源丰富的天然生物大分子材料，具有分子链柔顺、生物相容性好、可生物降解性和易于加工和化学修饰等特点，具有作为药物递送载体材料的潜力（Mottaghitalab F, Farokhi M, Shokrgozar MA, Atyabi F, Hosseinkhani H. Silkfibroin nanoparticle as a novel drug delivery system. J. Controlled Release.2015;206:161-76.）。值得一提的是，最近 Kaplan 等通过“一步法”获得了基于丝素蛋白的纳米药物（Xiao LY, Lu GZ, Lu Q, Kaplan DL. Direct Formation of SilkNanoparticles for Drug Delivery. Acs Biomater. Sci. Eng. 2016;2:2050-7.）。他们将丝素蛋白溶液与阿霉素溶液混合后置于透析袋中，使蛋白材料与药物自组装获得载阿霉素丝素蛋白纳米粒子。
近年来，肠道微生物已成为科研界的研究热点之一。目前的研究显示 IBD患者或小鼠结肠炎模型的肠道微生物结构往往表现为菌群紊乱和生物多样性的减少（Borody TJ,Paramsothy S, Agrawal G. Fecal microbiota transplantation: indications,methods, evidence, and future directions. Curr. Gastroenterol. Rep. 2013;15:337）。尽管纳米药物被广泛的应用于结肠炎的治疗，但是其对肠道微生物的重构却鲜有报道。本研究将有助于阐明基于丝素蛋白的靶向纳米药物对 IBD 的治疗效果和对肠道微生物的重构，从而为进一步的临床转化打下坚实的基础。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种基于丝素蛋白的多功能纳米粒子，其具有良好的生物相容性，稳定性，刺激响应性，可用于溃疡型结肠炎的治疗，本发明的目的之二在于提供上述基于丝素蛋白的多功能纳米粒子的制备方法。
为实现上述发明目的，技术方案为：
1.一种基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
（1）蚕茧经弱碱溶液脱胶后，用三元溶液完全溶解，在经去离子水透析后得到再生丝素蛋白；
（2）将再生丝素蛋白溶解在去离子水中，室温水化过夜，得到水化后的再生丝素蛋白；
（3）称取适量姜黄素（CUR），然后完全溶解在丙酮中，得到溶解有姜黄素的丙酮溶液；
（4）将步骤（2）得到的水化后的再生丝素蛋白边涡旋边滴加到步骤（3）得到的溶解有姜黄素的丙酮溶液中，此时溶液变浑浊成乳浊液，得到含CUR的乳浊液；所述的水化后的再生丝素蛋白与溶解有姜黄素的丙酮溶液的体积比为1:5;
（5）将步骤（4）得到的含CUR的乳浊液涡旋1 min；
（6）将步骤（5）得到的乳浊液立刻放入冰浴中，探头超声1 min;
（7）将步骤（6）得到的乳浊液低速离心后收集上清液；
（8）将步骤（7）得到的上清液高速离心后，弃去上清液，收集粒子；
（9）将步骤（8）收集的粒子重新悬浮在醋酸缓冲液中，加入硫酸软骨素（CS）修饰液，室温搅拌反应2 h，然后探头超声1 min，得到CS修饰的丝素纳米粒子悬浮液;
（10）将步骤（9）得到的CS修饰的丝素纳米粒子悬浮液高速离心后，弃去上清液，收集粒子，然后将纳米粒子冷冻干燥保存于4℃，得到基于丝素蛋白的多功能纳米药物。
进一步，所述步骤（1）中，三元溶液的成分CaCl2、C2H5OH和H2O，三者的比例为1:2:8。
进一步，所述步骤（3）中，溶解有姜黄素的丙酮溶液中的姜黄素浓度为0.5 mg/mL。
进一步，所述步骤（6）和步骤（9）中，探头超声的振幅为30%。
进一步，所述步骤（7）中，低速离心的速率为6000-7000 rpm ，低速离心的时间是10 min。
进一步，所述步骤（8）和步骤（10）中，高速离心的速率为12000-13000 rpm，高速离心的时间为20 min。
进一步，所述步骤（10）中，冷冻干燥是按照以下方法进行：在-80℃冷冻过夜后置于冻干机中冻干12～36 h。
2.根据上述的制备方法制备得到基于丝素蛋白的多功能纳米药物。
3.用制备得到的基于丝素蛋白的多功能纳米药物在治疗溃疡型结肠炎方面的医学应用。
相对于现有的技术，本发明的优点在于：
1. 本发明以生物相容性能优良的天然蚕丝为原材料，保证纳米载体的生物安全性能，并且整个制备方法及制备过程简单快捷，蚕丝来源广泛，纳米粒子制备周期短，产率高；
2. 本发明通过将丝素蛋白去溶剂化自组装制备纳米粒子，对CUR起到了保护作用，减少了其在到达病灶部位之前的氧化分解，改善了纳米药物在体内的药代动力学，提高了其在体内的半衰期，并且纳米粒子更易被细胞吞噬，能够更好地运送到病灶部位，增加疗效。
3. 本发明以丝素蛋白为载体，在去溶剂化制备纳米药物的过程中，丝素蛋白会形成大量β折叠二级结构，本课题组实验证明基于丝素的纳米药物具有多重的刺激响应药物释放功能，分别是pH、GSH、ROS刺激响应性，因此基于丝素蛋白的多功能纳米药物在体内具有更好的控释效果，易于在病灶部位释放积累。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：
图1是实施例1的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的场发射扫描电镜图。
图2是实施例1的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的体外模拟释放曲线。
图3是实施例1的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的动物体内实验结果。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
实施例1为基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
（1）蚕茧经弱碱溶液脱胶后，用三元溶液完全溶解，在经去离子水透析后得到再生丝素蛋白；
（2）将再生丝素蛋白溶解在去离子水中，室温水化过夜，得到水化后的再生丝素蛋白；
（3）称取适量姜黄素，然后完全溶解在丙酮中，得到溶解有姜黄素的丙酮溶液；
（4）将步骤（2）得到的水化后的再生丝素蛋白边涡旋边滴加到步骤（3）得到的溶解有姜黄素的丙酮溶液中，此时溶液变浑浊成乳浊液，得到含CUR的乳浊液；所述的水化后的再生丝素蛋白与溶解有姜黄素的丙酮溶液的体积比为1:5;
（5）将步骤（4）得到的含CUR的乳浊液涡旋1 min；
（6）将步骤（5）得到的乳浊液立刻放入冰浴中，探头超声1 min;
（7）将步骤（6）得到的乳浊液低速离心后收集上清液；
（8）将步骤（7）得到的上清液高速离心后，弃去上清液，收集粒子；
（9）将步骤（8）收集的粒子重悬浮在醋酸缓冲液中，加入硫酸软骨素（CS）修饰液，室温搅拌反应2 h，然后探头超声1 min，得到CS修饰的丝素纳米粒子悬浮液;
（10）将步骤（9）得到的CS修饰的丝素纳米粒子悬浮液高速离心后，弃去上清，收集粒子，然后将纳米粒子冻干保存于4℃,得到基于丝素蛋白的多功能纳米药物。
试验1：纳米粒子的形貌通过场发射扫描电子显微镜观察。首先将冻干的纳米粒子悬浮在在二次水或PBS缓冲液中，并且稀释到适当的浓度，然后将悬浮液滴加到硅片上风干，分析之前，纳米粒子需经过真空喷铂处理。
图1为纳米粒子的场发射扫描电镜图。从得到的电镜照片可以看出，纳米粒子呈球状，粒径分布较均一，密集堆积，这也是蛋白质纳米粒子的特征。
试验2：首先，配制不同酸碱度的释放缓冲液（pH 7.4、pH 6.8、pH 6.5、pH 6.0、pH4.5、pH 1.5），来检验基于丝素蛋白的纳米药物是否具有pH值响应性。具体步骤如下：准确称取适量纳米粒子（纳米粒子的质量按载药量计算，CUR含量为200 μg）悬浮在两毫升的释放液中，然后将纳米粒子悬浮液注入事先处理好的透析袋（WM:1000），将透析袋两端绑紧后放入盛有20 mL释放液的50 mL离心管中，然后将离心管放进摇床（150 rpm）37℃避光处理。接下来分别在4 h、8 h、12 h、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 h各时间点取2 mL的释放液，用酶标仪测量各时间段的药物释放量。
图2为CUR的体外释放曲线。图2 a表示丝素纳米药物在不同pH值的模拟释放缓冲液中的释放情况，可以看出随着pH值的降低，CUR的释放速率逐步增大；图2 b表示分别在pH7.4和pH 6.5的释放液中加入GSH（10 mM）和ROS（1mM）后，丝素纳米药物的释放情况，可以看到加入GSH和ROS后CUR的释放速率显著提高，且加入ROS后最终的积累释放量最大。图2 c,d分别表示在pH 7.4加入不同浓度的GSH和ROS后，药物的释放情况，可以看出随着GSH和ROS的浓度的增大，药物的释放速率也随之增大。在pH 6.5的释放液中也是如此，如图2 e,f所示。
试验3：
小鼠分为6组，分别为健康组、右旋葡聚糖硫酸钠盐（dextransulfatesodium，DSS）处理组、Oral cul-SFN-CUR + DSS处理组、I.V. cul-SFN-CUR + DSS处理组、Oral cs-SFN-CUR+ DSS处理组和I.V. cs-SFN-CUR + DSS处理组。首先进行小鼠结肠炎模型的诱导，健康组饮用饮用水，其他处理组自由饮用 3.5% DSS 溶液。从DSS处理开始，每隔一天对药物处理组进行给药，给药量按照5 mg/kg 老鼠体重计算。健康组和DSS处理组尾静脉注射PBS，作为对照。当DSS对照组的小鼠体重降到原体重的15%时，停止给药，对所有实验组小鼠进行解剖处理，对治疗效果进行评价。
图3 a所示，健康组小鼠体重一直呈现上升趋势，DSS处理组小鼠体重下降速率最快，用靶向分子CS修饰的丝素纳米药物处理组（cs-SFN-CUR + DSS）比非靶向分子修饰纳米药物处理组（cul-SFN-CUR + DSS）小鼠体重下降缓慢，并且静脉注射纳米药物的治疗效果要比口服给药的治疗效果好。这说明，药物处理对小鼠的病情有显著的缓解作用，而I.V.cs-SFN-CUR + DSS处理组的小鼠体重最接近健康组，治疗效果最好。
髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）值的变化也是是判断溃疡性结肠炎的一个重要因素，MPO值越高说明炎症越严重。如图3 b所示，静脉注射给药组和口服靶向丝素纳米药组的MPO活性与健康组小鼠没有显著性差别，且靶向分子CS修饰的丝素纳米药物处理组（cs-SFN-CUR + DSS）的MPO活性与健康组最接近，治疗效果最好。

Claims (9)

1.一种基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）蚕茧经弱碱溶液脱胶后，用三元溶液完全溶解，在经去离子水透析后得到再生丝素蛋白；
（2）将再生丝素蛋白溶解在去离子水中，室温水化过夜，得到水化后的再生丝素蛋白；
（3）称取适量姜黄素（CUR），然后完全溶解在丙酮中，得到溶解有姜黄素的丙酮溶液；
（4）将步骤（2）得到的水化后的再生丝素蛋白边涡旋边滴加到步骤（3）得到的溶解有姜黄素的丙酮溶液中，此时溶液变浑浊成乳浊液，得到含CUR的乳浊液；所述的水化后的再生丝素蛋白与溶解有姜黄素的丙酮溶液的体积比为1:5;
（5）将步骤（4）得到的含CUR的乳浊液涡旋1 min；
（6）将步骤（5）得到的乳浊液立刻放入冰浴中，探头超声1 min;
（7）将步骤（6）得到的乳浊液低速离心后收集上清液；
（8）将步骤（7）得到的上清液高速离心后，弃去上清液，收集粒子；
（9）将步骤（8）收集的粒子重新悬浮在醋酸缓冲液中，加入硫酸软骨素（CS）修饰液，室温搅拌反应2 h，然后探头超声1 min，得到CS修饰的丝素纳米粒子悬浮液;
（10）将步骤（9）得到的CS修饰的丝素纳米粒子悬浮液高速离心后，弃去上清液，收集粒子，然后将纳米粒子冷冻干燥保存于4℃，得到基于丝素蛋白的多功能纳米药物。
2.根据权利要求1所述的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，三元溶液的成分CaCl2、C2H5OH和H2O，三者的比例为1:2:8。
3.根据权利要求1所述的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，溶解有姜黄素的丙酮溶液中的姜黄素浓度为0.5 mg/mL。
4.根据权利要求1所述的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）和步骤（9）中，探头超声的振幅为30%。
5.根据权利要求1所述的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，其特征在于，所述步骤（7）中，低速离心的速率为6000-7000 rpm ，低速离心的时间是10 min。
6.根据权利要求1所述的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，其特征在于，所述步骤（8）和步骤（10）中，高速离心的速率为12000-13000 rpm，高速离心的时间为20 min。
7.根据权利要求1所述的基于丝素蛋白的多功能纳米药物的制备方法，其特征在于，所述步骤（10）中，冷冻干燥是按照以下方法进行：在-80℃冷冻过夜后置于冻干机中冻干12～36 h。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到基于丝素蛋白的多功能纳米药物。
9.根据权利要求8所述的基于丝素蛋白的多功能纳米药物在治疗溃疡型结肠炎方面的医学应用。
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