CN108700592A - 新表位的迭代发现及其适应性免疫疗法和方法 - Google Patents
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Abstract
考虑的癌症治疗包括从治疗后或连续轮的免疫治疗和/或化疗之间患者的各种活检部位进行患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位的递归分析以通知进一步的免疫治疗。递归分析优选包括各种新表位属性至如此鉴定治疗相关新表位。
Description
本申请要求于2015年10月12日提交的序列号为62/240482的美国临时申请的优先权，其通过引用并入本文。
技术领域
本发明的领域是肿瘤疾病的免疫治疗性治疗，特别是转移性癌症的免疫治疗性治疗。
背景技术
背景描述包括对理解本发明可能有用的信息。其并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者明确或暗示引用的任何出版物是现有技术。
本文中的所有出版物通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。当并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用并且该参考文献中对该术语的定义不适用。
癌症治疗，特别是个性化的癌症治疗已经越来越成为许多患者的可行选择。然而，尽管治疗方法得到了改善，复发仍然没有得到成功管理，可能导致预期结果不尽如人意。除了其他原因，肿瘤异质性(参见例如WO 2015/164560)显著减少会导致治疗成功的合适抗原选择的机会。此外，如WO 2014/058987中所述，许多肿瘤随着时间克隆发展不同转移并因此可以不被免疫治疗所靶向。更进一步，用其他非免疫治疗药物治疗将在大多数情况下会与免疫治疗性药物治疗发生干扰。
因此，尽管本领域已知用于免疫治疗的各种癌症治疗选择，但仍然需要有助于改善癌症免疫治疗中治疗结果的系统和方法。
发明内容
发明人已经发现，通过来自多个部位并且优选不同时间点的新表位分析引导的癌症的递归治疗显著更可能抑制或甚至消除癌症的复发。在特别优选的方面，从患者的原发肿瘤、淋巴结和转移灶取得活检，并且对这些样品中的每一个进行组学分析以获得适用于用免疫学组合物(例如抗体、synbody、修饰的NK细胞、T细胞、重组病毒等)治疗的新表位的患者特异性、肿瘤特异性和位置特异性信息。然后使患者进行免疫治疗和任选(低剂量)化疗，并且后续进一步从相同和/或新部位取得活检以监测携带或展示这些表位的癌细胞的存在、或增加或降低以及鉴定这些部位的新的新表位。然后调整免疫和/或化疗治疗以进一步治疗患者。
在本发明主题的一个方面，发明人考虑了对诊断患有肿瘤的患者进行引导免疫治疗的方法。在特别优选的方法中，接收患者第一位置和第二位置的肿瘤细胞的组学数据，并且组学数据用于分别确定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的新表位。在另一步骤中，使用组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和/或途径属性中的至少一个(或至少两个、或至少三个、或至少四个)来鉴定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的治疗相关新表位。使用治疗相关的新表位产生免疫治疗组合物，然后将免疫治疗组合物施用于患者。
尽管在某些方面患者可以是从未经历治疗的患者，患者也可以先前接收用初始免疫治疗组合物的治疗，所述初始免疫治疗组合物可以与所产生的免疫治疗组合物不同也可以不与所产生的免疫治疗组合物不同。最典型地，第一位置将是原发肿瘤而第二位置可以是局部区域(locoregional)转移、远处转移、淋巴结或循环系统(例如，其中肿瘤细胞是循环肿瘤细胞)。
进一步通常优选的是，通过针对匹配的正常组学数据进行过滤和/或针对患者的HLA型过滤来确定相应的新表位。关于组属性，可以考虑这样的属性可以是独特新表位、共有新表位和/或克隆性状态，位置属性可以是原发肿瘤位置、转移位置和/或循环系统，以及功能属性可能是司机突变或乘客突变。代谢属性可以是药物耐受或增加的糖酵解，并且途径属性可以是生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和/或信号传导途径使用中的漂移。
此外，考虑了合适的免疫治疗组合物包括编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞。为了继续靶向新的新表位，进一步考虑了以下步骤：(a)接收第一位置和第二位置的肿瘤细胞的组学数据，(b)使用组学数据确定各自的新表位，(c)鉴定治疗相关新表位，以及(d)使用治疗相关新表位产生免疫治疗组合物，可反复进行以由此产生升级的免疫治疗组合物。
因此，并且从不同的角度来看，本发明人还考虑了针对患有癌症的患者优化免疫治疗的方法，其包括接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗前新表位序列信息的步骤，以及接收第一位置和第二位置中的至少一个位置的肿瘤细胞的治疗后新表位序列信息的另一步骤。如上所述，治疗前和治疗后新表位序列信息中的每一个优选具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和/或途径属性；在又一步骤中,基于治疗前和治疗后新表位序列信息的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和/或途径属性鉴定升级的治疗相关新表位。然后使用升级的治疗相关新表位产生升级的免疫治疗组合物，并将该升级的免疫治疗组合物施用于患者。
最典型地，第一位置是原发肿瘤，第二位置局部区域转移、远处转移、淋巴结或循环系统。例如，前和后新表位序列信息来自第一位置和第二位置的肿瘤细胞，并且升级的治疗相关新表位可以基于治疗前和后新表位序列信息的组属性、位置属性和功能属性中的至少两个。如上所述，通常优选组属性可以是独特新表位、共有新表位或克隆性状态，位置属性可以是原发肿瘤位置、转移位置或循环系统，并且功能属性可以是司机突变、乘客突变、生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变或激素信号传导途径中的突变。同样，通常优选免疫治疗组合物可以是编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体或用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体。
因此，本发明人还考虑了对诊断患有肿瘤的患者改善治疗的方法。优选方法包括接收患者的肿瘤细胞的多个第一组学数据的步骤，其中从至少两个不同位置的肿瘤细胞获得第一组学数据。在进一步的步骤中，从第一组学数据确定升级的患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位，各自具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个，和这些新表位后续用于产生患者特异性免疫治疗组合物。在又一步骤中，接收患者的肿瘤细胞的多个第二组学数据，其中从至少两个不同位置的肿瘤细胞获得第二组学数据，并且其中在用患者特异性免疫治疗组合物治疗患者之后获得第二组学数据。再一次，从第二组学数据确定升级的患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位，各自具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和/或途径属性中的至少一个，和这些升级的新表位用于产生升级的患者特异性免疫治疗组合物。
关于第一位置和第二位置、属性和患者特异性免疫治疗组合物，应用与上面提供的相同的考虑。此外，通常考虑了患者特异性免疫治疗组合物和升级的患者特异性免疫治疗组合物是选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组的不同实体。
本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将从以下对优选实施方案的详述以及附图中变得更加明显，附图中相同的附图标记表示相同的组分。
附图说明
图1是不同位置和时间点的肿瘤异质性的例示图。
具体实施方式
发明人已经发现在免疫疗法和/或化学疗法之后使用递归鉴定患者特异性、肿瘤特异性和位置特异性新表位能够显著改善对各种癌症的治疗，并且已经发现随后鉴定的新表位能够用作新的治疗靶标以精制或调整免疫疗法。最值得注意的是，这种方法还可以针对肿瘤和/或转移的特定亚群，否则这些亚群可能不会使用常规治疗进行治疗。而且，考虑的系统和方法将允许升级治疗靶标，甚至在肿瘤受到高速遗传改变的情况下。
在这种情况下，应该理解的是，优选的新表位不是对于癌症是常见的表位(例如CEA)或对特定类型的癌症特异性的表位(例如PSA)，而是对特定肿瘤专一或者甚至在肿瘤内的位置的抗原。此外，应该理解的是，优选的新表位对特定患者和他或她的HLA型也是特异性的(因此消除了SNP和其他已知变体)，如下面更详细讨论的。最后，如下面也更详细讨论的，适用于本文的新表位对于它们的解剖位置是特异性的。从不同的角度来看，考虑的新表位对于特定患者和他/她的HLA型、肿瘤和位置是真实的。此外，新表位可以进一步是对特定治疗阶段(例如治疗之前、第一轮治疗之后等)是特异性的。
相比之下，在使用标准的“健康”参考序列从肿瘤样品确定新表位的情况下，大量这样的新表位可能是由于特异质SNP引起的假阳性。此外，在不考虑患者HLA型的情况下，即使新表位是患者特异性新表位，相当数量的新表位也不会对免疫系统“可见”。因此，目前已知的大多数新表位系统和方法将提供相当数量的假阳性结果，这可能导致无治疗效果。此外，当新表位分析仅基于单个样品时，肿瘤在解剖位置和时间上的遗传异质性将使大多数免疫治疗无效或效果较差。图1示例性地说明对免疫治疗的挑战。在这里，被诊断患有三阴性乳腺癌的患者在如所示不同时间和位置进行多次活检。此外，患者还从第7天开始接受顺铂治疗，并且在第125天开始接受维利帕尼(Veliparib)治疗。从每次活检的时间点和时间点可以看出，肿瘤和转移具有遗传多样性和动态性。鉴于这种异质性，使用单一新表位而不进一步分析各种位置和时间的其他新表位不太可能得到期望的治疗结果。为了克服这种挑战，发明人现在考虑对诊断患有肿瘤的患者进行引导免疫治疗的方法，包括以下步骤：(a)接收患者第一位置的肿瘤细胞的组学数据，并接收患者第二位置的肿瘤细胞组学数据；(b)使用组学数据确定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的各自的新表位；(c)使用组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和通路属性中的至少一个来鉴定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的治疗相关新表位；和(d)使用治疗相关新表位产生免疫治疗组合物，并将该免疫治疗组合物施用于患者。
从另一角度来看，发明人因此还考虑了对患有癌症的患者进行优化免疫治疗的方法，包括以下步骤：(a)接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗前新表位序列信息；(b)接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗后新表位序列信息；(c)其中治疗前和治疗后新表位序列信息中的每一个具有组属性、位置属性和功能属性；(d)基于治疗前和治疗后新表位序列信息的组属性、位置属性和功能属性中的至少一个鉴定升级的治疗相关新表位；和(e)使用升级的治疗相关新表位产生升级的免疫治疗组合物，并将该升级的免疫治疗组合物施用于患者。
因此，并从又一角度来看，发明人还考虑了对诊断患有肿瘤的患者进行改善治疗的方法，包括以下步骤：(a)接收患者的肿瘤细胞的多个第一组学数据，其中从至少两个不同位置的肿瘤细胞获得第一组学数据；(b)从第一组学数据确定患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位，各自具有组属性、位置属性和功能属性中的至少一个；(c)使用这些新表位产生患者特异性免疫治疗组合物；(d)接收患者的肿瘤细胞的多个第二组学数据，其中从至少两个不同位置的肿瘤细胞获得第二组学数据，并且其中在用患者特异性免疫治疗组合物治疗患者之后获得第二组学数据；(e)从第二组学数据确定升级的患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位，各自具有组属性、位置属性和功能属性中的至少一个；和(f)使用这些升级的新表位产生升级的患者特异性免疫治疗组合物。
至于新表位，应该理解的是新表位可以视为产生独特的肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞中表达的随机突变。因此，从不同的角度来看，可以通过考虑突变的类型(例如缺失、插入、颠换、转换、易位)和影响(例如无义、错义、移码等)来鉴定新表位，其可以因此作为第一内容过滤器，通过其消除沉默和其他不相关(例如不表达)突变。应该进一步理解的是，新表位序列可以被定义为具有相对较短长度的序列延伸(stretch)(例如7-11聚体)，其中这样的延伸将包括氨基酸序列中的改变。最典型地，改变的氨基酸将位于或靠近中心氨基酸位置。例如，典型的新表位可具有A4-N-A4、或A3-N-A5、或A2-N-A7、或A5-N-A3、或A7-N-A2的结构，其中A是蛋白氨基酸而N是改变的氨基酸(相对于野生型或相对于匹配的正常)。例如，本文所考虑的新表位序列包括具有相对较短长度的序列延伸(例如5-30聚体，更典型地为7-11聚体，或12-25聚体)，其中这样的延伸将包括氨基酸序列中的改变。
因此，应该理解，取决于改变的氨基酸的位置，可以在包括改变的氨基酸的许多新表位序列中呈递单个氨基酸改变。有利的是，这样的序列可变性允许新表位的许多选择，并且因此增加可能有用的靶标的数量，然后可以基于一种或多种期望的性状(例如最高的针对患者HLA型的亲和力，最高的结构稳定性等)选择可能有用的靶标。最典型的是，这样的新表位将被计算为长度为2-50个氨基酸，更典型地5-30个氨基酸，最典型地9-15个氨基酸，其中改变的氨基酸优选位于中央或以其他方式位于允许或改善其与MHC结合的方式。例如，在MHC-I复合体呈递表位的情况下，典型新表位的长度会为约8-11个氨基酸，而用于经有MHC-II复合体呈递的典型新表位的长度会是长度为约13-17个氨基酸。如将容易理解的，由于新表位中改变的氨基酸的位置可以不是中央的，所以实际的肽序列以及新表位的实际拓扑结构可能显著不同。
当然，应该认识到，新表位的鉴定或发现可以从多种生物材料开始，包括新鲜活检组织、冷冻或以其他方式保存的组织或细胞样品、循环肿瘤细胞、外排体、各种体液(特别是血液)等，如在下文中进一步详细讨论的。因此，合适的组学分析方法包括核酸测序，特别是在DNA上操作的NGS方法(例如Illumina测序、离子激流(ion torrent)测序、454焦磷酸测序、纳米孔测序等)、RNA测序(例如RNAseq、基于逆转录的测序等)以及蛋白质测序或基于质谱的测序(例如SRM、MRM、CRM等)。
因此，特别是对于基于核酸的测序，应特别认识到肿瘤组织的高通量基因组测序将允许快速鉴定新表位。然而，必须认识到，如果将如此获得的序列信息与标准参考比较，则正常发生的患者间变异(例如，由于SNP、短插入缺失、不同重复数量等)以及杂合性将导致相当大量的潜在假阳性新表位。值得注意的是，当将患者的肿瘤样品与同一患者的匹配的正常(即非肿瘤)样品进行比较时，可以消除这种不准确性。
在本发明主题的一个特别优选的方面，通过肿瘤和匹配的正常样品两者的全基因组测序和/或外显子组测序(典型在至少10x、更典型至少20x的覆盖深度)进行DNA分析。或者，也可以从先前序列测定中的已经建立的序列记录(例如SAM、BAM、FASTA、FASTQ或VCF文件)提供DNA数据。因此，数据集可以包括未处理或已处理的数据集，并且示例性数据集包括具有BAMBAM格式、SAMBAM格式、FASTQ格式或FASTA格式的数据集。然而，特别优选的是，以BAMBAM格式或者作为BAMBAM diff对象提供数据集(参见例如US2012/0059670A1和US2012/0066001A1)。此外，应该注意的是，数据集反映了同一患者的肿瘤和匹配的正常样品，以获得患者和肿瘤特定信息。因此，可以排除不引起肿瘤的基因生殖细胞系变化(例如沉默突变、SNP等)。当然，并且在下文中详细阐述，应该认识到肿瘤样品可以来自最初的肿瘤、来自治疗开始时的肿瘤、来自复发的肿瘤或转移部位等。在大多数情况下，患者的匹配的正常样品可以是血液或来自与肿瘤相同组织类型的未患病组织。
当然，应当注意到的是，可以以许多方式进行序列数据的计算分析。但是，在最优选的方法中，例如，如US 2012/0059670A1和US 2012/0066001A1中所公开的，使用BAM文件和BAM服务器通过位置引导的肿瘤和正常样品的同步比对来在计算机上进行分析。这样的分析有利地减少了假阳性新表位并显著减少了对存储器和计算资源的需求。
另外，应该理解的是，该分析还可以匹配的正常序列数据被来自不同时间点和/或不同位置的肿瘤序列数据代替的方式来进行。因此，肿瘤的分析不仅可以以比较肿瘤序列信息与匹配的正常序列信息的方式进行，而且可以以允许检测随时间推移(例如，原发肿瘤之前和第一轮治疗后)在一个位置处的肿瘤中或原发性肿瘤与其他部位(例如原发性肿瘤与远处转移)之间的差异性突变的方式进行。因此，可以识别遗传漂移和新表位漂移，并且可以容易地调整治疗。此外，前一轮治疗的效果可以与新表位的存在或不存在相关，新表位可以用作治疗功效的分子替代性标志物。例如，使用第一新表位的免疫治疗可以导致根除肿瘤细胞群或表达该新表位的克隆，而用新的新表位治疗抗性的权利要求可容易地被鉴定和追踪。从不同的角度来看，来自同一患者的活检数据的差别新表位分析可能不仅对于产生新的免疫治疗剂有用，而且对于先前治疗的追踪和评估也是有用的。
应该注意的是，任何针对计算机的语言都应该被理解为包括计算设备的任何适当组合，包括服务器、接口、系统、数据库、代理、对等设备、引擎、控制器或其他类型的单独或集体操作的计算设备。应该理解，计算设备包括被配置为执行存储在有形的非暂时性计算机可读存储介质(例如硬盘驱动器、固态驱动器、RAM、闪存、ROM等)上的软件指令的处理器。软件指令优选地配置计算设备以提供如下面关于所公开的装置所讨论的角色、责任或其他功能。此外，所公开的技术可以体现为计算机程序产品，其包括存储软件指令的非暂时性计算机可读介质，所述软件指令使得处理器执行与基于计算机的算法、进程、方法或其他指令。在特别优选的实施方案中，各种服务器、系统、数据库或接口可能基于HTTP、HTTPS、AES、公用密钥交换、网络服务API、已知金融交易协议或其他电子信息交换方法使用标准化协议或算法来交换数据。设备之间的数据交换可以通过分组交换网络、互联网、LAN、WAN、VPN或其他类型的分组交换网络；电路交换网络；小区交换网络；或其他类型的网络进行。
从不同的角度来看，可以建立具有预定长度的5至25个氨基酸并且包括至少一个改变的氨基酸的患者特异性、癌症特异性和位置特异性的计算机序列集合。这样的集合通常针对每个改变的氨基酸包括至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个成员，其中改变的氨基酸的位置不相同。然后，这样的集合可以用于如下文中更详细描述的进一步过滤(例如通过亚细胞定位、转录和/或表达水平、MHC-I和/或II亲和力等)。
根据癌症的类型和阶段，观察到,只有一部分新表位会产生免疫应答。为了增加治疗上理想的应答的可能性，可以进一步过滤新表位。当然，应该理解的是下游分析不需要考虑用于本文呈现的方法的目的的沉默突变。然而，除了突变类型(例如缺失、插入、颠换、转换、易位)之外，优选的突变分析还提供突变影响(例如无义、错义等)的信息，并且因此可以作为通过其消除沉默突变的第一个内容过滤器。例如，当突变是移码、无义和/或错义突变时，可以选择新表位用于进一步的考虑。可以使用测序数据或在计算机上翻译的序列进行这样的过滤。
在进一步的过滤方法中，还可以使新表位进行针对亚细胞定位参数的详细分析。例如，如果新表位被鉴定为具有膜相关位置(例如，位于细胞的细胞膜的外部)和/或如果计算机结构计算证实了新表位可能是溶剂暴露的，或呈现结构稳定的表位(例如J Exp Med2014)等可以选择新表位序列用于进一步的考虑。
至于过滤新表位，一般考虑的是在组学(或其他)分析显示新表位实际表达的情况下新表位特别适用于本文。新表位的表达和表达水平的鉴定可以以本领域已知的所有方式进行，并且优选的方法包括定量RNA(hnRNA或mRNA)分析和/或定量蛋白质组学分析。最典型地，包含新表位的阈值水平将是相应匹配的正常序列表达水平的至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的表达水平，从而确保(新)表位至少对免疫系统可能是“可见的”。因此，一般优选组学分析还包括基因表达分析(转录组分析)，以便帮助鉴定具有突变的基因的表达水平。
本领域已知有许多转录组学分析方法，并且所有已知方法均被认为适用于本文。例如，优选的材料包括mRNA和初级转录物(hnRNA)，并且RNA序列信息可以从反转录的多A+-RNA获得，所述反转录多聚A+-RNA又从相同患者的肿瘤样品和匹配的正常(健康)样品获得。同样，应当注意的是，虽然多A+-RNA通常优选作为转录组的代表，其它RNA形式(hn-RNA、非多腺苷酸化RNA、siRNA、miRNA等)也被认为适用于本文。优选的方法包括定量RNA(hnRNA或mRNA)分析和/或定量蛋白质组学分析，特别包括RNAseq。在其它方面，尽管各种替代方法(例如基于固相杂交的方法)也被认为是合适的，但使用基于RNA-seq、qPCR和/或rtPCR的方法进行RNA定量和测序。从另一角度来看，转录组学分析可能适合(单独或与基因组分析相结合)鉴定和定量具有癌症特异性和患者特异性突变的基因。
类似地，可以以许多方式进行蛋白质组学分析以确定新表位的RNA的实际翻译，并且本文考虑了所有已知的蛋白质组学分析方式。然而，特别优选的蛋白质组学方法包括基于抗体的方法和质谱方法。此外，应当注意的是，蛋白质组学分析不仅可以提供有关蛋白质本身的定性或定量信息，还可以包括蛋白质具有催化或其他功能活性的蛋白质活性数据。用于进行蛋白质组测定的一种示例性技术描述于US 7473532中，其通过引用并入本文。鉴定和甚至定量蛋白质表达的其它合适方法包括各种质谱分析(例如选择性反应监测(selective reaction monitoring，SRM)、多反应监测(multiplereaction monitoring，MRM)和连续反应监测(consecutive reaction monitoring，CRM))。
在过滤的又一个方面，可以将新表位针对含有已知人序列(例如患者或患者集合的序列)的数据库进行比较，以避免使用人类相同序列。此外，过滤还可以包括除去在SNP存在于肿瘤和匹配的正常序列中的患者中由SNP引起的新表位序列。例如，dbSNP(单核苷酸多态性数据库)是美国国家生物技术信息中心(NCBI)与美国国家人类基因组研究所(NHGRI)合作开发和主办的不同物种内和跨不同物种的遗传变异的免费公共档案库。尽管数据库的名称仅包含一类多态性(单核苷酸多态性(SNP))的集合，但它实际上包含了相对广泛的分子变异：(1)SNP，(2)短缺失和插入多态性(插入缺失/DIP)，(3)微卫星标志物或短串联重复(STR)，(4)多核苷酸多态性(MNP)，(5)杂合序列，和(6)命名变体。dbSNP接受明显的中性多态性、对应于已知表型的多态性和没有变异的区域。
使用如上所述的这样的数据库和其他过滤选项，可以过滤患者和肿瘤特异性新表位以去除那些已知序列，产生具有显著减少的假阳性的多个新表位序列的序列集。
尽管如此，尽管过滤，但应该认识到，并非所有新表位都能被免疫系统看到，因为新表位也需要呈递在患者的MHC复合物上。事实上，只有一小部分新表位具有足够的表达亲和力，并且MHC复合物的大量多样性将排除使用大多数(如果不是全部的话)常见的新表位。因此，在免疫治疗的情况下，应该很明显的是，在新表位与MHC复合物结合并呈递时新表位更可能有效。从不同角度来看，应该理解的是，有效的结合和呈递是患者的新表位的序列和特定HLA类型的组合功能。最典型地，合适的HLA型确定包括至少三种MHC-I亚型(例如HLA-A、HLA-B、HLA-C)和至少一种、或两种、或三种MHC-II亚型(例如HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR)。优选每种亚型将被确定为至少4位深度。然而，本文还考虑了更大的深度(例如6位、8位)。
可以使用本领域众所周知的湿化学中的各种方法进行HLA确定，并且所有这些方法都被认为适用于本文。一旦确定了患者的HLA类型(使用已知化学或计算机确定)，可以计算或从数据库获得HLA型结构解决方案，然后将其用于计算机对接模型以确定(通常过滤的)新表位对HLA结构解决方案的结合亲和力。如下面将进一步讨论的，用于确定结合亲和力的合适系统包括NetMHC平台(参见例如Nucleic Acids Res.2008年7月1日；36(WebServer issue):W509–W512.)。然后选择针对预先确定的患者HLA型的具有高亲和力(例如小于100nM、小于75nM、小于50nM)的新表位与MHC-I/II亚型的知识一起用于建立疗法。
在特别优选的方法中，可以使用含有大部分或全部已知和/或常见HLA型的参考序列，通过计算机从患者组学数据预测HLA型。例如，在一个示例性方法中，通过数据库或测序机器提供作图至染色体6p21.3(或在其附近/在其发现HLA等位基因的任何其他位置)的相对大量的患者序列读段。最典型的序列读段将具有大约100-300个碱基的长度并包含元数据，包括读段质量、比对信息、方向、位置等。例如，合适的格式包括SAM、BAM、FASTA、GAR等。虽然不限于本发明主题，但通常优选患者序列读段提供至少5倍、更通常至少10倍、甚至更通常至少20倍、最通常至少30倍的覆盖深度。
除了患者序列读段之外，考虑的方法还使用一个或多个参考序列，其包括多个已知和不同HLA等位基因的序列。例如，典型的参考序列可以是合成的(没有相应的人类或其他哺乳动物对应物)序列，其包括至少一种具有该HLA型的多个HLA-等位基因的HLA-型的序列区段。例如，合适的参考序列包括HLA-A的至少50个不同等位基因的已知基因组序列的集合。备选地或另外地，参考序列还可以包括HLA-A的至少50个不同等位基因的已知RNA序列的集合。当然，参考序列不限于HLA-A的50个等位基因，而是可以具有关于HLA型和等位基因的数量/组成的替代组成。最典型地，参考序列将以计算机可读格式存在，并将从数据库或其他数据存储设备提供。例如，合适的参考序列格式包括FASTA、FASTQ、EMBL、GCG或GenBank格式，并且可以从公共数据库(例如，IMGT，国际ImMunoGeneTics信息系统或等位基因频率网络数据库，EUROSTAM，URL：www.allelefrequencies.net)直接获得或构建。或者，也可以基于一个或多个预定标准，例如等位基因频率、种族等位基因分布、常见或罕见等位基因类型等，从个体已知HLA等位基因构建参考序列。
使用参考序列，患者序列读段现在可以通过de Bruijn图表进行拼接(thread)来鉴定最佳拟合的等位基因。在这种情况下，应当注意的是，每个个体携带每种HLA型的两个等位基因，并且这些等位基因可能非常相似，或者在某些情况下甚至是相同的。这种高度相似性对于传统的比对方案而言是一个重大问题。本发明人现在已经发现HLA等位基因以及甚至非常密切相关的等位基因可以使用构建de Bruijn图的方法来解析，其中通过将序列读段分解成相对较小的k聚体(通常具有10至20个碱基的长度)并且通过实施加权投票过程构建de Bruijn图，在所述投票过程中每个患者序列读段基于与该等位基因的序列匹配的序列读段的k聚体为每个等位基因提供投票(“定量读段支持”)。累积投票最高的等位基因表示最有可能预测的HLA等位基因。此外，通常优选的是，与等位基因匹配的每个片段也被用于计算该等位基因的总覆盖和覆盖深度。
可根据需要进一步提高或改进评分，尤其是在许多最高命中是相似的情况下(例如，在它们的评分的重要部分来自高度共享的k聚体集合的情况下)。例如，评分改进可以包括加权方案，其中将与当前最高命中基本相似(例如>99％，或其他预定值)的等位基因从未来的考虑中移除。然后通过一个因子(例如0.5)对由当前最高命中使用的k聚体的计数进行重新加权，并且通过将这些加权计数相加来重新计算每个HLA等位基因的评分。重复这个选择过程以找到新的最高命中。使用允许鉴定肿瘤表达的等位基因的RNA序列数据可以进一步提高该方法的准确度，所述等位基因有时可能仅仅是存在于DNA中的2个等位基因中的1个。在所考虑的系统和方法的进一步的有利方面，DNA或RNA或DNA和RNA二者的组合可以被处理以进行高度准确的HLA预测并且可以衍生自肿瘤或血液DNA或RNA。在进一步的方面，用于高准确度计算机HLA分型的合适方法和考虑因素描述于国际PCT/US16/48768中，其通过引用并入本文。
一旦鉴定出患者/肿瘤特异性新表位和HLA型，可以通过将新表位与HLA对接并确定最佳结合物(例如最低KD，例如小于500nM、或小于250nM、或小于150nM或小于50nM)，例如使用NetMHC，进行进一步的计算分析。应该理解的是，这种方法不仅将鉴定对于患者和肿瘤的每个位置是真实的特定新表位，而且还将鉴定最有可能呈递在细胞上并且因此最有可能引发具有治疗效果的免疫应答的那些新表位。当然，还应该理解的是，如此鉴定的HLA匹配的新表位可以在用于治疗性组合物之前在体外进行生化鉴定(例如产生MHC复合体与新表位和/或呈递之间的高亲和力结合)。
当然，应该理解的是，可以使用除NetMHC以外的系统来完成患者的HLA类型与患者特异性和癌症特异性新表位的匹配，并且合适的系统包括NetMHC II、NetMHCpan、IEDB分析资源(URL immuneepitope.org)、RankPep、PREDEP、SVMHC、Epipredict、HLABinding等(参见例如J Immunol Methods 2011；374:1–4)。在计算最高亲和力时，应该注意可以使用其中改变的氨基酸的位置发生移动的新表位的序列集合(同上)。备选地或另外地，对新表位的修饰可通过添加N-和/或C-末端修饰来进一步增加所表达的新表位与患者的HLA-型的结合。因此，新表位可以是经鉴定的天然蛋白或进一步修饰以更好匹配特定HLA型。而且，如果需要，可以计算相应的野生型序列(即没有氨基酸变化的新表位序列)的结合，以确保高差别亲和力。例如，新表位与其相应的野生型序列之间的MHC结合的特别优选的高差别亲和力为至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍等)。
在本发明主题的特别考虑的方面，为了鉴定肿瘤细胞中的治疗相关新表位，从被诊断患有癌症的患者的至少两个、更典型地至少三个位置取得若干活检。最典型地，这样的活检将包括通常在相对较窄的时间范围内(例如同一天)来自原发肿瘤、来自肿瘤近端的淋巴结、一个或多个局部转移和一个或多个远处转移的活检。当然，应该理解的是，活检的所有方式都被认为是合适的，包括新鲜(液体和固体)活检、快速冷冻活检、FFPE样品等。然后对这些不同的活检组织进行组学分析，以获得每个部位的相应组学数据，然后用这些组学数据设计使用治疗相关新表位的患者特异性、疾病特异性和位置特异性免疫治疗或化疗。
应该注意的是，多次活检和相关的多个新表位将有利地不仅提供跨所有发生的癌组织的突变改变的更具代表性的图像，而且还允许随着时间的推移进行治疗监测和适应。更进一步地，并且取决于如下所述的特定的归因(attribution)方式，治疗可针对一个或多个特定方面或亚克隆(例如，仅靶向转移性细胞、或仅靶向化疗耐受性细胞、或靶向构建体突变等)而定制。由于存在多个活检，并且随着治疗的潜在靶标数量的增加，如上所述鉴定的新表位进一步归因于减少新表位的可能的临床相关集的置换(permutation)数目以实现特定目的。
最优选地，归因将包括组属性、位置属性、功能属性、代谢属性、途径属性中的至少一个(或至少两个、或至少三个、或至少四个)。例如，在属性是组属性，组属性将提供关于新表位相对于同一患者的其他新表位的信息。因此，合适的组属性将包括将新表位鉴定为独特新表位，或作为共有新表位(例如，在原发性肿瘤和引流淋巴结中的肿瘤细胞之间共有，或在所有活检组织中的所有肿瘤细胞之间共有)，鉴定倍性状态(例如非整倍体、多倍性等)，克隆性状态(例如，属于亚克隆组内的特定亚克隆)，通过诊断测试的检测时间(例如，在第一次诊断时存在，后来发展的肿瘤或转移)，和/或发现新表位的疾病组织的类型(例如，原发性肿瘤、转移等)等。关于克隆性分析，优选的是基于现有的组学数据进行分析，并且特别合适的克隆性分析使用如WO 2014/058987中教导的方法进行。当然，应该理解的是，每个特定的组属性可以包括多于一个的描述符。
适当的位置属性通常将提供关于新表位的总体和精细解剖位置的描述性信息。例如，位置属性将包括肿瘤位置(例如，通过器官和/或受影响的细胞结构)，转移位置(例如淋巴结、局部区域、远处)以及是否在循环系统或骨髓中的细胞(例如循环肿瘤细胞)发现新表位。关于功能属性，考虑了功能属性将提供关于新表位具有或怀疑具有的功能影响的信息。例如，功能属性将包括将新表位鉴定为司机突变或乘客突变(或与之相关)。功能属性的其他实例还包括编码新表位的核酸的甲基化状态或剪接变体。
在本发明主题的更进一步考虑的方面中，新表位还可具有提供关于与新表位相关的细胞的代谢信息的代谢属性。例如，新表位可以在对特定药物有抗性或对药物或治疗类型敏感的细胞群体中发现。代谢信息还可以包括细胞的呼吸状态(例如，增加乳酸水平或糖酵解酶活性)，细胞表面上营养转运蛋白的存在或不存在(例如葡萄糖转运蛋白GLUT1、氨基酸转运蛋白二聚化配偶体4F2hc、网氨基酸转运蛋白如EAT2、SNAT1/2等)。同样，途径属性的性质也可以有相当大的变化，并且通常将包括观察到新表位的细胞的途径信息(例如关于途径活性的突变或一个或多个缺陷或改变的功能影响)。例如，合适的途径属性包括关于生长信号传导通路中的突变或功能、细胞凋亡信号传导通路中的突变或功能、激素信号传导通路中的突变或功能和/或信号传导通路使用中的漂移的信息。值得注意的是，此类途径信息可以从相同的组学数据获得，并且途径分析可以揭示信号传导蛋白或组成型活性受体蛋白或结构域的活性增加或降低。本领域已知有各种途径分析方式，并且它们全部被认为适用于本文。但是，在特别优选的方面，使用PARADIGM进行途径分析(参见例如在WO 2011/139345或WO 2013/062505中所述)。
在确定新表位和相关属性后，应该理解的是，如此获得的信息不仅是可用于产生免疫治疗剂的序列的集合，而且所识别的序列提供遗传、生理和时间“元数据”，其可以引导改进的免疫治疗组合物的适当靶标选择。例如，在原发肿瘤和转移性肿瘤具有与司机突变相关的新表位的情况下，该新表位可能特别适合作为使用免疫疗法来根除所有肿瘤生长的靶标。另一方面，在原发肿瘤的两个转移瘤共有一个新表位情况下，可以实施针对常见新表位的免疫疗法，同时可以手术切除原发肿瘤。因此，并且从不同的角度来看，新表位序列可以基于至少一个、或至少两个、或至少三个、或至少四个属性来选择以靶向特定肿瘤克隆、特定位置或全部肿瘤生长。
例如，组属性可以用于鉴定可能用于综合治疗(例如，其中组属性是共有新表位)以从患者中消除癌症或用于高度靶向治疗的个体新表位(例如，其中组属性是独特新表位)，其中患者的肿瘤处于无法操作的位置，否则需要快速移除。另一方面，在组属性识别倍性状态的情况下，组属性可用于优先靶向具有扩增(过度活跃)信号传导组分的细胞。另一方面，在组属性是克隆性状态的情况下，该属性可以用于靶向快速生长或高度转移的亚克隆。在更进一步的实例中，在组属性是通过诊断测试或病变组织的类型进行检测的时间的情况下，可以首先靶向后来发展的肿瘤或转移，而可以使用化疗来治疗原发肿瘤。
关于位置属性，应该认识到，新表位可以被识别为特异于新表位的总体/精细解剖位置。因此，在这种切除可能不可行或风险太大(例如脑转移或肝转移)的情况下，可以选择性治疗肿瘤和/或转移，以避免手术切除。同样，在新表位位于司机突变中或与其相关的情况下，功能属性可能是特别有用的。在这样的情况下，在免疫治疗靶向这样的新表位的情况下，肿瘤生长和进展可得到有效终止或减缓。另一方面，在属性是表明肿瘤细胞对药物或其他治疗模式(modality)敏感的代谢属性的情况下，可以建议药物治疗而不是免疫治疗。同样，在途径属性表明组成型活性受体的情况下，可以实施药物治疗以停止或减少通过该途径的信号流。
当然，应当认识到，不同属性的信息可以组合以进一步定义治疗选项和靶标。例如，组属性和位置属性可用于鉴定用免疫治疗剂治疗的一个或多个共同靶标，而代谢属性可用于鉴定剩下的可能对非免疫治疗药物敏感的肿瘤。从不同的角度来看，应该理解的是，使用来自集合理论的操作的各种数学运算可以用于各种属性以有目的的方式选择特定的新表位。例如，考虑的与本文的教导结合使用的操作包括并集、交集、幂集、集合差、对称差和笛卡尔乘积。所有这些运算都将得到一个或多个新表位，这些新表位针对一种或多种特定的治疗结果。
因此，分析还可以揭示免疫疗法治疗可能适合于肿瘤的一个子集，而其他肿瘤可以以更常规的方式(包括放疗、化疗和/或放疗)在同一患者中治疗。同样，本文提供的方法可以揭示免疫治疗可以用包括放疗、化疗和/或放疗在内的其他治疗模式来增强。更进一步，还应该注意的是，一种或多种属性甚至可以用于非免疫治疗处理以追踪或定量治疗进展。例如，原发肿瘤的独特新表位的消失可以用作靶向原发肿瘤的药物治疗的替代标志物(例如使用血管生成抑制剂)，而循环肿瘤细胞中共有新表位的消失可以用于追踪或定量免疫检查点抑制剂的治疗作用。类似地，在一轮治疗后出现新的新表位可用于鉴定剩余肿瘤细胞的遗传漂移，其能够用于免疫治疗剂的后续设计。
不管新表位属性的具体用途如何，应该理解的是，如此鉴定和选择的新表位或新表位可以用于产生用于特定患者的免疫治疗组合物。因此，应该注意的是，本文提供的方法将有利地允许直接或间接产生HLA匹配的患者特异性、肿瘤特异性和位置特异性免疫治疗组合物。如本文所用，在免疫治疗组合物的上下文中的术语“创造”或“创新”意在还包括引起产生免疫治疗组合物。例如，免疫治疗组合物可通过产生疫苗、抗体或其他新表位特异性亲和试剂或新表位特异性细胞组合物而直接产生，或通过向产生免疫治疗剂组合物的制造商提供关于所选新表位的信息而间接产生。
如将容易理解的，合适的免疫治疗组合物包括编码治疗相关新表位的重组(例如裸DNA、RNA、病毒、细菌)表达系统，表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞(例如NK细胞、T细胞、树突细胞)，表达用于治疗相关新表位的(嵌合)受体的重组免疫潜能细胞(例如，表达CAR的T细胞)，用于结合治疗相关新表位的合成抗体和用治疗相关新表位离体活化的白细胞群。
例如，在选择治疗相关的新表位时，可以构建重组核酸用于细胞内表达并随后将新表位呈递于细胞上。重组核酸包含以一种排列方式编码一种或多种患者特异性和癌症特异性新表位的序列部分，使得新表位针对MHC-I和/或MHC-II呈递途径和已知新表位对其具有高亲和力的MHC亚型。这种有针对性和基于理性的呈递被认为产生更强大的免疫应答，其可以通过皮下递送或更典型地表达一种或多种共刺激分子和/或检查点抑制剂而进一步增强。当然，应该理解的是，所有递送这种重组核酸的方式都被认为是合适的，并且重组核酸可以被配制为DNA疫苗、重组病毒基因组或在转染组合物中可递送的DNA或RNA。因此，应注意的是，本领域已知的所有表达系统都被认为适用于本文(例如，细菌表达系统、酵母表达系统、“裸”DNA和RNA表达系统)。
但是，特别优选使用基因治疗中已经建立的病毒，包括腺病毒、腺相关病毒、甲病毒、疱疹病毒、慢病毒等。但是，除了其他合适的选择之外，腺病毒是特别优选的。而且，通常进一步优选病毒是复制缺陷型和非免疫原性病毒，其典型地通过靶向缺失选择的病毒蛋白质(例如E1、E3蛋白质)来完成。通过缺失E2b基因功能可以进一步增强这种所需的性质，并且如最近报道的使用基因修饰的人293细胞可以实现高滴度的重组病毒(例如J Virol1998年2月；72(2):926–933)。最典型地，期望的核酸序列(用于从病毒感染的细胞中表达)处于本领域众所周知的合适调控元件的控制之下。
关于编码新表位的序列部分的整合，应当注意的是，各种新表位可以以许多方式排列，并且转录或翻译单位可以具有多个表位的串联排列，通常通过短接头(例如，具有4-20个氨基酸的柔性接头)分开，其可以进一步包括蛋白酶切割位点。这样的多联体(concatemer)可以包括1到20个新表位(通常受限于可以通过病毒递送的重组核酸的大小)，并且应当注意的是，对于递送到MHC-I和MHC-II复合体，多联体可以是相同的，或是不同的。因此，并且如下文所指出的，应当理解的是，可以将各种肽引导(route)至特定的细胞隔室，从而通过MHC-I和/或MHC-II实现优先或甚至特异性呈递。从另一个角度来看，应该认识到，肿瘤相关抗原和新表位可以通过两种呈递途径呈递，或者在同一时间或在随后的几轮治疗中选择性地呈递至一个或另一个途径。
关于遗传修饰病毒的“有效载荷(payload)”，考虑了多于一个例如2、3、4、5个和甚至更多个新表位的表达是优选的，这可以使用多种不同修饰的病毒来实现，或者具有多于一个新表位序列(例如，串联或嵌合序列)的病毒。尽管不限于本发明主题，但通常优选将新表位序列配置为串联小基因(例如aa12-新表位12-aa12)或配置为单个转录单元，其可以或可以不被翻译成嵌合蛋白。因此，应该理解的是，表位可以作为单体、多聚体、单独或串联、或者作为与N-和/或C-末端肽的杂交序列进行呈递。最典型地，优选使用合适的密码子选用将核酸序列回译以适应病毒和/或宿主密码子偏好。然而，替代的密码子选用或不匹配的密码子选用也被认为是适当的。就进一步合适的配置和表达盒而言，参考共同未决的2016年3月2日提交的序列号62/302168和2016年3月28日提交的序列号62/314366的美国临时申请，其通过引用并入本文。
应当进一步理解的是，新表位序列(例如，表达为单一新表位或表达为多表位)可以使用合适的序列元件配置并涉及一种或两种MHC呈递途径。关于将如此表达的新表位引导至期望的MHC系统，注意到MHC-I呈递的肽将典型地通过蛋白酶体加工并通过内质网递送从细胞质产生。因此，用于MHC-I呈递的表位的表达通常将被指导至细胞质，如下文更详细地进一步讨论的。另一方面，MHC-II呈递的肽通常在递送至细胞膜之前经由酸性蛋白酶(例如legumain、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S)降解和加工而从内体和溶酶体隔室产生。因此，用于MHC-II呈递的表位的表达通常将被指导至内体和溶酶体隔室，如下文更详细地进一步讨论的。
在最优选的方面，信号肽可用于将新表位运输至内体和溶酶体隔室(并指导新表位向MHC-II呈递)或保留在细胞质空间中(并指导新表位向MHC-1呈递)。例如，其中将肽输出到靶向前序列(presequence)的内体和溶酶体隔室并且可以使用内部靶向肽。靶向肽的前序列优选被添加至N末端并且包含6-136个碱性和疏水性氨基酸。在过氧化物酶体靶向的情况下，靶向序列可以在C末端。可以使用其他信号(例如信号斑(signal patch))并且其他信号包括在肽序列中分开并且在适当的肽折叠后变得有功能的序列元件。此外，蛋白质修饰像糖基化可以诱导靶向。除了其他合适的靶向信号之外，发明人考虑了过氧化物酶体靶向信号1(PTS1)、C末端三肽和过氧化物酶体靶向信号2(PTS2)，其是位于N末端附近的九肽。另外，将蛋白质分选至内涵体和溶酶体也可以由蛋白质的胞质结构域内的信号介导，所述信号通常包含短的线性序列。一些信号被称为基于酪氨酸的分选信号并符合NPXY或共有基序。其他信号称为基于双亮氨酸(dileucine)的信号适合[DE]XXXL[LI]或DXXLL共有基序。所有这些信号都被周边与膜胞质表面结合的蛋白质外壳成分识别。通过衔接体蛋白质(AP)复合物AP-1、AP-2、AP-3和AP-4识别和[DE]XXXL[LI]信号具有特征良好的特异性，而DXXLL信号被另一个家族称为GGAs的衔接体识别。还可以添加FYVE结构域，其与液泡蛋白分选和内体功能有关。在更进一步的方面，内体隔室也可以使用人CD1尾部序列进行靶向(参见例如Immunology,122,522–531)。
运输至或保留于胞质隔室可能不一定需要一个或多个特定的序列元件。但是，至少在一些方面，可以添加N-末端或C-末端胞质保留信号，包括膜锚定蛋白或膜锚定蛋白的膜锚定结构域。例如，膜锚定蛋白包括SNAP-25、突触融合蛋白、synaptoprevin、synaptotagmin、囊泡相关膜蛋白(VAMP)、突触囊泡糖蛋白(SV2)、高亲和力胆碱转运体、神经连接蛋白、电压门控钙通道、乙酰胆碱酯酶和NOTCH。
另外，考虑了病毒递送媒介物还编码至少一种、更典型地至少两种、甚至更典型地至少三种、和最典型地至少四种共刺激分子以增强感染的树突细胞和T细胞之间的相互作用。例如，合适的共刺激分子包括ICAM-1(CD54)、ICOS-L和LFA-3(CD58)，特别是与B7.1(CD80)和/或B7.2(CD86)组合。进一步考虑的共刺激分子包括4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L和TL1A。此外，应当理解的是，共刺激分子的表达将优选被协调，使得抗原和/或新表位与一种或多种共刺激分子一起呈递。因此，通常考虑了由单个转录物例如使用内部核糖体进入位点或2A序列、或由多个转录物产生共刺激分子。
同样，考虑了病毒载体将进一步包含编码与检查点受体结合的一种或多种肽配体的序列部分。最典型地，结合将抑制或至少减少通过该受体的信号传导，并且特别考虑的受体包括CTLA-4(特别是用于CD8+细胞)PD-1(特别是用于CD4+细胞)。例如，肽结合物可以包括抗体片段并且特别是scFv，而且还包括特异性结合该受体的小分子肽配体。再一次，应当理解的是，肽分子的表达将优选被协调，使得抗原和/或新表位与一种或多种肽分子一起呈递。因此，通常考虑了由单个转录物例如使用内部核糖体进入位点或2A序列、或由多个转录物产生肽分子。
然后，病毒可单独或组合用作药物组合物中的治疗性疫苗，其通常配制成病毒滴度为每剂量单位104-1011个病毒颗粒的无菌可注射组合物。或者，病毒可以用于离体感染患者(或其他HLA匹配的)细胞并且如此感染的细胞然后输注给患者。在进一步的实例中，用病毒治疗患者可以伴有裸露形式的同种异体移植或自体自然杀伤细胞或T细胞或携带表达针对新表位、肿瘤相关抗原或与病毒相同有效载荷的抗体的嵌合抗原受体。包括患者衍生的NK-92细胞系的自然杀伤细胞还可以表达CD16并可以与抗体偶联。如本文所用，术语“施用”药物组合物或药物是指直接和间接施用药物组合物或药物，其中药物组合物或药物的直接施用通常由健康护理专业人员(例如医师、护士等)进行，并且其中间接施用包括向医疗保健专业人员提供或使药物组合物或药物可用于直接施用(例如，通过注射、输注、口服递送、局部递送等)的步骤。
在进一步考虑的方面，免疫治疗组合物还可以包括一种或多种治疗相关新表位，通常制备为合成肽。本领域已知有多种制备合成肽的方法，并且所有已知方式均被认为适用于本文。例如，具有癌新表位序列的肽可以在固相上(例如使用Merrified合成)、通过液相合成或从较小的肽片段制备。在较不优选的方面，还可以通过在合适的宿主中表达重组核酸来产生肽(尤其是在多个治疗相关新表位在单个肽链上，任选地在新表位或切割位点之间具有间隔区的情况下)。
因此，对应于或包含治疗相关新表位序列的合成肽的结构可以是X-L1-(An-L2)m-Q,其中X是任选的适于将共价或非共价连接合成肽至固相的偶联基团或部分，L1是将合成肽共价连接至固相或偶联基团的任选接头。An是具有新表位序列的合成肽，其中A是天然(蛋白原性)氨基酸，并且n是7至30的整数，并且最典型地是7至11或15至25的整数。L2是可以存在的任选接头，特别是在多个合成肽序列(相同或不同)位于构建体中的情况下，并且m是整数，通常为1至30，最最典型地为2至15。最后，Q是末端基团，其可用于将合成肽的末端偶联至固相(例如以空间限制肽)或者至报告基团(例如荧光标志物)或其他功能部分(例如亲和标志物)。因此，应该注意的是，在合成肽用于直接MHC-I结合的情况下，总长度将为8至10个氨基酸。类似地，在合成肽用于直接MHC-II结合的情况下，总长度将为14至20个氨基酸。另一方面，在MHC呈递之前在细胞中加工合成肽(通常通过蛋白酶体加工)的情况下，总长度将通常为10至40个氨基酸，其中改变的氨基处于或靠近合成肽的中央位置。
例如，X可以是结合固相上的相应结合剂(例如抗生物素蛋白)的非共价亲和部分(例如生物素)，或者与该肽的N-末端或C-末端氨基或羧基反应的化学基团(具有或不具有间隔子)，或与肽或接头L1中的巯基反应的选择性反应性基团(例如碘乙酰基或马来酰亚胺基团)。L1可以用于增加合成肽与固相的距离，并且因此通常包含具有等于约2至20个之间碳-碳键的长度(例如，在0.3nm和3nm之间)的柔性线性部分(例如，包含二醇基团、烷氧基、甘氨酸等)。当然，还应该理解的是合成肽可以使用其上产生肽的固相，因此不需要单独的偶联基团或接头。
根据特定的合成肽和偶联方法，应当理解的是，固相的性质可能变化很大，并且所有已知的用于附接肽的固相都被认为适用于本文。例如，合适的固相包括琼脂糖珠、聚合物珠(着色的或另外可单独寻址的)、微量滴定板中孔的壁表面、纸、硝化纤维素、玻璃等。本领域普通技术人员将容易评估固相和附接化学的合适选择。在进一步优选的发明，还应当注意的是，固相通常适用于与噬菌体展示方法相关的操作方案，例如以允许呈递在噬菌体(或其他支架(scaffold)承载体)上的肽通过合成肽可逆地结合固相。在又一考虑的用途中，还应当认识到，固相可以是用于疫苗接种的承载体蛋白(例如白蛋白、KLH、破伤风类毒素、白喉毒素等)，特别是在合成蛋白在哺乳动物中用作疫苗或在非人哺乳动物中用作免疫原性化合物用于抗体产生的情况下。同样，合成蛋白还可以用作疫苗或免疫原性化合物而无需任何承载体。
为了获得针对鉴定的治疗相关新表位的合成抗体，考虑了在体外制备在计算机上鉴定的以产生合成肽。在又一优选方法中，并且如上所讨论的，应当认识到，在合成肽(其包含或对应于癌症新表位)固定在固相上的情况下，新表位的亲和剂(并且特别是抗体)可以是分离的和/或精制的。最优选地，这样的分离可以包括预制的高度多样化的抗体文库。如本文所用，并且除非上下文另外指出，否则术语“抗体”包括抗体(例如IgG、IgM、IgE等)的所有同种型和亚型以及其所有片段，包括单价IgG、F(ab’)2、Fab’、Fab、scFv、scFv-Fc、VhH等。此外，所考虑的抗体可以是人源化的、人或非人(例如啮齿动物)起源的，或者可以是嵌合的。在典型的方法中，高度多样化的文库可以是噬菌体展示文库，具有的多样性为至少109个不同成员，或者至少1010个不同成员，或甚至更多，通常基于M13噬菌体并经pIII、pVIII、pVI或pIX展示，或者基于T7噬菌体和基因10衣壳蛋白。应该容易理解的是，使用大的多样性文库将在相对短的时间内提供几种结合候选抗体，其可以进一步选择用于最佳结合物。事实上，在对固定的合成肽的结合亲和力小于所需的情况下，应该认识到可以使用本领域众所周知的操作方案通过亲和力成熟来改善亲和力。例如，可使用本领域众所周知的方法使低亲和力(KD>10-7M)结合物或较小文库的成员进行亲和力成熟以改善结合亲和力和/或动力学(参见例如Briefings In Functional Genomics And Proteomics.第1卷.No 2.189–203.2002年7月)。此外，应该注意的是，尽管抗体文库通常是优选的，但其它支架也被认为是合适的，并且包括β桶、核糖体展示、细胞表面展示等(参见例如Protein Sci.2006年1月；15(1):14–27)。因此，应该理解的是，在优选的方面，合成肽用作抗体文库中的诱饵以鉴定高亲和力结合(KD<10-7M，更典型地KD<10-8M)抗体。
由于抗体直接与携带编码这些抗体的核酸的细胞偶联，应进一步理解的是，随后可分析此类核酸以鉴定分别编码轻链和重链的高变环、CDR1、CDR2和CDR3，和/或SDR(特异性决定残基)的序列元件。最典型地，使用标准测序方法进行确定。一旦确定，则考虑将高变环或CDR1-H、CDR2-H和/或CDR3-H和/或CDR1-L、CDR2-L和/或CDR3-L和/或SDR移植到人或人源化抗体支架或抗体上。如将容易理解的，移植可以通过编码人或人源化抗体支架或抗体的核酸的遗传工程改造完成。例如，在每个CDR内，有更多可变位置直接参与与抗原的相互作用，即特异性决定残基(SDR)，而存在更多保守残基保持CDR环的构象。可以从抗原-抗体复合物的3D结构和/或CDR的突变分析鉴定SDR。SDR移植的人源化抗体通过将SDR和保持CDR构象的残基移植到人模板上来构建。因此，应该认识到，可以完全合成的方式制备对癌症新表位具有特异性的人或人源化抗体，其中抗体在先前未接触抗原的细胞中表达。此外，所考虑的方法允许患者和癌症特异性抗体用于治疗已经不能产生或有效使用针对治疗相关新表位的抗体的患者。
虽然不限于本发明的主题，但可以将如此制备的合成抗体作为IgG(或其他同种型)，作为片段(例如双特异性Fab或其他双特异性片段)，和/或作为嵌合蛋白(例如，作为嵌合T细胞受体中的胞外域的scFv)，单独或与治疗剂或诊断剂缀合，和/或作为具有跨膜结构域的杂合蛋白以确保抗体膜锚定于细胞而直接使用。因此，发明人考虑了产生用于癌症免疫治疗的免疫治疗组合物的方法，其中如此鉴定的合成抗体偶联至治疗剂或诊断剂(其可以具有细胞或非细胞组分)以如此获得免疫治疗组合物。
不管特定类型的免疫治疗组合物如何，应该认识到，治疗相关新表位的确定可以在第一轮和/或连续轮治疗(其可以包括手术、免疫治疗、放疗、化疗等)之后迭代地完成。最典型地，如此获得的关于新鉴定的治疗相关新表位的信息可用于进一步的免疫治疗(例如，重组腺病毒或合成抗体，可能与修饰的NK细胞组合，全部任选地与检查点抑制剂结合)。此外，通常考虑在采用免疫疗法的情况下，常规化疗治疗可以以相对较低的剂量进行以支持或维持免疫功能。例如，可以使用低剂量方案(例如，常规剂量(参见处方信息)的0.1％至1％，或1％至5％，或5％至10％，或10％至20％，或更高但小于50％，或小于60％或小于75％)。
包括免疫疗法和/或化疗(或其他治疗性干预)的治疗周期的持续时间通常将取决于癌症的类型和阶段，药物的类型和/或患者的健康状况，并且应当理解的是，多轮施用药物可能分开需要几小时到几天甚至几周的时间。因此，治疗周期通常将持续至少一天，更典型地持续至少一周，甚至更通常持续至少4周，最通常至少6周。从不同角度来看，治疗周期的持续时间可以在1周至1个月之间，1个月至3个月之间，或6周至6个月之间，或甚至更长时间(例如，直至缓解或其他诊断终点)。在治疗周期结束后，通常执行传统评估(例如，使用放射照相术、血液学或其他测试)并且将补充至少一个新的活检集，通常包括至少一些与在第一轮或前一轮相同的位置。当然，如果需要，也可以对新的位置进行取样。在治疗已经有效并且原发肿瘤和/或转移瘤检测不到或不适合进行活检的情况下，可以考虑分离循环肿瘤细胞(CTC)或微泡或外排体并分析进一步的组学信息以评估治疗进展和/或疗效。例如，治疗可能有效阻止转移和CTC，但不能阻止原发肿瘤的生长；或治疗可能对原发肿瘤有效，但对所有或部分转移瘤均无效。取决于评估和/或组学信息的结果，免疫疗法或化疗可以相应地适应。例如，在先前的表位持续存在的情况下，可以靶向新的新表位集。组学数据的改变可能指示癌细胞群体的进化漂移，并且漂移至特定细胞或表位群体可能表明特定治疗的适合性或排除其他治疗选择。
例如，新一轮免疫疗法和/或化疗以初始或前一轮的方式或以类似的方式进行，并且将通过所确定的第一和/或第二(和/或后续)集合的治疗相关表位而得到通知。因此，第二轮治疗通常就治疗相关新表位而言与第一轮不同，但就治疗类型而言也可能不同(例如，使用不同的腺病毒，不同组的抗体或synbody，或使用不同的NK细胞(例如携带针对新表位的抗体的NK-92修饰的细胞等))。因此考虑了接下来的几轮活检和进一步修改或以其他方式调整的免疫疗法或化疗将有助于减少或维持癌症生长或完全消除肿瘤。可选地或另外地，针对新表位的抗体可以用作使用NK细胞的靶向实体，并且特别是NK-92细胞(其可以被进一步修饰以显示高亲和力的Fc-细胞受体)。在本发明主题的进一步考虑的方面，抗体片段或抗体也可以结合T细胞，特别是结合NK细胞，以如此刺激和指导对展示新表位的细胞的免疫应答。因此，应该认识到，可以使用不需要在患者或其他生物中免疫的方法来引发抗癌新新表位的有效免疫应答，从而显著缩短应答时间和治疗性抗体的可用性。
如本文中以及权利要求书全文中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则“一个”、“一种”和“该”的含义包括复数指代。而且，如本文描述中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则“在...中”的含义包括“在...中”和“在...上”。除非上下文规定相反，否则本文阐述的所有范围应被解释为包括它们的端点，并且开放式范围应被解释为包括商业上可行的值。类似地，除非上下文相反指示，否则所有值的列表均应视为包含中间值。此外，本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行，除非在此另有指示或者与上下文以其他方式明显矛盾。
针对本文中的某些实施例提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅意在更好地阐明本发明，而不是对本发明另外要求保护的范围进行限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示对本发明的实践必不可少的任何非要求保护的要素。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些以外，还可以有更多的修改。因此，本发明的主题不限于所附权利要求的范围。而且，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应该以与上下文一致的最宽泛可能的方式来解释。具体而言，术语“包含”和“包括”应该被解释为以非排他性方式引用元件、组件或步骤，指示所提及的元件、组件或步骤可以存在、或被利用、或与未明确引用的其他元件、组件或步骤进行组合。在说明书权利要求涉及选自由A、B、C......和N组成的组中的至少一项的情况下，该文本应该被解释为只需要来自该组的一个元件，而不是A+N或B+N等。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.对诊断患有肿瘤的患者进行引导免疫治疗的方法，包括：
接收患者第一位置的肿瘤细胞的组学数据，并接收患者第二位置的肿瘤细胞组学数据；
使用组学数据确定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的各自的新表位；
确定每个确定的各自的新表位的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；
使用每个确定的各自的新表位的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个来鉴定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的确定的各自的新表位中的治疗相关新表位；和
使用治疗相关新表位产生免疫治疗组合物，并将该免疫治疗组合物施用于患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中诊断患有肿瘤的患者先前用不同于所产生的免疫治疗组合物的初始免疫治疗组合物治疗。
3.根据权利要求1所述的方法，其中第一位置是原发肿瘤，第二位置选自由局部区域转移、远处转移、淋巴结和循环系统组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中通过针对患者的匹配的正常组学数据过滤来确定各自的新表位。
5.根据权利要求4所述的方法，其中通过针对患者的HLA型进一步过滤来确定各自的新表位。
6.根据权利要求1所述的方法，其中组属性选自由独特新表位、共有新表位、倍性状态和克隆性状态组成的组，其中位置属性选自由原发肿瘤位置、转移位置和循环系统组成的组，其中功能属性选自由司机突变、乘客突变和甲基化状态组成的组，其中代谢属性选自由药物耐受和增加的糖酵解组成的组，和其中途径属性选自由生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和信号传导途径使用中的漂移组成的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中免疫治疗组合物选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组。
8.根据权利要求1所述的方法，其还包括向患者施用免疫治疗组合物的步骤并且然后重复以下步骤：(a)接收第一位置和第二位置的肿瘤细胞的组学数据，(b)使用组学数据确定各自的新表位，(c)鉴定治疗相关新表位，以及(d)使用治疗相关新表位产生免疫治疗组合物以由此产生升级的免疫治疗组合物。
9.对患有癌症的患者进行优化免疫治疗的方法，包括：
接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗前新表位序列信息；
接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗后新表位序列信息；
其中治疗前和治疗后新表位序列信息中的每一个具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；
基于治疗前和治疗后新表位序列信息的每一个的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个鉴定升级的治疗相关新表位；和
使用升级的治疗相关新表位产生升级的免疫治疗组合物，并将该免疫治疗组合物施用于患者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中第一位置是原发肿瘤，第二位置选自由局部区域转移、远处转移、淋巴结和循环系统组成的组。
11.根据权利要求9所述的方法，其中处理前新表位序列信息来自第一位置和第二位置的肿瘤细胞，并且其中处理后新表位序列信息来自第一位置和第二位置的肿瘤细胞。
12.根据权利要求9所述的方法，其中鉴定升级的治疗相关新表位的步骤基于治疗前和治疗后新表位序列信息的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少两个。
13.根据权利要求9所述的方法，其中组属性选自由独特新表位、共有新表位、倍性状态和克隆性状态组成的组，其中位置属性选自由原发肿瘤位置、转移位置和循环系统组成的组，其中功能属性选自由司机突变、乘客突变和甲基化状态组成的组，其中代谢属性选自由药物耐受和增加的糖酵解组成的组，和其中途径属性选自由生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和信号传导途径使用中的漂移组成的组。
14.根据权利要求9所述的方法，其中免疫治疗组合物选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组。
15.根据权利要求9所述的方法，其中治疗前和治疗后新表位序列信息是HLA匹配的患者特异性和肿瘤特异性新表位序列信息。
16.对诊断患有肿瘤的患者进行改善治疗的方法，包括：
接收患者的肿瘤细胞的多个第一组学数据，其中从至少两个不同位置的肿瘤细胞获得第一组学数据；
从第一组学数据确定患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位，各自具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；
使用这些新表位产生患者特异性免疫治疗组合物；
接收患者的肿瘤细胞的多个第二组学数据，其中从至少两个不同位置的肿瘤细胞获得第二组学数据，并且其中在用患者特异性免疫治疗组合物治疗患者之后获得第二组学数据；
从第二组学数据确定多个升级的患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位，各自具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；
确定患者的HLA型；
通过与确定的患者的HLA型的结合亲和力来过滤多个升级的患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位以得到多个HLA匹配的新表位，其中HLA匹配的新表位具有小于500nM的与确定的HLA型的结合亲和力；
使用这些HLA匹配的新表位中的至少一个产生升级的患者特异性免疫治疗组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少两个不同的位置包括第一位置和第二位置，第一位置是原发肿瘤，第二位置选自由局部区域转移、远处转移、淋巴结和循环系统组成的组。
18.根据权利要求16所述的方法，其中组属性选自由独特新表位、共有新表位、倍性状态和克隆性状态组成的组，其中位置属性选自由原发肿瘤位置、转移位置和循环系统组成的组，其中功能属性选自由司机突变、乘客突变和甲基化状态组成的组，其中代谢属性选自由药物耐受和增加的糖酵解组成的组，和其中途径属性选自由生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和信号传导途径使用中的漂移组成的组。
19.根据权利要求16所述的方法，其中患者特异性免疫治疗组合物选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组。
20.根据权利要求16所述的方法，其中患者特异性免疫治疗组合物和升级的患者特异性免疫治疗组合物是选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组中的不同实体。
21.对诊断患有肿瘤的患者产生免疫治疗组合物的方法，包括：
接收患者第一位置的肿瘤细胞的组学数据，并接收患者第二位置的肿瘤细胞的组学数据；
使用组学数据确定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的各自的新表位；
确定每个确定的各自的新表位的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；
使用每个确定的各自的新表位的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个来鉴定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的确定的各自的新表位中的治疗相关新表位；和
使用治疗相关新表位产生免疫治疗组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中诊断患有肿瘤的患者先前用不同于所产生的免疫治疗组合物的初始免疫治疗组合物治疗。
23.根据权利要求21所述的方法，其中第一位置是原发肿瘤，第二位置选自由局部区域转移、远处转移、淋巴结和循环系统组成的组。
24.根据权利要求21所述的方法，其中通过针对患者的匹配的正常组学数据过滤来确定各自的新表位。
25.根据权利要求24所述的方法，其中通过针对患者的HLA型进一步过滤来确定各自的新表位。
26.根据权利要求21所述的方法，其中组属性选自由独特新表位、共有新表位、倍性状态和克隆性状态组成的组，其中位置属性选自由原发肿瘤位置、转移位置和循环系统组成的组，其中功能属性选自由司机突变、乘客突变和甲基化状态组成的组，其中代谢属性选自由药物耐受和增加的糖酵解组成的组，和其中途径属性选自由生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和信号传导途径使用中的漂移组成的组。
27.根据权利要求21所述的方法，其中免疫治疗组合物选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组。
28.对患有癌症的患者产生升级的免疫治疗组合物的方法，包括：
接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗前新表位序列信息；
接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗后新表位序列信息；
其中治疗前和治疗后新表位序列信息中的每一个具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；
基于治疗前和治疗后新表位序列信息的每一个的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个鉴定升级的治疗相关新表位；和
使用升级的治疗相关新表位产生升级的免疫治疗组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中第一位置是原发肿瘤，第二位置选自由局部区域转移、远处转移、淋巴结和循环系统组成的组。
30.根据权利要求28所述的方法，其中处理前新表位序列信息来自第一位置和第二位置的肿瘤细胞，并且其中处理后新表位序列信息来自第一位置和第二位置的肿瘤细胞。
31.根据权利要求28所述的方法，其中鉴定升级的治疗相关新表位的步骤基于治疗前和治疗后新表位序列信息的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少两个。
32.根据权利要求28所述的方法，其中组属性选自由独特新表位、共有新表位、倍性状态和克隆性状态组成的组，其中位置属性选自由原发肿瘤位置、转移位置和循环系统组成的组，其中功能属性选自由司机突变、乘客突变和甲基化状态组成的组，其中代谢属性选自由药物耐受和增加的糖酵解组成的组，和其中途径属性选自由生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和信号传导途径使用中的漂移组成的组。
33.根据权利要求28所述的方法，其中免疫治疗组合物选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组。
34.根据权利要求28所述的方法，其中治疗前和治疗后新表位序列信息是HLA匹配的患者特异性和肿瘤特异性新表位序列信息。
Claims (20)
1.对诊断患有肿瘤的患者进行引导免疫治疗的方法，包括：
接收患者第一位置的肿瘤细胞的组学数据，并接收患者第二位置的肿瘤细胞组学数据；
使用组学数据确定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的各自的新表位；
使用组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个来鉴定第一位置和第二位置的肿瘤细胞中的治疗相关新表位；和
使用治疗相关新表位产生免疫治疗组合物，并将该免疫治疗组合物施用于患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中诊断患有肿瘤的患者先前用不同于所产生的免疫治疗组合物的初始免疫治疗组合物治疗。
3.根据权利要求1所述的方法，其中第一位置是原发肿瘤，第二位置选自由局部区域转移、远处转移、淋巴结和循环系统组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中通过针对患者的匹配的正常组学数据过滤来确定各自的新表位。
5.根据权利要求4所述的方法，其中通过针对患者的HLA型进一步过滤来确定各自的新表位。
6.根据权利要求1所述的方法，其中组属性选自由独特新表位、共有新表位、倍性状态和克隆性状态组成的组，其中位置属性选自由原发肿瘤位置、转移位置和循环系统组成的组，其中功能属性选自由司机突变、乘客突变和甲基化状态组成的组，其中代谢属性选自由药物耐受和增加的糖酵解组成的组，和其中途径属性选自由生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和信号传导途径使用中的漂移组成的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中免疫治疗组合物选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组。
8.根据权利要求1所述的方法，其还包括向患者施用免疫治疗组合物的步骤并且然后重复以下步骤：(a)接收第一位置和第二位置的肿瘤细胞的组学数据，(b)使用组学数据确定各自的新表位，(c)鉴定治疗相关新表位，以及(d)使用治疗相关新表位产生免疫治疗组合物以由此产生升级的免疫治疗组合物。
9.对患有癌症的患者进行优化免疫治疗的方法，包括：
接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗前新表位序列信息；
接收第一位置和第二位置中的至少一个的肿瘤细胞的治疗后新表位序列信息；
其中治疗前和治疗后新表位序列信息中的每一个具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；
基于治疗前和治疗后新表位序列信息的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个鉴定升级的治疗相关新表位；和
使用升级的治疗相关新表位产生升级的免疫治疗组合物，并将该免疫治疗组合物施用于患者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中第一位置是原发肿瘤，第二位置选自由局部区域转移、远处转移、淋巴结和循环系统组成的组。
11.根据权利要求9所述的方法，其中处理前新表位序列信息来自第一位置和第二位置的肿瘤细胞，并且其中处理后新表位序列信息来自第一位置和第二位置的肿瘤细胞。
12.根据权利要求9所述的方法，其中鉴定升级的治疗相关新表位的步骤基于治疗前和治疗后新表位序列信息的组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少两个。
13.根据权利要求9所述的方法，其中组属性选自由独特新表位、共有新表位、倍性状态和克隆性状态组成的组，其中位置属性选自由原发肿瘤位置、转移位置和循环系统组成的组，其中功能属性选自由司机突变、乘客突变和甲基化状态组成的组，其中代谢属性选自由药物耐受和增加的糖酵解组成的组，和其中途径属性选自由生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和信号传导途径使用中的漂移组成的组。
14.根据权利要求9所述的方法，其中免疫治疗组合物选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组。
15.根据权利要求9所述的方法，其中治疗前和治疗后新表位序列信息是HLA匹配的患者特异性和肿瘤特异性新表位序列信息。
16.对诊断患有肿瘤的患者进行改善治疗的方法，包括：
接收患者的肿瘤细胞的多个第一组学数据，其中从至少两个不同位置的肿瘤细胞获得第一组学数据；
从第一组学数据确定患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位，各自具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；
使用这些新表位产生患者特异性免疫治疗组合物；
接收患者的肿瘤细胞的多个第二组学数据，其中从至少两个不同位置的肿瘤细胞获得第二组学数据，并且其中在用患者特异性免疫治疗组合物治疗患者之后获得第二组学数据；
从第二组学数据确定升级的患者特异性、癌症特异性和位置特异性新表位，各自具有组属性、位置属性、功能属性、代谢属性和途径属性中的至少一个；和
使用这些升级的新表位产生升级的患者特异性免疫治疗组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中第一位置是原发肿瘤，第二位置选自由局部区域转移、远处转移、淋巴结和循环系统组成的组。
18.根据权利要求16所述的方法，其中组属性选自由独特新表位、共有新表位、倍性状态和克隆性状态组成的组，其中位置属性选自由原发肿瘤位置、转移位置和循环系统组成的组，其中功能属性选自由司机突变、乘客突变和甲基化状态组成的组，其中代谢属性选自由药物耐受和增加的糖酵解组成的组，和其中途径属性选自由生长信号传导途径中的突变、细胞凋亡信号传导途径中的突变、激素信号传导途径中的突变和信号传导途径使用中的漂移组成的组。
19.根据权利要求16所述的方法，其中患者特异性免疫治疗组合物选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组。
20.根据权利要求16所述的方法，其中患者特异性免疫治疗组合物和升级的患者特异性免疫治疗组合物是选自由编码治疗相关新表位的重组病毒表达系统、表达治疗相关新表位的重组免疫潜能细胞、表达用于治疗相关新表位的受体的重组免疫潜能细胞、用于结合与治疗有关的新表位的合成抗体以及用治疗相关的新表位离体激活的白细胞群体组成的组中的不同实体。
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