CN108724713A - 用于骨递送的网状植入物的3d打印 - Google Patents

Abstract

提供制造网状植入物的计算机实施方法，所述网状植入物具有包封其中的骨材料的隔室。这些方法包括产生具有所述隔室的网状植入物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的隔室和一定虚拟深度、厚度和体积的网状植入物；产生配置成用于封闭所述网状植入物的隔室的覆盖物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于封闭所述网状植入物的隔室的覆盖物；并且指示耦接到计算机的3D打印机基于所述3D数字模型产生所述网状植入物。还提供一种用于制造网状植入物的计算机系统和包括所述网状植入物的递送系统。

Description

用于骨递送的网状植入物的3D打印

背景技术

三维(3D)打印是用于由数字模型制造三维实体的增材打印工艺。3D打印技术被视为增材工艺，因为其涉及应用材料的连续层来制造打印体。

3D打印技术在各种行业中被用于制造和规划。例如，汽车、航空航天和消费品行业使用3D打印来生成零件和产品的原型。3D打印也被用于建筑行业以供打印结构模型。3D打印在私人和政府防御中的应用也在快速增长。

3D打印已对医学领域具有重大影响。3D打印的医学应用已用于制造牙科植入物和假体。3D打印还已用于药物递送装置的制造中。可以生成实现可定制的药物释放特征的多种药物递送装置。

传统的3D打印允许通过一次一层地将材料沉积在平坦的制造平台上来生成物体。在沉积第一层后，即在第一层的顶部上沉积第二层。根据需要，重复所述过程以生成多层实体。但是，3D打印不能进行连续挤出来生成物体。

骨缺损可能由许多不同的因素引起，包括(但不限于)创伤、病理性疾病或手术介入。由于骨骼既能为生物体提供稳定性，又能提供保护，因此这些缺损可能引起问题。为了解决这些缺损，已经开发出含有天然和合成材料的组合物。取决于这些组合物所包含的材料，这些组合物可以用于修复组织并赋予骨缺损所需的生物和/或机械特性。

已知的骨修复材料和骨空隙填充物是自体松质骨。这种类型的骨骼具有骨诱导性和非免疫原性的优点。不幸的是，这种类型的骨骼不可用于所有情况。此外，供体部位的发病率和创伤增加了自体松质骨的局限性。自体骨的一种替代物为同种异体移植骨。不利的是，同种异体移植骨的成骨能力要比自体移植骨低，具有高再吸收率，在骨缺损部位引起较少血管再形成，通常会引发较大免疫原性响应并且可能会导致某些疾病发生转移。

为了避免与使用自体和同种异体移植骨有关的问题，可以使用合成材料。然而，已知的合成材料有以下缺陷中的一个或多个，包括不可接受的可加工性、处理和设定参数；密度不足；不合需要的吸收率；以及无法赋予适当的稳定性。

通常，通过用骨移植物填充骨修复部位来实现骨组织再生。随着时间的推移，骨移植物被宿主并入，并且新骨重塑骨移植物。为了给予骨移植物，通常使用整体骨移植物或在载体中形成包含颗粒状骨的骨植入物。载体因此被选择为生物相容的、可再吸收的并且具有使骨移植物可接近的释放特征。通常，所形成的植入物无论是整体的还是颗粒状的并且处于载体中，在植入时基本上是固体，并因此不贴合植入部位。另外，植入物在植入时基本上为完整的，并因此几乎不提供定制能力，例如对于自体移植物的添加。

传统3D打印方法无法使经打印的网状植入物具有填充有骨材料的一个或多个隔室，并且随后在用骨材料填充一个或多个隔室之后，在所述网状植入物上打印覆盖物。因此，需要一种制造具有中空隔室的网状植入物的计算机实施方法，所述隔室可填充有用于递送到预期骨修复部位的骨材料。还需要一种计算机系统，其可用于实施制造具有可填充有骨材料的隔室的网状植入物所需的步骤。

发明内容

提供制造网状植入物的计算机实施方法，所述网状植入物具有将骨材料包封在所述网状植入物中的隔室。所述计算机实施方法包含产生具有所述隔室的网状植入物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于将骨材料包封在其中的隔室和一定虚拟深度、厚度和体积的网状植入物；产生配置成用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物和一定虚拟深度和厚度的用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物；指示耦接到计算机的3D打印机基于网状植入物的3D数字模型产生网状植入物；用一定量的骨材料填充网状植入物的隔室；并且指示3D打印机基于用于将骨材料包封在网状植入物的隔室中的覆盖物的3D数字模型产生覆盖物。根据一个方面，所得网状植入物为无缝的和/或无拐角的。

根据另一方面，网状植入物或网袋的隔室中所包封的骨材料可包括自体移植物、同种异体移植物、脱矿骨基质纤维、脱矿骨片(bone chip)或其组合。在其它实施例中，网状植入物或网袋的隔室中所包封的骨材料可包括(i)完全脱矿骨纤维和表面脱矿骨片；(ii)完全脱矿骨纤维和表面脱矿骨片形成脱矿骨基质；或(iii)包含比率为约25:75到约75:25的完全脱矿骨基质纤维和表面脱矿骨片的脱矿骨基质材料。

根据各方面，网状植入物可包括生物活性剂，所述生物活性剂包括蛋白质、碳水化合物、脂质、胶原蛋白、同种异体移植骨、自体移植骨、磷酸三钙、羟磷灰石、生长和分化因子、生长因子的载体、组织的生长因子提取物、脱矿骨基质、骨髓抽吸液、脂质源性或骨髓源性成体干细胞的浓缩物、脐带源性干细胞、来自成骨或软骨谱系的定型或部分定型细胞、抗微生物剂、抗生素、他汀类或其组合。

提供一种用于制造网状植入物的计算机系统，所述网状植入物具有将骨材料包封在所述网状植入物中的隔室，所述计算机系统包含编码于计算机中用于以下的逻辑：(i)产生具有隔室的网状植入物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于将骨材料包封在其中的隔室和一定虚拟深度、厚度和体积的网状植入物；(ii)产生配置成用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物和一定虚拟深度和厚度的用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物；(iii)指示耦接到计算机系统的3D打印机基于网状植入物的3D数字模型产生网状植入物；(iv)用一定量的骨材料填充网状植入物的隔室；和(v)指示3D打印机基于用于将骨材料包封在网状植入物的隔室中的覆盖物的3D数字模型产生覆盖物。

根据其它方面，还提供一种递送系统，包括具有用于将骨材料包封在其中的隔室的无缝网状植入物。无缝网状植入物或网袋可通过使用耦接到计算机的3D打印机来制得，所述计算机经编程用于(i)产生具有隔室的网状植入物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于将骨材料包封在其中的隔室和一定虚拟深度、厚度和体积的网状植入物；(ii)产生配置成用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物和一定虚拟深度和厚度的用于封闭网状植入物的隔室的覆盖物；(iii)指示耦接到计算机系统的3D打印机基于网状植入物的3D数字模型产生网状植入物；(iv)用一定量的骨材料填充网状植入物的隔室；和(v)指示3D打印机基于用于将骨材料包封在网状植入物的隔室中的覆盖物的3D数字模型产生覆盖物。在各个实施例中，网状植入物为生物可降解的。

根据另一个方面，提供一种用于生成中空结构的计算机实施方法，所述方法包含输入指令以指示处理器，所述处理器配置成引起打印表面以顺时针和逆时针方向交替旋转，并且将材料从打印头喷射到打印表面以制得具有带有交替的顶峰(peak)和脊峰(crest)的波状图案的绞线，并且使打印头旋转一定的角距离以在打印表面上生成多个互连绞线。

虽然公开了多个实施例，但是根据以下结合附图阅读的详细描述，本申请的其它实施例对于所属领域的技术人员将变得显而易见。显而易见，本公开能够在各种明显的方面进行修改，所有修改都不脱离本公开的精神和范围。因此，详细描述本质上应被视为说明性并且无限制性。

附图说明

关于以下描述、所附权利要求书和附图，各实施例的其它方面、特征、益处和优势在某种程度上将显而易见。

图1示出了根据本申请的一个方面的示例性3D打印装置的透视图。所述3D打印装置包括可旋转的打印表面以促进预定中空植入物的连续挤出。

图2示出了根据本申请的一个方面的示例性3D打印装置的组件的透视图。确切地说，示出了具有圆柱形的打印表面，其被配置成形成圆柱形的中空结构，如网袋。打印表面邻近和/或接触打印头。

图3示出了根据本申请的一个方面的示例性3D打印装置的组件的透视图。确切地说，示出了具有矩形截面的打印表面，其被配置成形成矩形或方形的中空结构，如网袋。

图4示出了根据本申请的一个方面，通过使用3D打印装置生成的示例性中空结构的透视图。所描绘的中空结构包括矩形截面。

图5示出了根据本申请的一个方面的示例性3D打印装置的组件的透视图。确切地说，示出了打印表面的移动，同时如施料器的打印头将材料连续地挤出到表面以形成网状图案。

图5A示出了根据本申请的一个方面的具有由3D打印装置形成的中空内部区域的网袋的透视图。

图5B示出了在中空内部区域或隔室中含有成骨材料的如图5A中所示的网袋的透视图。

图5C示出了在中空隔室中含有成骨材料并且具有配置成用于封闭网袋的覆盖物的如图5B中所示的网袋的透视图。

图6示出了根据本申请的一个方面的示例性3D打印装置的组件的侧视图。确切地说，示出了处理有待挤出到打印表面的材料的打印头。

图7示出了根据本申请的一个方面的示例性3D打印装置的组件的侧视图。确切地说，示出了辐射源，例如邻近打印头安装的激光器，以施加能量烧结或熔融从打印头排出的材料。

图8示出了用于制造如网袋的中空结构的计算机实施系统的一个实施例。

图9是示出用于制造如网袋的中空结构的计算机实施系统的一个实施例的流程图。

图10是示出通过使用具有旋转打印表面的3D打印机来制造如网状植入物或网袋的中空结构的系统的一个实施例的流程图。

图11是示出根据本申请的一个实施例的用于制造网状植入物或网袋的代表性步骤的流程图。

应理解，图式并未按比例绘制。另外，图中对象之间的关系可以不按比例，并且实际上关于尺寸可能具有相反关系。这些图式旨在帮助理解和明晰每一所示对象的结构，并因此，为了示出一种结构的具体特征，可能会对一些特征加以放大。

具体实施方式

定义

出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另有指示，否则在本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、材料的百分比或比例、反应条件和其它数值的所有数字应理解为在所有情形下由术语“约”修饰。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表示为近似值时，应理解特定值形成所述值的+/-10％的另一个实施例。因此，除非作相反指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数字参数是可以取决于试图通过本公开获得的所需特性而变化的近似值。最低限度地，并且不试图限制等效物原则应用于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效数字的数目并且通过应用一般四舍五入技术来解释每个数字参数。此外，如说明书以及包括所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数形式，并且对特定数值的引用至少包括所述特定值，除非上下文另外明确规定。本文中范围可以表述为“约”或“大约”一个特定值和/或到“约”或“大约”另一特定值。当表述这样的范围时，另一个实施例包括从一个特定值和/或到另一个特定值。

尽管阐述本申请的广泛范围的数字范围和参数是近似值，但具体实例中所阐述的数值是尽可能精确地报告的。但是，任何数值固有地含有某些由其各别测试测量值中所发现的标准差必然造成的误差。此外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中所包含的任何和所有子范围。例如，“1到10”的范围包括最小值1和最大值10之间(并且包括最小值1和最大值10)的任何和所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5到10。

生物活性剂或生物活性化合物在本文中用于指改变、抑制、活化或以其它方式影响生物或化学事件的化合物或实体。举例来说，生物活性剂可以包括(但不限于)成骨或软骨形成蛋白或肽；抗AIDS物质；抗癌物质；抗生素；免疫抑制剂；抗病毒物质；酶抑制剂；激素；神经毒素；阿片类药物；安眠药；抗组胺剂；润滑剂；镇静剂；抗惊厥剂；肌肉松弛剂和抗帕金森病物质；抗痉挛剂和肌肉收缩剂，包括通道阻断剂；缩瞳药和抗胆碱能剂；抗青光眼化合物；抗寄生虫和/或抗原虫化合物；细胞-细胞外基质相互作用的调节剂，包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子；血管舒张剂；DNA、RNA或蛋白质合成抑制剂；抗高血压药；镇痛剂；退烧药；类固醇和非类固醇消炎剂；抗血管生成因子；血管生成因子；抗分泌因子；抗凝剂和/或抗血栓剂；局部麻醉剂；眼药；前列腺素；抗抑郁药；抗精神病物质；止吐药；和显影剂。在某些实施例中，生物活性剂是药物。生物活性剂还包括RNA，如siRNA，和破骨细胞刺激因子。在一些实施例中，生物活性剂可以是停止、去除或降低骨生长抑制剂活性的因子。在一些实施例中，生物活性剂是生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或其片段或衍生物，例如细胞附着序列，如RGD。适用于本申请中的生物活性剂和特定药物的更完整清单可以见于AxelKleemann和Jurgen Engel的《药物：合成、专利、应用(Pharmaceutical Substances:Syntheses,Patents,Applications)》,Thieme Medical Publishing,1999；SusanBudavari等人编的《默克索引：化学试剂、药物和生物试剂大全(Merck Index:AnEncyclopedia of Chemicals,Drugs,and Biologicals)》,CRC Press,1996；以及位于马里兰州罗克维尔(Rockville Md.)的United States Pharmacopeia Convention,Inc.出版的《美国药典-25/国家处方集-20(United States Pharmacopeia-25/National Formulary-20)》,2001，其各自以引用的方式并入本文中。

如本文所用，生物相容性旨在描述材料在体内给予后不会引发不期望的长期影响。

如本文所用，骨是指自体、同种异体、异种或转基因来源的皮质骨、松质骨或皮质松质骨。

如本文所用，骨移植物是指根据本文所述实施例制备的任何植入物，并且因此可以包括如骨材料和骨膜的表述。

如本文所用，脱矿是指通过从组织(例如骨组织)去除矿物质材料而产生的任何材料。在某些实施例中，可以将脱矿骨材料添加到骨空隙填充物中。本文所述的脱矿骨材料包括含有小于5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％钙的制剂。部分脱矿骨(例如具有大于5重量％钙但含有小于100％的钙的原始起始量的制剂)也被认为处于本公开的范围内。在一些实施例中，部分脱矿骨含有具有大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的钙的原始起始量的制剂。在一些实施例中，脱矿骨具有其原始矿物质含量的小于95％。在一些实施例中，脱矿骨具有其原始矿物质含量的小于95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。脱矿意图涵盖如“基本上脱矿”、“部分脱矿”、“表面脱矿”和“完全脱矿”之类的表述。在一些实施例中，骨的部分或全部表面可以被脱矿。例如，骨材料的部分或全部表面可以被脱矿达到约100到约5000微米，或约150微米到约1000微米的深度。在一些实施例中，骨材料的部分或全部表面可以被脱矿达到约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950、4000、4050、4100、4150、4200、4250、4300、4350、4400、4450、4500、4550、4600、4650、4700、4750、4800、4850、4900、4950到约5000微米的深度。如果需要，骨空隙填充物可以包含脱矿材料。

部分脱矿骨旨在指具有大于5重量％钙但含有小于100％的钙的原始起始量的制剂。在一些实施例中，部分脱矿骨包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98和/或99％的钙的原始起始量。

在一些实施例中，脱矿骨可以表面脱矿约1-99％。在一些实施例中，脱矿骨经1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98和/或99％表面脱矿。在各个实施例中，脱矿骨可以经表面脱矿约15-25％。在一些实施例中，脱矿骨经表面脱矿15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和/或25％。

如本文所用，脱矿骨基质(DBM)是指通过从骨组织去除矿物质材料而产生的任何材料。在一些实施例中，如本文所用的DBM组合物包括含有小于5重量％钙并且在一些实施例中小于1重量％钙的制剂。在一些实施例中，DBM组合物包括含有小于5、4、3、2和/或1重量％钙的制剂。在其它实施例中，DBM组合物包含部分脱矿骨(例如具有大于5重量％钙但含有小于100％的钙的原始起始量的制剂)。

如本文所用，骨传导性是指物质充当骨可以沿其生长的模板或物质的能力。

如本文所用，成骨是指含有能够分化成骨组织的活细胞的材料。

如本文所用，骨诱导性是指能够从宿主募集具有刺激新骨形成潜力的细胞的质量。任何能够诱导动物软组织中异位骨形成的材料都被认为是骨诱导性的。举例来说，当根据1998年12月Edwards等人,“人类脱矿骨的骨诱导：在大鼠模型中表征(Osteoinductionof Human Demineralized Bone:Characterization in a Rat Model),”《临床骨科和相关研究(Clinical Orthopaedics&Rel.Res.)》,357:219-228的方法分析时，大多数骨诱导性材料在无胸腺大鼠中会诱导骨形成，所述文献以引用的方式并入本文中。

如本文所用，表面脱矿是指骨源性元件的原始无机矿物质含量为至少约90重量％。在一些实施例中，表面脱矿含有其原始无机材料的至少约90、91、92、93、94、95、96、97、98和/或99重量％。如本文所用，表述“完全脱矿”是指骨含有其原始矿物质含量的小于8％。在一些实施例中，完全脱矿含有其原始矿物质含量的约小于8、7、6、5、4、3、2和/或1％。

应用于本申请的DBM纤维的表述“平均长度与平均厚度比”是指纤维的最长平均尺寸(平均长度)与其最短平均尺寸(平均厚度)的比率。这也被称为纤维的“纵横比”。

如本文所用，纤维状涉及纤维的平均长度与平均厚度比或纵横比为约50:1至约1000:1的骨元件。在一些实施例中，纤维的平均长度与平均厚度比或纵横比为约50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、175:1、200:1、225:1、250:1、275:1、300:1、325:1、350:1、375:1、400:1、425:1、450:1、475:1、500:1、525:1、550:1、575:1、600:1、625:1、650:1、675:1、700:1、725:1、750:1、775:1、800:1、825:1、850:1、875:1、900:1、925:1、950:1、975:1和/或1000:1。在整体外观上，纤维状骨元件可以被描述为骨纤维、螺纹件、窄条或薄片。通常，在制造薄片的情况下，其边缘倾向于朝向彼此卷起。纤维状骨元件可以大体上呈线性外观或者这些骨元件可以卷曲而类似弹簧。在一些实施例中，骨纤维具有不规则形状，包括例如线形、蛇形或弯曲形状。骨纤维是脱矿的，然而当特定实施例需要时，可以保留一些原始矿物质含量。在各个实施例中，骨纤维被矿化。在一些实施例中，纤维是脱矿和矿化的组合。

如本文所用，非纤维状涉及平均宽度基本上大于纤维状骨元件的平均厚度或纵横比小于约50:1到约1000:1的元件。非纤维状骨元件以基本上规则的方式或特定的构造成形，例如三棱柱、球体、立方体、圆柱体和其它规则形状。相反，如碎片、碎屑或粉末之类的颗粒具有不规则或随机的几何形状。应理解，在本申请的元件的制造中会发生尺寸上的一些变化，并且展示这种尺寸变化的元件处于本申请的范围内，并且在本文中旨在理解为在由表述“大体上不规则”和“大体上规则”所建立的边界内。

所提供的骨植入装置和方法通过减少可能存在于DBM颗粒之间的间隙来增进骨生长，并且减小细胞(例如破骨细胞、成骨细胞等)在整个装置中行进的距离，以允许那些细胞接收足够的骨诱导信号，而不是仅沿着装置的表面。在一些实施例中，所述装置改善了相邻棘突间的融合。

根据一个方面，存在一种经3D打印的移植骨递送装置，包含：用于诱导手术部位处骨生长的生物可降解的多孔移植体，所述生物可降解的多孔移植体具有安置在生物可降解的多孔体内的脱矿骨基质(DBM)纤维，其中所述生物可降解的多孔移植体有助于将细胞转移进并转移出生物可降解的多孔移植体以诱导手术部位处的骨生长。

3D打印机装置

提供用于生成中空结构，如网状植入物或网袋的3D打印装置和方法。还提供包括可旋转的打印表面以生成此类中空结构的3D打印装置。还提供用于通过连续挤出而不是分层来3D打印到可旋转的打印表面上的装置和方法。此外，提供用于生成具有牢固、柔性、可拉伸和生物相容性的网状设计的结构的装置和方法。

现在转而参看图1-7，提供一种用于制造中空结构，如网袋70的3D打印装置10。3D打印通常以2维进行，一次一层。材料被布置在平坦的表面上，并且三维结构通常是通过熔融或烧结工艺一次一层建立的。在一些实施例中，提供具有可旋转打印表面的3D打印机以允许打印中空结构，例如网袋。在一些实施例中，打印头通过连续挤出而不是如传统3D打印装置进行的那样分层来将材料施加到打印表面。在一些实施例中，3D打印装置创建比传统3D打印装置更牢固的结构并产生更少的废料。

如图1所示，提供一种用于制造网袋70的3D打印装置10。3D打印装置10包括具有基座16和打印表面12的工作台14。在一些实施例中，打印表面12被安装到包括基座16的工作台14上。基座16被配置成平面移动。在一些实施例中，基座16可在x-y平面内移动并且可沿x轴和y轴横向移动，以精确定位打印表面12。在一些实施例中，打印表面12与工作台14固定地安置，使得基座16的横向移动会引起打印表面12横向移动。如本文所论述，基座16的移动允许打印表面12相对于打印头30定位，以便于将材料沉积到打印表面12上。

打印表面12可围绕旋转轴旋转，如图2和3所示。在一些实施例中，旋转打印表面12包括沿着纵向轴线延伸的圆柱形形状，如图2所示。这允许在植入物呈现打印表面12的形状时，打印出具有中空区域的圆形或环形植入物。在一些实施例中，打印表面12包括其它截面形状，例如矩形、椭圆形、多边形、不规则形、波浪形或叶状。举例来说，如图3所示，打印表面12可以具有沿着纵向轴线延伸的矩形截面。这允许正方形或矩形植入物的打印，随着打印表面旋转，植入物将呈现打印表面的形状。在替代实施例中，打印表面12沿其整个长度包括均一的直径和/或截面。在其它实施例中，打印表面12沿其长度包括变化的直径或截面。举例来说，在一些实施例中，直径可以从打印表面12的一端到另一端增加。在一些实施例中，打印表面12的截面从一端到另一端是变化的。举例来说，打印表面12的一端可以具有圆形截面，而相对端可以具有矩形截面。打印表面12的大小和形状可以根据特定医疗程序的规范和需求而有所改变。在一些实施例中，网袋被打印到打印表面上，在网袋中，另一对象(例如骨材料(例如表面脱矿骨片和完全脱矿骨纤维))可以放置在中空区域或隔室内。打印表面12的形状限定了所创建的中空结构的形状。如图2所示，所创建的网状植入物或网袋70的形状是圆柱形的。如图4所示，所创建的网状植入物或网袋70的形状是中空的矩形棱柱形状。

如本文所论述，打印表面12可围绕由延伸轴20限定的轴线的旋转而旋转。在各个实施例中，打印表面12可沿顺时针和逆时针两个方向旋转，如图2和3中的箭头B所示。如本文所论述，打印表面12被配置成在中空结构，例如网状植入物或网袋70的整个制造过程中多次改变旋转方向。例如，打印表面12可以沿着旋转轴线顺时针和/或逆时针旋转360度以打印植入物。

在一些实施例中，打印表面12可在展开构造和折叠构造之间移动。在一些实施例中，当处于展开构造时，材料40(可以是生物可降解的聚合物)被沉积到打印表面12上，并且打印表面12移动到折叠构造以移出打印后的中空结构。打印头30可接触打印表面12或在打印表面12与打印头30之间可存在间隙以使得材料可以被打印在打印表面12上。

在一些实施例中，打印表面12经由安装托架18与工作台14固定地安置。安装托架18可以包括用于保护的覆盖物15。在一些实施例中，安装托架18包括马达以提供旋转力来移动打印表面12。在一些实施例中，安装托架18连接到延伸轴20。打印表面12在打印表面12的第一端连接到延伸轴20。延伸轴20限定用于打印表面12的旋转轴线并且经由夹头22连接到安装托架18。在一些实施例中，夹头22可扩张以松开延伸轴20上的抓持部(grip)。这允许将延伸轴20和打印表面12更换为另一个打印表面12，其大小和/或形状可以不同以适应特定程序的需要。

在一些实施例中，3D打印装置还包括打印头30，例如可沿横向于基座16的移动平面的方向移动的施料器。在一些实施例中，打印头30可在z轴上移动，如图1中的A1所示，以允许使用不同尺寸的夹具、不同的表面结构和控制挤出层的厚度。因此，打印头30可移动以具有距打印表面12的可调距离。另外，打印头30可移动以适应具有各种直径的打印表面或具有梯度直径的打印表面。在一些实施例中，打印头30也可以在与基座16的移动平面平行的x和y平面中移动。因此，在一些实施例中，打印头30可以在与打印表面12的移动相反的方向上移动，以便于更快的打印。在一些实施例中，打印头30从轨道35悬吊下来。轨道35为打印头30提供支撑基部。在一些实施例中，轨道35提供了可允许打印头30在C所示方向上移动的预定路线。在一些实施例中，轨道35是中空的以允许材料40的流动被递送到打印表面12，如本文所述。

在一些实施例中，打印表面12用粘合剂材料处理。粘合剂材料可以被纹理化或涂布到打印表面12上。如本文所讨论，当打印表面12被加热时，粘合剂可以是热敏或热活化的，使得打印表面12变得与材料40粘合。粘合剂涂层有助于防止打印后的材料40在旋转过程中从打印表面12脱落。在一些实施例中，粘合剂通过冷却而失活。在一些实施例中，可以通过将打印表面12放入溶剂中以溶解粘合剂材料来去除粘合剂。一旦粘合剂材料被去除，可以去除打印到打印表面12上的中空结构。

如图1和6所示，打印头30包括远端开口32，材料40通过所述远端开口沉积在打印表面12上。打印头30的管部分31包括第一直径并且向远端延伸到具有第二直径的头部分33。在一些实施例中，第二直径小于第一直径。在各个实施例中，材料40包括生物可降解聚合物。在一些实施例中，材料40包含生物可侵蚀、生物可吸收和/或生物可降解的生物聚合物。合适的生物聚合物的实例包括(但不限于)聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚(α-羟基酸)的轭合物、聚(原酸酯)(POE)、聚天冬氨酸、聚磷腈、胶原蛋白、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E化合物(如α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯)、D,L-丙交酯或L-丙交酯、己内酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)或其组合。在各个实施例中，材料40包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、D,L-丙交酯-共-ε-己内酯、D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、L-丙交酯-共-ε-己内酯或其组合。

如图6所示，打印头30包括内腔34和中央进给轴36。进给轴36被配置成转动进给螺纹38以通过远端开口32从打印头30的近端进给材料40。材料40保持在外部储存器(未示出)中并且被进给到内腔34中。在一些实施例中，材料40通过重力被驱动到内腔34中。在一些实施例中，通过转动进给轴36和进给螺纹38将材料40抽吸到内腔34中。在一些实施例中，3D打印装置10包括多个打印头30，这些打印头各自被配置用于将材料40沉积在打印表面12上。

在一些实施例中，如图1所示，3D打印装置10还包括连接到打印表面12的温度控制单元50，例如加热或冷却单元。在一些实施例中，温度控制单元50包括加热单元。在其它实施例中，温度控制单元50包括冷却单元。在一些实施例中，温度控制单元50用于通过打印表面12的表面下方的电加热元件加热打印表面12。可以通过这种电导管供应足够的能量以在打印表面12的表面上提供一定温度来熔融并粘结从打印头30施加的材料40。在此类实施例中，如图1所示，导管52是电加热导管。在一些实施例中，在材料40包含高粘性材料的情况下，加热的打印表面12允许材料40流动。在其它实施例中，材料40在储存器37中被加热或冷却以实现制造植入物所需的材料40的流动性或粘度。

在一些实施例中，温度控制单元50包含冷却单元。冷却单元用于通过打印表面12下方的制冷剂供应和回流管线来冷却打印表面12。在此类实施例中，供应和回流管线是导管52。导管52将冷却流体供应到打印表面12以冷却和固化挤出到表面上的热材料40。在替代实施例中，储存器37可以具有冷却和加热单元以允许材料的冷却或加热。

根据一些方面，3D打印装置10包括被配置成用于将能量供应并转移到施加到表面的至少一部分粉末状材料40(例如聚合物材料)的辐射源。在一些实施例中，辐射源是定位在打印头30附近的激光器60。激光器60铰接成使得供应的光束可以聚焦在打印表面12的选定部分上。如图7所示，激光器60被配置成在打印头30将材料40(例如聚合物材料)沉积到打印表面12上期间或之后使用。根据需要，激光器60的光束聚焦在打印表面12上的部分材料40上以熔融或烧结材料40。一旦完成中空结构打印，就可以将其从留在打印表面12上的残余粉末状材料40去除，或者将残余粉末状材料40擦掉。在一些实施例中，激光器聚焦在邻近远端开口32的位置处以在材料被沉积到打印表面12上时烧结材料40。由于挤出到打印表面12上的大部分材料40被烧结，所以这类实施例可以有助于消除浪费。

在一些实施例中，激光器60可以包括可见光或UV光的任何波长。在一些实施例中，激光器60发射可选形式的辐射，例如微波、超声波或射频辐射。在一些实施例中，激光器60被配置成聚焦在打印表面12的一部分上以烧结沉积在上面的材料40。激光器60可以小直径的光束发射。举例来说，光束的直径可以在约0.01mm与约0.8mm之间。在一些实施例中，光束的直径可以在约0.1mm与约0.4mm之间。在一些实施例中，光束的直径是可调节的，以定制烧结强度。在一些实施例中，材料40被沉积在打印表面12上，并且打印头30通过例如加热材料40从打印表面12去除不需要的材料40以制造植入物。在移除不需要的材料40之后留在打印表面12上的材料40将是植入物。

在其它方面，如图8所示，3D打印装置10包括控制器或处理器102，用以接受指令并基于指令自动制造中空结构，例如网状植入物或网袋70。在一些实施例中，处理器102包含用于临时或永久存储指令的存储器100。不同指令可被编程并存储在存储器100中以进行网袋和/或网袋的网盖的多种设计。在一些实施例中，3D打印装置10包括输入装置106，例如用于输入命令和指令的键盘。在一些实施例中，3D打印装置10的处理器102被配置成从外部计算机接收命令和指令。举例来说，可以在外部计算机上本地存储和执行各种指令以操作3D打印装置10。在一些实施例中，计算机和3D打印装置可以是具有组成部件的单个装置。

在一些实施例中，处理器102包含执行一个或多个指令以执行计算机系统的指令(例如向3D打印机发送指令等)的逻辑。用于执行指令的逻辑可以被编码在一个或多个有形介质中以供处理器102执行。例如，处理器102可以执行存储在计算机可读介质，如存储器100中的代码。计算机可读介质可以存储在例如电子(例如随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM)、磁性、光学(例如光盘(CD)、数字视频光盘(DVD))、电磁、半导体技术或任何其它合适的介质中。

在一些实施例中，指令包括待制造的网袋的尺寸。例如，指令可以包括关于网袋的长度和厚度的编程。处理器102通过在材料40被施加到打印表面12时引起基座16相对于打印头30的移动来执行指令。另外，根据指令中的预定规格，处理器102可以使打印头30沿远离打印表面12的方向移动，以得到较厚的材料40的层。在一些实施例中，处理器102被配置成提供单层材料以制造网袋。沉积到打印表面12上的材料40的层可以具有均一的厚度或可以包括不同的厚度，如在网袋的整个长度上的厚度梯度。在一些实施例中，网状植入物或网袋70的尺寸可以在约1cm到约1m长度或约3cm到约8cm长度，约2mm到约30mm厚度或约2mm到约10mm厚度，或约2mm到约30mm宽度或约2mm到约10mm宽度的范围内。

一旦处理器102接收到指令，处理器102就会基于所接收的指令指示3D打印装置10制造网袋。在一些实施例中，处理器102引导基座16和打印表面12的横向移动以及打印头30横向于基座16和打印表面12的移动。在一些实施例中，处理器102还控制打印表面12的旋转方向、旋转程度和旋转速度。在一些实施例中，处理器102移动、聚焦并引导激光器60在打印表面12上的预定点处发射辐射。在一些实施例中，处理器102引导温度控制单元50加热或冷却打印表面12。基于接收到的指令，处理器102协调基座16、打印表面12和打印头30相对于彼此的同时和/或有序的移动。处理器102还控制将材料40施加到打印表面12上。例如，处理器102引导材料40释放到打印表面12上的压力。处理器102还引导打印表面12上图案的施加，包括打印表面12上未施加材料40以减少浪费的部分。处理器102还可以引导激光器60以受控的脉冲发射辐射，例如聚焦光束，以烧结打印表面12上材料40的预选部分。

在一些实施例中，处理器102引导控制至少基座16、打印表面12和打印头30相对于彼此的移动和旋转的马达。在一些实施例中，处理器102引导3D打印装置10的组件的粗略和/或精细移动。

尽管图8的系统的组件显示为分开的，但是其可以组合在一个或多个计算机系统中。事实上，这些组件可以是驻留在(或分布在)一个或多个本地或远程计算机系统中的一个或多个硬件、软件或混合组件。还应该显而易见的是，如本文所述的系统的组件可以仅仅是逻辑构造或例程，其被实施为以物理组件的形式组合或进一步分离成各种不同的组件，共享不同的资源(包括处理单元、存储器、时钟装置、软件例程、逻辑命令等)，如所公开的实施例的特定实施方案所需。实际上，甚至是执行存储于制品(例如记录介质或其它存储器单元)上的程序以产生本文中提到的功能的单个通用计算机(或其它处理器控制的装置)也可以用来实施所示出的实施例。还应理解，可以使用多个计算机或服务器使系统成为基于网络的系统，所述系统具有通过网络、互联网、Wi-Fi相互连接的多个计算机，或者多个计算机可以彼此连接以通过云计算机或在数据投递箱中传送、编辑和接收数据。

计算机(例如存储器、处理器、存储组件等)可以由授权用户访问。授权用户可以包括至少一名工程师、技术人员、外科医生、医师、护士和/或医疗服务人员、制造商等。

用户可以经由用户界面与计算机进行交互，所述用户界面可以包括一个或多个显示装置104(例如CRT、LCD或其它已知显示器)或其它输出装置(例如打印机等)以及一个或多个输入装置(例如键盘、鼠标、触控笔、触摸屏界面或其它已知的输入机制)，以便于用户经由用户界面与系统进行交互。用户界面可以直接耦合到数据库或者经由互联网或云计算直接耦合到网络服务器系统。根据一个实施例，提供一个或多个用户界面作为所示系统的一部分(或与其结合)以允许用户与系统进行交互。

用户界面装置可以被实施为含有显示器104等的图形用户界面(GUI)，或者可以是到所属领域中已知的其它用户输入/输出装置的链接。多个装置(例如网络/独立计算机、个人数字助理(PDA)、WebTV(或其它互联网专用)终端、机顶盒、蜂窝电话、屏幕电话、寻呼机、黑莓、智能电话、iPhone、iPad、桌面、对等/非对等技术、信息亭或其它已知(有线或无线)通信装置等)中的各个装置可以类似地用于执行一个或多个计算机程序(例如通用互联网浏览器程序、专用接口程序等)以允许用户以所述的方式与系统进行交互。可以开发数据库硬件和软件，供用户通过个人电脑、大型机和其它基于处理器的装置访问。用户可以访问本地存储在硬盘驱动器、CD-ROM上，通过局域网存储在网络存储装置上，或通过一个或多个不同的网络路径(例如互联网)存储在远程数据库系统中的数据。

数据库可以存储在存储装置或系统(例如随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、硬盘驱动器(HDD)、软盘驱动器、zip驱动器、光盘-ROM、DVD、磁泡存储器、闪存驱动器、独立磁盘冗余阵列(RAID)、网络可访问存储(NAS)系统、存储区域网络(SAN)系统等)中。内容寻址存储器(CAS)也可以是嵌入CPU内或与一个或多个其它组件共享的一个或多个存储器装置，并且可以相对于与存储器或一个或多个模块交互的一个或多个组件进行本地或远程部署。数据库可以包括数据存储装置、用于将来自用户或其它计算机的信息收集到集中式数据库中的收集组件、用于跟踪接收和输入的信息的跟踪组件、用于在数据库或其它数据库中搜索信息的搜索组件、接收来自用户界面的特定查询的接收组件以及访问集中式数据库的访问组件。接收组件被编程用于从多个用户中的一个接收特定查询。数据库还可以包括处理组件，用于针对含有由收集装置收集的各种信息的数据存储装置搜索和处理接收到的查询。

在一些实施例中，所公开的系统可以是基于计算机网络的系统。计算机网络可以采用任何有线/无线形式的已知连接技术(例如企业或个人LAN、企业WAN、内联网、互联网、Wi-Fi、虚拟专用网络(VPN)、网络系统的组合等)以允许服务器向/从其它位置(例如其它远程数据库服务器、远程数据库、网络服务器/用户界面等)提供本地/远程信息和控制数据。根据一个实施例，网络服务器可以通过一系列远程并且不同的网络(例如互联网、内联网、VPN、电缆、专用高速ISDN线等)为一个或多个用户服务。网络可以包含用于接收数据、将数据传输到其它网络装置以及将接收到的数据传送到系统的内部组件(例如3D打印机、打印头等)的一个或多个接口(例如卡、适配器、端口)。

根据本申请的一个实施例，数据可以一种或多种文本/图形格式(例如RTF、PDF、TIFF、JPEG、STL、XML、XDFL、TXT等)下载，或者设置用于以任何期望的格式(例如打印、在电子媒体和/或计算机可读存储介质如CD-ROM上存储等)向一个或多个指定位置(例如通过电子邮件)进行替代递送。用户可以在用户界面处查看搜索结果和底层文档，这允许在同一显示器104上观看一个或多个文档。

网状配制品

在一些实施例中，网袋70由自打印头30挤出的材料40形成。网袋70包含直接挤出到打印表面12上的一系列细线72。细线72可以各种图案挤出，并且可以根据特定应用的要求来确定尺寸。例如，细线72可以从打印头30以编织图案挤出，其中细线72彼此交织，使得每一细线72交替地交织在相邻细线72上方和下方。在其它实施例中，细线72可以通过其它方式挤出。例如，在第一步骤中可以挤出数排水平的细线72，并且在第二步骤中，可以在这些水平排的顶部上挤出数排竖直的细线72。辐射源，如激光器60可以被配置用于将这些挤出的排烧结在一起以形成网状植入物或网袋70。

在如图5A所示的一些实施例中，完全打印的网状植入物或网袋70形成为具有由细线72形成的连续表面75。网状植入物或网袋70包括相对定位的端部77、79。这些端部处并未密封，因为所述袋经3D打印而允许连续制造。不是通过3D打印制造的网袋将在袋子的四个角落中的三个上具有密封。在经3D打印的网状植入物或网袋70的一个实施例中，网袋的底部端73是唯一被密封的，以使内含物不会掉出。在其它实施例中，端部71是敞开的以允许将骨材料放置到网袋70的中空区域或隔室81中。端部71允许进入网袋70的中空区域或隔室81，其中骨材料被放置在所述中空区域或隔室内。随后将植入物放置在骨缺损处，并且网袋70允许骨诱导性因子离开网袋70并允许骨细胞流入网袋70中。网袋70是多孔的，以允许材料的流入和流出。

在图5B中，网状植入物的中空区域或隔室81显示为具有网袋70的端部71。通过手动或经由自动化程序用骨粒83(例如表面脱矿碎片和完全脱矿纤维)填充网袋70以用于增进骨生长。

在图5C中，在骨材料达到期望水平L之后，可通过覆盖物91包封隔室81，所述覆盖物91也由3D打印装置10产生。在图5C所示的实施例中，所得网袋70为无缝的。在其它实施例中，由3D打印装置10产生的网状植入物或网袋70可具有无缝、无拐角的形状。计算机系统可具有传感器以测定用骨材料填充网状植入物或网袋70的适当量。

在一些实施例中，打印表面12的尺寸允许打印具有与打印表面12相对应的不同尺寸和形状(例如圆形、矩形、方形等)的网状植入物或网袋70。打印表面12的旋转在图2和3中显示为B，允许连续打印植入物(例如网状植入物或网袋70)以使得密封植入物的中空区域的需要有所减少。计算机系统可计算出覆盖物的适当体积、长度、宽度和厚度以匹配隔室和/或网状植入物或网袋70的体积、长度、宽度和厚度。

在一些实施例中，网状植入物或网袋70包括一定的期望柔性以允许网状植入物或网袋70为平坦的、可包装的并在相对定位的端部77与79之间延伸。在一些实施例中，网状植入物或网袋70在相对定位的端部77和79之间形成圆柱形。

细线72可以被配置成允许细胞向内生长同时还将成骨材料保持在网状植入物或网袋70的隔室内。在一些实施例中，打印头30被配置成挤出具有预定厚度的细线72。在一些实施例中，细线72的厚度是约0.01mm到约2.0mm。在一些实施例中，细线72的厚度是约0.05mm到约1.0mm，或约0.1到约0.5mm。螺纹72的厚度可以沿着每一细线72的长度是均一的，或者可以在每一细线72的长度上有所变化。在一些实施例中，一些细线72具有比网状植入物或网袋70中的其它细线72更大的厚度。细线72的尺寸可以设定为允许细线72之间的可定制的孔径。在一些实施例中，多孔网状植入物或网袋70被配置成便于转移手术部位周围的物质和/或材料。植入到手术部位后，网状植入物或网袋70可参与控制或者调整或可允许网状植入物或网袋70被周围物质，如细胞或组织渗透。

在各个实施例中，网状植入物或网袋70可以根据特定应用的需要来确定尺寸。举例来说，网袋或网状植入物70可包括在约1mm到约100mm之间的直径尺寸，在图5C中显示为W。在一些实施例中，网状植入物或网袋70包括约5mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、55mm、60mm、65mm、70mm、75mm、80mm、85mm、90mm、95mm或100mm的直径(如图5C所示的D1)。在一些实施例中，网状植入物或网袋70包括在约0.1cm到约10cm之间的长度或深度，如图5C中的L1所示。在一些实施例中，网状植入物或网袋70包括约1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm或10cm的长度或深度。用户可以选择所需的尺寸，并且计算机系统可以根据选择打印植入物。

在各个实施例中，基于前述尺寸，可以容易地计算出经3D打印的管状网袋的体积。举例来说，在一些实施例中，具有0.5cm直径和0.1cm长度的经3D打印的管状网袋将提供0.02cc的体积。在其它实施例中，具有1cm直径和1cm长度的经3D打印的管状网袋将提供0.79cc的体积。在其它实施例中，具有1.5cm直径和3cm长度的经3D打印的管状网袋将提供5.3cc的体积。

在一些实施例中，细线72以具有交替的顶峰和脊峰的波状构造被挤出到印刷表面12上。在一些实施例中，打印表面12以顺时针和逆时针方向交替旋转，同时材料40被挤出到表面上以在顶峰和脊峰上形成具有均匀形状曲线的正弦形波。在一些实施例中，波的顶峰和脊峰被指会赋予网状植入物或网袋70可变的特征。在一些实施例中，细线72彼此相邻地挤出，使得第一细线72的顶峰被挤出以接触相邻的第二细线72的脊峰。在一些实施例中，网袋70可以完全由具有这种构造的细线72形成。波形细线72赋予所制造的网状植入物或网袋70以柔性和可拉伸特征。可以改变波形细线72的波长以定制网状植入物或网袋70的可拉伸性。例如，波长较短的细线72将能够比波长较长的细线72拉伸得长。在一些实施例中，网状植入物或网袋70的可拉伸性在其整个长度上是均一的。在一些实施例中，根据手术应用的需求，网状植入物或网袋70包括可拉伸性增加的区域。

网状植入物或网袋70的形状、网孔大小、厚度和其它结构特征，例如架构，可以针对所需应用进行定制。例如，为了优化通过网孔的细胞或流体迁移，可以针对流体的粘度和表面张力或细胞的大小对孔径进行优化。举例来说，如果细胞要迁移穿过网孔，那么可以使用细线72之间大约100-200μm的孔径。在其它实施例中，波形细线72可以被挤出成具有较大的顶峰和脊峰，并且孔径可以更大。例如，在一些实施例中，细线72之间的孔径可以是约0.1mm到约5mm、约0.5mm到约3mm或约1mm到约2mm。网孔大小可以通过以物理方式编织绞线并通过控制在打印表面12上挤出和烧结的细线72的厚度来控制。

在各个实施例中，由3D打印装置10制成的网袋70可以在其表面上具有不同程度的渗透性。其可以是可渗透的、半渗透的或不可渗透的。渗透性可以是相对于细胞、液体、蛋白质、生长因子、骨形态生成蛋白等而言。在其它实施例中，材料可以是编结的。

网状植入物或网袋70可以具有任何合适的构造。举例来说，网状植入物或网袋70可以被3D打印到具有各种形状的打印表面12上，例如环、圆柱体、笼、矩形、缝合线样包、连续管或其它构造。打印表面12提供支架，在所述支架上3D打印网状植入物或网袋70并且从所述支架，网状植入物或网袋70得到其形状。在具体实施例中，网状植入物或网袋70可以形成为设计用于插入穿过导管或导引器管的细管；设计用于装配在棘突附近以供后外侧脊柱融合的矩形形状；立方体；设计用于装配在椎体之间或椎间笼(cage)内以用于椎脊间柱融合的矩形棱柱状结构，如图4所示；管状形状；相对平坦的形状；矩形形状；预先成形以装配在各种植入物周围的结构(例如用于牙科植入物的具有孔的牙科圆环)；或相对弹性的环状结构，这些结构将拉伸并随后贴合形状(例如装配在突起周围的橡胶带)。在网状植入物或网袋70形成为笼的一个实施例中，笼可以包含多个交叉的细线72，这些交叉的细线在其之间界定一系列开口供组织向内生长。如本文所论述，这些形状中的任一种均可以用于容纳成骨材料，如骨材料。如图5A和5B所示，网袋70可以被打印并烧结到打印表面12上，从而具有一个开口端。在如图5C所示的其它实施例中，网状植入物或网袋70可以被打印并烧结到打印表面12上而具有开口端71，在内部中空区域或隔室81被骨材料填充到期望水平L之后，所述开口端71被覆盖物91包封。

此外，网状材料的柔性特征允许网状植入物或网袋70被操纵成多个隔室。例如，在一个管状的实施例中，可以通过在一个或多个点处将绳子系在管上，或通过如卷曲、扭转、打结、吻合或缝合以及包括如本申请中较具体描述的基于3D数字模型的3D打印的其它合适的机制使管形成多个隔室。

可以通过本申请的3D打印装置制造的合适网状植入物或网袋70是可从美敦力公司(Medtronic)购得的骨移植物，其包含表面脱矿骨片与未脱矿的皮质骨纤维或完全脱矿的骨纤维的混合物，密封在可吸收聚(乙醇酸)(PGA)网状植入物或网袋或小袋中。

在某些实施例中，骨空隙可以用含有骨材料的网状植入物或网袋70填充。网状植入物或网袋70内的隔室可以至少部分地填充有骨修复物质。在各个实施例中，如本文所用，至少部分地填充可以意味着隔室或中空内部区域的体积百分比中有至少70％被占据、至少75％被占据、至少80％被占据、至少85％被占据、至少90％被占据、至少95％被占据或100％被占据。在各个实施例中，与网状植入物或网袋70的中空隔室连通并且还耦接到计算机处理器102的传感构件或传感器可以指示处理器102何时占据隔室的期望百分比体积。然后，处理器102可以指示3D打印机产生用于将骨材料包封在网状植入物或网袋70中的覆盖物91。可以将网状植入物或网袋70插入缺损处的开口中，直到缺损基本上被填充为止。在各个实施例中，如本文所用，基本上被填充可以意味着缺损的体积百分比中有至少70％被占据、至少75％被占据、至少80％被占据、至少85％被占据、至少90％被占据、至少95％被占据或100％被占据。

在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以被标记。这种标记可以按任何合适的方式并且在网状植入物或网袋70上任何合适的位置处完成。在一些实施例中，标记可以通过使用丝网印刷、使用改变的编织或打结图案、通过使用不同颜色的细线72或其它手段来进行。标记可以指示有关网状植入物或网袋70的信息。此类信息可能包括部件号、供体ID号、数量、指示程序使用次序或植入物大小的印字或用语等。

在一个实施例中，网状植入物或网袋70可以包含在第一隔室处的可渗透材料，所述第一隔室被配置成用于放置在邻近骨处；和在第二隔室处的基本上不可渗透的材料，所述第二隔室被配置成用于放置在邻近软组织处。例如，在网状植入物或网袋70的第一区域处的细线72之间的孔径大小可以足够大以允许细胞迁移穿过网状植入物或网袋70，而在网状植入物或网袋70的第二区域处的细线72之间的孔径大小可以足够小(或可以完全不含孔)以防止细胞迁移。或者，网状植入物或网袋70的材料可以具有均一的构造，以使得相邻的隔室可以具有基本上相同的特征。仅举例来说，网状植入物或网袋70可以具有定位在骨附近的多孔表面，和定位在软组织附近的具有大体上不可渗透的表面的分开或相对的表面。或者，网状植入物或网袋70可以具有包含多孔材料的一个隔室和包含基本上不可渗透的材料的第二隔室。

对于单隔室和多隔室网状植入物或网袋70，网状植入物或网袋70可以在填充物质之后封闭。因此，在利用3D打印装置10制造之后，可以立即将网状植入物或网袋70设置成未填充的未密封状态。在要递送的物质放入网状植入物或网袋70中之后，可以永久或暂时封闭网状植入物或网袋70。永久封闭可以例如通过3D打印用于将骨材料包封在网状植入物或网袋70的隔室81中的覆盖物91进行，如图5C所示。暂时封闭可以通过系结、折叠锁定、收紧或其它手段。暂时封闭的网状植入物或网袋70可以在手术植入期间不损坏网袋70的情况下打开，以添加或取出网袋70中的物质。

用于封闭网状植入物或网袋70的合适粘合剂可以包括例如氰基丙烯酸酯(如贝朗(B Braun)的histoacryl，其为2-氰基丙烯酸正丁酯；或Dermabond，其为2-辛基氰基丙烯酸酯)、环氧基化合物、牙科树脂密封剂、牙科树脂粘固剂、玻璃离聚物粘固剂、聚甲基丙烯酸甲酯、明胶-间苯二酚-甲醛胶、胶原类胶、无机粘合剂如磷酸锌、磷酸镁或其它磷酸盐类粘固剂、羧酸锌、3,4-二羟基-L-苯丙氨酸(L-DOPA)、蛋白质、碳水化合物、糖蛋白、粘多糖、其它多糖、水凝胶、基于蛋白质的粘合剂如纤维蛋白胶和贻贝衍生的粘蛋白，以及任何其它合适的物质。可以基于粘合时间来选择使用粘合剂；例如在某些情况下，临时粘合剂可能是期望的，例如，用于外科手术过程中的固定并在其后持续一段有限的时间，而在其它情况下，可能需要永久性粘合剂。在隔室是由可再吸收材料制成的情况下，可以选择在材料存在于身体中时保持粘合的粘合剂。

在一些实施例中，生物附着可以通过促进组织向内生长的机制，如通过多孔涂层或羟磷灰石-磷酸三钙(HA/TCP)涂层来进行。通常，羟磷灰石通过新的组织形成的生物作用结合。可以使用多孔向内生长表面，如珠状涂层中的钛合金材料或钽多孔金属或骨小梁金属(trabecular metal)，并且至少通过促使骨生长穿过多孔植入物表面来促进附着。这些机制可以被称为生物附着机制。在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以通过包覆、缝合线、导线、细绳、松紧带、缆线或线扣或其组合附着到组织结构。在一些实施例中，所述附着机制可以(i)与经3D打印的无缝生物可降解网状植入物或网袋70形成整体或(ii)与经3D打印的无缝生物可降解网状植入物或网袋70分开设置并且可以附着到经3D打印的无缝生物可降解网状植入物或网袋70以用于目标移植部位。

在一些实施例中，网状植入物或网袋70包含布置成网状构造的挤出材料40。在一些实施例中，网状植入物或网袋70的材料40是生物可降解的。在一些实施例中，网状植入物或网袋70仅包括一种材料，所述材料被均匀地挤出以形成整个网状植入物或网袋70。在一些实施例中，网状植入物或网袋70包含合适材料40的掺合物。在一些实施例中，第一组细线72可以包含第一材料40并且第二组细线72包含第二材料40。在一些实施例中，打印头30被配置成挤出多于一种类型的材料40。在一些实施例中，第一打印头30被配置成挤出第一材料40以形成细线72，而第二打印头30被配置成挤出第二材料40以形成细线72。

在其它实施例中，合适材料包括天然材料、可再吸收的合成聚合材料、不可再吸收的合成聚合材料和其它材料。天然网状材料包括丝、细胞外基质(如DBM、胶原蛋白、韧带、肌腱组织或其它)、丝-弹性蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白和纤维素。可再吸收的合成聚合材料包括聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、聚对二氧环己酮、PVA、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯等。

在各个实施例中，网状植入物或网袋70的材料包含聚合物基质。在一些实施例中，DBM纤维和/或DBM粉末悬浮在聚合物基质中以有助于将细胞转移进并转移出网袋以诱导手术部位处的骨生长。在其它实施例中，网状植入物或网袋70还包含悬浮于聚合物基质中的矿化骨纤维。在一些实施例中，DBM粉末悬浮在DBM纤维和矿化骨纤维之间的聚合物基质中。在一些实施例中，DBM粉末悬浮在聚合物基质中的DBM纤维之间，以减少和/或消除纤维之间存在的间隙。在一些实施例中，DBM粉末悬浮在聚合物基质中的DBM纤维之间以改善促进骨融合(例如棘突间融合)的骨诱导性。

在一些实施例中，聚合物基质包含可提供立即释放或持续释放的生物可侵蚀、生物可吸收和/或生物可降解的生物聚合物。合适的持续释放生物聚合物的实例包括(但不限于)聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚(α-羟基酸)的轭合物、聚(原酸酯)(POE)、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原蛋白、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E化合物(如α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯)、D,L-丙交酯或L-丙交酯、己内酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)或其组合。如所属领域普通技术人员所知，mPEG和/或PEG可用作PLGA的增塑剂，但也可以使用其它聚合物/赋形剂来实现相同的作用。mPEG赋予聚合物延展性。在一些实施例中，这些生物聚合物也可以涂布在网状植入物或网袋70上以提供期望的释放特征或组织的向内生长。在一些实施例中，涂层厚度可为较薄，例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米到60、65、70、75、80、85、90、95或100微米的较厚涂层以延迟物质从医疗装置释放。在一些实施例中，网状植入物或网袋70上的涂层的范围在约5微米到约250微米或5微米到约200微米范围内。

在一些实施例中，网状植入物或网袋70的各种组件包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、D,L-丙交酯-共-ε-己内酯、D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、L-丙交酯-共-ε-己内酯或其组合。

在一些实施例中，网状植入物或网袋70的材料40还包含骨形态生成蛋白(BMP)、生长因子、抗生素、血管生成促进材料、生物活性剂或其它主动释放的材料。

网状植入物或网袋70可以用于递送包含任何合适的生物相容性材料的物质。在具体实施例中，网状植入物或网袋70可以用于递送任选具有预定粒径的表面脱矿骨片、任选被压制的脱矿骨纤维和/或同种异体移植物。对于物质是生物物质的实施例，所述物质可以是自体的、同种异体的、异种的或转基因的。可以定位于网状植入物或网袋70中的其它合适材料包括例如蛋白质、核酸、碳水化合物、脂质、胶原蛋白、同种异体移植骨、自体移植骨、软骨刺激物质、同种异体移植软骨、TCP、羟磷灰石、硫酸钙、聚合物、纳米纤维聚合物、生长因子、生长因子的载体、组织的生长因子提取物、DBM、牙本质、骨髓抽吸液、骨髓抽吸液与各种骨诱导性或骨传导性载体的组合、脂质源性或骨髓源性成体干细胞浓缩物、脐带源性干细胞、成体或胚胎干细胞与各种骨诱导性或骨传导性载体的组合、转染的细胞系、来源于骨膜的成骨细胞、骨刺激材料和软骨刺激材料的组合、来自成骨或软骨谱系的定型或部分定型细胞，或以上任一种的组合。

根据一些实施例，待定位在网状植入物或网袋70的中空隔室中的材料40可以用一种或多种生物活性剂或生物活性化合物补充、进一步处理或化学改性。如本文所用，生物活性剂或生物活性化合物是指改变、抑制、活化或以其它方式影响生物或化学事件的化合物或实体。例如，生物活性剂可以包括(但不限于)成骨或软骨形成蛋白或肽；DBM粉末；胶原蛋白、不溶性胶原蛋白衍生物等以及溶解于其中的可溶性固体和/或液体；抗AIDS物质；抗癌物质；抗微生物剂和/或抗生素，如红霉素(erythromycin)、杆菌肽(bacitracin)、新霉素(neomycin)、青霉素(penicillin)、多霉素B(polymycin B)、四环素(tetracycline)、二霉素(biomycin)、氯霉素(chloromycetin)和链霉素(streptomycin)、头孢唑林(cefazolin)、氨苄西林(ampicillin)、氨曲南(azactam)、妥布霉素(tobramycin)、克林霉素(clindamycin)和庆大霉素(gentamycin)等；免疫抑制剂；抗病毒物质，如对肝炎有效的物质；酶抑制剂；激素；神经毒素；阿片类药物；安眠药；抗组胺剂；润滑剂；镇静剂；抗惊厥剂；肌肉松弛剂和抗帕金森病物质；抗痉挛剂和肌肉收缩剂，包括通道阻断剂；缩瞳药和抗胆碱能剂；抗青光眼化合物；抗寄生虫和/或抗原虫化合物；细胞-细胞外基质相互作用的调节剂，包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子；血管舒张剂；DNA、RNA或蛋白质合成抑制剂；抗高血压药；镇痛剂；退烧药；类固醇和非类固醇消炎剂；抗血管生成因子；血管生成因子和含有这些因子的聚合物载体；抗分泌因子；抗凝剂和/或抗血栓剂；局部麻醉剂；眼药；前列腺素；抗抑郁药；抗精神病物质；止吐药；显影剂；杀生物/生物稳定糖，如葡聚糖、葡萄糖等；氨基酸；肽；维生素；无机元素；蛋白质合成的辅因子；内分泌组织或组织碎片；合成剂；酶，如碱性磷酸酶、胶原蛋白酶、肽酶、氧化酶等；具有实质细胞(parenchymal cell)的聚合物细胞支架；胶原晶格；抗原剂；细胞骨架剂；软骨碎片；活细胞，如软骨细胞、骨髓细胞、间充质干细胞；天然提取物；基因工程活细胞或以其它方式修饰的活细胞；扩增或培养的细胞；由质粒、病毒载体或其它成员递送的DNA；组织移植物；自体组织，如血液、血清、软组织、骨髓等；生物粘附剂；骨形态生成蛋白(BMP，包括BMP-2)；骨诱导因子(IFO)；纤连蛋白(FN)；内皮细胞生长因子(ECGF)；血管内皮生长因子(VEGF)；牙骨质附着提取物(CAE)；酮色林(ketanserin)；人类生长激素(HGH)；动物生长激素；表皮生长因子(EGF)；白细胞介素，例如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)；人类α凝血酶；转化生长因子(TGF-β)；胰岛素样生长因子(IGF-1、IGF-2)；甲状旁腺激素(PTH)；血小板源性生长因子(PDGF)；成纤维细胞生长因子(FGF、BFGF等)；牙周韧带趋化因子(PDLGF)；釉基质蛋白；生长和分化因子(GDF)；刺猬蛋白家族；蛋白质受体分子；来源于上述生长因子的小肽；骨促进剂；细胞因子；生长激素；骨消化剂；抗肿瘤剂；细胞引诱剂和附着剂；免疫抑制剂；穿透增强剂，例如脂肪酸酯，如聚乙二醇的月桂酸酯、肉豆蔻酸酯和硬脂酸单酯，烯胺衍生物、α-酮醛；和核酸。

在某些实施例中，生物活性剂可以是药物。在一些实施例中，生物活性剂可以是生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或其片段或衍生物，例如蛋白质或肽序列，如RGD。

在一些实施例中，材料40的弹性模量可以在约1×10²到约6×10⁵达因/平方厘米、或2×10⁴到约5×10⁵达因/平方厘米、或5×10⁴到约5×10⁵达因/平方厘米范围内。

材料40可以具有功能特征。或者，可以将具有功能特征的其它材料40并入网状植入物或网袋70中。功能特征可以包括射线不透性、杀细菌性、释放材料来源、粘性等。此类特征可以赋予基本上整个网状植入物或网袋70或仅网状植入物或网袋70的某些位置或部分。

合适的不透射线材料包括例如陶瓷、矿化骨、陶瓷/磷酸钙/硫酸钙、金属颗粒、纤维和碘化聚合物(参见例如WO/2007/143698)。聚合材料可以用于形成网状植入物或网袋70并通过使其碘化来使其不透射线，如美国专利第6,585,755号中所教示，其以全文引用的方式并入本文中。也可以使用将生物相容性金属或金属盐掺入聚合物中以增加聚合物射线不透性的其它技术。合适的杀细菌材料可以包括例如微量金属元素。在一些实施例中，微量金属元素也可以促进骨生长。

在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以包含在润湿后变粘的材料。这种材料可以是例如基于蛋白质或明胶的材料。组织粘合剂，包括贻贝粘蛋白和氰基丙烯酸酯，可以用于赋予网状植入物或网袋70粘性。在其它实例中，可以使用藻酸盐或壳聚糖材料赋予网状植入物或网袋70粘性。在其它实施例中，可以将粘合物质或材料放置在网状植入物或网袋70的一部分上或网状植入物或网袋70的特定区域中以将网状植入物或网袋70的所述部分或区域锚定在植入部位的适当位置。

骨材料

在各个实施例中，由3D打印装置10制造的网袋70包括用于容纳成骨材料，诸如骨材料的隔室。在各个实施例中，骨材料可以是颗粒状的，例如呈骨片、粉末或纤维形式。如果骨脱矿，那么可以在脱矿之前、期间或之后将骨制成颗粒。在一些实施例中，骨可以是整体的并且可以不是颗粒。

在脱矿之前或之后，可以将骨研磨并磨碎或以其它方式加工成适当大小的颗粒。颗粒可以是颗粒状(例如粉末)或纤维状的。术语研磨或磨碎并非旨在限于制造特定类型的颗粒，并且可能涉及颗粒状或纤维状颗粒的制造。在某些实施例中，粒径可以大于25微米，如在约25到约2000微米、或约25到约500微米、或约200到约1000微米范围内。在一些实施例中，骨粉颗粒的尺寸小于100微米。在一些实施例中，骨粉颗粒的尺寸小于500微米。

磨碎后，可以筛分骨粒以选择具有所需尺寸的那些颗粒。在某些实施例中，颗粒可以通过25微米筛、50微米筛、75微米筛、100微米筛、125微米筛、150微米筛、175微米筛和/或200微米筛筛分。

在一些实施例中，骨粉包含DBM和/或矿化骨。在一些实施例中，骨粉颗粒的尺寸小于25微米。在一些实施例中，骨粉粒径为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和/或25微米。

在各个实施例中，骨粉颗粒和/或DBM和/或矿化骨纤维具有粘性外表面，以使得骨粉可以粘附到DBM和/或矿化骨纤维。在各个实施例中，骨粒具有天然粘性。在一些实施例中，将粘合剂施加到骨粉和/或骨纤维，所述粘合剂包含生物粘合剂、胶粘剂、粘固剂、氰基丙烯酸酯、硅酮、热熔粘合剂和/或纤维素粘合剂。在各个实施例中，可以通过喷涂或刷涂将粘合剂施加到骨粉颗粒的表面。在一些实施例中，对纤维施加电荷并且对骨粉施加相反的电荷(即静电沉淀技术)。骨粉将被吸引并牢固地粘附到纤维表面。这些施加技术中的任一种可以重复一次或多次，以在纤维表面上累积一层相对较厚的粘附性骨粉。

可以将骨粉直接施加到DBM纤维和/或完全矿化的纤维上，并且混合物可以安置于网状植入物或网袋70中。在一些实施例中，插入网状植入物或网袋70中的骨材料含有孔径为约0.5到约2,000微米的孔。在一些实施例中，插入网状植入物或网袋70中的骨材料含有孔径为约0.5、5、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,050、1,100、1,150、1,200、1,250、1,300、1,350、1,400、1,450、1,500、1,550、1,600、1,650、1,700、1,750、1,800、1,850、1,900、1,950到约2,000微米的孔。在一些实施例中，骨材料的孔径是均一的。在一些实施例中，骨材料的孔径是不均一的并且包括在0.5到约2,000微米范围内的各种孔径。或者，可以将DBM纤维和DBM粉末置于聚合物(例如胶原)中并插入生物可降解的多孔移植体(例如小袋、容器、网状植入物或网袋70等)中。

在切削、碾磨或其它获得骨材料的技术之后，将骨材料脱矿以便将其无机物含量降低到极低水平，在一些实施例中，降低到不超过约5重量％的残余钙，并且优选不超过约1重量％的残余钙。骨材料脱矿通常会在一定程度上导致其收缩。

在本文所述的方法中使用的骨可以是自体移植物、同种异体移植物或异种移植物。在各个实施例中，骨可以是皮质骨、松质骨或皮质松质骨。尽管本文对脱矿骨基质进行了具体论述，但根据本文中的教示处理的骨基质可以是未脱矿、脱矿、部分脱矿或表面脱矿的。这一论述适用于脱矿、部分脱矿和表面脱矿的骨基质。在一个实施例中，脱矿骨来自牛骨或人骨。在另一个实施例中，脱矿骨是来源于人骨。在一个实施例中，脱矿骨来源于患者自身的骨(自体骨)。在另一个实施例中，脱矿骨来源于相同物种的不同动物(包括尸体)(同种异体移植骨)。

脱矿的方式。骨材料的脱矿可以根据已知的常规程序进行。例如，在优选的脱矿程序中，适用于本申请的可植入组合物的骨材料经历酸脱矿步骤，随后进行脱脂/消毒步骤。将骨材料浸入酸中，随着时间的推移实现其脱矿。可以用于这一步骤的酸包括无机酸，如盐酸；和有机酸，如过乙酸、乙酸、柠檬酸或丙酸。通过调整处理时间、脱矿溶液的温度、脱矿溶液的浓度、处理过程中的搅拌强度，以及其它施加的力，如真空、离心机、压力，和如所属领域技术人员已知的其它因素，可以控制骨表面中脱矿的深度。因此，在各个实施例中，骨材料可以是完全脱矿、部分脱矿或表面脱矿的。

酸处理后，将骨用无菌注射用水冲洗，用缓冲剂缓冲到预定的最终pH值，然后用注射用水最终冲洗以去除残余量的酸和缓冲剂或用水洗涤以去除残余酸，从而提高pH。脱矿后，将骨材料浸入溶液中使其脱脂。优选的脱脂/消毒剂溶液是乙醇的水溶液，乙醇是脂质的良好溶剂，并且水是良好的亲水性载体，以使溶液更深地渗入骨中。乙醇水溶液还通过杀死营养微生物和病毒来对骨消毒。通常，在脱脂/消毒溶液中应存在至少约10到40重量％的水(即约60到90重量％的脱脂剂，如醇)以在最短时间内实现最佳的脂质去除和消毒。脱脂溶液的浓度范围是约60到85重量％的醇或约70重量％的醇。

另外，根据本申请，DBM材料可以立即用于制备植入物组合物，或者它可以在无菌条件下储存，有利地，在这种制备之前在临界点干燥状态下储存。在一个实施例中，骨材料可以保留其一些原始矿物质含量，使得组合物能够利用射线照相技术成像。

在各个实施例中，本申请还提供包含临界点干燥(CPD)纤维的骨基质组合物。DBM包括骨的胶原蛋白基质以及不溶于酸的蛋白质，包括骨形态生成蛋白(BMP)和其它生长因子。其可以配制成用作颗粒剂、凝胶剂、海绵材料或腻子，并且可以冷冻干燥以用于储存。用于防止疾病传播的灭菌程序可能会降低DBM中有益生长因子的活性。DBM提供初始的骨传导基质并展现出一定程度的骨诱导潜能，诱导来自周围组织的骨祖细胞的浸润和分化。

DBM制剂已被用于骨科医学多年以促进骨的形成。例如，DBM已被发现用于修复骨折、融合椎骨、进行关节置换手术以及治疗由于潜在疾病，如类风湿性关节炎引起的骨质破坏。DBM被认为通过骨传导和骨诱导过程促进体内骨形成。植入的DBM组合物的骨诱导作用被认为是由存在于分离的基于胶原蛋白的基质上的活性生长因子的存在引起的。这些因子包括TGF-β、IGF和BMP蛋白家族的成员。骨诱导因子的特定实例包括TGF-β、IGF-1、IGF-2、BMP-2、BMP-7、甲状旁腺激素(PTH)和血管生成因子。DBM制剂中也可能存在其它骨诱导因子，如骨钙蛋白和骨桥蛋白。DBM中还可能存在其它未命名或未发现的骨诱导因子。

在各个实施例中，本申请中所述的方法中提供的DBM是由经历临界点干燥的细长骨纤维制备。本申请中所用的细长CPD骨纤维通常表征为具有相对较高的平均长度与平均宽度比，也称为纵横比。在各个实施例中，细长骨纤维的纵横比是至少约50:1到至少约1000:1。这种细长骨纤维可以通过若干方法中的任一种，例如通过研磨或切削整个骨或骨的相对较大部分。

在其它实施例中，纤维的长度可以是至少约3.5cm，并且平均宽度可以是约20mm到约1cm。在各个实施例中，细长纤维的平均长度可以是约3.5cm到约6.0cm，并且平均宽度可以是约20mm到约1cm。在其它实施例中，细长纤维的平均长度可以是约4.0cm到约6.0cm，并且平均宽度可以是约20mm到约1cm。

在其它实施例中，细长纤维的直径或平均宽度例如不超过约1.00cm、不超过0.5cm或不超过约0.01cm。在其它实施例中，纤维的直径或平均宽度可以是约0.01cm到约0.4cm或约0.02cm到约0.3cm。

在另一个实施例中，纤维的纵横比可以是约50:1到约950:1、约50:1到约750:1、约50:1到约500:1、约50:1到约250:1或约50:1到约100:1。根据本公开的纤维的纵横比宜为约50:1到约1000:1、约50:1到约950:1、约50:1到约750:1、约50:1到约600:1、约50:1到约350:1、约50:1到约200:1、约50:1到约100:1或约50:1到约75:1。

在一些实施例中，碎片与纤维比是约90:10、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和/或10:90。在各个实施例中，表面脱矿的碎片与纤维比是约90:10、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和/或10:90。在一些实施例中，表面脱矿的碎片与完全脱矿的纤维的比率是约90:10、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和/或10:90。

在一些实施例中，DBM纤维的厚度是约0.5-4mm。在各个实施例中，DBM纤维的厚度是约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5和/或4mm。在各个实施例中，DBM纤维与DBM粉末的比率为约40:60到约90:10W/W、W/V或V/V。在一些实施例中，矿化骨纤维与DBM粉末比为约25:75到约75:25W/W、W/V或V/V。在各个实施例中，网状植入物或网袋70包含比为40:60到约90:10W/W、W/V或V/V的DBM纤维及矿化纤维。在一些实施例中，DBM纤维与DBM粉末比、矿化骨纤维与DBM粉末比和/或DBM纤维与矿化纤维比为5:95到约95:5W/W、W/V或V/V。在一些实施例中，DBM纤维与DBM粉末比、矿化骨纤维与DBM粉末比和/或DBM纤维与矿化纤维比为5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10和/或95:5W/W、W/V或V/V。

在一些实施例中，骨材料包含脱矿骨材料，其包含脱矿骨、纤维、粉末、碎片、三角棱柱、球体、立方体、圆柱形、碎屑或具有不规则或随机几何形状的其它形状。这些可以包括例如“基本上脱矿的”、“部分脱矿的”或“完全脱矿的”皮质和/或松质骨。这些还包括表面脱矿，其中骨构造的表面大体上脱矿、部分脱矿或完全脱矿，而骨构造的主体完全矿化。

在各个实施例中，骨移植材料包含完全DBM纤维和表面脱矿骨片。在一些实施例中，完全DBM纤维与表面脱矿骨片的比为5:95到约95:5纤维比碎片。在一些实施例中，完全DBM纤维与表面脱矿骨片的比为5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10和/或95:5纤维比碎片。在各个实施例中，完全DBM纤维的厚度为约0.5-4mm。在各个实施例中，完全DBM纤维的厚度为约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5和/或4mm。

在各个实施例中，纤维和/或粉末是表面DBM。在一些实施例中，纤维和/或粉末是表面DBM皮质同种异体移植物。在各个实施例中，表面脱矿涉及至少一定深度的表面脱矿。例如，同种异体移植物的表面脱矿可以是约0.25mm、0.5mm、1mm、1.5mm、2.0mm、2.5mm、3.0mm、3.5mm、4mm、4.5mm到约5mm。骨纤维和/或粉末的边缘可以进一步机械加工成任何形状或包括如凹槽、突起、凹陷等的特征以帮助改善贴合性并限制任何移动或微动，从而帮助融合和/或骨诱导发生。

为了制备成骨DBM，将一定量的纤维与生物相容性载体组合以得到脱矿骨基质。

通常将DBM干燥，例如通过冷冻干燥或溶剂干燥，以将DBM保存并维持在活性条件下以便植入。此外，认为这些过程中的每一个都会减少骨的总体表面积结构。可以理解的是，外表面的结构损坏会减小总体表面积。表面的物理改变和表面积的减小可能会影响细胞附着、迁移、增殖和分化。表面对生长因子的亲和力和从表面释放生长因子的动力学也可能有所改变。

因此，在一些实施例中，提供用于干燥骨以将骨储存并维持在活性条件下以便植入的方法，所述植入维持或增加骨的表面积。在一个实施例中，使用临界点干燥(CPD)技术处理骨基质，由此减少骨表面的破坏。尽管对临界点干燥进行了具体描述，但应理解，在替代实施例中，可以使用超临界点处理。在利用CPD的各个实施例中，在干燥到残余水分含量为大约15％或更少之后，骨表面上一定百分含量的胶原蛋白原纤维未变性。在一些实施例中，在干燥之后，骨基质具有大约8％或更少的残余水分含量。在一些实施例中，在干燥之后，骨基质具有大约6％或更少的残余水分含量。在一些实施例中，在干燥之后，骨基质具有大约3％或更少的残余水分含量。

样品的蒸发干燥和冷冻干燥可能导致表面结构变形和塌陷，从而导致表面积下降。不希望受特定理论束缚，认为这种变形和结构的发生是因为当一种物质穿过从液体到气体的边界时，所述物质挥发使得液体的体积减小。发生这种情况时，固-液界面处的表面张力会拉动液体所附着的任何结构。这种表面张力往往会使精细的表面结构破裂。这种损害可能是由表面张力对液体/气体界面的影响引起的。临界点干燥是通过基本上防止液/气界面出现而避免表面张力对液/气界面产生影响的技术。临界点或超临界干燥不穿过任何相边界，而是通过超临界区域，在这里气体和液体的区别不再适用。因此，使用临界点干燥脱水的材料不会受到破坏性表面张力。当达到液体的临界点时，可以从液体转变为气体而不会发生突然的状态变化。临界点干燥可以与骨基质一起用于从液体到干燥气体的相变，而不受表面张力的影响。因此，使用临界点干燥脱水的骨可以保留或增加至少一些表面结构并因此增加表面积。

在一些实施例中，使用二氧化碳进行临界点干燥。不过，也可以使用其它介质，如氟利昂(Freon)，包括氟利昂13(氯三氟甲烷)。通常，适用于超临界干燥的流体包括二氧化碳(临界点在7.39MPa下是304.25K或在1072psi下是31.1℃或31.2℃和73.8巴)和氟利昂(在3.5-4MPa下是约300K或在500-600psi下是25到30℃)。一氧化二氮具有与二氧化碳类似的物理行为，但在其超临界状态下是一种强有力的氧化剂。超临界水也是一种强大的氧化剂，部分原因是其临界点出现在如此高的温度(374℃)和压力(3212psi/647K和22.064MPa)下。

在一些实施例中，骨可以在临界点干燥之前预处理以去除水。因此，根据一个实施例，使用二氧化碳在(或超过)其临界点状态干燥骨基质。脱矿后，可以将骨基质样品(在水中)脱水以去除残余水含量。例如，通过使用一系列梯度乙醇溶液(例如含20％、50％、70％、80％、90％、95％、100％乙醇的去离子水)可以获得这种脱水。在一些实施例中，可以自动化方式完成用梯度系列的乙醇溶液或醇渗透组织。例如，可以使用压力和真空来加速渗透到组织中。

制造方法

在如图10所示的各个实施例中，提供一种通过使用3D打印装置10制造中空结构，如网状植入物或网袋70的计算机实施方法200。在一些实施例中，所述方法包括用于向计算机处理器102输入指令以执行制造的的步骤210；用于使打印表面、基座和打印头相互对齐的步骤220；用于将材料沉积到打印表面上的步骤230；用于旋转打印表面并移动基座以形成网状图案的步骤240；和用于在打印表面上固化材料的步骤250；用于3D打印具有可通过开口进入的隔室的网状植入物或网袋70的步骤251；用骨材料填充隔室的步骤252；3D打印用于将骨材料包封在网状植入物或网袋70的隔室中的覆盖物的步骤253；以及用于移出3D形成并经覆盖的植入物或网袋70的步骤260。在一些实施例中，所述方法包括：以交替的顺时针和逆时针方向旋转打印表面，将材料从打印头喷射到打印表面以制得具有交替的顶峰和脊峰的波状图案的细线，并且使打印头旋转一定的角距离以在打印表面上形成多个互连细线。

在一些实施例中，提供一种用于制造中空结构的方法，所述方法包括提供具有工作台14、基座16和打印表面12的3D打印机10。在各个实施例中，打印表面12可围绕旋转轴旋转。基座16被配置成平面移动。打印表面12与工作台14固定地安置，使得基座16的横向移动会引起打印表面12横向移动。在一些实施例中，基座16可在x-y平面内移动并且可沿x轴和y轴横向移动，以精确定位打印表面12。如本文所论述，基座16的移动允许打印表面12相对于延伸轴20定位，以便于将材料沉积到打印表面12上。3D打印装置10还包括打印头30以将材料40沉积到打印表面12上。沉积材料40包括用于制造网孔的材料(例如生物可降解聚合物等)。

在其它实施例中，处理器102接收有关制造网状植入物或网袋70的指令。用户可以将指令直接输入到3D打印装置10中，或者可以将指令输入到与处理器102联通的外部计算机中。处理器102引导基座16、打印表面12和打印头30相对于彼此移动。处理器102还引导材料40从打印头30施加到打印表面12上。

根据各个方面，用户用合适的材料40装载与打印头30连通的材料储存器(未示出)。材料可以呈粉末形式、颗粒形式、凝胶形式或固体形式。处理器102将打印表面12和一个或多个打印头30相对于彼此移动就位。一旦定位，打印头30开始将材料40沉积到打印表面12上。在一些实施例中，当打印表面12沿着x-y平面旋转和/或横向移动时，打印头30连续沉积材料40。在一些实施例中，打印表面12沿顺时针和逆时针方向旋转，同时基座16横向移动以形成波形细线72。可以调节旋转角度以赋予每条形成的细线72以柔性和可拉伸性。例如，波长较短的细线72将能够比波长较长的细线72拉伸得长。在一些实施例中，处理器102引导打印表面12的旋转和基座16的横向移动以赋予网状植入物或网袋70在其整个长度上均一的可拉伸性。在一些实施例中，根据手术应用的需要，处理器102引导打印表面12的可变旋转和基座16的横向移动，以使得网状植入物或网袋70包括可拉伸性增加的区域。

将基座16、打印表面12和打印头30相对于彼此移动以及材料40施加到打印表面12上重复多次，使得细线72包围打印表面12的表面。也就是说，每当具有波状形状的细线被施加到打印表面12时，类似的细线72被施加到邻近第一条细线的打印表面12。在一些实施例中，细线72彼此相邻地挤出，使得第一细线72的顶峰被挤出以接触相邻的第二细线72的脊峰。在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以完全由具有这种构造的细线72形成。

在一些实施例中，打印头30将粉末形式的材料40沉积到打印表面12上。材料40必须被烧结和/或熔融以形成细线72。在一些实施例中，如激光器60之类的辐射源可以与打印头30结合使用。处理器102引导激光器60聚焦在打印头30附近沉积了材料40的点上。处理器102还根据指令在期望的时间间隔期间向激光器60供电，以防止对网状植入物或网袋70和/或打印表面12造成不必要的损坏。也就是说，激光器60将发射光束，同时烧结材料40以形成细线72，但是当打印表面12相对于打印头30被重新定位时将不会发射光束。一旦完成了所有所需的烧结，就可以从打印表面12上刷掉任何多余的材料40，将其丢弃或再循环。

在一些实施例中，可以通过使用如图1所示的加热单元50来烧结材料40。加热单元50向打印表面12提供能量，以使得粉末状材料40熔融并模制在一起。可以提供一定量的热量使得材料40在与打印表面12接触后迅速熔融。

在一些实施例中，使用温度控制单元50来加热或冷却打印表面12以移出网状植入物或网袋70。在一些实施例中，打印表面12可以从3D打印装置10移出并浸没在溶剂中以松开并移出网状植入物或网袋70。

如图9所示，示出了用于制造中空结构，如网状植入物或网袋70的计算机实施方法。在第一步骤110中，用户或设计者生成要用3D打印机创建的物体或3D数字模型的虚拟图像，例如包括一定虚拟体积的用于将骨材料包封在其中的隔室的网状植入物或网袋70和一定虚拟深度、厚度和体积的网状植入物或网袋70，以及被配置成用于包封网状植入物或网袋70的隔室的覆盖物。计算机可以产生覆盖物的虚拟3D图像，包括要打印的覆盖物的虚拟体积、长度和宽度。可商购的CAM软件可以将医疗植入物的CAD绘图/设计制成计算机代码(例如g代码)。这一代码被发送到所述装置并且控制器控制所述装置，和打印头中材料的装载；材料的加热和冷却温度和时间；激光器发射时间；打印表面、打印头、工作台的旋转、旋转速度；打印表面、打印头和工作台的横向移动，以及其它参数。控制器装置基于3D数字模型由材料或在材料中创建医疗植入物。在一些实施例中，基于预期骨修复部位的3D图像生成网状植入物或网袋70的3D数字模型。骨修复部位的3D图像可以通过使用(i)一个或多个X射线图像；(ii)计算机辅助设计(CAD)程序；(iii)锥束成像装置；(iv)计算机断层摄影(CT)扫描装置；(v)磁共振成像(MRI)；或(vi)3D激光照相机或其组合来获得。

在第二步骤112中，处理器102计算X、Y、Z和A1轴。所述装置采用笛卡尔坐标系(X，Y，Z)来进行3D运动控制并且采用第4轴(A1)来相对于打印头30旋转打印表面(例如360度)。植入物可以在计算机中用CAD/CAM程序虚拟设计在计算机显示器上。用户将特定参数输入计算机，然后按下显示器上的打印以开始3D打印制造。计算机逻辑用针对以下的指令对计算机进行编程：用材料40装载打印头30；来自打印头30的聚合物的施加和厚度；装置的加热和冷却温度和时间；激光发射时间；旋转；打印表面12、打印头30和/或工作台14的旋转速度；和/或打印表面12、打印头30和/或工作台14的横向移动以及根据所接收的指令的其它参数。控制器装置使打印头30位于适当的X，Y，Z坐标处来进行3D运动控制，并且采用第4轴(A1)来相对于打印头30旋转打印表面(例如360度、180度、120度)以便由材料40或在材料40中制造医疗植入物。在打印表面12的全部或一部分上产生医疗植入物之后，其将具有通常大于打印表面12的直径或厚度的隔室或中空区域，并且可以通过啮合打印表面12的工具移出。在一些实施例中，装置可以具有用于在将植入物从打印表面12移出之前、期间或之后蚀刻、成形和/或干燥植入物的工具。

在第三步骤114中，处理器102通过计划打印表面12和打印头30的协调来计算聚合物施加位置和速度。在一些实施例中，当前装置不是通过在连续层中打印材料来制造植入物装置以形成植入物。在第四步骤116和第五步骤118中，处理器102计算打印表面12的旋转以及打印表面12和打印头30的横向和/或向后和向前移动。在一些实施例中，当打印表面12相对于打印头30和工作台14顺时针和/或逆时针旋转360度时，本申请的打印表面12具有从打印头30连续分配到打印表面12上的聚合物，和/或在一些实施例中，打印表面12可以根据从计算机接收的指令沿向前、横向和/或向后的方向移动，从而形成用于制造医疗植入物(例如网袋或网状植入物70)的细线72。在一些实施例中，本申请的打印表面12具有安置在其上的热敏聚合物，然后打印头30接收指令以加热待去除的表面区域(例如通过激光、加热元件等)。以这种方式，通过去除聚合物的加热部分来制造聚合物的细线并且留在打印表面12上的是用于植入物的细线72。打印表面12相对于打印头30和工作台14顺时针和/或逆时针旋转360度，和/或在一些实施例中，打印表面12可以根据从计算机接收到的指令沿向前、横向和/或向后的方向移动，从而当聚合物的其余部分从打印表面12去除时，形成用于制造医疗植入物(例如网状植入物或网袋70)的细线72。

在一些实施例中，当打印表面12相对于打印头30和工作台14顺时针和/或逆时针旋转360度时，本申请的打印表面12具有以干粉形式从打印头30连续分配到打印表面12上的聚合物，和/或在一些实施例中，打印表面12可以根据从计算机接收的指令沿向前、横向和/或向后的方向移动，从而形成用于制造医疗植入物(例如网状植入物或网袋70)的细线。在施加粉末(所述粉末可以由打印头30从储存器中施加)后，打印头30(例如激光器或与其耦接的加热元件)可以加热粉末聚合物并形成用于医疗植入物的细线。

基于上述计算，处理器102在步骤120中计算制造医疗植入物将要花费的预计时间量。在随后的步骤122中，处理器102计算经打印的医疗装置干燥将会花费的时间量。在一些实施例中，施加到打印表面12的材料40是温度敏感的并且通过加热或冷却来干燥和/或固化。在一些实施例中，处理器120引导温度控制单元50加热或冷却打印表面12。在一些实施例中，处理器120引导激光器60将其光束聚焦在施加到打印表面12的材料40上以烧结和固化材料40。

在步骤124中，由处理器102计算的数据被存储在存储器100中用于随后的实施。在一些实施例中，处理器102将计算的数据处理和组织于存储器100中。在一些实施例中，处理器100包括值确定逻辑、开发逻辑、安全逻辑和/或分析逻辑。在一些实施例中，处理器102用从用户接收的任何新计算数据来更新存储器100。在一些实施例中，存在存储指令的计算机可读存储介质，所述指令在由计算机执行时使计算机显示供用户输入、查看和编辑用于制造植入物的一些或全部特征的选项，包括用材料40装载打印头30；材料40的加热和冷却温度和时间；激光60发射时间；旋转角度；打印表面12、打印头30和/或工作台14的旋转速度；打印表面12、打印头30和工作台14的横向移动；以及其它参数。控制器装置通过从计算机接收的指令由材料40或在材料40中形成医疗植入物。所述装置采用笛卡尔坐标系(X，Y，Z)来进行3D运动控制并且采用第4轴(A1)来相对于打印头30旋转打印表面12(例如360度)。

在最后的步骤126中，用户输入命令以将所存储的数据发送到打印机以创建医疗装置。用户将特定参数输入计算机，然后按下显示器上的打印以开始3D打印制造。计算机逻辑使计算机执行用材料40装载打印头30；装置的加热和冷却温度和时间；激光60发射时间；旋转；打印表面12、打印头30和/或工作台14的旋转速度；和/或打印表面12、打印头30和/或工作台14的横向移动；以及其它参数。控制器装置使打印头30位于适当的X，Y，Z坐标处来进行3D运动控制，并且采用第4轴(A1)来相对于打印头30旋转打印表面12(例如360度、180度、120度)以便由材料40或在材料40中制造医疗植入物。

图11是制造具有用于包封骨材料的隔室的网状植入物或网袋70的计算机实施方法的方法700的代表性步骤的流程图。在各个实施例中，所述方法包括步骤701，其用于获得植入物位置或骨修复部位的3D图像，包括骨修复部位或植入物的表面形态或植入物位置。步骤701可以通过使用获得3D图像的多种已知技术来完成，包括(但不限于)(i)一个或多个X射线图像；(ii)计算机辅助设计(CAD)程序；(iii)锥束成像装置；(iv)计算机断层摄影(CT)扫描装置；(v)磁共振成像(MRI)；或其组合。在步骤702中，可以将步骤701中所获得的图像输入到合适的数字数据处理器中以创建定制骨材料网状植入物或网袋70的3D模型，其具有将骨材料包封在网状植入物中的隔室。在步骤703中，供应保持脱矿骨粒和/或纤维的生物活性并具有承载结构的成骨材料以形成可用于步骤704和705中的墨。在步骤704中，3D打印机可首先校验以确定最后一层是否已打印出所需的全部层，进而制造定制的网状植入物或网袋70。

这些层可能已通过可在数字数据处理装置上操作的编程模块提供，并且可能为定制网状植入物或网袋70的3D模型，其简化为以可产生所需网状植入物或网袋70的校正次序打印的相连片层。

如果尚未打印出最后一层，那么在步骤705中，3D打印机可打印下一层。这可以例如通过以光栅方式移动打印喷嘴，在所需处沉积墨来完成。在灭菌环境中进行印刷。

在步骤706中，在3D打印机已经打印出构成定制网状植入物或网袋70的全部所需层后，可使网状植入物或网袋70经历后打印处理。这一后处理步骤可例如包括如(但不限于)以下的动作：溶解出蔗糖晶体(如果存在)以提供多孔结构和对定制移植骨进行灭菌。

在步骤707中，经3D打印的定制骨网状植入物或网袋70可在其中存在的中空隔室中用骨材料填充达到如由传感装置指示的所期望水平。在步骤708中，通过3D打印配置成用于封闭网状植入物或网袋70隔室的覆盖物来包封网状植入物或网袋70隔室的开口。计算机将基于所生成的3D数字模型打印覆盖物。其将被配置成覆盖网状植入物。填充步骤可手动或自动化进行。

在步骤709中，移出3D形成的经覆盖的网状植入物或网袋70并可现插入到患者的预期骨修复部位处。

可使用任何合适方法来将骨材料装载到网状植入物或网袋70中。在一些实施例中，可将骨材料舀入网状植入物或网袋70中；使用镊子放入网状植入物或网袋70体中；使用注射器(存在或不存在针头)装入网状植入物或网袋70中；或以任何其它合适的方式(包括使用自动化)插入到网状植入物或网袋70中。

关于放置，可以将物质提供于网状植入物或网袋70中并放入体内，例如骨缺损处。在一个实施例中，通过将网状植入物或网袋70放置于导管或管状插入件中并用所述导管或管状插入件递送网状植入物或网袋70而将网状植入物或网袋70放于体内。具有提供于其中的物质的网状植入物或网袋70可以是可操纵的，以使得其可以与柔性导引仪器一起用于例如微创脊椎手术。举例来说，在XLIF、TLIF或其它手术期间，可将骨植入物向下引入管状牵开器或瞄准镜。

在临床用途中，包含网状植入物或网袋70及递送物质的递送系统可用于任何类型的脊柱融合手术中，包括例如后外侧融合、椎间体融合(任何类型)、关节突融合、棘突融合、仅前路融合(anterior only fusion)或其它融合手术。此类脊椎手术的实例包括后路腰椎椎间体融合(PLIF)、前路腰椎融合(ALIF)或后路颈椎或颈椎椎间体融合方法。在一些实施例中，网状植入物或网袋70适用于TLIF、ALIF或XLIF手术，可为管状的并且具有长度为大约2.5cm并且宽度为大约0.5cm的尺寸。在其它ALIF手术中，可使用大约1cm×1cm的网状植入物或网袋70。在各个实施例中，网状植入物或网袋70可为管状的并且可具有长为大约5mm到大约10mm并且宽为大约0.5cm到1cm的尺寸。在其它实施例中，可以将网状植入物或网袋70(具有或不具有装载的物质)放于笼状物中例如用于椎间体融合。

在一些实施例中，经3D打印的网状植入物或网袋70可预填充有用于递送的物质，并且其它隔室可以是空的以由外科医生来进行填充。在一些实施例中，3D网状植入物或网袋70包含第一和第二隔室。在其它实施例中，3D网状植入物或网袋70的第一和第二隔室彼此连通。在若干实施例中，一个隔室可以经骨填充，而3D网状植入物或网袋70的另一个隔室不经骨填充。在各个实施例中，当移植体内时，经3D打印的无缝网状植入物或网袋70与周围骨轮廓相符。

网状植入物或网袋70可用于任何合适的应用中。在一些实施例中，网状植入物或网袋70可用于愈合椎骨压缩骨折、椎间体融合、微创手术、后外侧融合、成人或小儿脊柱侧凸的校正、治疗长骨缺损、骨软骨缺损、牙槽嵴增高(ridge augmentation)(牙齿/颅颌面(craniomaxillofacial)，例如缺齿患者)、下创伤板(beneath trauma plate)、胫骨坪缺损、填充骨囊肿、伤口愈合、创伤周围、整形(美容/塑形/再造外科手术)等中。网状植入物或网袋70可以经由通过小切口放置、经由通过管递送或其它手段用于微创手术中。可以根据递送条件方面的约束设计尺寸和形状。

在一些实施例中，网状植入物或网袋70具有足够柔性以使得其在被移植到骨缺损处、骨缺损附近或骨缺损中之前可以自身折叠。

如所公开的使用网状植入物或网袋70的示例性应用为脊柱融合。在临床用途中，网状植入物或网袋70及递送物质可用于桥接相邻或连续椎骨体的横突之间的间隙。网状植入物或网袋70可用于桥接两个或大于两个脊柱运动节段。网状植入物或网袋70包围待移植的物质，并且含有提供聚焦于愈合体内活动的物质。

通常，可以将网状植入物或网袋70施加到预先存在的缺损处以产生通道或施加到经调节的缺损处。因此，举例来说，可以在骨中形成通道，或可以对预先存在的缺损进行切割以形成通道以用于接收网状植入物或网袋70。网状植入物或网袋70可以被配置成用于与通道或缺损相匹配。在一些实施例中，可选择网状植入物或网袋70的构造以与通道相匹配。在其它实施例中，可形成通道或可扩张或改变缺损以反映网状植入物或网袋70的构造。网状植入物或网袋70可以被放置在缺损或通道中，并且任选地，使用附接机构连接。

在各个实施例中，提供一种用于制造网状植入物或网袋70的计算机系统，所述网状植入物或网袋70具有将骨材料包封在网状植入物或网袋70中的隔室。计算机系统包含编码于计算机中用于以下的逻辑：(i)产生具有隔室的网状植入物或网袋70的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于将骨材料包封在其中的隔室和一定虚拟深度、厚度和体积的网状植入物或网袋70以及配置成用于封闭网状植入物或网袋70的隔室的覆盖物；(ii)指示耦接到计算机系统的3D打印机基于3D数字模型产生网状植入物或网袋70；(iii)用一定量的骨材料填充网状植入物或网袋70的隔室；和(iv)指示3D打印机产生用于将骨材料包封在网状植入物或网袋70的隔室中的覆盖物。

在一些实施例中，用于制造网状植入物的计算机系统产生网状植入物的虚拟3D图像的图像。根据其它方面，用于制造网状植入物的计算机系统包含供授权用户输入、显示、编辑和/或传送经覆盖的网状植入物的3D虚拟图像的用户界面。

在多个实施例中，用于制造网状植入物或网袋70的计算机系统包含至少一个传感构件、存储构件、3D打印机和输入装置，各自耦接到处理器并彼此耦接，所述处理器还耦接到用于供授权用户访问的显示器装置。在其它方面，本申请的用于制造网状植入物或网袋70的计算机系统提供无缝并且无拐角的网状植入物或网袋70。

根据其它方面，计算机系统所利用的网状植入物或网袋70的3D数字模型是基于预期骨修复部位的3D图像生成。在一些方面，3D打印机使用成骨材料，所述成骨材料包含(i)天然网状材料，包含丝或细胞外基质(包括脱矿骨基质、韧带、肌腱组织)或丝-弹性蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白、纤维素、壳聚糖、藻酸盐、含羟磷灰石的陶瓷；(ii)可再吸收的合成聚合材料，包含聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、聚对二氧环己酮、聚乙烯醇(PVA)、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚羟基烷酸酯(聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯以及共聚物)、多糖、聚羟基烷酸酯、聚乙交酯-共-己内酯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)；或(iii)包含以下的聚合物：聚亚烷基、聚酰胺、聚酯、poly(glaxanone)、聚(原酸酯)、聚(吡咯酸)、聚(磷腈)或碳纤维、金属纤维、聚醚醚酮(PEEK)、非可再吸收聚氨基甲酸酯、聚醚、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯或特富龙(Teflon)。在若干方面，计算机系统还含有编码用于计算机以指示3D打印机用骨材料填充网状植入物或网袋70的隔室的逻辑，所述骨材料可以包括(i)完全脱矿骨纤维和表面脱矿骨片；(ii)完全脱矿骨纤维和表面脱矿骨片形成脱矿骨基质；或(iii)包含比率为约25:75到约75:25的完全脱矿骨基质纤维和表面脱矿骨片的脱矿骨基质材料。

在其它实施例中，本申请还提供一种递送系统，包含具有用于包封骨材料的隔室的无缝网状植入物或网袋70，所述无缝网状植入物或网袋70通过使用耦接到计算机的3D打印机制得，所述计算机经编程用于(i)产生具有隔室的网状植入物或网袋70的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于将骨材料包封在其中的隔室和一定虚拟深度、厚度和体积的网状植入物或网袋70以及配置成用于封闭网状植入物或网袋70的隔室的覆盖物；(ii)指示耦接到计算机系统的3D打印机基于3D数字模型产生网状植入物或网袋70；(iii)用一定量的骨材料填充网状植入物或网袋70的隔室；和(iv)指示3D打印机产生用于将骨材料包封在网状植入物或网袋70的隔室中的覆盖物。在各个方面中，无缝网状植入物或网袋70为生物可降解的聚合物袋。

虽然已参考优选实施例描述本发明，但是所属领域的技术人员应认识到，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可在形式和细节上作出改变。

Claims (20)

1.一种制造网状植入物的计算机实施方法，所述网状植入物具有将骨材料包封在所述网状植入物中的隔室，所述方法包含：

产生具有所述隔室的所述网状植入物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的所述隔室以将所述骨材料包封在其中和一定虚拟深度、厚度和体积的所述网状植入物；

产生配置成用于封闭所述网状植入物的隔室的覆盖物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于封闭所述网状植入物的隔室的所述覆盖物和一定虚拟深度和厚度的用于封闭所述网状植入物的隔室的所述覆盖物；

指示耦接到计算机的3D打印机基于所述网状植入物的3D数字模型产生所述网状植入物；

用一定量的所述骨材料填充所述网状植入物的隔室；并且

指示所述3D打印机基于用于将所述骨材料包封在所述网状植入物的隔室中的所述覆盖物的3D数字模型产生所述覆盖物。

2.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中所述网状植入物是无缝的。

3.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中基于预期骨修复部位的3D图像生成所述网状植入物的3D数字模型。

4.根据权利要求3所述的计算机实施方法，其中所述3D图像通过以下获得：(i)一个或多个X射线图像；(ii)计算机辅助设计(CAD)程序；(iii)锥束成像装置；(iv)计算机断层摄影(CT)扫描装置；(v)磁共振成像(MRI)或其组合。

5.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中所述3D打印机使用(i)保持脱矿骨粒和/或纤维的生物活性并具有承载强度的成骨材料，或(ii)包含以下的所述成骨材料：(a)天然网状材料，包含丝；或细胞外基质，包括脱矿骨基质、韧带、肌腱组织；或丝-弹性蛋白；弹性蛋白；胶原蛋白；纤维素；明胶；壳聚糖；藻酸盐；含羟磷灰石的陶瓷；(b)可再吸收的合成聚合材料，包含聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、聚对二氧环己酮、聚乙烯醇(PVA)、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚羟基烷酸酯(聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯以及共聚物)、多糖、聚羟基烷酸酯、聚乙交酯-共-己内酯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)；或(c)包含以下的聚合物：聚亚烷基、聚酰胺、聚酯、poly(glaxanone)、聚(原酸酯)、聚(吡咯酸)、聚(磷腈)或碳纤维、金属纤维、聚醚醚酮(PEEK)、非可再吸收聚氨基甲酸酯、聚醚、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯或特富龙(Teflon)。

6.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中所述骨材料包含自体移植物、同种异体移植物、脱矿骨基质纤维、脱矿骨片或其组合。

7.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中所述骨材料包含(i)完全脱矿骨纤维和表面脱矿骨片；或(ii)比率为约25:75到约75:25的完全脱矿骨基质纤维和表面脱矿骨片。

8.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中所述网状植入物包含生物活性剂，所述生物活性剂包括蛋白质、碳水化合物、脂质、胶原蛋白、同种异体移植骨、自体移植骨、磷酸三钙、羟磷灰石、生长和分化因子、生长因子的载体、组织的生长因子提取物、脱矿骨基质、骨髓抽吸液、脂质源性或骨髓源性成体干细胞浓缩物、脐带源性干细胞、来自成骨或软骨谱系的定型或部分定型细胞、抗微生物剂、抗生素、他汀类或其组合。

9.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中所述网状植入物包含第一和第二隔室，(i)所述第一和第二隔室彼此连通；(ii)经3D打印的所述网状植入物的一个隔室未经填充；或(iii)当植入体内时，经3D打印的所述网状植入物与周围骨轮廓相符。

10.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中所述网状植入物在置放于骨缺损部位处之前包含约1×10²到约6×10⁵达因/平方厘米的弹性模量，并且在置放于骨缺损部位处之后包含约1×10²到约6×10⁵达因/平方厘米的弹性模量。

11.一种用于制造网状植入物的计算机系统，所述网状植入物具有将骨材料包封在所述网状植入物中的隔室，所述计算机系统包含编码于所述计算机中用于以下的逻辑：(i)产生具有所述隔室的所述网状植入物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于将所述骨材料包封在其中的所述隔室和一定虚拟深度、厚度和体积的所述网状植入物；(ii)产生配置成用于封闭所述网状植入物的隔室的覆盖物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于封闭所述网状植入物的隔室的所述覆盖物和一定虚拟深度和厚度的用于封闭所述网状植入物的隔室的所述覆盖物；(iii)指示耦接到所述计算机系统的3D打印机基于所述网状植入物的3D数字模型产生所述网状植入物；(iv)用一定量的所述骨材料填充所述网状植入物的隔室；和(v)指示所述3D打印机基于用于将所述骨材料包封在所述网状植入物的隔室中的所述覆盖物的3D数字模型产生所述覆盖物。

12.根据权利要求11所述的计算机系统，其中所述计算机系统产生所述网状植入物的虚拟3D图像的图像。

13.根据权利要求12所述的计算机系统，其中所述计算机系统包含供用户输入、显示、编辑和/或传送经覆盖的所述网状植入物的3D虚拟图像的用户界面。

14.根据权利要求11所述的计算机系统，其中所述计算机系统包含至少一个传感构件和输入装置，各自耦接到处理器并彼此耦接，所述处理器还耦接到用于供授权用户访问的显示器装置。

15.根据权利要求11所述的计算机系统，其中所述网状植入物是无缝的。

16.根据权利要求11所述的计算机系统，其中基于预期骨修复部位的3D图像生成所述网状植入物的3D数字模型。

17.根据权利要求11所述的计算机系统，其中所述3D打印机含有用于打印所述网状植入物的材料，包括(i)丝、脱矿骨基质、韧带组织、肌腱组织、或丝-弹性蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白、纤维素、明胶、壳聚糖、藻酸盐、含羟磷灰石的陶瓷或其组合；或(ii)可再吸收的合成聚合材料，包含聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、聚对二氧环己酮、聚乙烯醇(PVA)、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚羟基烷酸酯(聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯以及共聚物)、多糖、聚羟基烷酸酯、聚乙交酯-共-己内酯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)；或(iii)包含以下的聚合物：聚亚烷基、聚酰胺、聚酯、poly(glaxanone)、聚(原酸酯)、聚(吡咯酸)、聚(磷腈)或碳纤维、金属纤维、聚醚醚酮(PEEK)、非可再吸收聚氨基甲酸酯、聚醚、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯或特富龙。

18.根据权利要求11所述的计算机系统，其中所述骨材料包含(i)完全脱矿骨纤维和表面脱矿骨片；或(ii)比率为约25:75到约75:25的完全脱矿骨基质纤维和表面脱矿骨片。

19.一种递送系统，包含具有用于包封骨材料的隔室的无缝网状植入物，所述无缝网状植入物通过使用耦接到计算机的3D打印机来制得，所述计算机经编程用于(i)产生具有所述隔室的所述网状植入物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于将所述骨材料包封在其中的所述隔室和一定虚拟深度、厚度和体积的所述网状植入物；(ii)产生配置成用于封闭所述网状植入物的隔室的覆盖物的3D数字模型，所述3D数字模型包括一定虚拟体积的用于封闭所述网状植入物的隔室的所述覆盖物和一定虚拟深度和厚度的用于封闭所述网状植入物的隔室的所述覆盖物；(iii)指示耦接到所述计算机系统的3D打印机基于所述网状植入物的3D数字模型产生所述网状植入物；(iv)用一定量的所述骨材料填充所述网状植入物的隔室；和(v)指示所述3D打印机基于用于将所述骨材料包封在所述网状植入物的隔室中的所述覆盖物的3D数字模型产生所述覆盖物。

20.根据权利要求19所述的递送系统，其中所述网状植入物为生物可降解的聚合物袋。