CN108697968A - 使用超临界流体对挥发性麻醉剂的制造和再制造的改进 - Google Patents

使用超临界流体对挥发性麻醉剂的制造和再制造的改进 Download PDF

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Abstract

提供了一种麻醉剂卤烃捕获系统。该系统包括不耐压的套管，该不耐压的套管含有用于在超临界流体萃取之前捕获一种或多种类型的麻醉剂卤烃的过滤材料；以及耐压壳体，该套管可以被插入该耐压壳体中，以便允许套管内容物暴露于超临界流体萃取所需的压力。

Description

使用超临界流体对挥发性麻醉剂的制造和再制造的改进
技术领域
本发明涉及为了再供应给消费者的目的而捕获卤烃挥发性麻醉剂及其分离和纯化方面的方法和改进。这种‘再制造’方法旨在节省财务和环境成本。本发明还涉及有价值的麻醉剂的合成方面的方法和改进。
背景技术
卤烃是由至少一个与一种或多种卤素元素共价结合的碳原子构成的有机化学分子。卤烃具有许多用途，并且在若干行业中用作：溶剂，杀虫剂，制冷剂，防燃油，弹性体、粘合剂和密封剂的成分，电绝缘涂料，塑料以及麻醉剂。当分子中包括除氟以外的卤素元素时，卤烃的替代术语是“卤代碳氟化合物”。
挥发性麻醉剂典型地是卤代碳氟化合物，其实例包括地氟烷、异氟烷、七氟烷以及氟烷。挥发性麻醉剂在室温下是液体，但容易地蒸发而产生蒸气以供患者吸入来诱导麻醉。麻醉剂广泛用于现代医疗保健中并且代表了显著成本。由于它们吸收红外光的能力和它们的高层大气持久性，它们也是有效的温室气体。异氟烷和氟烷还含有促成臭氧消耗的氯和溴基团。
用作麻醉剂的卤烃的实例典型地包括地氟烷、异氟烷、七氟烷、氟烷以及恩氟烷。这些麻醉剂可以被称为挥发性麻醉剂，因为它们在室温下是液体，但容易地蒸发而产生蒸气以供患者吸入来诱导麻醉。这些药剂是使用麻醉机(也称为Boyle机器)的呼吸回路给予患者的。下文参照图1描述了包括其呼吸回路2的麻醉机的一部分的示意图。麻醉机的主要功能是将氧气与挥发性麻醉剂以临床医生指定的浓度混合，以用于经由呼吸回路2递送至患者。
麻醉机和呼吸回路2包括用于由患者吸入的管道气体的网络(未示出)。空气、氧气(O2)和氧化亚氮(N2O)分别从空气管道3或空气瓶管道5、氧气管道7或氧气瓶管道9以及氧化亚氮管道11或氧化亚氮瓶管道13供应至后杆15。每个气体管道3、7、11在4巴下供应气体。空气和氧气由钢瓶管道5、9在137巴下供应。氧化亚氮由钢瓶管道13在44巴下供应。为了降低由钢瓶管道5、9、13供应的气体的压力以匹配由气体管道3、7、11供应的气体的压力，每个钢瓶管道5、9、13包括减压阀(PRV)17，该减压阀将由钢瓶管道5、9、13供应的气体的压力降低至4巴。
空气、氧气和氧化亚氮中的每种分别被递送至对应的可变流量阀19，该可变流量阀允许麻醉师根据需要混合空气、氧气和氧化亚氮。每个可变流量阀19进一步将这些气体的压力降低至稍高于1巴。图1示出这些气体经由空气后杆管道18、氧气后杆管道20和氧化亚氮后杆管道22从左至右被递送至后杆15。对于技术人员来说直接明显的是后杆管道18、20、22可以不同地安排。例如，后杆管道18、20、22可以在图1中按以下顺序从左至右安排：氧化亚氮后杆管道22，；氧气后杆管道20；以及空气后杆管道18。后杆15包括蒸发器10和压力释放阀16。蒸发器10包括蒸发室21，其中容纳有药剂12。蒸发室21被安排成使得药剂12蒸发以在药剂12的饱和蒸气压力下形成蒸气14。例如，如果饱和蒸气压力处于太高浓度而不能将药剂12递送至患者，则可变旁通阀23允许麻醉师控制从后杆15供应的气体的通过蒸发器10的部分。因此，离开后杆15的气流内的挥发性药剂12的输出浓度得以控制。
患者经由面罩4吸入气体，该面罩配合在患者的鼻和口上并围绕患者的鼻和口形成密封。面罩4被连接到吸入管6和呼出管8上，该吸入管供应含有麻醉剂12的气体，呼出的且未使用的气体和药剂12通过该呼出管被输送离开患者。
吸入管6和呼出管8典型地是波纹软管。
吸入管6包括单向吸入阀25，该吸入阀在由患者吸入时打开。当单向吸入阀25处于打开状态时，气体流动通过后杆15，通过蒸发室10，在该蒸发室中该气体与来自药剂12的蒸气14混合。与药剂蒸气14混合的气体被患者吸入。在使用中，呼吸回路2在安全的压力和流速下向患者分配在特定浓度下与氧气/空气/氧化亚氮(N2O)混合的精确且连续的麻醉剂供应。
呼出管8被连接到呼出管道24上，单向呼出阀26被连接到该呼出管道上，当单向呼出阀26打开时，呼出的且未使用的气体通过该单向呼出阀26。通过单向呼出阀26的气体流入呼吸袋28中。排气管道30从呼吸袋28通向可变压力释放阀32。
二氧化碳(CO2)吸收剂罐34被连接到呼出管道24和吸入管道15上，并且被安排成允许气体从呼出管道24流动通过吸收剂罐34到吸入管道6。吸收剂罐34含有碱石灰36，该碱石灰吸收来自流动通过罐34的气体的二氧化碳。
在患者吸入气体/药剂混合物过程中示出了图1中所示的呼吸回路2的构造。吸入气体15的移动由实线箭头示出，并且使用虚线箭头示出呼出气体的移动。
患者的吸入导致呼出阀26关闭并且吸入阀25打开。这允许再循环气体从呼吸袋28流动通过吸收气体中的CO2的20吸收罐34，并进入吸入管道6中。新鲜气体通过蒸发室10，在该蒸发室中该新鲜气体与药剂蒸气14混合。所得到的气体/药剂混合物经由呼吸回路2的单向吸入阀25和吸入分支6以及呼吸面罩4给予患者。患者将气体/药剂混合物呼吸到他们的肺中，他们的肺将药剂蒸气14中的一些溶解到患者的血液中。这导致可逆的麻醉状态。
在患者呼出时，呼出阀26打开并且吸入阀
25关闭。由患者呼出的气体(包括未被患者吸收的药剂蒸气14的部分)经由呼出管8流回到呼吸回路2中。呼出的气体流入呼吸袋28中并且过量的废气38经由压力释放阀32排出。废气管道40引导来自呼吸回路2的排出的废气38。
排出的废气38将含有至少痕量的未使用的麻醉剂蒸气14。即使在医疗环境中的空气中的痕量的麻醉剂也会对医务人员具有影响，持续暴露于麻醉剂将导致不利的健康状况，诸如头痛、自发性流产的发生率增加、婴儿先天异常、以及血液恶性病。因此，政府机构对医院工作人员可能暴露于的挥发性麻醉剂的水平设定了限制。在美国，手术室的空气中的挥发性麻醉剂的水平不应当超过百万分之二(ppm)，并且N2O的水平不应当超过25ppm。在英国挥发性药剂的限值设定是50ppm，并且对于N2O，限值被设定在100ppm。
为了确保手术室和其他医疗环境内的环境保持在上述限值内，含有挥发性麻醉剂蒸气14的废气38被阻止进入医疗环境的大气。
为了阻止麻醉气体释放到手术室的大气中，在大多数发达国家，废气38被“清除”。在医院和大型兽医实践中，手术室套件配备有负压回路。该负压回路被连接到麻醉机的排气管道40上。该负压回路经由建筑物顶部的输出管道将废气38抽出到大气中。小型实践的麻醉剂使用者使用可变压力释放阀32之后的回路压力(其处于低于呼吸回路的压力)从排气管道40中抽出废气38，以使来自排气管道40的废气38通过活性木炭罐。此类木炭罐典型地能够吸收十二小时的废气38。然而，木炭罐的问题在于，一旦使用了它们，它们就不能再循环并且必须被处置掉，这是昂贵的。
此外，由活性木炭罐捕获的未使用的挥发性药剂可以在处置后缓慢释放。挥发性麻醉剂是卤代碳氟化合物，并且因此它们直接释放到大气中是特别不令人希望的。含有溴和氯基团的卤烃(统称为氯氟烃(CFC))对臭氧层产生破坏作用。实际上，来自任何行业的CFC的释放都会对臭氧层造成损害。在平流层中，较高波长的光破坏CFC的C-Cl/Br键，其释放分解臭氧(O3)的高反应性自由基基团，从而消耗地球的UV防护屏障。异氟烷和氟烷两者均是CFC。由于每种药剂释放的自由基的量以及碳-卤化物基团破坏的容易性，每种药剂具有不同的反应性。
因为可以相对容易地从分子中除去Br基团，所以氟烷是最具反应性的，然后是异氟烷。氧化亚氮(N2O)也具有一定的臭氧消耗潜力。
此外，N2O和所有药剂(包括七氟烷和地氟烷)都是有效的温室气体，因为它们能够吸收红外光。由于其长大气半衰期，所以地氟烷是最有效的。一千克的地氟烷相当于大约2000-3500kg的CO2。
1987年的蒙特利尔协议(以及随后的修正案)限制了CFC的使用。因此，禁止在制冷和气雾剂中使用CFC，并监测所有不被视为‘必要’的CFC使用。CFC的医疗用途被认为是‘必要的’，并且因此不受监测。
在禁止在制冷和气雾剂中使用CFC的情况下，所以由于医疗用途而释放到大气中的卤烃的比例增加，并且可能进一步增加。目前，在美国每年递送四千万麻醉剂，并且在英国每年递送五百万麻醉剂。这些麻醉剂中的大多数是在挥发性药剂的影响下提供的。此外，据估计，N2O的医疗使用占美国N2O排放的3％。
从呼吸回路2的废气38捕获药剂蒸气14的替代性方式是使用液态氧使废气38经受极冷。卤烃将在-118°左右结晶。然而，由于围绕使用液态氧的安全问题以及从超冷氧气管道系统中取出并分离结晶挥发性药剂的实用性，对于大多数医疗机构而言，这不是可行的选择。
从废气38中捕获挥发性麻醉剂的另一种现有技术系统是使废气38经过二氧化硅(silicon dioxide)(SiO2)，也称为“二氧化硅(silica)”，以用于通过蒸汽萃取。在国际专利申请公开号WO 2011/026230 A1中描述了这种类型的现有技术系统的实例。
与上文描述的木炭方法类似，从排气管道40中捕获废气38并使其通过含有颗粒状SiO2的罐，药剂12与该颗粒状SiO2结合。一旦SiO2用药剂12饱和，就移除SiO2罐以用于加工。在加工过程中，使SiO2在高压和高温下经受蒸汽或氮气吹扫气体以使药剂12与SiO2分离。收集的麻醉剂必须进行纯化以除去水，并且然后通过分馏分离。
本申请人的公开的国际专利申请号WO2016/02797(后文称为P34906WO，并且其内容通过引用结合在此)详述了用于捕获和再制造卤烃和麻醉剂的方法和系统。在这种方法中，将卤烃从麻醉机的排气捕获到包含在耐压罐中的过滤材料上，然后通过色谱法和使用超临界流体、优选地二氧化碳的分级分离进行萃取和纯化。过滤材料包括二氧化硅(SiO2)、沸石、碳以及基于改性的或未改性的二氧化硅的气凝胶或纤维素气凝胶。
发明内容
本发明涉及对P34906WO中详述的方法的改进，目的是提高加工能力、减少CO2消耗、使用低成本材料并且尽可能多地萃取卤烃麻醉剂。
耐受超临界流体萃取所需的压力的罐制造成本昂贵。压力耐受性仅是麻醉剂的超临界流体萃取所需的，而不是捕获所需的。本发明的一个方面规定了含有过滤材料的耐压套管用于捕获阶段的用途。该套管然后在麻醉剂穿过过滤材料时被移除并被插入耐压壳体中以用于超临界萃取阶段。
本发明的一个方面提供了一种用于麻醉剂卤烃再制造目的的麻醉剂卤烃捕获系统，该系统包括不耐压的套管，该不耐压的套管含有用于在超临界流体萃取之前捕获一种或多种类型的麻醉剂卤烃的过滤材料；以及耐压壳体，该套管可以被插入该耐压壳体中，以便允许套管内容物暴露于超临界流体萃取所需的压力。
该套管可以在任一端部处具有帽，可在密封件上移动，该密封件在加压时能够移动以接合该套管并将该套管密封到耐压萃取室中的模制件中，以确保超临界流体的流动仅在内部通过该套管进行。
另一方面提供了一种捕获麻醉剂卤烃的方法，该方法包括以下步骤：提供不耐压的套管，该不耐压的套管含有用于捕获一种或多种类型的麻醉剂卤烃的过滤材料；提供耐压壳体，该套管可以被插入该耐压壳体中；在该套管中捕获卤烃；在卤烃捕获之前、过程中或之后，将该套管插入该壳体中；将流体引入该套管中；并且使该套管经受高于该流体的临界温度和压力的温度和压力，以便致使通过超临界流体从该过滤材料中萃取卤烃。
将麻醉剂卤烃收集到如P34906WO中的耐压罐中或收集到含有过滤材料的耐压套管中可以从所有不同类型的麻醉剂回路，包括麦氏(Mapleson)回路和麻醉剂反射器系统的排气发生。收集可以从单个或多个麻醉机发生。
另一方面提供了一种在超临界二氧化碳中萃取捕获到过滤材料上的麻醉剂卤烃的方法，该系统使用气液分离器、包括旋风和惯性冷凝方法、冷却至-10至-50摄氏度的负温度以使液态麻醉剂卤烃与气态CO2分离。
该系统可以被冷却至-10至-30摄氏度
另一方面提供了一种二氧化碳节省方法，其中，气态CO2在分离液态麻醉剂卤烃之后被再压缩并且再用于超临界流体萃取或用于超临界流体色谱法。
另一方面提供了一种再制造来自医疗环境的麻醉剂卤烃的方法，其中，在不耐压的套管或耐压罐中捕获到过滤材料上的麻醉剂卤烃在移动或卫星设施中使用超临界流体萃取，其中该流体输送到中央处理设施以用于纯化和或质量控制评估。
另一方面提供了一种用于捕获卤烃的捕获容器，该容器包括不耐压的套管，该套管含有用于在超临界流体萃取之前捕获卤烃的过滤材料。
另一方面提供了一种用于捕获卤烃的捕获系统，该系统包括不耐压的套管，该不耐压的套管含有用于在超临界流体萃取之前捕获卤烃的过滤材料；以及耐压壳体，该套管可以被插入该耐压壳体中，以便允许套管内容物暴露于超临界流体萃取所需的压力。
在其他方面和实施例中，麻醉剂卤烃可以被捕获到不耐压室中的过滤材料上，并且然后该过滤材料被输送到耐压容器中以用于萃取麻醉剂卤烃的目的。
该不耐压室可以具有气体进入和外出端口，并且可能能够连接到麻醉剂排气或麻醉剂卤烃源，如本申请中所讨论的。
该室可以能够通过这些气体端口中的一个、另一个端口或通过能够通过螺纹被分成两片的室打开。
该耐压容器可以具有250mL至90升、最优选地1-5升的体积，具有用于超临界流体的进入以及由超临界流体、麻醉剂卤烃和污染物组成的超临界溶液的外出的端口。
该容器可以能够打开以允许通过另一端口或通过使用可移除的盖(诸如本申请中所描述的那种)来填充过滤材料。
可以使用单独的填充和排空端口。
另一方面提供了一种萃取捕获在过滤材料上的卤烃的方法，该方法包括以下步骤：提供第一容器，该第一容器包括捕获在过滤材料上的卤烃；将流体引入该容器中；使该容器经受高于该流体的临界温度和压力的温度和压力，以便致使通过超临界流体从该过滤材料中萃取卤烃；提供第二容器，该第二容器包括捕获在过滤材料上的卤烃；并且将超临界流体从该第一容器输送到该第二容器中以驱动从其中萃取卤烃。
在一些方面和实施例中，该套管包括进入和外出导管，这些进入和外出导管在该套管被放置在耐压罐内部时暴露，这样使得它可以被结合到超临界回路中。
这种方法的优点是用于多个罐的制造成本降低以及使用在暴露于超临界流体下不与麻醉剂或浸出反应物或产物反应的套管材料。
该壳体耐超临界流体，以使捕获的卤烃能够通过溶解在超临界流体中以形成超临界溶液而被回收。
该壳体可以被安排成耐受超临界压力下的流体，该超临界压力可以介于约7MPa(7.29MPa是CO2的临界压力)与50MPa之间；和/或可以被安排成耐受超临界温度下的流体，该超临界温度可以介于30℃与300℃之间。
卤烃可以是挥发性麻醉剂。
本发明的方法和装置可以包括使含有一种或多种挥发性麻醉剂的气体通过过滤材料。该材料可以是颗粒状二氧化硅、沸石、碳、活性炭，或者该材料可以是或包含气凝胶。最常见的气凝胶由二氧化硅(SiO2)制成，但是根据本发明的气凝胶可以由其他材料制成或包含其他材料，例如，间苯二酚甲醛、碳、碳酸钙和沸石(硅铝酸盐)。沸石是天然存在的微孔氧化铝硅酸盐矿物，但是也可以人工制成。碳可以暴露于高温以扩大其用于吸收的表面积。过滤材料可以掺杂有金属。
气凝胶可以通过添加一种或多种卤烃、金属氧化物、纤维素、碳纳米管来官能化，或者由聚合物内部负载，以改进其化学或机械特性。这些变化可以改进卤烃的结合和/或气凝胶的稳定性。例如，用卤烃官能化改进卤烃与材料的结合。该材料可以包括颗粒状颗粒。
此外，该材料可以包括金属或金属氧化物，或者可以是金属或金属氧化物，其可以通过形成金属-氧-金属桥而形成。优选的金属和金属氧化物的实例包括镍、钼、氧化铝、二氧化钛、氧化锆、铁、氧化铬、钒、铂、铑、钯以及钨。该材料可以包括贵金属或可以是贵金属。金属和/或金属氧化物可以通过沉积到材料上来添加，例如通过物理或化学气相沉积。
该套管可以被安排成允许含有卤烃麻醉剂的气体和/或超临界流体通过材料进入和外出。优选地，该套管可以包括第一导管，以允许气体和超临界流体的进入和外出。该套管可以包括第二导管以允许气体和超临界流体的进入和外出，其中该第一导管可以允许气体进入该套管中并且允许超临界流体从模块外出；并且该第二导管可以允许气体从该套管外出并且允许超临界流体进入该套管中。该套管可以包括第一对导管并且可以包括第二对导管。任一对或两对导管可以被安排成允许流体通过过滤材料进入和外出。优选地，该第一对导管可以允许气体的进入和外出，并且该第二对导管可以被安排成允许超临界流体的进入和外出。
初始地，该套管被安装到麻醉机上或附近，或者可替代地被安装在接收来自多个手术室的排气的区域中。该套管的进入端口经由适当的连接器和管道系统连接到麻醉剂源，并且外出端口被连接到清除系统、木炭过滤器上或经由适当的连接器直接连接到大气。连接器可以由金属或适当的塑料制成，该塑料不会浸出化学品或吸收显著量的麻醉剂。该连接器可以特定于该设施中使用的麻醉剂。这在单一麻醉剂卤烃的再制造或收集来自兽医和人来源的麻醉剂卤烃中是有利的。
该套管中的过滤材料被暴露于来自麻醉机和/或手术室环境的麻醉剂。一旦该套管已经暴露于麻醉剂，并且过滤材料已经吸收/吸附该麻醉剂，就将其移除并更换。
当气体通过材料时，卤烃麻醉剂可以与材料结合。
在一些实施例中，该方法可以在医疗环境，例如医院或兽医机构中进行。
该气体可以来自医疗环境中的大气。该气体可以由一台麻醉机或许多麻醉机供应。该气体可以由单个或多个心肺分流术机器供应。因此，本发明的另一方面涉及一种从气体中捕获麻醉剂的方法，该方法包括使含有麻醉剂的气体通过由根据本发明形成的容器所容纳的过滤材料。
本发明可以用于从不同的麻醉系统中捕获麻醉剂卤烃。这些系统包括但不限于环状物、如由麦氏(Mapleson)分类的各种半开放系统、反射器回路以及直接注射麻醉系统。如在P34906WO中提及的收集套管或耐压罐可以在麻醉气体清除系统(AGSS)、木炭罐或直接大气通气之前使用。此外，它可以作为麻醉气体清除系统的一部分用于收集从若干手术室或一家医院收集的麻醉剂卤烃。该罐或套管还可以从存在麻醉剂卤烃的医疗环境(诸如手术室、麻醉室或手术室恢复区域)中夹带空气。
在本发明的另一个实施例中，使用包括但不限于使用含有冷却剂的热夹套或珀耳帖(Peltier)冷却器的方法，可以在收集过程中冷却套管或麻醉剂卤烃进入该套管的进料。冷却改进了麻醉剂卤烃与过滤材料的结合。这对于地氟烷来说尤其相关，地氟烷具有比七氟烷(58℃)和异氟烷(48℃)更低的沸点(23℃)和在室温下更高的蒸气压力。变压吸收可以用于进一步提高捕获能力。这种方法是指对套管的气态内容物间歇地施加压力以增加结合亲和力。
一种用于增加捕获到过滤材料上的挥发性麻醉剂卤烃的量的方法，该方法包括冷却进入该罐或不耐压套管的排气或冷却该罐或不耐压套管本身。
一种用于增加捕获到过滤材料上的挥发性麻醉剂卤烃的量的方法，该方法包括使用施加到罐或套管上的周期性压力变化，称为变压吸收。
根据本发明，还提供了用于从材料中回收、取出或萃取挥发性麻醉剂的方法的改进或与该方法相关的改进。该方法可以包括使套管中的过滤材料暴露于或经受超临界流体。超临界流体将膨胀以填充其容器并且像气体一样散布通过固体并像液体一样溶解材料。使卤烃所结合的材料经受超临界流体破坏了卤烃与该材料之间的相互作用，并且卤烃可以从材料中移位和/或溶解在超临界流体中以形成含有卤烃的超临界溶液。因此，卤烃可以与该材料结合或与该材料相互作用，这样使得当该材料暴露于超临界流体时，卤烃可以被移位并溶解在超临界流体中。该材料可以含有多种不同的卤烃，这些卤烃可以从该材料中回收。超临界溶液然后可以将卤烃带离材料，从而使材料保持完整。超临界流体是温度和压力高于其临界点的物质，在该临界点不存在气体或液体的不同状态。
超临界流体可以是或包含超临界二氧化碳(CO2)。可替代地，超临界流体可以是或包含氧化亚氮(N2O)。二氧化碳在其临界温度(31.1℃)和临界压力(7.39MPa)以上以超临界状态存在。这一温度接近室温，并且压力在医学和手术室中经常使用的压力范围内。卤烃可以是一种或多种麻醉剂，该一种或多种麻醉剂在超临界CO2中是极易溶的，并且可以通过溶解在超临界CO2中而从材料中洗掉。其他卤烃或其他污染物以及麻醉剂可以被洗脱。这些来自正常人新陈代谢(例如甲醇、甲醛、甲烷、甚至氯仿(参考文献等))或来自麻醉剂的分解。七氟烷特别容易被麻醉回路中存在的基于干碱的CO2吸收剂分解。这些化学品包括但不限于六氟异丙醇(HFIP)、化合物A和化合物B(参考文献)。因为这些化合物本身不是挥发性麻醉剂，所以它们出于本发明的目的被称为‘污染物’。
套管可以通过自动装置被放置到耐压壳体中。该壳体将被打开，该套管被放置到该壳体中并且该壳体关闭以用于随后萃取。在萃取之后，该壳体将被打开，并且移除洗脱的套管并在关闭壳体之前将新的套管放置到壳体中。自动化领域的技术人员已知的许多方法可以用于移动部件、控制过程或提供反馈以确定任务完成。该过程可以在微控制器或可编程逻辑控制器(PLC)的控制下，并且可以将信息输出到管理信息系统以遵从法规要求。
本发明还提供了一种用于自动萃取麻醉剂卤烃的方法，该方法包括使用自动机械系统来打开压力容器，移除先前的套管，放置新的套管，关闭压力容器并且控制超临界和亚临界流体在整个系统中的流动，如P34906WO和本发明中所描述。
本发明还提供了一种用于在活性药物成分的制造中实现关于自动化系统的适当运行的法规遵从性的方法，该方法包括通过使用可编程逻辑控制器(PLC)来控制自动化过程和将来自该PLC系统的信息输出到持久的管理信息系统，以向监管机构展示适当的系统功能。
本发明还提供了一种用于管理在世界各地的多个地点的麻醉剂卤烃再制造中涉及的自动化系统的方法，其中，关于该系统的功能和性能的信息从可编程逻辑控制器传输到单板计算机上，并且然后通过安全消息收发系统传送到云或中央服务器以用于可视化和控制。
套管和壳体可以按不同的方式配置。为了使套管不承受压力，可以通过使用存在于超临界流体输入或输出端的小旁路通道使壳体围绕套管加压。这可以在另一端关闭以防止完全旁路。然而，尽管这保护套管不承受任何压力，但是罐的外部暴露于超临界流体，并且罐的外部的任何化合物将暴露于超临界流体并且可以被萃取。套管的弱点位于端部和它们与钢瓶的连接处。
因此，在本发明的另一个实施例中，套管由具有浮动端的耐压钢瓶制成，通过密封件密封到钢瓶上。这些端部具有单个或双个进入/外出端口，这些进入/外出端口连接到麻醉剂源并且配合在耐压壳体的模制端部内。当将套管放置到压力容器中并加压时，这些端部略微向外移动，从而将套管的端部密封到耐压壳体的模制端部上。在一个优选的实施例中，壳体的盖通过卡口配合连接到壳体的主体上，但是如本领域技术人员所已知的，可以使用诸如螺钉或压力保持或其他的其他机制。采用这种套管形式，这些端部由适当成形的壳体盖支撑，该壳体盖承受超临界流体的压力。该钢瓶耐受超临界压力，但是可能不具有与根据压力容器安全指令或其他这种文件的安全性一致的安全系数，但是可以由壳体的壁支撑并且容纳在压力容器中以维持安全性。以这种方式，超临界流体不暴露于套管的外壁。
预期，配置套管和壳体的其他方法可以实现相同的目标。例如，这可以包括用于套管的外面的单独的压力供应，该压力供应与内部压力平衡并且在壳体减压时排出。这不被使用，因为它涉及来自系统的CO2的损失。
本发明的另一方面在色谱法之前冷凝来自超临界溶液的麻醉剂卤烃并除去二氧化碳。P34906WO主张使用冷却的旋风收集器以用于冷凝来自超临界溶液的卤烃。在本发明的这一方面中，冷却的旋风收集在同一模块中与惯性冷凝相结合，并在1-20巴的低压下操作。
挥发性麻醉剂在室温下作为具有气相的液体存在。为了使液态挥发性麻醉剂与气态CO2分离，必须将麻醉剂的蒸气压力降低至零或接近零。为了降低麻醉剂的蒸气压力，必须降低温度。例如，实验已经证明七氟烷和异氟烷在低于-20摄氏度时具有可忽略的蒸气压力。然而，在这些温度下，二氧化碳在比当超临界时它在其下操作的压力更低的压力下将是液体。在本发明的一个方面中，超临界溶液传递到气液分离器中。该气液分离器被封装在外部热夹套中，该夹套供应有-20摄氏度的冷流体(例如聚乙二醇)。旋风收集器具有一系列窄孔口的偏心注入点，这些注入点形成围绕锥体的旋风气流，从而将液态卤烃喷射到冷却的侧壁上。随着气体沿着锥体向下通过，室容积增加，气体速度减慢并且气体通过一层珠粒，在该室中冷却。没有形成足以通过旋风分离器除去的大小的液滴的液态卤烃撞击珠粒并冷凝。这些珠粒还用于保护冷凝的麻醉剂卤烃免受通过气液分离器的气流的影响。为了使冷却最大化，将超临界溶液紧邻气液分离器并在气液分离器内减压。在气液分离器中，溶液从超临界压力(高于73巴)降低至低压(2-20巴)，但是在气液分离器中/附近降低之前输入压力可以被降低。超临界流体的绝热膨胀根据超临界溶液的流速使气液分离器中的温度降低至-20至-40摄氏度。温度/压力组合的目的是确保CO2可以在负温度下减压成气体，这些负温度使麻醉剂卤烃的蒸气压力降低至接近零。通过CO2得到流速的一些优点，从而使气液分离器处于足够的压力以供应气体增压器，该气体增压器使CO2的压力增加回至超临界压力以再供应来萃取另外的麻醉剂。然而，来自气液分离器的大气压CO2可以通过大型单级或双级气体增压器以实现相同的流速。当CO2被加压时，它被加热到高于31摄氏度，并且因此进入超临界状态以准备用于萃取。以这种方式，建立环路以节省CO2并允许任何未冷凝的麻醉剂卤烃返回通过气液分离器。可以在用于萃取的温度受控环境中供应进一步的加热。
在本发明的另一方面中，离开气液分离器的液体与溶解的CO2分离。当气液分离器在1-20巴下操作时，与分压成比例的量的CO2溶解在液态麻醉剂中。这在气液分离器的低温下增加。因此，液体传递到带有热夹套的收集室中，并通过阀与气液分离器分离。当该阀被致动以使收集容器与萃取回路分离时，该容器的压力允许通过限流器逐渐降低至大气压，同时收集室的温度维持在给予麻醉剂卤烃的接近零的蒸气压力的水平。一旦容器减压，就将其逐渐加热并且经由在-20至-30摄氏度下操作的回流冷凝器释放任何进一步溶解的CO2。任何释放的气体被传回气体增压器，再加压并进料回至萃取过程中以节省CO2和麻醉剂。根据收集室的数量和大小，该过程可以与麻醉剂的萃取同时操作或单独操作。大小可以从50mL至最高达90升的完整批量变化，但是可以使用小于或超过这一大小的其他大小。水可以少量(150-300ppm)添加到七氟烷中以防止路易斯酸分解。
在此阶段，麻醉剂卤烃和任何也溶解于超临界CO2中的污染物的冷凝的目的是在色谱法之前浓缩麻醉剂，而且形成用于随后加工的批次。由于法规要求，可能优选在色谱法之前确定材料的含量。因此，在开始通过色谱法纯化之前，可以进行萃取，然后进行冷凝和质量控制评估。
本发明的另一方面在色谱法之前增加超临界流体中的麻醉剂的浓度。超临界流体色谱法实现麻醉剂与污染物和彼此的分离。这是法规性审批和向消费者再供应所要求的。柱装料体积和浓度决定了柱的加工流程，但也影响柱拆分单独化合物的能力。重要的是应当注意，在此阶段不必冷凝麻醉剂卤烃以使该过程起作用，并且因此该过程可以被视为由超临界流体驱动的从萃取开始到完成纯化的单一实体。然而，该过程中的中断可以出于法规遵从性或由于过程/工作流程优化的目的而使用。
在本发明的另一方面中，通过使用多个萃取壳体来节省CO2。这可以指P34906WO中的耐压罐或本发明中的压力容器和套管。在室温和使这种壳体容积加压到高于临界压力所需的压力下的二氧化碳的体积非常大。当罐被移除时，该体积的二氧化碳将在减压时损失到大气中。
在萃取过程中麻醉剂卤烃的洗脱迅速达到峰值并以指数方式下降。洗脱将不会完成至100％，因为这将花费太多时间。因此，在减压和移除罐时，如果排出到大气中，将会损失大量的麻醉剂。
本发明说明了对P34906WO中的减压系统的改进。在本发明中，当确定萃取阶段已经完成时，来自第一壳体/套管的二氧化碳和剩余的麻醉剂被泵送到另一个壳体/套管中。这将使下一个壳体/套管达到高于临界压力。在此之后，可以将超临界二氧化碳引入该第二壳体/套管以驱动捕获的麻醉剂的萃取，以用于随后的冷凝和超临界色谱法。在一个优选的实施例中，萃取壳体以3个的组进行操作。在单个时间点，一个壳体/套管经受超临界流体的流动并且麻醉剂卤烃被萃取，同时刚刚完成萃取但仍然被加压的另一个壳体/套管将其内容物(CO2和麻醉剂卤烃)输送到尚待萃取的另一个壳体/套管中。在这一过程结束时，第一提及的壳体/套管已经完成其萃取，第二壳体/套管处于大气压下并且可以被打开并且套管被移除且更换，并且第三壳体/套管被加压并准备好开始萃取。在这一时间点之后，第二壳体中的套管被更换，并且第一壳体/套管内容物被输送到第二壳体/套管中，同时第三壳体经受超临界流体的流动并且其麻醉剂卤烃被萃取。
在本发明的一个优选的实施例中，超临界溶液从一个供体壳体/套管输送到受体壳体/套管将如下进行：
1.初始地降低两个室之间的压力梯度。
2.通过将供体壳体/套管的剩余气态内容物泵送到受体壳体/套管中。在一个优选的实施例中，这将使用从加压空气供应操作的可商购的气体增压泵。然而，也可以使用电动泵或涡轮驱动系统。
通过这种方法，可以进行连续萃取并且节省CO2和麻醉剂卤烃。
预期可以使用其他类似的方法来实现如本领域技术人员已知的这些目的。
在本发明的一个优选的实施例中，减压的麻醉剂卤烃在储存之前通过40微米过滤器并且然后通过15微米过滤器。这些过滤器旨在在进一步纯化之前除去微粒和传染性物质(细菌、病毒和朊病毒相关的)。如监管机构所要求，可以在此阶段或任何其他阶段使用不会分解麻醉剂的另外的灭菌步骤。这些技术对于药物生产领域的技术人员来说是熟知的，并且可以包括但不限于加热和/或压力UV或电离辐射。
套管、壳体、气液分离器、收集和储存容器以及接触超临界溶液的其他材料可以由有或没有聚合物涂层的不锈钢或铝制造以防止麻醉剂分解。聚合物涂层可以包括但不限于聚四氟乙烯(PTFE)、聚酰亚胺和聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)。套管端部可以纺丝、挤出、注塑、冲压模制或印刷形成，但是不排除其他常见的制造技术。
在下文的情况下，在通过超临界流体萃取后回收的麻醉剂卤烃的纯度可能足以返回至消费者而无需进一步的色谱纯化。
1.单一麻醉剂源
2.未产生麻醉剂分解产物：
a.异氟烷或地氟烷
b.七氟烷，无CO2吸收剂或使用不会分解七氟烷的CO2吸收剂(诸如Amsorb)。
P34906WO详述了能够再循环麻醉剂卤烃并将这些麻醉剂卤烃直接递送回到麻醉机中的麻醉机。如果满足上文2中的条件，则这种系统在萃取后可能不进行色谱纯化。过滤材料和超临界CO2的选择特性能够足够地纯化麻醉剂卤烃。
一种用于在麻醉机内再循环麻醉剂以再供应至患者的方法，其中：
-未通过CO2吸收剂再循环的呼出的麻醉剂卤烃在耐压壳体中被捕获到过滤材料上
-存在两个耐压壳体，一个用于捕获麻醉剂卤烃，并且一个使用超临界流体经历萃取，在过滤材料后的每个旋转的功能捕获足够的麻醉剂卤烃
-使过滤材料暴露于超临界流体，优选地二氧化碳，并且萃取麻醉剂卤烃
-萃取的麻醉剂卤烃在亚临界压力下冷凝并与大部分气态CO2分离
-使麻醉剂卤烃返回到麻醉机的呼吸回路(环状物、麦氏、反射器)中以节省麻醉剂。
-任何剩余的CO2被CO2吸收剂吸收。
通过使用远程萃取设备可以降低运输具有捕获的麻醉剂的罐的成本。这可以采取三种形式：
1.移动服务，其中设备被包括在车辆内
2.安装在客户端设施中的单个萃取单元
3.集中的连接的收集和萃取系统
设想1将用于小型消费者(例如兽医实践和小型医院)，并且2或3将用于非常大的消费者(例如三级/四级医院或城市/区域萃取中心)
在这些系统中，套管由客户填充麻醉剂。在移动服务中，如上详述的萃取系统被包括在车辆中。将套管负载到压力容器中，并将内容物萃取、冷凝并与CO2分离，其中如先前所描述再循环CO2。然后将套管返回到客户，并将液体运回到加工设施以进行色谱法纯化、装瓶和质量控制。可以单独地或混合地(七氟烷、异氟烷和地氟烷的组合)收集麻醉剂。
在本发明的单独实施例中，萃取系统可以包括在安装于客户设施中的单元中。在大型医院，这将降低所需的套管的数量和运输成本。套管填充有麻醉剂并被负载到机架中，该机架自动地将捕获套管负载到耐压壳体中，以如上所述萃取、冷凝、分离并再循环CO2。然后储存套管以将其带回到机器，并储存液态麻醉剂以用于随后收集并输送到用于纯化、装瓶和质量控制的设施中。
在如P34906WO中提及的另一个实施例中，来自多个手术室的麻醉气体可以被收集到耐压室的过滤材料上。这些含有过滤材料的大型中央耐压室被连接到从多个手术室收集的麻醉气体清除系统上。这些室具有用于来自清除系统的气体流动的进入和外出端口，以及用于输送超临界流体(优选地二氧化碳)的进入和外出端口。这些端口可以是分开的或共享的，因为收集和洗脱独立地发生。两个耐压室将一起操作。一个室被设置为收集麻醉剂排气，并且下一个室被设置用于萃取。当充满时，如通过重量变化、红外线或光声气体分析所检测到，用于排气的室进入和外出端口被关闭，并且系统被加压至超临界压力，并通过升温至超过31摄氏度的CO2穿过而升温至超临界温度。然后如上所述进行萃取、冷凝、分离和CO2再循环。收集液态麻醉剂并将其输送到用于纯化、装瓶和质量控制的设施中。这些远程系统可以通过将信息传送到可编程逻辑控制器和从可编程逻辑控制器传送到中央服务器或基于云的信息系统来集中管理。
低于超临界温度的液态CO2可以用于萃取麻醉剂。这一点的性能不是对超临界过程的改进，因为较高温度改进麻醉剂卤烃的解吸，并且因此减少了从过滤材料中萃取麻醉剂卤烃所花费的时间。
P34906WO说明了使用串联色谱柱以使用超临界流体色谱法、优选地超临界CO2来分离试剂。第一柱基于极性(偶极和氢键合)从卤烃中分离出通常在呼吸中呼出的亲水性污染物(诸如甲醇、乙醇、甲醛等)。在本发明的一个方面中，第一柱中的固定相是氰基改性的硅胶，但是可以使用其他柱，包括但不限于4-乙基吡啶、2-乙基吡啶和C-18柱。
P34906WO中说明的第二柱基于尺寸排阻色谱法来使不同的麻醉剂彼此分离。在本发明的另一方面中，DEAP(二-乙基-氨基吡啶)柱可以用于使不同的麻醉剂卤烃与其他卤化污染物(诸如HFIP、化合物A/B等)分离。这通过尺寸排阻(优选地5-120埃孔径，最优选地40-60埃孔径)具有分离作用。DEAP固定相也可以具有基于极性的作用。这可以在使用或不使用改性剂诸如甲醇或乙醇的情况下发生，但是本领域技术人员可以使用其他改性剂。改性剂可以按0％至50％、最优选地10％-20％的浓度使用，但是可以使用其他浓度。
使用或不使用改性剂的超临界流体色谱法用于使用尺寸排阻或基于极性的色谱法或两种方法的组合来使卤化污染物与卤化麻醉剂分离。最优选地，这将使用二乙基氨基吡啶色谱柱。
本发明的另一方面提供了一种用于从超临界溶液中分离一种或多种卤烃的方法，该方法包括基于极性的分离步骤以分离出污染物和/或分离出一种或多种不同类型的卤烃。
可以使用多个基于极性的分离步骤。
可以使用诸如甲醇或乙醇的改性剂来改进具有类似极性或大小-电荷配置的麻醉剂卤烃或污染物的分离。
可以使用至少一个分离步骤来分离污染物，并且使用该至少一个分离步骤或至少一个其他步骤来分离出一种或多种不同类型的卤烃。
可以提供一个或多个分离柱。例如，可以提供串联安排的多个柱。
本发明还提供了一种用于从超临界状态的药剂-产物中分级分离一种或多种麻醉剂的麻醉剂收集系统，该系统包括一个或多个色谱柱，该一个或多个色谱柱将溶解在超临界流体中的麻醉剂间歇地递送到一个或多个分级柱中，该系统进一步包括用于缓冲来自色谱柱的间歇药剂流的膨胀室，由此为一个或多个分级柱生成基本上连续的流动。
本发明还提供了一种用于通过超临界分级分离来分离单独麻醉剂的再循环系统，该系统包括多个并联安排的分离柱。
本发明还提供了一种包括卤烃捕获介质的大气洗涤装置。
本发明还提供了一种大气洗涤装置，该装置包括用于捕获一种或多种类型的环境污染物的捕获介质。
该捕获介质可以是气凝胶。气凝胶可以是基于纤维素并通过卤烃改性。
本发明还提供了一种如在此所述的装置，该装置携带在以下上或由以下携带，或形成以下的一部分：建筑物；飞机、气球。这可以例如用作城市中的大规模大气过滤加工的一部分。
本发明还提供了一种用于通过在超临界二氧化碳中在产生超临界流体的混合物的温度和压力下稀释来安全分解氧化亚氮及其中间体的方法。
在超临界二氧化碳中稀释的超临界氧化亚氮的分解可以通过催化剂催化，该催化剂优选地是贵金属，诸如铂、铑、钯，或过渡金属氧化物，诸如但并非排他性地限于氧化铬或氧化铝。
该反应可能需要另一种反应物：尿素、氨或无水氨。
该催化剂可以与添加到捕获室中的过滤材料和反应物结合。
该催化剂可以与诸如但并非排他性地限于陶瓷或气凝胶的材料结合，并且在捕获室之后的单独室中与在超临界二氧化碳中稀释的超临界氧化亚氮和尿素或氨反应。
本发明还提供了一种用于从溶解在超临界溶液中的多种卤烃中分离一种或多种卤烃的方法，该方法包括使用基于极性的柱的超临界色谱法。
超临界流体色谱法还可以使不同的麻醉剂卤烃彼此分离。这种分离可能需要使用改性剂诸如甲醇或乙醇，但是本领域技术人员可以使用其他改性剂。在本发明的一个方面中，使用浓度为0％-50％、最优选地20％的改性剂和超临界CO2的DEAP柱用于使七氟烷与异氟烷分离。地氟烷也可以与七氟烷和异氟烷分离，或者可以通过分馏来分离，因为地氟烷的沸点与七氟烷或异氟烷显著不同。在本发明的另一个方面中，水可以少量0％-5％与0％-50％的乙醇或甲醇一起添加到改性剂中，以改进分离。理想地，使用无毒或低毒性改性剂，诸如乙醇和水。
超临界流体色谱法(优选地使用CO2作为超临界流体)可以在存在或不存在改性剂的情况下使用，以使用尺寸排阻和或基于极性的柱、最优选地二乙基氨基吡啶柱来使不同的麻醉剂卤烃彼此分离。该改性剂可以是乙醇、水、甲醇、这些的混合物或本领域技术人员已知的其他改性剂。
使用夹紧到金刚石衰减全反射(ATR)透镜上的具有小体积、优选地1-1000微升、最优选地10-50微升的流动池，通过红外(IR)光谱法检测离开色谱柱顶部的麻醉剂卤烃。透镜允许微米穿透到样品中并使用这样的小加压室来得到柱控制所需的时间分辨率。如果需要，可以随时间推移获取多个IR图像来得到光谱分辨率，以通过它们的红外特征肯定地鉴别麻醉剂卤烃。可以使用包括但不限于质谱法、UV和拉曼光谱法的其他监测技术来代替IR光谱法。
使用金刚石ATR透镜，优选地以1-1000微升、最优选地10-50微升的体积对麻醉剂卤烃的红外检测可以用于控制离开色谱柱的化合物的路径。
通过将耐压管子的已知体积环路负载麻醉剂卤烃并且然后在微控制器控制下，将该环路引入超临界流体流中、从而进入柱以用于分离来将已经萃取的麻醉剂卤烃负载到柱上。注射体积可以优选地在1-50mL的范围内变化，但是可以使用更高的体积。可能需要两个不同的柱来使亲水性污染物(相对于卤烃)与麻醉剂卤烃分离并且随后使卤烃污染物与麻醉剂卤烃分离，并且根据提取产物的组成分离麻醉剂。串联的这些柱的多个并行库可以用于增加系统的容量。
由于与柱的固定相的相互作用最小，所以麻醉剂卤烃较早离开柱。与麻醉剂卤烃相比，每个柱中的污染物被阻碍。
在污染物与麻醉剂的分离中，对于麻醉剂来说色谱保留时间非常短，因为它们在流动相(超临界CO2)中具有高溶解度。在极性柱(例如氰基、C-18、2-乙基吡啶)中，诸如乙醇、甲醇、甲醛、丙酮等的污染物的保留时间长得多。在麻醉剂级分洗脱之后，流动可以在柱中反向并且速率增加。未沿柱向上传递很远的污染物使其流动反向并从柱的底部洗脱以获得废物。以这种方式，快速地清洁柱以进行下一次注入。
一种用于改进用于纯化麻醉剂卤烃以再供应至消费者的超临界流体色谱法的生产能力的方法，该方法包括在麻醉剂卤烃洗脱后使用超临界流体的反向流来冲洗来自色谱柱的高亲和力污染物。
在一个替代性实施例中，本发明描述了使用变压色谱法来辅助纯化。通过这种方法，将系统中的压力维持在高于CO2的临界压力的背压调节器在循环基础上向色谱系统施加可变的超临界压力。较高的压力增加了麻醉剂和污染物吸收到固定相上。较低的压力导致化合物的解吸。吸收和解吸的速率取决于分子与固定相的亲和力。具有较高亲和力的分子更快速地增加它们的吸收并且更慢地解吸。因此，它们通过柱的进程比低亲和力化合物慢得多。麻醉剂在CO2中是极易溶的，并且因此不与固定相太多相互作用。因此，它们通过柱的进程不因变压色谱法而改变太多。与麻醉剂卤烃相比，污染物对固定相具有更强的亲和力，并且因此它们的进程因变压色谱法而显著降低。通过使用这种方法，可以提高洗脱峰分辨率，并且因此可以较高的体积和浓度负载柱，从而通过纯化过程提高麻醉剂的通量。
变压色谱法可以用于改进麻醉剂卤烃与污染物和彼此的分离。
在麻醉剂卤烃从柱中洗脱之前，可以在单个分离柱上进行多次注入以改进系统流量。
实验显示，需要长的柱长度来实现分离。可以在柱上进行多次注入。然而，这仍然是分批法。这可以通过使用模拟移动床色谱法来形成连续法。通过使用连续法，使用更少的柱和更高的通量，使用这种方法使有效柱长能够无限增加(它是循环系统)，从而降低成本和CO2消耗。在这种方法中，使用阀来改变柱进料入口、溶剂入口和所需的产物出口以及不希望的产物出口的位置。该系统对于分离少量分子来说运行最佳。因此，这对于在污染物的初始除去已经发生之后使麻醉剂卤烃彼此分离来说最适合。
虽然有可能并主张在一个过程中分离所有三种药剂和污染物，但是将最通常运行两种药剂和污染物的分离。由于麻醉剂在临床环境中使用的方式，批次包含两种药剂的混合物或是单一药剂，这超出了本申请的范围。这些混合物是七氟烷和地氟烷、七氟烷和异氟烷或异氟烷和地氟烷。因此，本申请主张分离这些混合物中的每一种和污染物、所有三种药剂的混合物和污染物以及单独每种药剂和污染物。
一旦麻醉剂卤烃离开色谱柱，就引导它们进行收集。这特定于麻醉剂。引导的方法可以包括但不限于使用旋转或高压电磁阀。如先前所描述，将与CO2混合的麻醉剂卤烃进料至气液分离器。这由再循环CO2的连续环路组成，以确保CO2不被浪费，并且任何未在分离器中冷凝的麻醉剂将再次通过气液分离器。收集液体并通过逐渐减压(其中CO2返回至冷凝环路)和加热释放任何另外的CO2，其中麻醉剂卤烃通过如先前所述的回流冷凝器保留。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于使用比P34906WO中更高压力的方法，该方法可能需要加温分级柱以选择性地冷凝较不易挥发的药剂。较高压力(优选地5-60巴)(但是可以使用其他亚临界压力)降低柱流速以改进柱热稳定性和气体相变时间，但是需要加热第一柱以防止第二麻醉剂冷凝。
在本发明的一个优选的实施例中，如P34906WO中所描述，将膨胀室结合到回路600a中。这种膨胀室接收来自蓄料器的已经通过可变减压阀减压的亚临界CO2的进料，并且还接收来自色谱背压调节器的麻醉剂和CO2的装料。膨胀容器允许亚临界的加压CO2的连续流通过柱以产生和维持热稳定性。在通过红外光谱法选择并通过背压调节器减压后，溶解在超临界CO2中的麻醉剂的等分部分从多个色谱柱递送到膨胀室中。这种递送是间歇性的，而分级柱需要连续的CO2流以维持效率。膨胀容器使用来自蓄料器的CO2的直接进料和其自身的体积来缓冲从色谱柱间歇递送麻醉剂以生成用于分级柱的连续流。
根据本发明的另一方面，描述了一种方法，其中通过超临界分级来分离单独麻醉剂的再循环系统通过使用并联而不是如方法专利P34906WO中的串联的柱来操作。在这种系统中，随着麻醉剂在红外或其他检测手段下从污染物被选择出，溶解在CO2中的多种纯化麻醉剂以爆发形式从基于色谱的纯化系统递送。它通过背压调节器减压到低于临界压力，从而导致气态，但维持在优选地2-10巴的压力下，但是可以使用其他亚临界压力。这种气体装料进入温度受控环境中的膨胀室中，该膨胀室将它与新鲜和再循环的CO2混合并平衡温度。气态混合物进入分级柱中，由于混合物的压力，该分级柱可能需要加热，优选地从0至300摄氏度，以允许较不易挥发的药剂冷凝，但使CO2和更易挥发的药剂呈气态形式通过该分级柱。预期该柱将不是100％有效的。旨在确保仅冷凝单一药剂，但这是以并非所有较不易挥发的药剂都在第一次通过时被收集为代价的。然后将剩余的气体再循环到膨胀容器中并再次通过该柱多次。以这种方式，全部较不易挥发的药剂在若干次通过中冷凝，而更易挥发的药剂和CO2保持处于气态。一旦红外光谱法检测到仅剩下更易挥发的药剂，它就向控制器发送信号，以切换阀并将气体从膨胀室传递到保持在2-10巴的压力下的不同的柱中，但是可以在-30至-20摄氏度的冷却环境中使用其他亚临界压力。这确保CO2保持气态，但更易挥发的麻醉剂冷凝以供收集。进一步的再循环循环确保所有更易挥发的药剂被冷凝，并且在该过程停止之前仅剩下纯CO2并且储存纯CO2以供再次使用。
允许冷凝的麻醉剂通过计算机控制的针阀离开加压分级柱，这些针阀将分离的液态麻醉剂传递到温度控制的膨胀容器中。该容器填充有在大气压或接近大气压下的液态麻醉剂，但被密封并且其内部体积增加以维持大气压。二氧化碳将在其在柱中的分压下溶解到麻醉剂中。当麻醉剂被减压时，这种CO2将作为气体释放，从而蒸发一些麻醉剂。因此，膨胀容器将被冷却以冷凝所有分离的麻醉剂，但使CO2保持其气态。然后将释放二氧化碳并在使用气相色谱法-质谱法通过质量控制检查以确保纯度后，将液态麻醉剂取出、装瓶并升温至室温。
根据本发明的另一方面，描述了一种方法，其中用于分离单独麻醉剂卤烃的再循环系统通过加热气液分离器来操作。这个过程是通过使用已经从超临界状态减压的CO2驱动的。在专利P34906WO中，这被称为‘超临界分级’，但是它在亚临界压力和温度下从在超临界压力下的CO2和麻醉剂卤烃的源发生。这适用于使七氟烷或异氟烷与地氟烷分离，因为它们的沸点显著不同(七氟烷58.5℃，异氟烷48.5℃相对于地氟烷23℃)。
在这种方法中，通过将10-40巴压力的CO2泵送到储料器中来建立环路。将CO2减压至0-10巴以进入气液分离器中。将液态麻醉剂取出到收集容器中，并将气态CO2再循环到泵中以完成环路。向该环路中注入在超临界CO2中的纯化的麻醉剂卤烃。这些麻醉剂卤烃已经从临床环境收集到过滤材料上并在超临界CO2中萃取，并且可以但不一定通过超临界色谱法从污染物中纯化。麻醉剂卤烃含有2种或更多种七氟烷、异氟烷和地氟烷或任何其他卤化麻醉剂。为了使七氟烷/异氟烷与地氟烷分离，将气液分离器升温至高于地氟烷的沸点。七氟烷和异氟烷在气液分离器中冷凝，但地氟烷不会冷凝并与CO2一起循环。该过程不是100％有效的，它需要若干次通过气液分离器来冷凝所有七氟烷和异氟烷。使用红外检测来确定气流中存在的麻醉剂卤烃。一旦冷凝并取出七氟烷/异氟烷，就将气液分离器的温度降低至-20℃至-30℃以冷凝地氟烷作为单独收集的级分。
在本发明的一个方面中，为了使七氟烷/异氟烷与地氟烷分离，将冷凝气液分离器的温度保持在高于地氟烷的沸点，并且建立封闭的CO2环路以收集七氟烷和异氟烷。在收集该级分后，将气液分离器的温度降低以收集地氟烷级分。
替代性方法可以是使用分馏来分离不同的麻醉剂卤烃。这在本领域中已经充分建立。
在本发明的另一方面中，已经收集了单独的纯化的麻醉剂卤烃并除去所有CO2，将产物通过40微米和15微米过滤器过滤，并进行任何进一步的药物灭菌程序。然后测试其质量并装瓶以用于再供应。
本领域技术人员并且从专利P34906WO将清楚，分离/冷凝和色谱法可以按任何顺序使用，并且可以在同一过程中多次使用。此外，还将清楚的是，除了麻醉剂之外，优选的级分收集系统可以用于分离和收集由工业释放或存在于环境中的任何挥发性卤烃。
通过泵和蓄料器将二氧化碳递送至柱系统，以确保递送超临界流体。数千升麻醉剂将需要通过这种系统进行加工。线内IR可以用于控制柱注入和洗脱定时，但在许多柱的情况下，校准定时系统可能是优选的。每个柱的阻力的细微差异可能导致麻醉剂的不同相变时间。当使用多个柱时，这可能导致收集定时的问题。
泵必须将液态CO2的压力增加至超临界压力(高于73巴)。所供应的液态CO2必须保持液态，并且因此泵和供应的CO2液体被冷却以防止泵送时的液体-气体相变。在一个优选的实施例中，液态CO2供应通过能够高达20升或更多/分钟的流量的泵加压并提供优选地80至110巴的管线压力，但是可以使用其他超临界压力。该管线压力被输送到泵的机架。这些泵能够连接在一起并从共同的驱动轴运行，通过电动机、最优选地步进电动机驱动。每个泵能够具有通过单个柱高达10-500ml/min的流量，但是更高流量的超临界CO2可以与非常大的内径色谱柱一起使用。每个泵使压力提高少量，优选地2-20巴，最优选地5巴。在柱的末端，通过背压调节器调节柱中的压力。每个泵将产生恒定流。因此，细微的阻力差异将导致柱前压力的补偿性增加，这将确保麻醉剂的类似柱保留时间。
由高容量泵供应的加压共轨可以用于供应在10-500ml/分钟的稳定流量下的许多单独的柱泵，以用于通过超临界流体色谱法从污染物中纯化麻醉剂卤烃。
在通过超临界色谱法纯化麻醉剂卤烃中使用的色谱泵可以通过使用连接其凸轮轴的互锁系统来共用同一驱动电动机，最优选地步进电动机。
这种泵送系统允许这种规模的色谱法所需的一致、成本有效的多柱流量调节。
在本发明的另一方面中，在本申请和P34906WO中描述的系统可以用于在高污染区域上方或高层大气中清洁大气环境。使用实现海拔高度的装置(包括但并非排他性地限于氦气球或飞机)来将如P34906WO中所描述的卤烃捕获介质(优选地官能化的气凝胶，但是可以使用二氧化硅或沸石)携带至所需的高度。高流速风扇使大量空气通过捕获介质，从而捕获卤烃、氧化亚氮、亚氮中间体(NOx)以及其他环境污染物。在P34906WO和本申请中描述的系统然后可以用于使用高压催化转化来分解氧化亚氮和亚氮中间体，其中这些潜在易爆的氮/氧化合物稀释于超临界CO2中(超临界流体彼此完全溶解，并且氧化亚氮在与CO2类似的温度和压力下实现超临界状态)。卤烃不分解并继续至使卤烃液化的加压冷凝器，或者它们在大气压下重新捕获至如所述的捕获介质。卤烃被返回到地面并经受P34906WO和本发明中描述的方法，即使用超临界流体(优选地二氧化碳)来溶解、纯化、分离并冷凝卤烃以用于再销售。
这种系统具有若干重要方面。在P34906WO中详述的捕获介质是气凝胶。这是最轻的固体，具有已知的最大表面积与体积比。如果基于改性纤维素，它也是完全可再循环的，如P34906WO的一个方面所描述的。由于对于有意义的清洁所需的流速需要较大的表面积，因此这是进入大气的理想材料。
环境中氧化亚氮中间体的量远远超过卤烃，并且氧化亚氮中间体目前对于再加工是不经济的。因此，在受控条件下催化这种化合物的分解以在捕获位点处产生氮和氧是成本有效的。然后可以使用相同的超临界流体从气凝胶中萃取卤烃并储存以返回地面，可能使机载设备仍然处于萃取所需的位置而不是返回地面。
返回的卤烃是有价值的并且也是有效的温室气体和臭氧消耗剂。如果能够将这些化合物返回，将它们分离并纯化以供再使用，那么可以使它们的使用的经济循环。这将确保在政治压力下被取消使用的重要类别的化学品(即卤烃)的负责任使用和生命周期。例如，可以购买汽车空调制冷剂，其成本包括其再捕获和加工以供再使用。凭借高效的捕获和再制造系统，这可能不会显著超过由原材料制造的成本。卤烃是惰性的、不可燃的，并且在环境暴露剂量下不具有生物活性。它们广泛用于各种行业，从灭火系统到用于吸入器的药物分散系统。这种经济的可能循环可以对全球经济具有显著的成本和环境影响。
可以通过将捕获材料(二氧化硅、沸石或官能化纤维素材料，最优选地气凝胶)放置在具有网的容器中以将捕获材料保持在用于从空调系统或汽车散热器中除去热量的风扇设备的前面来捕获环境卤烃和NOx。容器将需要被装配到在可用空间上。这些风扇频繁地处于运行中，并且集中在具有高污染的区域，诸如城市中。因此，从这些环境中收集将是成本有效的。捕获材料可以被收集并送去进行加工，其中使该捕获材料暴露于超临界流体，通过NOx还原催化剂(金属氧化物或贵金属)，并且然后通过冷却的旋风和惯性收集系统使冷凝和液态卤烃与CO2分离，如在本申请和P34906WO中所描述。可以通过超临界流体色谱法或分馏法分离任何冷凝的化学品以供再使用。
将来自大气的卤烃和污染物(诸如NOx中间体)收集到捕获材料(优选地二氧化硅、沸石，最优选地卤烃官能化的纤维素气凝胶)上的方法通过将捕获材料放置在装配在车辆或空调风扇单元前面的容器中进行。
通过将捕获材料暴露于超临界流体来萃取工业卤烃和NOx中间体。当在超临界流体中稀释并加热时，通过贵金属或金属氧化物催化剂分解NOx中间体。有价值的卤烃的冷凝和分离。该方法可以包括将超临界溶液供应到分离系统以从超临界溶液中分离卤烃的步骤。超临界溶液中的超临界流体可以充当流动相。该分离系统可以包括至少一个色谱柱。该分离系统可以包括分级柱。
本发明还涉及通过使用超临界二氧化碳作为共溶剂，以提高的产率合成有价值的麻醉剂诸如七氟烷(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(氟甲氧基)丙烷)和地氟烷(1,2,2,2-四氟乙基二氟甲基醚)的方法和改进以及反应物和产物的用途。
本发明的一些方面和实施例提供了用于制备七氟烷和地氟烷的方法。
卤化醚是经由吸入递送麻醉剂的重要药剂。这些麻醉剂中包括地氟烷(1,2,2,2-四氟乙基二氟甲基醚-CF3CHFOCHF2)、异氟烷(2-氯-2-(二氟甲氧基)-1,1,1-三氟-乙烷-CF3CHClOCHF2)和七氟烷(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(氟甲氧基)丙烷-(CF3)2CHOCH2F)。
每种麻醉剂具有略微不同的物理化学特性，这些特性导致其用作麻醉剂的不同特征。七氟烷是芳香的并且因此用于气体麻醉诱导。地氟烷具有低的血液-气体溶解系数，并且因此即使在长时间使用后也具有快速起效和失效作用。然而，它对气道是高度应激性的，从而导致咳嗽和喉痉挛。因此它不能用于气体麻醉诱导。
美国专利号US 3,683,092(1970)和US 3,689,571(1972)说明了七氟烷作为麻醉剂的用途和三种主要制造机制。
首先，通过0.5-1:1摩尔量的氯与六氟-Z-甲基醚的光诱导反应来氯化l,l,l,3,3,3-六氟-2-丙基甲基醚以形成氯甲基醚。然后通过在相互高沸点溶剂环丁砜中在120℃下添加摩尔过量的氟化钾或通过使用三氟化溴来将甲基基团中的氯置换为氟。美国专利号5,886,239(1997)指出，氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(氯代六氟醚)可以使用摩尔过量的氯代六氟醚而不是环丁砜作为溶剂与空间位阻的叔胺氢氟酸盐反应。通过使用七氟烷本身而不是摩尔过量的氯代六氟醚作为溶剂，在US 8,729,313中对此进行了改进。
US 3,683,092中的第二种方法是1,3-多氟-2-丙醇、甲醛和氟化氢的反应。基于美国专利号4,250,334(1979)的另外的方法使用六氟异丙醇(HFIP)与甲醛或三噁烷在氟化氢和酸以及脱水剂(氟磺酸/硫酸或四氟化铝)的存在下的反应。美国专利号6,100,434减轻了将氟换成氢的困难，该专利主张六氟异丙醇与三氧化物或多聚甲醛在氯化催化剂三氯化铝存在下的反应。这产生七氯烷，七氯烷然后在85-95摄氏度的温度下，在溶解于诸如聚乙二醇(PEG)等的溶剂中的钾碱(碳酸钾)的存在下，通过与氟化钾反应而将氯取代为氟。添加水作为路易斯碱，以减少反应产物羟基二氯化铝对七氯烷的分解，该反应产物最终需要从该过程中除去并再循环回到三氯化铝。
本发明的方面涉及超临界二氧化碳在上文所述的两种方法中作为溶剂的用途。二氧化碳(CO2)具有7.29MPa的临界压力和31.1摄氏度的临界温度。当高于临界压力和温度时，它作为超临界流体存在。超临界流体没有表面张力以及液体和气体两者的特性。它们膨胀以填充它们所处的容器，但是也具有溶解像液体的物质的密度依赖性能力。超临界CO2是非极性溶剂，但是可以能够通过使用诸如甲醇等的改性剂来溶解一些极性化合物。包括氟醚麻醉剂诸如地氟烷、七氟烷和异氟烷的卤烃在超临界CO2中是高度可溶的，因为它们是非极性的。反应物的浓度可以与CO2成比例地变化。此外，高于二氧化碳的临界温度和压力的温度和压力可以与稀释一起使用以控制反应速率。因此，超临界CO2是用于形成上文提及的氟醚的理想反应溶剂。
使用超临界二氧化碳的另一个优点是它可以容易地用作超临界流体色谱法中的流动相。超临界色谱法能够基于极性(偶极或氢键)、扩散性或尺寸排阻，通过反应物和产物在柱中的不同保留时间来分离出反应物和产物。基于紫外(UV)、红外(IR)吸收光谱、质谱法(MS)、光声光谱法(PAS)或声共振光谱法(ARS)的检测系统可以用于在单独化合物离开柱时检测这些单独化合物并且通过经由计算机控制器影响阀的位置来分离它们。在本发明中，这些方法可以用于除去不想要的产物并将所需的反应物返回到反应容器中。如果根据需要添加另外的反应物，则可以产生连续反应，其中取出并收集所需的产物，将有用的反应物以正确的量返回到反应容器中，并除去不想要的产物以用于进一步加工。
超临界CO2的最终优点是其在低于临界压力的减压过程中用作气态流动相以通过它们的挥发性驱动挥发性化合物的分级。将二氧化碳和挥发性化合物的超临界混合物减压(至任何亚临界压力)并加热以防止在背压调节器处冻结，从而使二氧化碳和任何挥发性产物两者蒸发。然后将这种产物传递至设定在亚临界压力和所需温度下的膨胀容器和分级柱以冷凝单一挥发性级分，但留下呈气态形式的更易挥发性级分，以在另外的柱中进行选择或返回到膨胀容器进行多次循环以确保级分分离。
在本发明中，七氟烷((CF3)2CHOCH2F)可以例如经由两种方法进行，这两者方法均使用超临界CO2作为溶剂。
在一个实施例中，溶解在超临界CO2中的氯代六氟醚(氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚与空间位阻的叔胺氢氟酸盐在通过从钢瓶供应CO2的泵和供应氯代六氟醚的泵进料的反应室中在高于CO2的临界温度(31.1摄氏度)的温度和高于CO2的临界压力(7.29MPa)的压力下反应。当从室中取出超临界混合物以使其通过色谱柱、分级分离单元或组合的两个系统时，来自泵的超临界CO2和反应物的流维持该室中的压力。色谱法和/或分级分离用于除去不想要的产物，收集所需的产物并经由反应物泵将有用的反应物返回到反应室中。通过使用UV、IR、MS或PAS或ARS连续地测量反应物和产物的浓度，从而影响超临界CO2和反应物的流动以及反应的温度和压力。
本发明具有以下优点：使用环境友好的溶剂，该溶剂能够通过在反应进行时改变稀释度、温度和压力来控制反应速率。此外，通过与色谱法和分级分离系统组合，可以选择性地捕获或再使用想要的产物和反应物，并除去不想要的产物。最后，通过该方法进行的超临界溶液的流动允许对反应物和产物的浓度进行取样，这样使得可以维持最佳反应条件并根据需要添加另外的反应物。
在另一个实施例中，将六氟异丙醇(HFIP)与等摩尔或过量摩尔浓度的副醛或三噁烷的混合物溶解在由CO2钢瓶、CO2泵和反应物泵进料的室中的超临界CO2中。然后将这些反应物在超临界溶液流下传递到含有三氯化铝的室中。当反应物流过第二室时，它们形成七氯烷。确定超临界溶液的流动以确保充分转化为七氯烷，但是通过羟基二氯化铝最小程度地分解七氯烷。超临界混合物传递到第二反应室，在该第二反应室中在有水或无水的情况下添加氟化钾以用氟置换氯，从而形成七氟烷。第二反应室的温度可以与第一室不同，但是必须高于二氧化碳的临界温度。超临界混合物传递到多柱色谱系统、分级分离系统或两者中，以允许分离不同的反应物或产物。可以纯化并收集七氟烷，并且将反应物再循环到其对应的反应室中。纯化的二氧化碳可以再加压和再使用。
该第二实施例使用超临界CO2作为七氯烷或七氟烷的优选溶剂。这使得反应时间更快并且通过羟基二氯化铝进行的七氯烷和七氟烷的分解减少。此外，可以控制七氯烷对三氯化铝/羟基二氯化铝的暴露时间。当在优选的系统外部时，然后可以通过将羟基二氯化铝转化为三氯化铝来再活化羟基二氯化铝室。超临界CO2是用于通过氟化钾氟化七氯烷的理想溶剂，从而防止产物分解。最后，通过CO2减压驱动的超临界色谱法和/或分级可以用于再循环有用的反应物，纯化产物并在通过UV、IR、MS、PAS或ARS进行的监测下除去不想要的产物。
地氟烷(1,2,2,2-四氟乙基二氟甲基醚-CF3CHFOCHF2)通过异氟烷(2-氯-2-(二氟甲氧基)-1,1,1-三氟-乙烷)的氟取代而合成。这可以通过氟化溶剂(氟利昂E3)中或在深冷温度下在氩气中的氟气中的元素氟进行，如美国专利3,897,502中所描述，但是元素氟的使用是危险的。美国专利号6,054,62使用过渡金属氟化物，优选地钴，但是具有较差产率和副产物形成的问题。美国专利号6,800,786显示了在五氯化锑催化剂存在下异氟烷与最佳量的氟化氢的反应。美国专利号20060205983A1指出使用五氟化锑来减少摩尔过量的氟化氢。五氟化锑和五氯化锑均是在使用后丢弃的昂贵催化剂。
EP 341,005B详述了异氟烷与氟化钠或氟化钾在长时间段内在不存在溶剂的情况下在高温(278摄氏度)和500psi压力下的反应。这是分批法并且需要较长的反应时间。GB2,219,292A说明了在210摄氏度下在相转移催化剂存在下异氟烷与碱金属氟化物在环丁砜中的反应。
在本发明的第三实施例中，将异氟烷供应到通过高压泵供应的含有固体氟化钾的热控反应容器中，其中经由单独的高压泵将CO2与异氟烷一起供应。异氟烷在超临界CO2中溶解并稀释，但是异氟烷的浓度高达50％-99％。将该室的压力增加至80-200巴，最优选地80巴，并且温度增加至31至300摄氏度，最优选地200-275摄氏度。将混合物在反应室中保留1至15小时，最优选地5-10小时，然后用超临界CO2冲洗反应室以取出并稀释反应物和产物。将产物和反应物通过气液分离器冷凝，并通过使用CO2的色谱法或分级分离或如所描述的常规分馏进行分离。这种合成反应可以被安排为具有反应物/CO2的连续流，该连续流在确保适当的相变时间的流速下递送来确保异氟烷完全转化为地氟烷。
在控制反应的放热性质的浓度下向混合物中添加氟化钾、氟化钠或无水氟。可替代地，可以将气态氟添加到二氧化碳中。当压缩至高于CO2的超临界压力时，氟本身处于超临界状态。由于超临界流体彼此完全溶解，所以这将是理想的反应混合物。如果反应速率在或略高于CO2的临界温度(31.1摄氏度)下太慢，则可以使反应混合物通过含有五卤化锑、过渡金属三氟化物(例如三氟化钴)、过渡金属氧化物(诸如氧化铬)的反应室，或与相转移催化剂诸如四甲基氯化铵混合以降低反应进行所需的温度而不需要高温，高温可能导致碳-氧键裂解的增加，从而导致碎裂产物。这种流动是在过程开始时通过超临界CO2和反应物的持续输入驱动的。
然后将混合物递送到分离出产物、再循环有用的反应物并消耗不想要的产物的超临界色谱法和/或分级系统中。
有利地，该第三实施例在允许反应进行的压力和温度下允许对反应物的受控稀释。因此，可以控制转化率和反应的放热性质。与现有技术相比，这是不浪费催化剂并且实现高通量和降低的成本的连续系统。最后，由于使用色谱法和/或分级，可以进行有用反应物的再循环和纯化产物的收集。这全部可以在来自UV、IR、MS、PAS或ARS的反馈控制之下。
本发明还提供了一种制造七氟烷和/或地氟烷的方法，其包括使用超临界二氧化碳作为溶剂。
本发明还提供了一种制造1,1,1,3,3,3-六氟-2-(氟甲氧基)丙烷的方法，其包括使用超临界二氧化碳作为溶剂。
本发明还提供了一种制造1,2,2,2-四氟乙基二氟甲基醚的方法，其包括使用超临界二氧化碳作为溶剂。
本发明的不同方面和实施例可以单独使用或一起使用。
在所附的独立和从属权利要求中阐述了本发明的另外特定和优选的方面。从属权利要求的特征可以适当地与独立权利要求的特征组合，并且可以与权利要求中明确阐述的那些之外的组合。
附图说明
现在将参考附图仅通过举例的方式来描述本发明的实施例，其中相同的部件被赋予相同的标号，并且在附图中：-
图1是根据P34906WO的麻醉机和呼吸回路的示意图
图2是耐压捕获罐的示意图，该捕获罐含有用于从单一或许多麻醉机的排气中捕获麻醉剂卤烃的过滤材料，如P34906WO中所详述。
图3是用于使用超临界流体从捕获容器(其是容纳在压力容器或耐压罐中的套管)中萃取和冷凝麻醉剂卤烃的系统的示意图，其中在该系统内节省气体。
图4是通过超临界流体纯化和冷凝麻醉剂卤烃的系统的示意图，其中在该系统内节省气体。
图5是具有两种不同设计的不耐压的套管的压力容器的示意图，该套管用于从过滤材料中捕获和萃取麻醉剂卤烃。
图6是不耐压的套管的示意图，该套管可以用于将麻醉剂捕获到过滤材料上，如专利P34906WO和本申请中所描述。然后将该套管插入耐压室中，以便随后从过滤材料中用超临界流体萃取麻醉剂；并且
图7是用于将溶解在超临界流体中的剩余麻醉剂在洗脱结束时从一个罐输送到下一个罐中的系统的示意图。
图8是使用串联系统的超临界分级系统的示意图，其中添加了用于分离和冷凝麻醉剂的膨胀容器。
图9是用于麻醉剂的分离和冷凝的使用并联再循环系统的超临界分级系统的示意图。
图10是通过CO2流驱动的通过使用两种级分(七氟烷/异氟烷与地氟烷)对应的沸点来分离两种级分的单级分级柱的示意图。
图11是通过使用由车辆或空调单元中的风扇吸入的空气将卤烃和氧化亚氮中间体收集到捕获材料上的壳体的示意图。
图12是用于由与空间位阻的叔胺氢氟化物反应的溶解在超临界CO2中的氯代六氟醚(氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚)制造和纯化七氟烷的系统的示意图。
图13是用于在三氯化铝存在下由六氟异丙醇(HFIP)与等摩尔或过量摩尔浓度的副醛或三噁烷以形成七氯烷并随后用氟化钾进行氟取代来制造和纯化七氟烷的系统的示意图。
图14是用于使用适合的催化剂由异氟烷和无水氟化氢或碱金属氟化物制造和纯化地氟烷的系统的示意图。
图15示出了用于使液态麻醉剂卤烃与气态二氧化碳分离的冷却的气液分离器。
足够详细地描述了示例性实施例，以使本领域的普通技术人员能够实现和实施在此描述的系统和方法。重要的是应理解，实施例可以按许多替代性形式提供并且不应当被解释为限于在此阐述的实例。
因此，尽管可以按各种方式修改实施例并呈现各种替代性形式，但是其具体实施例在图中示出并且在下文作为实例进行了详细描述。不旨在限于所披露的特定形式。相反，应当包括落入所附权利要求范围内的所有修改、等效物和替代物。在适当的情况下在整个附图和详细说明中，示例性实施例的元件始终由相同的附图标记表示。
除非另外定义，否则在此使用的所有术语(包括技术和科学术语)应该按照本领域的惯例进行解释。将进一步理解，除非在此明确地如此定义，否则共同使用的术语也应当按照相关领域的惯例而不是以理想化或过于正式的含义进行解释。
所有取向术语都相对于附图使用，并且不应当解释为对本发明的限制。
具体实施方式
图2示出了如P34906WO中详述的用于捕获麻醉剂卤烃的系统90。
来自麻醉机的排气38经由导管106通过连接器104传递到由耐受超临界压力103的材料制成的罐100中。该罐100含有捕获来自排气38的麻醉剂的过滤材料102。经洗涤气体然后经由离开导管108和管道110离开以通过木炭过滤器120，然后排到大气122中。
图3中示出了使用超临界流体萃取和冷凝捕获到过滤材料上的麻醉剂卤烃的系统200。
将麻醉剂卤烃捕获到过滤材料102上，如在图2或图5和图6中所详述。在图2中，该罐是耐压的并且因此可以直接连接到超临界流体的供应上。在图5和图6中，过滤材料102容纳在不耐压的套管内并且必须容纳在压力容器内以萃取麻醉剂卤烃。出于图3的目的，容器204a、204b和204c是：
1.含有捕获到过滤材料102上的麻醉剂卤烃的耐压罐103。
2.在耐压室502或402内的含有捕获到过滤材料102上的麻醉剂卤烃的不耐压的套管501或401。
在压力开关244的控制下，将二氧化碳气体239从在50巴压力下的钢瓶244经由至20巴压力的减压阀241和电磁阀242供应。CO2通过输入线243传递到共用线225并且到压缩机226a中。这将CO2的压力和温度增加至80巴的超临界压力和40摄氏度的温度。超临界CO2通过容器输入线201流动通过电磁阀202a、202b、202c，通过含有具有捕获的麻醉剂卤烃的过滤材料(未示出)的压力容器204a、204b、204c。压力容器容纳在31-60摄氏度下的加热室245中，但是可以使用更高的温度。
从麻醉剂排气捕获并通过超临界CO2萃取的CO2、麻醉剂卤烃和任何污染物的超临界溶液通过输出线205a、205b、205c传递到电磁阀206a、206b、206c并到共用输出线214中，以便到设置来将压力容器维持在80巴下的背压调节器215。溶液(现在在低于超临界压力和温度下)通过线216传递到储料器217中，其中缓冲器在压力开关244和CO2输入电磁阀242的控制下储存在40-50巴下的加压超临界溶液。如果在储料器中的压力降低至小于40巴，通过阀242将更多CO2添加到系统中，并且当压力开关244关闭输入阀242时，压力增加至50巴。
溶液通过输送线218传递到至10巴的压力的具有非常短的输送线220或结合到气液分离器221中的减压阀219中。该分离器通过热夹套冷却至-20摄氏度(针对七氟烷/异氟烷，针对地氟烷可以使用更低的温度)。在CO2减压和绝热膨胀后，气液分离器中的温度可以在某些点处降低至-30至-40摄氏度。CO2保持略高于一定温度，在该温度下，CO2将冷凝。麻醉剂卤烃冷凝并且其蒸气压降低至在零下或接近零。该麻醉剂卤烃通过离心和惯性冲击收集到气液分离器的底部中。气态CO2通过分离器的顶部处的排气线222离开气液分离器221。连接到排气223上的压力释放阀245防止分离器的过压。CO2通过单向阀224和共用输入线225返回到压缩机226a，并且返回到如所述的萃取室204a、204b、204c。因此，一旦加压，形成连续循环，其中CO2被再加压并再循环以递送另外的萃取。这些室的压力通过压力计213a、213b、213c检测并且经由输送线211a、211b、211c通过压力释放阀212a、212b、212c来防止过压，但是这些系统可以是常见的。
在气液分离器221的底部处的在10巴和-20摄氏度下的冷凝的液态麻醉剂通过输送线227和电磁阀228传递到温度受控的槽230中，从而成为储存的麻醉剂250。该槽初始地在-20摄氏度下。槽230中的水平指示器(未示出)将电磁阀228的开关关闭以使槽隔离，并且槽通过减压阀233和限流器229减压，从而通过输送线234和电磁阀235将CO2(和少量的麻醉剂)进料回到将压力从大气压增加至10巴的压缩机226c中，其中CO2通过单向阀238传递到共用输入线225中。一旦压力降低至大气压，就关闭电磁阀235并且将槽逐渐升温至室温，现在槽对回流冷凝器231打开，该回流冷凝器防止任何麻醉剂卤烃漏出，但是允许在负温度下溶解在麻醉剂中的任何剩余的CO2漏出(未示出)。回流冷凝器维持在-30摄氏度下。
系统200以3个压力容器的组操作。作为举例，一个容器204a已经完成萃取并且204b和204c充满麻醉剂卤烃。CO2的流通过电磁阀202a和206a停止进入到204a中，并且在电磁阀202b和206b打开时通过204b。204a的内容物仍然加压并且可能保留一些麻醉剂卤烃。204c的内容物未加压。因此，电磁阀207a和210c打开并且204a的内容物沿压力梯度输送并且然后通过压缩机226b的作用泵送到204c中。容器204a排空至低度真空，释放阀打开(未示出，在与压力释放阀212a类似的位置)，并且容器与环境平衡。罐或套管现在可以改变为充满麻醉剂卤烃的另一个套管或罐。压力容器204c现在加压并且当204b已经完成萃取时，CO2的流切换到204c，并且发生204b的剩余内容物输送到204a，如上文描述的。
通过该循环，当每个套管或罐改变时，加压内容物(CO2和剩余的麻醉剂卤烃)不损失。预期套管/罐的打开和交换将通过工业自动化领域的技术人员熟悉的自动化拾取和放置系统进行。
图4示出了纯化和冷凝麻醉剂卤烃的色谱系统300。该系统可以在分离或不分离单独的麻醉剂卤烃的情况下用作非卤烃污染物的初级除去或卤烃污染物的次级除去。可以添加改性剂以改进分离(未示出)。
在大约50巴下容纳在钢瓶244中的二氧化碳239通过液体抽取装置326输送到将压力增加至75巴的泵327以对后杆328进行供应。具有止回阀(未示出)的泵329a、329b、329c将压力进一步增加至80巴至100巴，并且各自单独对至40摄氏度的升温隔室332内分别的蓄料器331a、331b、331c和供应线330a、330b、330c进行供应。这些供应线各自对回转阀307a、307b、307c进料。由患者产生并呼出或作为麻醉剂分解产物的萃取的液态麻醉剂卤烃250(包括某些污染物)从槽230通过40微米和15微米过滤器302、303和输送线供应至泵305。泵将共用输入线供应到负载2-50mL内体积的固定体积环路的每个回转阀307a、307b、307c。液体250通过回转阀中的出口以连续运动返回到槽中。为了将环路的内容物负载到柱中，回转阀307a、307b、307c在步进电动机控制下转到‘负载’位置以便将环路连接到CO2输入330a、330b、330c并且经由短输送线308a、308b、308c连接到色谱柱309a、309b、309c。这将来自去向和来自槽230流的环路切断并且泵305停止。在足够的CO2已经通过环路以便将液态麻醉剂卤烃250冲洗到柱309a、309b、309c上后，回转阀307a、307b、307c旋转回到‘填充’位置。CO2通过柱而不经过环路来继续色谱法，并且环路将容纳在其中的CO2排放到槽230中，在该槽中，CO2通过回流冷凝器231排出而不损失麻醉剂卤烃，并且该槽通过泵305再填充有过滤的液态麻醉剂250。
色谱法通过柱309a、309b、309c进行。麻醉剂与污染物分离(根据使用哪一个柱)。麻醉剂离开柱首先到输送管道310中，通过红外检测311进行检测，并且在麻醉剂级分通过背压调节器312后，回旋阀313将麻醉剂级分排放到冷凝回路中。冷凝回路以小蓄料器314开始，通向减压阀318以将压力降低至10巴。这通向在-20至-30摄氏度下的热受控的气液分离器221。气态CO2经由输送管道315离开气液分离器221到将压力增加至55巴并将气体升温至35摄氏度的压缩机316。然后气体通过输送线319传递到单向阀320和线321而到蓄料器中，从而完成环路。该环路可以通过来自槽(未示出)的CO2的输入来装料，然而一旦装料，就不需要另外的CO2。该环路连续运行，并且通过来自柱的麻醉剂卤烃和CO2的注入来添加，如通过红外传感器311确定。纯化的液态麻醉剂卤烃251b通过输送线315和电磁阀316传递到热受控的收集槽230中，并且当充满时经由限流器332和电磁阀减压到压缩机316以确保麻醉剂不损失。一旦减压，麻醉剂就可以升温以去除由回流冷凝器231保留的任何剩余的CO2(根据在该方法中的阶段)和麻醉剂卤烃。
非麻醉剂废物通过回转阀313转向到填充有二氧化硅和然后活性炭322的捕获罐中以去除污染物。该CO2然后进行过滤(未示出)、压缩323并冷凝324以作为液态CO2 239返回到钢瓶244中。
图5示出了不耐压的套管400a和400b的两种不同设计以及套管位于其中以用于萃取的耐压容器400c。
套管400a和400b两者均由不锈钢管401制成。在400b中，该管耐受超临界压力，具有最小的安全因数。在400a中，该管可以完全不耐受超临界压力。在400a中，端部通过不锈钢帽404关闭，包括外出/进入端口。该端口在任一端部处是相同的，但是可以是不同的以用于方向特定的负载。帽焊接到不锈钢管401。在400b中，帽405是与连接的不锈钢插入物406一起形成进入/外出端口的塑料插入物。该塑料帽405设置在密封件406上以将其连接到管401上。任一端部处的帽是相同的，但是如果需要单向负载，可以是不同的。
在收集过程中，废气38经由进入端口401进入套管，该进入端口通过连接器(未示出)连接到废弃麻醉剂源上。进入端口具有内唇402以有利于机械拾取和自动化。进入端口以网109a结束，含有过滤材料102。该过滤材料捕获废弃麻醉剂卤烃。未捕获的气体通过网109b和外出端口离开罐并且可以捕获到木炭罐(未示出)上或进入清除系统(未示出)或直接作为气体122排出。
一旦负载有捕获的麻醉剂卤烃，就将套管负载到压力容器400c中。压力容器是耐受高于73巴(优选地100-400巴，但是可以使用更高的压力耐力)的超临界压力的不锈钢管408。该管被密封409并且使用容纳套管400a或400b的帽的模制插入物407拧入到基部410中。当使用套管400a时，通过模制件407提供小通道以允许套管的外部加压(未示出)。管408的另一个端部使用通过卡口配合413装配到管408上的盖415密封412。盖中的模制件406容纳具有通道的套管400a或400b的帽以允许CO2通过。基部410和盖415具有通过不锈钢和模制件的通道以允许CO2通过。提供两个入口411a和411b和两个出口414a和414b，但是可以使用更少或更多的入口和出口。流可以从411到414或者从414到411。
在套管400b的情况下，当加压时，帽405在密封件406上向上移动并且将其本身压缩到压力容器模制件406、407中。这些模制件在任一端部处具有密封件(未示出)以将套管密封到模制件中。因此，流仅在套管中通过并且不在套管周围通过，如它在400a的情况下所进行的那样。帽被模制件保留并且管401是耐压的并且为了安全起见维持在压力容器内。该系统防止套管的外侧暴露于超临界CO2并且防止外部套管表面上的化学品可能结合到麻醉剂卤烃的流中。然而，它允许使用自身不能够抵抗压力的套管，并且因此该套管可以由确保套管是成本有效的较薄、较便宜、批量生产的材料制成。
图6中示出了捕获和洗脱来自麻醉机和手术室环境的麻醉剂38的系统500。
麻醉剂和废气38从联接到进入导管506a上的标准清除管道505进入不耐压的套管501。进入导管506a拧到结合到套管501中的螺纹中。麻醉剂气流通过由塑料或金属制成的不吸收麻醉剂气体或超临界流体/不与其反应的挡板507分散到容器中。废气38然后通过进气网109a传递到过滤材料102中，该过滤材料从废气流38捕获麻醉剂。排除麻醉剂的废气然后通过出口网109b并且通过挡板507被导向到外出导管506b。废气然后从外出导管506b传递到用于随后萃取到环境122的标准清除管道505。
萃取需要高于二氧化碳的临界压力72.9巴的压力，因此需要由适合的材料、优选地不锈钢制成并且被设计来耐受这些压力的室。该室502分为优选地由机械螺纹508和密封圈509a和509b可逆地连接的两个部分，这样使得不耐压的套管501可以插入到耐压室502中并且该室被密封以用于超临界流体萃取。超临界流体203(优选地二氧化碳)通过穿过进气导管511a的标准1/8英寸进入管道510a进入该室。该室具有凹槽512a和512b，该凹槽具有密封圈513a和513b。当在该室中时，凹槽512a和512b紧密地将进气密封环504a和504b分别装配在不耐压的套管501上，并且防止超临界流体绕过套管501和过滤材料102。
为了萃取，耐压室502的两个部分均放置在不耐压的套管501周围，其中进气密封环504a和504b位于其凹槽512a和512b内。当该室关闭时，生成压力，该压力将不耐压的罐抵靠密封圈513a和513b密封以防止超临界流体203绕过容纳在套管501中的过滤材料102。超临界流体203通过进入标准管道510a和进入导管511a传递到室502和套管501中。超临界流体203横穿进气网109a并且通过过滤材料102，从而溶解从废气38捕获的麻醉剂。该超临界溶液通过出口网109b传递到外出导管511b和外出管道510b中，以用于通过色谱法或分级分离进行随后的纯化，如专利申请P34906WO所述。
图7中示出了用于将超临界流体600(优选地二氧化碳)负载到连续室中并卸载超临界流体以节省二氧化碳、麻醉剂和能量的系统。
将容纳在钢瓶602中的二氧化碳601泵送603到在高于二氧化碳的临界温度31.1摄氏度的温度受控环境605中的蓄料器604中。当阀606b关闭时，二氧化碳203经由打开阀606a流到洗脱回路的分支中。二氧化碳传递到耐压室502a中，该耐压室容纳填充有已经吸收麻醉剂的过滤材料102的不耐压的套管501a。在定位在下游的保持回路关闭的背压调节器608的影响下，该室加压至高于二氧化碳的临界压力(72.9巴)，直至实现高于临界压力的可控压力。
一旦实现设定的压力，背压调节器608就打开并且超临界CO2流动通过容纳在套管501a中的过滤材料102，从而经由打开阀607a萃取麻醉剂。关闭阀607b以防止气体传递到第二室502b和套管501b中。超临界溶液203然后可供用于通过超临界流体色谱法和/或分级分离进行纯化，如P34906WO和本申请中所描述。
洗脱的麻醉剂以指数式衰减降低并且从进料611a通过红外光谱法609进行测量。当如从IR检测609经由进料612a通过控制器610确定的达到设定阈值时，将信号613a发送到阀607a和606a(未示出)以关闭这些阀。控制器然后将信号(未示出)发送到泵614，该泵开始将CO2和剩余的麻醉剂从第一室502a和套管501a输送到下一室502b和套管501b。该输送初始地沿压力梯度进行并且是被动的，但是在梯度平衡之后需要能量。当套管501a和室502a中的压力已经达到大气压时，泵614停止并且流中断。
控制器然后发送信号(未示出)到阀606b和607b以打开这些阀。回路中的压力将维持高于临界压力，因为在通过第一室502a的流中止并且压力降低至打开阀的设定点之后，背压调节器608保持关闭。一旦阀606b和607b打开，超临界CO2就流动通过第二室502b和套管501b，从而溶解并萃取来自过滤材料102的麻醉剂。来自室502b的超临界溶液203然后可供用于通过超临界流体色谱法和/或分级分离进行纯化，如P34906WO和本申请中所描述。
系统600具有在洗脱/萃取达到设定点之后不浪费剩余的麻醉剂的益处。因此，洗脱完成所处于的麻醉剂浓度设定点可以设定更高，并且高浓度的麻醉剂可以维持在超临界溶液中以用于随后的色谱法步骤。因为色谱法纯化是限速步骤，所以这对于效率具有显著影响。系统600还节省加压室所需的一些能量和CO2，从而显著地减少成本和环境影响。
图8所示的系统700示出了串联的分级分离和冷凝系统，其包括由超临界CO2的减压驱动的膨胀室和CO2再循环，在P34906WO中被称为超临界分级。
来自加压钢瓶202的二氧化碳201进料至泵206a，从而将压力增加至高于CO2的临界压力(72.9巴)的设定点。该流体传递到在高于CO2的临界温度(31.1摄氏度)的温度受控环境(未示出)中的蓄料器208中。来自蓄料器的超临界CO2传递到洗脱和色谱系统中，如P34906WO和本申请中所描述。超临界CO2用于洗脱/萃取来自捕获过滤材料的麻醉剂并且然后通过多个柱超临界流体色谱法对其进行纯化。红外光谱法选择对应于纯麻醉剂的峰，并且将这些经由背压调节器递送到膨胀容器701中。来自蓄料器208的CO2的另一个直接进料通过可变减压阀702和保护下游回路免受超临界压力影响的安全阀703a递送到膨胀容器701中。当峰由IR分光光度计选择时，麻醉剂和气态CO2的混合物的等分部分递送到膨胀容器701中。膨胀容器701的体积和来自蓄料器208的CO2的直接流缓冲该间歇流以产生来自膨胀容器701的气态CO2中携带的麻醉剂的混合物经由外出管道704的连续流。该混合物传递到含有惰性珠粒661的第一分级柱652a中以扰乱流动并且改进传热以用于惯性冷凝。混合物保持在通过下游减压阀205a确定的压力下。该压力减慢气体通过柱的流动以改进麻醉剂的传热和冷凝。当该柱旨在选择性地冷凝最不易挥发的麻醉剂时，对其进行加热以防止更易挥发的级分冷凝。这通过热套管662a和温度受控的环境705a进行。柱温度通过分别具有读出707a和707b的热电偶706a、706b测量。最不易挥发的级分12x冷凝并且在计算机控制(未示出)下通过打开针阀708a收集。液态麻醉剂传递到膨胀室709a中，该膨胀室增加其体积以维持大气压。室709a维持在冷套管712a中以保持纯化的麻醉剂12x处于液态形式，同时释放溶解的CO2以用于排出710a。然后使用气相色谱法-质谱法(GC-MS)检查其纯度并进行装瓶(未示出)。可替代地，液体可以收集到如图3和图4所示的温度受控的收集和减压系统中。
更易挥发的麻醉剂和气态CO2经由外出管道711a离开柱652a到减压阀205a和IR传感器160以确保最不易挥发的级分不存在。混合物通过减压阀205b传递到保持在比第一分级柱低的温度下的第二分级柱652b中。第二分级柱通过温度受控的环境705b和热套管662b冷却。柱进入和离开温度通过具有对应的读出707c和707d的热电偶706c和706d测量。冷凝级分12y在柱的底部收集并且在计算机控制(未示出)下通过针阀708b输送到膨胀室709b。该室使用热套管712b冷却以保持麻醉剂呈液态，同时排出气态CO2 710b。可替代地，液体可以收集到如图3和图4所示的温度受控的收集和减压系统中。
纯CO2经由减压阀205b和IR室160b离开分级柱652b以经由泵206b传递回到膨胀室中以减少对经由从蓄料器208的直接进料的CO2的需要。因此，直接进料被再循环进料替换。如果回路中的压力升高至高于设定阈值，则纯CO2经由压力安全阀703b和出口660排出到环境122中。
进一步纯化可以通过分馏(未示出)实现。
图9所示的系统800详述了使用CO2的连续减压的并联麻醉剂级分收集系统，在专利P34906WO中所谓的超临界分级。
储存在加压钢瓶202中的二氧化碳201进料至泵206a，以便将压力升高至高于CO2的临界压力(72.9巴)的设定点。CO2然后进料到在高于CO2的临界温度(31.1摄氏度)的温度受控环境(未示出)中的蓄料器208中。来自蓄料器的超临界CO2传递到洗脱和色谱系统中，如P34906WO和本申请中所描述。超临界CO2用于洗脱来自捕获过滤材料的麻醉剂并且然后通过多个柱超临界流体色谱法对其进行纯化。红外光谱法选择对应于纯麻醉剂的峰，并且将这些经由背压调节器递送到膨胀容器701中。来自蓄料器208的CO2的另一个直接进料通过可变减压阀702和保护下游回路免受超临界压力影响的安全阀703递送到膨胀容器701中。当峰由IR分光光度计选择时，麻醉剂和气态CO2的混合物的等分部分递送到膨胀容器701中。膨胀容器701的体积和来自蓄料器208的CO2的直接流缓冲该间歇流以产生来自膨胀容器701的气态CO2中携带的麻醉剂的混合物经由外出管道704到计算机受控阀713a的连续流。这将混合物导向到在通过背压调节器205a设定的压力下的含有惰性珠粒661的第一分级柱652a中。加热该柱以防止麻醉剂的更易挥发的级分冷凝。这通过处于温度受控环境(未示出)中并且被热套管662a包围的柱实现。柱温度通过热电偶706a和706b以及读出707a和707b测量。较不易挥发的级分12x冷凝并且在分级柱652a的底部处收集。将其在计算机控制(未示出)下经由针阀708a释放到膨胀室709a中。室体积的膨胀确保压力保持在大气压下。麻醉剂通过热套管712a冷却以防止当溶解在麻醉剂中的CO2蒸发时麻醉剂蒸发。该CO2排出710a。
该柱设定成确保以并非所有的较不易挥发的级分被收集的可能性为代价来不收集更易挥发的级分。因此，通过IR 160检查离开第一分级柱652a的气体，并且如果剩下一些较不易挥发的级分，则将其传递回到泵206b并递送到膨胀室701中以通过阀713a返回并再次到第一分级柱652a中。通过多次通过第一分级柱，应当实现较不易挥发的麻醉剂的完全冷凝而不被更易挥发的级分污染。
当所有较不易挥发的级分已经被冷凝时，控制器(未示出)关闭阀713a并打开阀713b，从而将CO2和更易挥发的级分传递到第二分级柱652b中。这在通过背压调节器205b控制的压力下进行。柱的温度是-30至-20摄氏度，通过温度受控的环境(未示出)和热套管662b控制并且分别通过热电偶706c、706d以及读出707c和707d测量。更易挥发的级分冷凝12y，从而离开气态纯CO2而传出柱。该级分12y在柱的底部收集并且在计算机控制(未示出)下经由针阀708b传递到膨胀室709b中。室体积的膨胀确保压力保持在大气压下。麻醉剂通过热套管712b冷却以防止当溶解在麻醉剂中的CO2蒸发时麻醉剂蒸发。该CO2排出710b。可能一些麻醉剂与气态CO2一起保留。这在通过减压阀205b后通过IR检测器160b检测。这向控制器(未示出)发送信号，使得将气体再循环回到泵206b和膨胀室701以再次通过柱652b并在一个或多个循环内完成冷凝。
系统800相对于系统700的一个优点是在第一分级柱与第二分级柱之间不需要减压。通过使用并联系统，压力和温度可以独立地改变以在容易地可达到的温度和流速下冷凝不同的药剂。
优选的实施例的另一个优点是系统800允许不完全冷凝，这是可能的事件。通过使用再循环，系统800可以小心地且完全地冷凝麻醉剂的单独级分。
图10示出了用于凭借其不同的挥发度分离不同的麻醉剂卤烃的单个柱示意图，如系统900所示。
来自钢瓶202和管道901的二氧化碳201经由管道903泵送902到在超临界压力下的蓄料器904中。这可以提供色谱法或洗脱步骤，如本专利以及该当前使用(未示出)所描述。CO2通过输送线905传递到将压力降低至40-50巴的减压阀906和单向阀908以到在压力释放阀907下的另一个蓄料器910以防止系统过压。
蓄料器进料有来自如上文所述的色谱法或洗脱系统909的麻醉剂。蓄料器缓冲系统中的压力并且通过输送线911将CO2和麻醉剂的混合物进料到将压力降低至2-10巴的减压阀912，该减压阀紧邻或结合到在压力释放阀915的保护下的分级柱913中。压降和绝热膨胀致使气体的温度降低至-20至-30摄氏度。麻醉剂级分12x和12y两者均在柱中冷凝并且通过重力沿柱913向下传递。柱通过热套管(未示出)进行温度控制，分为三个单独区域914a、914b、914c。区域1 914a的温度接近较不易挥发的级分的沸点，在此情况下是地氟烷，在23摄氏度下。因此，七氟烷或异氟烷(级分12x)将收集并且可供用于通过管道918a进行如本申请其他地方所述的CO2的除去和最终除去。地氟烷沸腾并且沿柱向上回传通过区域2，保持在地氟烷的沸点与地氟烷的饱和蒸气压是零所处于的温度(大约-30摄氏度)之间的中间温度下。七氟烷/异氟烷冷凝并且沿柱向下回传。地氟烷向上进行至在-20至-30摄氏度的温度下的区域3，其中地氟烷冷凝并且通过输送线918b取出以形成级分12y。气态CO2离开柱并且传递到压缩机916中，在该压缩机中，CO2再加压至40-50巴并且经由管道917传递回到蓄料器910中以形成连续环路，以便减少来自钢瓶CO2的输入的需要。这可以在微处理器控制(未示出)下进行。
图11示出了系统800a和800b，其展示在填充有过滤材料102的封闭体802后面的组件806中的风扇805的前视图(800a)和侧视图(800b)。封闭体装配成使得空气流807通过封闭体。这可以安排成使得根据可用的构型，空气从风扇传递到封闭体或从封闭体传递到风扇(如800b所示)。
图800c和图800d示出了封闭体802的侧视图800c和正视图800d，其中封闭体的前部和后部由支持能够容纳捕获材料102的细网804的宽栅网803制成。封闭体形状和大小将取决于它所附接到的风扇单元并且将被制成确保网和捕获材料对空气流的阻力不使到机器的空气流过度减少。
图12中示出了用于从氯代六氟醚制造七氟烷的系统900。容纳在钢瓶202中的二氧化碳201通过泵206，以便将压力增加至高于CO2的临界压力(72.9巴)。流体进入在高于CO2的临界温度(31.1摄氏度)的温度受控环境(未示出)中的蓄料器208中。超临界CO2经由外出导管209离开蓄料器208到反应室210中，该反应室由耐压力和温度材料(优选地但是并非排他性地是不锈钢或铝)制成并且涂覆在惰性材料(优选地但不限于特氟隆、聚酰亚胺、聚萘二甲酸乙二醇酯或不与氟醚或超临界二氧化碳反应的另一种材料)中。容纳在惰性容器212a中的氯代六氟醚211通过高压泵(未示出)和注入器207a在控制器213的信号214下注入到反应容器210中。该控制器被检测器216(优选地UV、MS、PAS或ARS，但是最优选地IR光谱法)的输出215影响。容纳在惰性容器212b中的呈叔胺氢氟酸盐217的形式的另一种试剂通过高压泵(未示出)和注入器207b在控制器213的影响(未示出)下注入到反应容器210中。反应在高于二氧化碳的临界温度(31.1摄氏度)的温度下并且在高于二氧化碳的临界压力(72.9巴)的压力下在反应容器内进行。产物和反应物在超临界CO2和反应物的流动下通过室进行。这将超临界溶液218递送到检测器216以调节试剂的输入和反应条件。反应温度可以通过改变环境的温度来改变，但是它必须保持高于CO2的临界温度。反应的压力可以通过影响泵206的控制器改变。超临界溶液218递送到如图4、图8、图9或图10所示的色谱法和/或分级分离模块。
系统1000示出了在图13中从六氟异丙醇(HFIP)制造七氟烷的方法。将容纳在加压钢瓶202中的二氧化碳201通过泵206在高于临界压力(72.9巴)下输送并且传递到在高于二氧化碳的临界温度(31.1摄氏度)的温度受控环境(未示出)中的蓄料器208中。超临界CO2传递到第一反应室210a中，该反应室由耐压力和温度材料(优选地但是并非排他性地是不锈钢或铝)制成并且涂覆在惰性材料(优选地但不限于特氟隆或不与氟醚或超临界二氧化碳反应的另一种材料)中。在惰性容器212a中的HFIP219通过高压泵(未示出)和注入器207a在来自控制器213的信号214a下进料到反应室中。等摩尔或摩尔过量的量的容纳在惰性容器212b中的甲醛(优选地多聚甲醛或三噁烷)220也通过高压泵(未示出)和注入器207b在控制器213的控制下(信号未示出)进料到第一反应室210a中。超临界溶液218经由检测装置216a(优选地UV、MS、PAS或ARS，但是最优先地IR光谱法)从反应室传递到含有三氯化铝的第二反应室210b中以产生溶解在超临界CO2中的七氯烷。产物通过第二检测器216b传递到第三反应室210c中，其中，容纳在惰性容器212c中并溶解在水中的氟化钾222通过高压泵和注入器207c进料到该室中。水将淬灭任何剩余的羟基二氯化铝与七氯烷的反应。可替代地，固态氟化钾可以存在于第三反应容器210c内。七氯烷与氟供体反应以产生七氟烷。产物离开第三反应室以进行进一步的超临界色谱法或分级，例如如图4、图8、图9或图10所示。
图14所示的系统1100示出了用于从异氟烷和氟供体(优选地氟化钾、氟化钠或无水氟)制造地氟烷的方法。将容纳在加压钢瓶202中的二氧化碳201通过泵206在高于临界压力(72.9巴)下输送并且传递到在高于二氧化碳的临界温度(31.1摄氏度)的温度受控环境(未示出)中的蓄料器208中。超临界CO2传递到第一反应室210a中，该反应室由耐压力和温度材料(优选地但是并非排他性地是不锈钢或铝)制成并且涂覆在惰性材料(优选地但不限于特氟隆或不与氟醚或超临界二氧化碳反应的另一种材料)中。
容纳在惰性容器212a中的异氟烷224通过高压泵(未示出)和注入器207a注入到反应容器中，从而溶解到超临界CO2中。容纳在惰性容器212b中的氟供体223(优选地氟化氢、氟化钾、氟化钠或无水氟)通过高压泵和注入器207b注入到反应室210a中。可替代地，氟化钾可以作为颗粒状固体存在于反应容器210a中。氟转移反应可以在没有催化的情况下进行，但是可能需要将反应物输送到第二反应室210b中，该第二反应室含有催化剂225，优选地但不限于五卤化锑、过渡金属三氟化物(例如三氟化钴)、过渡金属氧化物(诸如氧化铬)的反应室，或与相转移催化剂诸如四甲基氯化铵混合。在一个优选的实施例中，这些催化剂与氟化钾一起存在于反应室210a内，从而除去对于第二反应室210b的需要。包括地氟烷的产物通过检测装置216，优选地UV、MS、PAS或ARS，但是最优先地IR光谱法，该检测装置中继215到控制器213以发送信号214并调节泵206压力(未示出)、温度(未示出)和注入器207a(未示出)和207b，以控制到反应容器210a中的反应物和溶剂的流动。产物然后传递到超临界色谱法和/或分级系统中，例如如图4、图8、图9和图10所示。
图15中示出了用于使液态麻醉剂卤烃与气态CO2分离的装置，具有入口1200a的顶视图和整个装置1200b的侧视图切口。
CO2和麻醉剂的混合物(加上污染物，取决于装置所处于的方法阶段)紧邻气液分离器(GLS)1200a、1200b加压。气体混合物经由输入连接器1201进入GLS，气体进入圆形室1202，该圆形室具有从圆形室1202通入到气旋室1204中的三个偏心注入器端口1203。气旋室是具有锥形中心管道1205的管，该锥形中心管道确保室截面积的上部分较小，这样使得当与气体混合物的偏心注入组合时，它形成气旋运动。当混合物通过在GLS(未示出)和窄偏心入口端口1203之前的减压阀解压时，它经历绝热膨胀并冷却至-20至-30摄氏度。麻醉剂卤烃冷凝并且通过CO2气体的气旋旋转传递到气旋室1204的外表面1206上。该外表面1206通过热夹套1207冷却至-20至-30摄氏度，该热夹套含有通过与外部冷却器单元(未示出)的连接1209冷却的冷却剂诸如聚乙二醇1208。夹套顶部1210a和底部1210b被密封并且通过下部元件1212上的螺钉抵靠注入器组件1211放置在适当位置。
CO2气体沿气旋室向下传递(箭头1213)，截面直径增加并且气体速度减慢，直至其到达冷却的玻璃珠粒1214，这些玻璃珠粒提供惯性冷凝并且还防止沿外表面1206向下传递的冷凝麻醉剂卤烃暴露于另外的快速气流。珠粒通过覆盖出口1216的网1215保持在适当位置。CO2气体然后沿锥形中心管道1205向上传递(箭头1217)，通过GLS的接近气体混合物的注入和膨胀点1211的最冷区域，从而导致进一步的冷凝。在中心锥形管道中的气体速度使得液体的珠粒能够沿管道1205的内表面向下运行。CO2气体在最上部部分1219中离开中心管道(箭头1218)并且通过连接器1220离开组件以用于随后的再压缩和再使用。整个组件是耐压的，其中暴露于CO2的区域的工作压力高达20巴。该压力通过位于气体出口1220之后的压力释放阀(未示出)维持。GLS中的温度通过热电偶1221a、1221b、1221c监测。液体出口1216传递到输出管道1222(仅示出开端)，该输出管道随后连接到阀(未示出)上。根据需要，GLS可以完全拆卸以用于清洁和质量控制检查。GLS的主体由316不锈钢制成，注入器部分1211由阳极氧化铝制成，并且热夹套由PTFE(聚四氟乙烯)制成，具有不锈钢盖，然而，可以使用本领域技术人员已知的其他适合的材料。
实验信息
将含有平坦硅胶颗粒(0.5-1mm)的316不锈钢1升内体积捕获套管连接到在兽医医疗环境中的木炭罐之前的麻醉剂排气上。捕获容器在适当位置7个工作日并且增重118g。在该时间段期间的预期的麻醉剂消耗在正常使用期间是80-130g。麻醉由2L/min氧与2％七氟烷组成，经由兽医循环系统和碱石灰CO2吸收剂进行。
套管的内容物使用超临界CO2在80巴和50℃下萃取90分钟，其中>90％产物在前40分钟期间产生。
气液分离器夹套温度控制在-20℃下。到气液分离器之前的减压阀的输入压力是40-50巴，通过调节来自CO2钢瓶的螺线管输入(44-50巴)的数字压力开关设定。压力在气液分离器中降低至10巴。气体输入温度是-21℃至-32℃，其中气体输出温度是-14℃至-20℃。
二氧化碳通过具有6巴的空气驱动压力的Haskel AG-30单级润滑自由气体增压器再循环。
回收100-105mL的产物。气相色谱法-FID显示99.7％的纯度，气相色谱法-质谱法显示HFIP(六氟异丙醇)作为主要污染物。
使用具有UV或IR检测的JASCO PU-2080SFC设备的用于展示的示例性色谱分离结果：
常见的呼出污染物的分离：
氰基柱100mm长度，21mm ID-流速20mL/min，80巴，55℃，2mL注入体积
七氟烷和异氟烷-0.4-1.5min
乙醇0.1％-6-9min
甲醇0.1％-7.5-9min
丙酮0.05％-3-4min
HFIP与麻醉剂的分离：
氰基柱250mm长度，4.6mm ID-流速0.5mL/min，80巴，40℃，10微升分离注入体积
异氟烷/七氟烷7.5min-10.5min
HFIP 16-35min
七氟烷与异氟烷的分离：
DEAP 2x 250mm 4.6mm ID流速2.9ml/min CO2，0.1ml/min乙醇，80巴，40℃，注入50:50异氟烷:七氟烷，10微升体积。
七氟烷2.2-2.5min
异氟烷2.7-3.1min
尽管本发明的说明性实施例已经参考附图在此详细披露，但是应当理解，本发明不限于所示精确的实施例并且在不脱离如所附权利要求及其等价物定义的本发明的范围的情况下，本领域技术人员可以在此做出各种改变和修改。

Claims (18)

1.一种用于再制造麻醉剂的麻醉剂卤烃捕获系统，其包括不耐压的套管，该不耐压的套管含有用于在超临界流体萃取之前捕获一种或多种类型的麻醉剂卤烃的过滤材料；以及耐压壳体，该套管可以被插入该耐压壳体中，以便允许套管内容物暴露于超临界流体萃取所需的压力。
2.如权利要求1所述的捕获系统，其中，该套管在任一端部处具有帽，可在密封件上移动，该密封件在加压时能够移动以接合该套管并将该套管密封到该耐压萃取室中的模制件中，以确保超临界流体的流动仅在内部通过该套管进行。
3.如任一前述权利要求所述的系统，其中，该系统可以接收所有不同类型的麻醉剂回路的排气，包括麦氏回路和麻醉剂反射器系统。
4.一种捕获麻醉剂卤烃的方法，其包括以下步骤：提供不耐压的套管，该不耐压的套管含有用于捕获一种或多种类型的麻醉剂卤烃的过滤材料；提供耐压壳体，该套管可以被插入该耐压壳体中；在该套管中捕获卤烃；在卤烃捕获之前、过程中或之后，将该套管插入该壳体中；将流体引入该套管中；并且使该套管经受高于该流体的临界温度和压力的温度和压力，以便致使通过超临界流体萃取从该过滤材料中洗脱卤烃。
5.一种用于捕获卤烃的捕获容器，该容器包括含有用于在超临界流体萃取之前捕获麻醉剂卤烃的过滤材料的不耐压的套管。
6.一种用于捕获卤烃的捕获系统，该系统包括不耐压的套管，该不耐压的套管含有用于在超临界流体萃取之前捕获卤烃的过滤材料；以及耐压壳体，该套管可以被插入该耐压壳体中，以便允许套管内容物暴露于超临界流体萃取所需的压力。
7.一种洗脱捕获在过滤材料上的麻醉剂卤烃的方法，其包括以下步骤：
-提供第一容器，该第一容器包括捕获在过滤材料上的卤烃；
-将流体引入该容器中；
-使该容器经受高于该流体的临界温度和压力的温度和压力，以便致使通过超临界流体从该过滤材料中洗脱卤烃；
-提供第二容器，该第二容器包括捕获在过滤材料上的卤烃；并且
-将超临界流体从该第一容器输送到该第二容器中以驱动从其中洗脱卤烃。
8.一种洗脱捕获到过滤材料上并在超临界二氧化碳中萃取的麻醉剂卤烃的方法，该系统使用气液分离器、包括旋风和惯性冷凝方法、冷却至-10至-50摄氏度的负温度以使液态麻醉剂卤烃与气态CO2分离。
9.如权利要求9所述的方法，其中，系统冷却至-10至-30摄氏度。
10.一种二氧化碳节省方法，其中，气态CO2在分离该液态麻醉剂卤烃之后被再压缩并且再用于超临界流体萃取或用于超临界流体色谱法。
11.一种再制造来自医疗环境的麻醉剂卤烃的方法，其中，在不耐压的套管或耐压罐中捕获到过滤材料上的麻醉剂卤烃在移动或卫星设施中使用超临界流体萃取，其中该流体输送到中央处理设施以用于纯化和或质量控制评估。
12.一种用于增加捕获到过滤材料上的挥发性麻醉剂卤烃的量的方法，该方法包括冷却进入该罐或不耐压套管的排气或冷却该罐或不耐压套管本身。
13.一种用于增加捕获到过滤材料上的挥发性麻醉剂卤烃的量的方法，该方法包括使用施加到该罐或套管上的周期性压力变化，称为变压吸收。
14.一种用于自动萃取麻醉剂卤烃以用于再制造的方法，该方法包括使用自动化机械系统来打开压力容器，移除先前的套管，放置新的套管，关闭该压力容器并且控制超临界和亚临界流体在整个这些萃取和色谱纯化系统中的流动。
15.一种用于实现麻醉剂卤烃的再制造的法规遵从性的方法，该方法通过使用可编程逻辑控制器(PLC)并以遵从性方式将来自该PLC系统的信息输出到持久的管理信息系统来展示自动化系统在麻醉剂卤烃活性药物成分的再制造中的适当运行。
16.一种用于管理在世界各地的多个地点的麻醉剂卤烃再制造中涉及的自动化系统的方法，其中，关于该系统的功能和性能的信息从该可编程逻辑控制器传输到单板计算机上，并且然后通过安全消息收发系统传送到云或中央服务器以用于可视化和控制。
17.过滤器用于从液态麻醉剂卤烃中除去颗粒和生物材料的用途，该液态麻醉剂卤烃来自从医疗环境捕获到过滤材料上的这种麻醉剂卤烃的超临界液体萃取。
18.一种用于捕获麻醉剂卤烃的方法，其包括以下步骤：在不耐压室中将麻醉剂卤烃捕获到过滤材料上；并且然后将该过滤材料输送到耐压容器中以用于使用超临界流体萃取麻醉剂卤烃的目的。
CN201780012644.4A 2016-02-23 2017-02-22 使用超临界流体对挥发性麻醉剂的制造和再制造的改进 Pending CN108697968A (zh)

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