CN108727451B - 新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108727451B
CN108727451B CN201710253335.8A CN201710253335A CN108727451B CN 108727451 B CN108727451 B CN 108727451B CN 201710253335 A CN201710253335 A CN 201710253335A CN 108727451 B CN108727451 B CN 108727451B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
phosphorized
hydrocarbon
gold
gold compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710253335.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108727451A (zh
Inventor
刘金保
张培全
臧丹
陈鑫
赵冲
师宪平
蓝晓莹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Medical University
Original Assignee
Guangzhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Medical University filed Critical Guangzhou Medical University
Priority to CN201710253335.8A priority Critical patent/CN108727451B/zh
Publication of CN108727451A publication Critical patent/CN108727451A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108727451B publication Critical patent/CN108727451B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种具有式(A)所示结构的磷化烃金化合物及其制备方法和应用。本发明的磷化烃金化合物能明显抑制肿瘤细胞的活性，诱导肿瘤细胞的凋亡，并且研究发现本发明的磷化烃金化合物是通过抑制26S蛋白酶体的功能来发挥其抗肿瘤效应。本发明的磷化烃金化合物能用于制备防治肿瘤的药物，其抗肿瘤的活性高，且其对正常细胞的作用很弱，安全性好。
Figure DDA0001272672980000011

Description

新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤本质上是一种基因病，各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因或灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因或DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆，从而获得浸润和转移的能力，形成恶性肿瘤。
因为肿瘤在原发病灶处的生长导致该部位解剖结构和组织形态发生变化，由此会引起相应的功能改变。肿瘤在所占据的组织中形成肿块，肿块可引起继发症状，如疼痛、压迫、溃疡、出血、感染、梗阻或功能障碍等，使病人感到不适与痛苦，特别是肿瘤压迫与侵犯神经时，会有不同程度的疼痛。根据肿瘤生长部位不同，还会有许多特殊症状，如胰头癌、胆管癌可引起黄疸；脑室、脑膜肿瘤可引起颅压升高等。肿瘤的全身症状与病期及肿瘤发生的部位有关。早期肿瘤常无全身症状，或仅有轻微乏力不适、食欲不振；中、晚期肿瘤，由于肿瘤消耗大量营养物质并产生许多毒素，病人陆续出现较明显的全身症状，如体重下降、虚弱、发热、贫血、水肿、腹水、皮肤及关节疾患、广泛脏器转移所致的症状等，会给患者带来极大的痛苦。
恶性肿瘤是危害人类生命和健康最为严重的疾病之一，其死亡率仅次于心脑血管疾病，且呈逐年上升趋势。在临床治疗过程中，手术、放疗以及化疗成为当今治疗肿瘤的基本手段，寻找有效、安全的抗肿瘤方法及药物是世界医学界面临的重要课题。
发明内容
基于此，本发明提供了一种新的磷化烃金化合物，该化合物具有抗肿瘤活性。
具体技术方案如下：
一种具有式(A)所示结构的磷化烃金化合物，
Figure BDA0001272672960000021
其中，R选自C1-C6烷基，苯基，联苯基。
在其中一些实施例中，所述磷化烃金化合物具有式(Ⅱ)所示结构：
Figure BDA0001272672960000022
在其中一些实施例中，所述磷化烃金化合物具有式(Ⅰ)所示结构：
Figure BDA0001272672960000023
本发明还提供了上述磷化烃金化合物的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的磷化烃金化合物的制备方法，包括以下步骤：
将R基-二叔丁基膦氯化金和2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-硫代吡喃葡萄糖溶于有机溶剂中，加入有机碱，在温度为-5℃-5℃的条件下反应1.5-3h，所述R基-二叔丁基膦氯化金具有式(B)所示结构：
Figure BDA0001272672960000031
在其中一些实施例中，所述R基-二叔丁基膦氯化金为(二叔丁基(2-联苯基)膦)氯化金或三叔丁基膦氯化金。
在其中一些实施例中，所述R基-二叔丁基膦氯化金、2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-硫代吡喃葡萄糖和有机碱的摩尔比为1:1-2:1-2。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷；及/或所述有机碱为三乙胺。
本发明还提供了上述磷化烃金化合物的应用。
具体技术方案如下：
上述磷化烃金化合物在制备蛋白酶体抑制剂中的应用。
上述磷化烃金化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、白血病。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物。
具体技术方案如下：
一种抗肿瘤药物，其活性成分包括有上述磷化烃金化合物。
本发明制备得到了一类新的磷化烃金化合物。通过实验发现本发明的磷化烃金化合物能明显抑制肿瘤细胞的活性，诱导肿瘤细胞的凋亡，并且研究发现本发明的磷化烃金化合物是通过抑制26S蛋白酶体的功能来发挥其抗肿瘤效应。本发明的磷化烃金化合物能用于制备防治肿瘤的药物，其抗肿瘤的活性高，且其对正常细胞的作用很弱，安全性好。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)的H谱、C谱、P谱；
图2为化合物(Ⅱ)的H谱、C谱、P谱；
图3为化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)对多种肿瘤细胞活力的影响结果图；
图4为化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)对非转化细胞(正常细胞)活力的影响结果图；
图5为化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)诱导A549、K562肿瘤细胞凋亡的情况图；
图6为化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)诱导A549肿瘤细胞凋亡的情况图；
图7为化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)对蛋白酶体外源性特异性底物GFPu和泛素化蛋白的影响结果图；
图8为化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)抑制蛋白酶体功能的结果图；
图3-图8中的DM是指不含化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)的DMSO溶剂。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的磷化烃金化合物及其制备方法和应用做进一步阐述，但不用于限制本发明。
实施例1 化合物(Ⅰ)的制备
Figure BDA0001272672960000041
将三叔丁基膦氯化金(0.44g,1.01mmol)和2,3,4,6-四-O-乙酰基--β-D-硫代吡喃葡萄糖(0.44g,1.2mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.182ml,1.3mmol)，在搅拌条件下0℃反应2h。将反应液减压浓缩，将得到的浓缩液进行柱层析分离，得到白色的新化合物(Ⅰ)，产率为42.5％。通过核磁共振H谱、C谱、P谱方法鉴定，确认了该化合物的结构。结果参见图1中的(a)、(b)、(c)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.97-4.68(m,4H),4.04(dd,J＝12.2,4.6Hz,1H),3.83(dd,J＝12.2,1.9Hz,1H),3.57-3.47(m,1H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.34(d,J＝13.5Hz,27H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ:169.99,169.50,169.27,168.66,71.35,74.12,73.18,68.49,62.44,31.74,31.69,20.70,20.56,20.35；31P NMR(200MHz,85％H3PO4)δ:91.54.
实施例2 化合物(Ⅱ)的制备
Figure BDA0001272672960000051
将(二叔丁基(2-联苯基)膦)氯化金(0.54g,1.01mmol)和2,3,4,6-四-O-乙酰基--β-D-硫代吡喃葡萄糖(0.44g,1.2mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.182ml,1.3mmol)，在搅拌条件下0℃反应2h。将反应液减压浓缩,将得到的浓缩液进行柱层析分离，得到白色的新化合物(Ⅱ)，产率为48.6％。通过核磁共振H谱、C谱、P谱方法鉴定，确认了该化合物的结构。结果参见图2中的(a)、(b)、(c)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ:7.98(td,J＝6.9,3.2Hz,1H),7.60(dd,J＝4.6,3.2Hz,2H),7.37-7.15(m,4H),7.14-7.02(m,2H),5.05(t,J＝9.5Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.72(t,J＝9.8Hz,1H),4.59(t,J＝9.4Hz,1H),4.08-3.96(m,1H),3.82(ddd,J＝9.1,7.5,2.3Hz,2H),1.94(dd,J＝18.8,13.3Hz,12H),1.37(dd,J＝15.1,5.7Hz,18H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ:169.99,169.50,169.27,168.55,149.35,149.15,142.11,134.76,132.48,130.58,128.95,128.23,127.16,126.92,126.37,81.88,77.06,73.93,73.32,68.52,62.48,37.25,36.95,30.24,20.75,20.56,20.34；31P NMR(200MHz,85％H3PO4)δ:62.62.
实施例3 化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)对多种肿瘤细胞活力的影响
用不同浓度的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)(0.125、0.25、0.5、1.0、2.0μM)分别处理K562、A549细胞48后，加入MTS溶液孵育1-4h，酶标仪(490nM)检测其吸光度值。结果显示，式(Ⅰ)、(Ⅱ)化合物可明显抑制K562、A549肿瘤细胞的活力，且呈剂量依赖关系，结果参见图3。
实施例4：化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)对非转化细胞(正常细胞)活力的影响
用不同浓度的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)(0.125、0.25、0.5、1.0、2.0μM)分别处理LO2细胞(人正常肝细胞)48后，加入MTS溶液孵育1-4h，酶标仪(490nM)检测其吸光度值。结果显示，式(Ⅰ)、(Ⅱ)化合物对非转化细胞活力的抑制很弱，说明化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)对肿瘤细胞的选择性好，对正常细胞的安全性高。结果参见图4。
实施例5：化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)诱导肿瘤细胞凋亡的情况
用不同浓度的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)(0.25、0.5、1.0、2.0μM)分别处理A549、K562细胞24h后，加入染料碘化吡啶(PI)，采用荧光显微镜原位拍照。结果显示，化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)可剂量依赖地引起A549、K562肿瘤细胞死亡，结果参见图5。
用不同浓度的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)(0.25、0.5、1.0μM)分别处理A549细胞24h后，加入AnnexinV-FITC/PI双染试剂，用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果参见图6，b图为统计直方图。结果表明，化合物(Ⅰ)、化合口物(Ⅱ)可剂量依赖地诱导A549细胞凋亡。
实施例6：化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)对蛋白酶体外源性特异性底物GFPu和泛素化蛋白的影响
用不同浓度的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)(0.25、0.5、1.0μM)分别处理GFPu-HEK-293细胞(稳定转染GFPu)12h后，收集细胞提取总蛋白，进行Western Blot免疫印迹或荧光显微镜原位拍照，检测Ub-Prs、GFPu的表达情况。结果表明，化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)能明显抑制蛋白酶体的功能。结果参见图7。
实施例7：化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)抑制蛋白酶体功能
用不同浓度的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)(0.5、1.0μM)分别处理A549细胞后，12h后收集细胞提取总蛋白，进行Western Blot免疫印迹，结果发现化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)能够引起A549细胞内泛素化蛋白Ub-Prs和K48位链接的多聚泛素化蛋白大量聚集，表明化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)能够抑制泛素-蛋白酶体系统，结果参见图8。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种具有式(A)所示结构的磷化烃金化合物，
Figure FDA0002625302970000011
其中，R为联苯基。
2.一种权利要求1所述的磷化烃金化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将R基-二叔丁基膦氯化金和2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-硫代吡喃葡萄糖溶于有机溶剂中，加入有机碱，在温度为-5℃-5℃的条件下反应1.5-3h，
所述R基-二叔丁基膦氯化金为(二叔丁基(2-联苯基)膦)氯化金。
3.根据权利要求2所述的磷化烃金化合物的制备方法，其特征在于，所述R基-二叔丁基膦氯化金、2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-硫代吡喃葡萄糖和有机碱的摩尔比为1:1-2:1-2。
4.根据权利要求2所述的磷化烃金化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的磷化烃金化合物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺。
6.根据权利要求5所述的磷化烃金化合物的制备方法，其特征在于，所述R基-二叔丁基膦氯化金、2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-硫代吡喃葡萄糖和三乙胺的摩尔比为1.01:1.2:1.3。
7.权利要求1所述的磷化烃金化合物在制备蛋白酶体抑制剂中的应用。
8.权利要求1所述的磷化烃金化合物在制备抗A549肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1所述的磷化烃金化合物在制备抗K562肿瘤药物中的应用。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，其活性成分包括权利要求1所述磷化烃金化合物。
CN201710253335.8A 2017-04-18 2017-04-18 新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用 Active CN108727451B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710253335.8A CN108727451B (zh) 2017-04-18 2017-04-18 新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710253335.8A CN108727451B (zh) 2017-04-18 2017-04-18 新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108727451A CN108727451A (zh) 2018-11-02
CN108727451B true CN108727451B (zh) 2020-10-16

Family

ID=63925206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710253335.8A Active CN108727451B (zh) 2017-04-18 2017-04-18 新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108727451B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115427423B (zh) * 2020-04-01 2024-08-16 奥碧奥株式会社 金属糖类络合物
WO2023242100A1 (en) * 2022-06-13 2023-12-21 KHR Biotec GmbH Novel ras inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anticancer Agents:Does s Phosphonium Behave Like a Gold(I) Phosphine Complex? Let a "Smart" Probe Answer;Moussa Ali et al.;《J. Med. Chem.》;20150514;第58卷;第4521-4528页；第4521页摘要、第4522页Scheme 2 *
Correlation of the in Vitro Cytotoxic and in Vivo Antitumor Activities of Gold(I) Coordination Complexes;Christopher K. Mirabelli et al.;《J. Med. Chem.》;19860201;第29卷(第2期);第218-223页；第220页表1、第222页表2、第218页化合物6的制备方法、第218页第1段 *
Thiolato gold(I) complexes containing water-soluble phosphane ligands: a characterization of their chemical and biological properties;Elena Vergara et al.;《Dalton Transactions》;20110909;第40卷;第10927-10935页；第10928页化合物8、第10930表3 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108727451A (zh) 2018-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Burmaoglu et al. Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of bis-chalcone derivatives as xanthine oxidase inhibitors and anticancer agents
Reddy et al. Synthesis of gold (I) phosphine complexes containing the 2-BrC6F4PPh2 ligand: Evaluation of anticancer activity in 2D and 3D spheroidal models of HeLa cancer cells
Huang et al. Platinum (II) complexes containing aminophosphonate esters: Synthesis, characterization, cytotoxicity and action mechanism
CN105452265A (zh) 用于治疗肿瘤性疾病尤其具有高her2蛋白水平的肿瘤性疾病的他莫昔芬衍生物
Bauer et al. Synthesis, characterization and biological activity of new cyclometallated platinum (iv) iodido complexes
Ribeiro et al. Ruthenium (II) phosphine/mercapto complexes: their in vitro cytotoxicity evaluation and actions as inhibitors of topoisomerase and proteasome acting as possible triggers of cell death induction
CN108727451B (zh) 新的磷化烃金化合物及其制备方法和应用
CN111548360B (zh) 一种二硫代氨基碳酸混价铜配合物及其制备和应用
Liang et al. Synthesis and characterization of polypyridine ruthenium (II) complexes and anticancer efficacy studies in vivo and in vitro
CN104016956A (zh) 5,2′,4′-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用
Ji et al. Two Cu (II) and Zn (II) complexes derived from 5-(Pyrazol-1-yl) nicotinic acid: Crystal structure, DNA binding and anticancer studies
Saroha et al. Novel 1, 2, 3-triazole-aurone hybrids as cathepsin B inhibitors: One-pot synthesis, anti-proliferative, and drug modeling studies
CN106699771A (zh) 隐丹参酮类化合物、制备方法和用途
Şenkuytu et al. Synthesis, characterization and cytotoxic activity studies on cancer cell lines of new paraben-decorated monospiro-cyclotriphosphazenes
CN102627685A (zh) 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物、其制备方法及医药用途
El-Kardocy et al. Aryl azide-sulfonamide hybrids induce cellular apoptosis: synthesis and preliminary screening of their cytotoxicity in human HCT116 and A549 cancer cell lines
CN104910212A (zh) 一种席夫碱铂配合物及其制备方法和应用
Kahraman et al. Discovery of new chiral sulfonamides bearing benzoxadiazole as HIF inhibitors for non-small cell lung cancer therapy: design, microwave-assisted synthesis, binding affinity, in vitro antitumoral activities and in silico studies
CN107501303B (zh) 一种布洛芬与喹啉-8-甲醛席夫碱构筑的铜(ii)配合物及其合成方法和应用
CN109232703A (zh) 含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物
CN104804047A (zh) 新型含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法及其用途
CN102746226B (zh) 吖啶衍生物及其制备方法和应用
CN105663112B (zh) 一种Morusignin L及其衍生物的应用与制备方法
Xu et al. Arene–Arene Coupled Disulfamethazines (or Sulfadiazine)-Phenanthroline-Metal (II) Complexes were Synthesized by In Situ Reactions and Inhibited the Growth and Development of Triple-Negative Breast Cancer through the Synergistic Effect of Antiangiogenesis, Anti-Inflammation, Pro-Apoptosis, and Cuproptosis
Zhu et al. Two MnII, CuII complexes derived from 3, 5‐bis (1‐imidazoly) pyridine: Synthesis, DNA binding, Molecular docking and cytotoxicity studies

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant