CN108690053A - 杂芳基化合物和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及杂芳基化合物和其使用方法。本文提供杂芳基化合物、其合成方法、包含所述化合物的医药组合物和其使用方法。在一个实施例中，本文提供的化合物适用于治疗、预防和/或管理各种病症，如CNS病症和代谢病症，包括(但不限于)例如神经病症、精神病、精神分裂症、肥胖症和糖尿病。

Description

杂芳基化合物和其使用方法
本申请为申请日2013年11月25日，申请号201380061787.6，名称为“杂芳基化合物和其使用方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本文提供适用于治疗各种病症或疾病(如中枢神经系统的病症或疾病和代谢病症)的杂芳基化合物。本文还提供包含所述化合物的组合物和其使用方法。
背景技术
中枢神经系统(CNS)病症以不同严重度影响广泛范围的人群。举例来说，精神分裂症是一种起源未知的精神病理病症，其通常在成年早期首次出现，并且以如精神病性症状、阶段性进展和发展以及社会行为和专业能力的退化的特征为特点。特征性精神病性症状包括思想内容(例如多重的、片断的、不相关的、不合情理的或只是妄想的内容，或受迫害的想法)和思想水平(例如关联缺失、想象飞行、不连贯或不可理解)的障碍、以及能知觉(例如幻觉)、感情(例如肤浅或不充分感情)、自我认知、意图、冲动和人际关系障碍以及精神性运动障碍(例如紧张症)。其它症状也与这一病症相关。参见例如，精神障碍诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders),第4版,美国精神病学会(American Psychiatric Association)(1997)(DSM-IVTM)。
精神分裂症可以分成各个亚组。举例来说，偏执型的特征在于妄想和幻觉并且不存在思想障碍、错乱行为和情感冷淡。错乱型(也称为青春型精神分裂症)的特征在于存在思想障碍和情感冷淡两者。紧张型的特征在于显著精神运动性紊乱，包括紧张性木僵和蜡样屈曲的症状。在未分化型中，存在精神病性症状，但并不符合偏执型、错乱型或紧张性的准则。
精神分裂症的症状通常体现在三个大类，即，阳性、阴性和认知症状。阳性症状是代表正常经历过度的症状，如幻觉、言语错乱和妄想。阴性症状是其中患者遭受正常经历缺乏的症状，如快感缺乏、动机缺乏、不能体验愉悦和社会互动缺乏。认知症状涉及精神分裂症患者的认知缺损，如缺乏持续注意、记忆缺损和决策制定的缺陷。当前的抗精神病药在治疗阳性症状方面稍微有效但在治疗阴性或认知症状方面较不有效。举例来说，当前的典型或非典型抗精神病药并未解决精神分裂症的认知或阴性症状，而是仅治疗约40％患者的阳性症状。
认知缺损包括在认知功能或认知领域方面的衰退，例如工作记忆、注意和警惕性、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决，例如执行功能、处理速度和/或社会认知。具体来说，认知缺损可指示注意缺陷、思维错乱、思维缓慢、难以理解、专注力不佳、解决问题有障碍、记忆不佳、难以表达想法、难以整合想法、感觉和行为、或难以消除不相关的想法。
躁动是一种公认的行为障碍，其具有一系列症状，包括敌视、极度兴奋、冲动控制较差、紧张和不合作。躁动在老年人中常见且通常与痴呆相关，如由阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)和亨廷顿氏病(Huntington's disease)引起的痴呆，和由影响血管的疾病(如中风或由脑中多次中风引起的多发梗塞性痴呆)引起的痴呆。估计5％年龄为65岁或65岁以上的人和高达20％年龄为80岁或80岁以上的人受痴呆影响。在这些患病者，几乎一半展现行为紊乱，如躁动、恍惚和突发暴力。搅拌行为也可在认知完整的老年人中体现以及由患有除痴呆之外的精神障碍的老年人体现。
痴呆的特征在于数种认知缺损，包括显著记忆缺失，且可独立，或为多种疾病的潜在特征性特点，包括(但不限于)阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和多发性硬化症。
因此，对于有效治疗各种CNS病症仍存在极大的需求。
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是由二十一种基因编码的酶的超家族，且基于结构和功能再分成十一个已知家族。PDE是模块化的酶，其在蛋白质的C端部分具有催化域且在N端部分具有调节元件。PDE水解环核苷酸(例如环单磷酸腺苷(cAMP)和环单磷酸鸟苷(cGMP))的磷酸二酯键，将其转化成相应的单磷酸酯。cAMP和cGMP充当调节广泛范围的胞内过程的胞内第二信使。举例来说，在神经元中，cAMP和cGMP活化环核苷酸依赖性激酶，且蛋白质的后续磷酸化与突触传递的急性调节和神经元分化与存活有关。因此，PDE是多种生理过程的重要调节剂。PDE在整个生物体中有差异地表达，且环核苷酸信号传导在个别细胞内高度分区。因此，不同PDE同工酶可以提供不同生理功能。可选择性抑制不同PDE家族或同工酶的化合物可提供另外的治疗益处、较少副作用或两者皆有。
PDE-10在1999年首先报导(叟德林(Soderling)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.),1999,96,7071-76；劳尼(Loughney)等人,基因(Gene),1999,234,109-17；藤重(Fujishige)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.),1999,274,18438-45)。同源性筛选揭露小鼠PDE-10A为PDE-10酶家族的第一成员。人类PDE-10序列与大鼠和小鼠PDE-10酶均高度同源。PDE-10酶家族与先前鉴别的PDE家族相比序列同源性程度较低。PDE-10可以水解cAMP(Km＝0.26μM)和cGMP(Km＝7.2μM)两者，且与对cAMP相比对cGMP的Vmax大五倍。
PDE-10A主要在脑中表达，也发现于睪丸中。PDE-10A mRNA和蛋白在脑组织中很丰富，且主要在纹状体的中型多棘神经元(MSN)中以高水平检测到，这是在哺乳动物物种间保守的分布。纹状体MSN提供基底节回路的输入，影响动作选择和执行，且抑制对感官刺激的非所需响应。PDE-10A已成为研发新抗精神病药的新兴标靶。PDE-10A的抑制剂已展示出增加纹状体组织中的cAMP和cGMP水平，且已证实针对精神分裂症的动物模型中的不仅阳性症状而且还有阴性和认知症状的功效。PDE-10A也适用于治疗代谢病症，如糖尿病、肥胖症和代谢综合症。
对本申请案这一部分中任何参考文献的引用都不应被解释为承认所述参考文献是本申请案的现有技术。
发明内容
本文提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体：
其中n、R1、R2、X1和X2如本文其它地方所定义。所述化合物适用于治疗各种疾病或病症，如CNS病症和代谢病症。
本文还提供组合物和剂型，其包含本文提供的化合物和一或多种医药学上可接受的赋形剂。本文提供的组合物和剂型可进一步包含一或多种另外的活性成分。
本文还提供使用本文提供的化合物和组合物治疗、预防和/或管理各种病症(如CNS病症或代谢病症)，例如治疗、预防和/或改善病症的一或多种症状的方法。在一个实施例中，本文提供的病症包括(但不限于)精神分裂症、精神病、认知障碍、情绪障碍、注意缺陷障碍和神经退行性疾病。在一个实施例中，所述病症包括(但不限于)神经病症、精神分裂症、精神分裂症相关病症、精神分裂症系列病症、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症精神障碍、妄想呆痴、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想症、精神病、具有精神病组分的疾病、精神障碍、短暂性精神障碍、阿尔茨海默精神病、帕金森精神病、共有型精神障碍、物质诱发型精神障碍(例如可卡因(cocaine)、酒精、安非他明(amphetamine))、一般医疗状况所致精神障碍、心理情感障碍、攻击、谵妄、兴奋型精神病、妥瑞氏综合症(Tourette's syndrome)、躁狂症、器质性精神病、NOS精神病、抽搐、癫痫、躁动、创伤后应激障碍、行为障碍、神经退行性疾病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、痴呆、情绪障碍、双相型障碍、焦虑症、抑郁症、重度抑郁症、单相抑郁症、难治性抑郁症、轻郁症、情感障碍、季节性情感障碍、强迫症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、眩晕、疼痛、神经性疼痛、伴随神经性疼痛的敏感、炎性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知缺损、与精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默氏病中的认知缺陷、帕金森氏病中的认知缺陷、运动障碍、不宁腿综合症(RLS)、多发性硬化症、睡眠障碍、物质滥用或依赖(例如尼古丁(nicotine)、可卡因)、成瘾、进食障碍、自闭症、肥胖症、不希望的体重保持或体重增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐受性异常和高血糖症。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理以下病症的方法：精神分裂症或相关病症，包括(但不限于)分裂情感性精神障碍、类精神分裂症精神障碍、妄想呆痴、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍和分裂型人格障碍；具有精神病组分的疾病，包括(但不限于)阿尔茨海默精神病、帕金森精神病、共有型精神障碍和物质诱发型精神障碍；认知缺损，包括(但不限于)与精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默氏病中的认知缺陷和帕金森氏病中的认知缺陷；情绪障碍，包括(但不限于)双相型障碍；注意缺陷障碍，包括(但不限于)注意缺陷多动障碍；神经退行性疾病，包括(但不限于)亨廷顿氏病；或抑郁症，包括(但不限于)重度抑郁症、单相抑郁症和难治性抑郁症。在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理个体(如哺乳动物，尤其例如人类、啮齿动物(例如小鼠和大鼠)、猫、狗和非人类灵长类动物)的本文其它地方提供的病症(例如CNS病症或代谢病症)的方法。在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或改善个体(如哺乳动物，尤其例如人类、啮齿动物(例如小鼠和大鼠)、猫、狗和非人类灵长类动物)的一或多种与本文其它地方提供的病症(例如CNS病症或代谢病症)相关的症状的方法。在一个实施例中，所述方法包含使本文提供的化合物与PDE酶接触。在一个实施例中，所述方法包含使本文提供的化合物与中枢神经系统中表达的PDE酶接触。在一个实施例中，所述方法包含使本文提供的化合物与PDE-10A接触。在一个实施例中，所述方法包含使细胞与本文提供的化合物接触。在一个示例性实施例中，所述细胞是脑细胞，如MSN细胞、神经元细胞或神经胶质细胞。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有与所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。本文提及的所有公开案和专利均以其全文引用的方式并入本文中。
A.定义
如说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另外明确规定，否则不定冠词“一个(a/an)”和定冠词“所述”包括复数以及单数指示物。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“烷基”是指直链或支链饱和单价烃基，其中烷基可任选地经一或多个取代基取代。在某些实施例中，烷基是具有1到20个(C1-20)、1到15个(C1-15)、1到12个(C1-12)、1到10个(C1-10)或1到6个(C1-6)碳原子的直链饱和单价烃基或3到20个(C3-20)、3到15个(C3-15)、3到12个(C3-12)、3到10个(C3-10)或3到6个(C3-6)碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所用，直链C1-6和支链C3-6烷基也称为“低碳烷基”。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基(包括所有的异构形式，例如正丙基、异丙基)、丁基(包括所有的异构形式，例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(包括所有的异构形式)和己基(包括所有的异构形式)。举例来说，C1-6烷基是指1到6个碳原子的直链饱和单价烃基或3到6个碳原子的支链饱和单价烃基。在某些实施例中，烷基任选地如本文其它地方所述经取代。在一些实施例中，烷基任选地经一或多个卤基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“烯基”是指直链或支链单价烃基，其含有一或多个(在一个实施例中，一到五个)碳-碳双键。烯基可任选地经一或多个取代基取代。如所属领域的技术人员所了解，术语“烯基”还涵盖具有“顺式”和“反式”构型或可替代地“E”和“Z”构型的基团。除非另外规定，否则如本文所用，术语“烯基”涵盖直链和支链烯基两者。举例来说，C2-6烯基是指2到6个碳原子的直链不饱和单价烃基或3到6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施例中，烯基是2到20个(C2-20)、2到15个(C2-15)、2到12个(C2-12)、2到10个(C2-10)或2到6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基或3到20个(C3-20)、3到15个(C3-15)、3到12个(C3-12)、3到10个(C3-10)或3到6个(C3-6)碳原子的支链单价烃基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。在某些实施例中，烯基任选地如本文其它地方所述经取代。在一些实施例中，烯基任选地经一或多个卤基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“炔基”是指直链或支链单价烃基，其含有一或多个(在一个实施例中，一到五个)碳-碳三键。炔基可任选地经一或多个取代基取代。除非另外规定，否则术语“炔基”还涵盖直链和支链炔基两者。在某些实施例中，炔基是2到20个(C2-20)、2到15个(C2-15)、2到12个(C2-12)、2到10个(C2-10)或2到6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基或3到20个(C3-20)、3到15个(C3-15)、3到12个(C3-12)、3到10个(C3-10)或3到6个(C3-6)碳原子的支链单价烃基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。举例来说，C2-6炔基是指2到6个碳原子的直链不饱和单价烃基或3到6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施例中，炔基任选地如本文其它地方所述经取代。在一些实施例中，炔基任选地经一或多个卤基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“环烷基”是指环状完全或部分饱和桥联和/或非桥联烃基或环系统，其可任选地经一或多个取代基取代。在某些实施例中，环烷基具有3到20个(C3-20)、3到15个(C3-15)、3到12个(C3-12)、3到10个(C3-10)或3到7个(C3-7)碳原子。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基和金刚烷基。在某些实施例中，环烷基任选地如本文其它地方所述经取代。在一些实施例中，环烷基任选地经一或多个卤基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“杂烷基”是指由规定数量的碳原子和一或多个(在一个实施例中，一到三个)选自由O、N、Si和S组成的群组的杂原子组成的稳定直线或支链，并且其中氮和硫原子任选地经氧化，并且氮杂原子可任选地经季铵化。在一个实施例中，杂原子O和N可位于杂烷基的任何内部位置。在一个实施例中，杂原子S和Si可位于杂烷基的任何位置(例如内部或末端位置)，包括烷基连接于分子其余部分的位置。实例包括(但不限于)-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，如-CH2-NH-O-CH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在某些实施例中，杂烷基任选地如本文其它地方所述经取代。在一些实施例中，杂烷基任选地经一或多个卤基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“烷氧基(alkoxyl/alkoxy)”是指由规定数量的碳原子和一或多个(在一个实施例中，一到三个)O原子组成的稳定直线或支链或环烃基团或其组合，其中至少一个O原子处于烷氧基(alkoxyl/alkoxy group)连接于分子其余部分的位置。烷氧基的实例包括(但不限于)-O-CH3、-O-CF3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-O-CH-(CH3)2和-O-CH2-CH2-O-CH3。在一个实施例中，烷氧基任选地如本文其它地方所述经取代。在一些实施例中，烷氧基任选地经一或多个卤基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“氨基烷基”或“烷基氨基”是指由规定数量的碳原子和一或多个(在一个实施例中，一到三个)N原子组成的稳定直线或支链或环烃基团或其组合，其中至少一个N原子处于氨基烷基或烷基氨基连接于分子其余部分的位置。氨基烷基的实例包括(但不限于)-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2-CH3、-N(CH3)-CH2-CH3、-NH-CH-(CH3)2和-NH-CH2-CH2-N(CH3)2。在一个实施例中，氨基烷基任选地如本文其它地方所述经取代。在一些实施例中，氨基烷基任选地经一或多个卤基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“芳基”是指含有至少一个芳香族烃环的任选经取代的单环或多环基团或环系统。在某些实施例中，芳基具有6到20个、6到15个或6到10个环原子。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯和联三苯。在某些实施例中，芳基还指双环、三环或四环碳环，其中一个环是芳香族环并且其它环可为饱和、部分不饱和或芳香族环，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。在某些实施例中，芳基可为双环、三环或四环的环系统，其中至少一个环是芳香族环并且一或多个环是含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的饱和或部分不饱和环。在某些实施例中，芳基任选地如本文其它地方所述经一或多个取代基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指经芳基取代的单价烷基。芳烷基的一个实例包括(但不限于)苯甲基。在某些实施例中，烷基和芳基均可任选地如本文其它地方所述经一或多个取代基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的单价烷基。在某些实施例中，烷基和杂芳基均可如本文其它地方所述任选地经一或多个取代基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“杂芳基”是指含有至少一个具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的芳香族环的任选经取代的单环或多环基团或环系统。在一个实施例中，杂芳基的每一环可含有一或两个O原子、一或两个S原子和/或一到四个N原子，其限制条件是每一环中的杂原子总数是四个或四个以下并且每一环含有至少一个碳原子。在某些实施例中，杂芳基具有5到20个、5到15个或5到10个环原子。在某些实施例中，杂芳基还指双环、三环或四环的环，其中一个环是具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的芳香族环，并且其它环可为饱和、部分不饱和或芳香族环并且可为碳环或含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子。单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括(但不限于)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基和呫吨基。在某些实施例中，杂芳基任选地如本文其它地方所述经一或多个取代基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有至少一个具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的非芳香族环的任选经取代的单环或多环基团或环系统。在某些实施例中，杂环基或杂环烷基具有3到20个、3到15个、3到10个、3到8个、4到7个或5到6个环原子。在某些实施例中，杂环基或杂环烷基是单环、双环、三环、或四环的环系统，其可包括稠合或桥联环系统，并且其中氮或硫原子可任选地经氧化，氮原子可任选地经季铵化，环碳原子可任选地经氧代取代，并且一些环可为部分或完全饱和或芳香族环。杂环烷基或杂环基可在引起稳定化合物形成的杂原子或碳原子处连接于主结构。实例包括(但不限于)氮杂卓基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并硫吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施例中，当杂环基或杂环烷基环含有一或多个O时，杂环基或杂环烷基也可被称作“环烷氧基”。在某些实施例中，杂环基或杂环烷基任选地如本文其它地方所述经一或多个取代基取代。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“卤素”、“卤化物”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“氢”涵盖质子(1H)、氘(2H)、氚(3H)和/或其混合物。在本文所述化合物中，一或多个被氢占据的位置可富含氘和/或氚。这类同位素富集的类似物可由获自商业来源或使用已知文献程序制备的适合的同位素标记的起始物质制备。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“任选经取代的”打算意指基团(如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基或杂环基)可经一或多个独立地选自以下各者的取代基取代：例如(a)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，各自任选地经一或多个(在一个实施例中，一个、两个、三个或四个)取代基Q1取代；和(b)卤基、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、氧代(＝O)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每一Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地经一或多个(在一个实施例中，一个、两个、三个或四个)取代基Q1取代；或(iii)Rb和Rc连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，任选地经一或多个(在一个实施例中，一个、两个、三个或四个)取代基Q1取代。如本文所用，除非另外规定，否则所有可经取代的基团均是“任选经取代的”。
在一个实施例中，每一Q1独立地选自由以下各者组成的群组：(a)氰基、卤基、氧代和硝基；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每一Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“医药学上可接受的盐”是指由医药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐；或由医药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。在一个实施例中，适合的无毒酸包括(但不限于)乙酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、谷氨酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“溶剂合物”是指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂。当溶剂是水时，溶剂合物是水合物。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“立体异构体”涵盖所有对映异构/立体异构纯和对映异构/立体异构富集的本文提供的化合物。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“立体异构纯”意指组合物包含化合物的一种立体异构体并且实质上不含所述化合物的其它立体异构体。举例来说，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将实质上不含所述化合物的相反的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将实质上不含所述化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的所述化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的所述化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的所述化合物的其它立体异构体，大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的所述化合物的其它立体异构体，或大于约99重量％的化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的所述化合物的其它立体异构体。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“立体异构富集”意指组合物包含大于约55重量％的化合物的一种立体异构体、大于约60重量％的化合物的一种立体异构体、大于约70重量％或大于约80重量％的化合物的一种立体异构体。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“对映异构纯”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“对映异构富集”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。
在某些实施例中，如本文所用并且除非另外规定，否则“光学活性”和“对映异构活性”是指对映异构过量不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约99％、不小于约99.5％、或不小于约99.8％的分子集合。在某些实施例中，化合物包含以所述外消旋体总重量计约95％或95％以上的所需对映异构体和约5％或5％以下的次优选的对映异构体。
在描述光学活性化合物时，使用前缀R和S指示分子围绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于指示化合物的光学旋转，即，偏光平面通过光学活性化合物旋转的方向。(-)前缀指示化合物是左旋性的，即，化合物向左或逆时针旋转偏光平面。(+)前缀指示化合物是右旋性的，即，化合物向右或顺时针旋转偏光平面。然而，光学旋转的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S不相关。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“约”或“大致”意指对于如由所属领域的技术人员所测定的特定值可接受的误差，其部分取决于如何测量或测定所述值。在某些实施例中，术语“约”或“大致”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施例中，术语“约”或“大致”意指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“医药学上可接受的载剂”、“医药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载剂”或“生理学上可接受的赋形剂”是指医药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。在一个实施例中，每一组分在与医药调配物的其它成分相容的意义上是“医药学上可接受的”，并且适合用于与人类和动物的组织或器官接触且无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。参见，雷明顿：医药科学和实践(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy),第21版,宾夕法尼亚州费城的利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA),2005；医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients),第5版,罗(Rowe)等人编,医药出版社和美国医药协会(The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation):2005；和医药添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives),第3版,艾什(Ash)和艾什(Ash)编,高尔出版公司(Gower Publishing Company):2007；医药预调配和调配(Pharmaceutical Preformulation and Formulation),第2版,吉布森(Gibson)编,佛罗里达州波卡拉顿的CRC出版社有限责任公司(CRC Press LLC:BocaRaton,FL),2009。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“活性成分”和“活性物质”是指向个体单独或与一或多种药学上可接受的赋形剂组合投与以便治疗、预防或改善病况、病症或疾病的一或多种症状的化合物。如本文所用，“活性成分”和“活性物质”可为本文所述化合物的光学活性异构体。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“药物”和“治疗剂”是指向个体投与以便治疗、预防、管理或改善病况、病症或疾病的一或多种症状的化合物或其医药组合物。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指根除或改善疾病或病症或一或多种与所述疾病或病症相关的症状。在某些实施例中，所述术语是指由向患有疾病或病症的个体投与一或多种预防性或治疗性药剂引起的所述疾病或病症的扩散或恶化减到最少。在一些实施例中，所述术语是指在具体疾病的症状发作之后投与本文提供的化合物(有或没有其它另外的活性剂)。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指预防疾病或病症或其一或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施例中，所述术语是指在症状发作之前尤其对处于本文提供的疾病或病症的风险中的患者用本文提供的化合物治疗或投与本文提供的化合物(有或没有其它另外的活性化合物)。所述术语涵盖具体疾病的症状的抑制或减少。在某些实施例中，具有疾病的家族病史的患者尤其是预防性方案的候选者。另外，具有复发症状历史的患者也是预防的潜在候选者。在这点上，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“管理(manage/managing/management)”是指预防或减缓疾病或病症或其一或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，个体由预防剂和/或治疗剂获得的有益作用并不会引起疾病或病症的治愈。在这点上，术语“管理”涵盖治疗罹患具体疾病的患者以试图预防疾病的复发或将疾病的复发减到最少。
如本文所用并且除非另外规定，否则通过投与具体医药组合物“改善”具体病症的症状是指可归因于组合物的投与或与组合物的投与相关的任何减轻，不论是永久性还是暂时性，持续性或短暂性的。
如本文所用并且除非另外规定，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或管理方面提供治疗效益的量或足以延缓与疾病或病症相关的一或多种症状或将其减到最少的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病或病症的治疗或管理方面提供治疗效益。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或病症的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗效果的量。
如本文所用并且除非另外规定，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其它药剂组合的治疗剂的量，其在疾病的预防方面提供预防效益。术语“预防有效量”可以涵盖改善整体预防或增强另一预防剂的预防效果的量。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“个体”在本文中定义为包括动物，如哺乳动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在特定实施例中，个体是人类。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“神经病症”是指哺乳动物的中枢或外周神经系统的任何病况。术语“神经病症”包括(但不限于)神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌肉萎缩性侧索硬化)、神经精神疾病(例如精神分裂症和焦虑症，如广泛性焦虑症)和情感障碍(例如抑郁症和注意缺陷障碍)。示例性神经病症包括(但不限于)MLS(小脑共济失调)、亨廷顿氏病、唐氏综合症、多发梗塞性痴呆、抑郁症(例如重度抑郁症、轻郁症和双相抑郁症)、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后应激障碍等。“神经病症”还包括与所述病症相关的任何病况。举例来说，治疗神经退化性病症的方法包括治疗与神经退化性病症相关的记忆缺失和/或认知缺失的方法。示例性方法还将包括治疗或预防神经退化性病症的神经元功能特征的缺失。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“精神病”、“精神分裂症”、“强迫症”、“物质滥用”、“焦虑症”、“饮食障碍”、“偏头痛”和本文其它地方所述的其它CNS病症在本文中以与其在此项技术中公认的含义一致的方式使用。参见例如，精神障碍诊断与统计手册,第4版,美国精神病学会(1997)(DSM-IVTM)。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“情感障碍”包括抑郁症、注意缺陷障碍、伴有多动的注意缺陷障碍、双相和躁狂病况等。术语“注意缺陷障碍”(ADD)和“伴有多动的注意缺陷障碍(ADDH)”或注意缺陷/多动症(AD/HD)在本文中根据如精神障碍诊断与统计手册,第4版,美国精神病学会(1997)(DSM-IVTM)中可见的公认含义使用。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“抑郁症”包括所有形式的抑郁症，包括(但不限于)重度抑郁症(MDD)、双相型障碍、季节性情感障碍(SAD)、轻郁症和难治性抑郁症。“重度抑郁症”在本文中可与“单相抑郁症”和“严重抑郁症”互换使用。“抑郁症”还可包括通常与抑郁症相关的任何病况，如所有形式的疲劳(例如慢性疲劳综合症)和认知缺陷。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“疼痛”是指不适的感官和情感经历。如本文所用，术语“疼痛”是指所有类别的疼痛，包括关于刺激物或神经响应描述的疼痛，例如，躯体疼痛(对有害刺激物的正常神经响应)和神经性疼痛(损伤或改变的感官通路的异常响应，通常没有明确的有害输入)；按时间分类的疼痛，例如，慢性疼痛和急性疼痛；关于其严重度分类的疼痛，例如，轻度、中度或重度；和作为疾病病况或综合症的症状或结果的疼痛，例如，炎性疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心肌局部缺血和糖尿病性外周神经性疼痛(参见例如，哈里森内科医学原理(Harrison's Principles ofInternal Medicine),第93-98页(威尔逊(Wilson)等人编,第12版1991)；威廉姆斯(Williams)等人,医学化学杂志(J.of Med.Chem.)42:1481-1485(1999)，其各自以其全文引用的方式并入本文中)。“疼痛”还意欲包括混合病源疼痛、双重机制疼痛、痛觉异常、灼性神经痛、中枢疼痛、感觉过敏、痛觉过敏(hyperpathia)、感觉迟钝和痛觉过敏(hyperalgesia)。另外，术语“疼痛”包括由神经系统的功能障碍引起的疼痛：器质性疼痛状态，其共有神经性疼痛的临床特点和可能的常见病理生理学机制，但并不由神经系统的任何一部分中的可鉴别的病灶引发。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“纤维肌痛”是指特征在于弥漫性或特定肌肉、关节或骨疼痛以及疲劳和一系列其它症状的慢性病况。先前，纤维肌痛通过其它名称已知，如纤维组织炎、慢性肌肉疼痛综合症、精神性风湿病和紧张性肌痛。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“超重”和“肥胖”是指18岁或更年长的成人超过理想体重(例如超过理想体脂)(其可通过身体质量指数(BMI)测量)，其总体上与总身体脂肪和罹患因作为超重或肥胖病况结果的疾病所致的过早死亡或失能的相对风险相关。BMI通过体重(千克)除以身高(米)平方来计算(kg/m2)，或替代性地通过体重(磅)乘以703除以身高(英寸)平方来计算(lbs×703/in2)。超重个体的BMI通常在约25与约29之间，而肥胖个体的BMI通常为约30或30以上(参见例如，国家心、肺和血液研究所(NationalHeart,Lung,and Blood Institute),对鉴别、评估和治疗成人超重和肥胖的临床指导原则(Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment ofOverweight and Obesity in Adults),证据报导(The Evidence Report),华盛顿哥伦比亚特区(Washington,D.C.),美国卫生和公众服务部(U.S.Department of Health andHuman Services),NIH出版物第98-4083号,1998)。指示过量体重、过量体脂和肥胖的其它方式包括直接测量体脂和/或腰臀围比测量值。
如本文所用并且除非另外规定，否则术语“代谢综合症”根据其在此项技术中常见的含义使用。美国心脏协会(The American Heart Association)将代谢综合症表征为具有至少三种或三种以上的以下症状：1)腰围升高[男性>102cm(40英寸)；女性>88cm(35英寸)]；2)甘油三酯升高[≥150mg/dL(>1.695mmol/L)或针对甘油三酯升高的药物治疗]；3)HDL胆固醇降低[男性<40mg/dL(1.036mmol/L)；女性<50mg/dL(1.295mmol/L)；或针对HDL-C降低的药物治疗]；4)血压升高[≥130/85mmHg或针对高血压的药物治疗]；和5)空腹葡萄糖升高[≥110mg/dL或针对葡萄糖升高的药物治疗]。根据世界卫生组织(World HealthOrganization)，代谢综合症包括罹患糖尿病、葡萄糖耐受性异常、空腹葡萄糖受损或胰岛素抵抗加上以下症状中的两者或两者以上的个体：1)高血压[≥160/90mmHg]；2)高脂血症[甘油三酯浓度≥150mg/dL(1.695mmol/L)和/或HDL胆固醇男性<35mg/dL(0.9mmol/L)和女性<39mg/dL(1.0mmol/L)]；3)中心型肥胖[腰臀围比男性>0.90和女性>0.85和/或BMI>30kg/m2]；和4)微白蛋白尿[尿白蛋白排泄速率≥20μg/min或白蛋白与肌酐比≥20mg/kg)。
B.化合物
在一个实施例中，本文提供一种式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐或立体异构体，其中
n是1或2；
R1是烷基或烷氧基；
R2不存在、是氢、烷基或烷氧基；
R3是氢、烷基或环烷基；并且
X1和X2各自独立地是CH、CH2、NR3或O。
在一个实施例中，本文提供一种式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐或立体异构体，其中
n是1或2；
R1是烷基或烷氧基；
R2不存在、是氢、烷基或烷氧基；
R3是氢或烷基；并且
X1和X2各自独立地是CH、CH2、NR3或O。
在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。
在某些实施例中，每一是。在某些实施例中，每一是。
在某些实施例中，R1是烷基。在某些实施例中，R1是烷氧基。在某些实施例中，R1是甲基。在某些实施例中，R1是乙基。在某些实施例中，R1是甲氧基。在某些实施例中，R1是选自甲基、乙基和甲氧基。
在某些实施例中，R2不存在。在某些实施例中，R2是烷基。在某些实施例中，R2是烷氧基。在某些实施例中，R2是甲基。在某些实施例中，R2不存在或是烷基。在某些实施例中，R2不存在或是甲基。
在某些实施例中，X1是CH。在某些实施例中，X1是CH2。在某些实施例中，X1是NR3。在某些实施例中，X1是O。
在某些实施例中，X2是CH。在某些实施例中，X2是CH2。在某些实施例中，X2是NR3。在某些实施例中，X2是O。
在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是烷基。在某些实施例中，R3是环烷基。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R3是选自氢和甲基。
在每一是的某些实施例中，X1和X2均是CH。
在每一是的某些实施例中，X1和X2各自独立地是CH2、NR3或O。在每一是的某些实施例中，X1和X2中的一者是NR3或O，且另一者是CH2、NR3或O。在每一是且X1是NR3的某些实施例中，X2是CH2。在每一是且X2是NR3的某些实施例中，X1是CH2或O。
在某些实施例中，式(I)化合物是选自
在一个实施例中，本文提供一种式(I-A)化合物：
或其医药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是烷基或烷氧基；
R2是氢、烷基或烷氧基；
R3是氢、烷基或环烷基；并且
X1和X2各自独立地是CH2、NR3或O。
在某些实施例中，R1是烷基。在某些实施例中，R1是烷氧基。在某些实施例中，R1是甲基。在某些实施例中，R1是乙基。在某些实施例中，R1是甲氧基。在某些实施例中，R1是选自甲基、乙基和甲氧基。
在某些实施例中，R2是氢。在某些实施例中，R2是烷基。在某些实施例中，R2是烷氧基。在某些实施例中，R2是甲基。在某些实施例中，R2是氢或烷基。在某些实施例中，R2是选自氢和甲基。
在某些实施例中，X1是CH2。在某些实施例中，X1是NR3。在某些实施例中，X1是O。
在某些实施例中，X2是CH2。在某些实施例中，X2是NR3。在某些实施例中，X2是O。
在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是烷基。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R3是选自氢和甲基。
在某些实施例中，X1和X2中的一者是NR3或O且另一者是CH2、NR3或O。在某些实施例中，X1是NR3且X2是CH2。在某些实施例中，X2是NR3且X1是CH2或O。
在某些实施例中，式(I-A)化合物是选自
在一个实施例中，本文提供一种式(I-B)化合物：
或其医药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是烷基或烷氧基。
在某些实施例中，R1是烷基。在某些实施例中，R1是烷氧基。在某些实施例中，R1是甲基。在某些实施例中，R1是甲氧基。在某些实施例中，R1是选自甲基和甲氧基。
在某些实施例中，式(I-B)化合物是选自
在一个实施例中，本文提供一种式(I-C)化合物：
或其医药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是烷基或烷氧基；
R2是氢、烷基或烷氧基；
R3是氢、烷基或环烷基；并且
X1和X2各自独立地是CH2、NR3或O。
在某些实施例中，R1是烷基。在某些实施例中，R1是烷氧基。在某些实施例中，R1是甲基。
在某些实施例中，R2是氢。在某些实施例中，R2是烷基。在某些实施例中，R2是烷氧基。
在某些实施例中，X1是CH2。在某些实施例中，X1是NR3。在某些实施例中，X1是O。
在某些实施例中，X2是CH2。在某些实施例中，X2是NR3。在某些实施例中，X2是O。
在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是烷基。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R3是选自氢和甲基。
在某些实施例中，X1和X2中的一者是NR3或O且另一者是CH2、NR3或O。在某些实施例中。X2是NR3且X1是CH2或O。
在某些实施例中，式(I-C)化合物是
本发明涵盖并且本文特定地提供n、X1、X2、R1、R2和R3的组合中的任一者。
应注意，如果经描绘的结构与给出所述结构的化学名称之间存在差异，那么更多考虑经描绘的结构。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或短划线指示，那么所述结构或所述结构的部分应解释为涵盖其所有立体异构体。当本文提供的化合物含有烯基或亚烯基时，所述化合物可以一种几何(即，顺式/反式)异构体或几何(即，顺式/反式)异构体的混合物形式存在。
当结构异构体可互相转换时，化合物可以单一互变异构体或互变异构体的混合物形式存在。互变异构在含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中可呈现质子互变异构形式，或在含有芳香族部分的化合物中可呈现所谓的价互变异构形式。因此单一化合物可展现一种以上类型的异构。
除非另外规定，否则本文中提及的术语“化合物”(如式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)的化合物)打算涵盖以下各者中的一或多者：所述化合物的游离碱或其盐、其一种立体异构体或两种或两种以上立体异构体的混合物、一种固体形式(例如晶体形式或非晶形式)或两种或两种以上固体形式的混合物、或其溶剂合物(例如水合物)。在某些实施例中，本文中提及的术语“化合物”打算涵盖所述化合物的医药学上可接受的形式，包括(但不限于)其游离碱、医药学上可接受的盐、一种立体异构体或两种或两种以上立体异构体的混合物、一种固体形式(例如晶体形式或非晶形式)或两种或两种以上固体形式的混合物、溶剂合物(例如水合物)或共晶体。在一个实施例中，本文中提及的术语“化合物”(如式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)的化合物)打算涵盖其溶剂合物(例如水合物)。
本文提供的化合物可为对映异构纯，如单一对映异构体或单一非对映异构体，或为立体异构混合物，如对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或两种以上非对映异构体的混合物。在一些情况下，对于在体内经历差向异构的化合物，所属领域的技术人员将认识到化合物以其(R)形式投与相当于所述化合物以其(S)形式投与，且反之亦然。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯前体合成，由非手性起始物质不对称合成，或拆分对映异构混合物，例如通过手性色谱、再结晶、拆分、非对映异构体盐形成、或衍生成非对映异构体加合物接着分离。
当本文提供的化合物含有酸性或碱性部分时，其还可以医药学上可接受的盐形式提供(参见贝尔奇(Berge)等人,医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977,66,1-19；和“医药盐、特性和使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use)”,斯塔尔(Stahl)和韦穆特(Wermuth)编；威利-VCH和VHCA(Wiley-VCH and VHCA),苏黎士(Zurich),2002)。
适用于制备医药学上可接受的盐的酸包括(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己胺磺酸、环己烷氨基磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、过氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡萄糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
适用于制备医药学上可接受的盐的碱包括(但不限于)无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯、仲、叔和季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苄苯乙胺、苄星、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙基胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海卓胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和缓血酸胺。
本文提供的化合物还可以前药形式提供，其是例如式I化合物的官能衍生物，且可易于在体内转化成母体化合物。前药通常适用，因为在一些情况下，其可能比母体化合物更容易投与。其可例如通过口服投与而生物利用，而母体化合物不能。前药还可在医药组合物中相较于母体化合物具有增强的溶解度。前药可通过各种机制转化成母体药物，包括酶促方法和代谢水解。参见哈珀(Harper),药物研究进展(Progress in Drug Research)1962,4,221-294；马洛祖维奇(Morozowich)等人“经由前药和类似物设计生物医药特性(Designof Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)”,罗奇(Roche)编,美国药剂师协会医药科学院(APHA Acad.Pharm.Sci.)1977；“药物设计、理论和应用中药物中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory andApplication)”,罗奇编,美国药剂师协会医药科学院1987；“前药设计(Design ofProdrugs)”,邦加尔德(Bundgaard),埃尔塞维尔(Elsevier),1985；王(Wang)等人,当代药物设计(Curr.Pharm.Design)1999,5,265-287；保莱蒂(Pauletti)等人,药物传递进展综述(Adv.Drug.Delivery Rev.)1997,27,235-256；米赞(Mizen)等人,药物生物技术(Pharm.Biotech.)1998,11,345-365；盖尼奥(Gaignault)等人,实用医学化学(Pract.Med.Chem.)1996,671-696；阿斯伽内贾德(Asgharnejad)“医药系统中的输送方法(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)”,阿米顿(Amidon)等人编,马赛尔德克(Marcell Dekker),185-218,2000；巴兰特(Balant)等人,欧洲药物新陈代谢与药物动力学杂志(Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.)1990,15,143-53；巴里美因(Balimane)和新科(Sinko),药物传递进展综述1999,39,183-209；布朗(Browne),临床神经药理学(Clin.Neuropharmacol.)1997,20,1-12；邦加尔德,药物化学档案(Arch.Pharm.Chem.)1979,86,1-39；邦加尔德,控制药物传递(Controlled Drug Delivery)1987,17,179-96；邦加尔德,药物传递进展综述1992,8,1-38；弗莱舍(Fleisher)等人,药物传递进展综述1996,19,115-130；弗莱舍等人,酶学方法(Methods Enzymol.)1985,112,360-381；法科(Farquhar)等人,医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)1983,72,324-325；弗里曼(Freeman)等人,化学学会杂志(J.Chem.Soc.),化学通讯(Chem.Commun.)1991,875-877；弗里斯(Friis)和邦加尔德,欧洲医药科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci.)1996,4,49-59；刚沃(Gangwar)等人,生物药学特性前药类似物(Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs),1977,409-421；纳斯瓦亚(Nathwani)和伍德(Wood),药物(Drugs)1993,45,866-94；辛哈巴布(Sinhababu)和塔克尔(Thakker),药物传递进展综述1996,19,241-273；斯黛拉(Stella)等人,药物1985,29,455-73；谭(Tan)等人,药物传递进展综述1999,39,117-151；泰勒(Taylor),药物传递进展综述1996,19,131-148；瓦伦蒂诺(Valentino)和博查德(Borchardt),当今药物发现(DrugDiscovery Today)1997,2,148-155；维贝(Wiebe)和克瑙斯(Knaus),药物传递进展综述1999,39,63-80；和沃勒(Waller)等人,英国临床药学杂志(Br.J.Clin.Pharmac.)1989,28,497-507。
在一个实施例中，本文提供的化合物具有改进的特性，如溶解度、代谢稳定性、渗透性和/或生物利用度。在一个实施例中，本文提供的化合物具有改进的溶解度。在一个实施例中，本文提供的化合物与参考化合物相比PGP外流减少。在一个实施例中，本文提供的化合物与参考化合物相比脑与血浆比增加。
在一个实施例中，本文提供的化合物是PDE酶的调节剂。在一个实施例中，本文提供的化合物是PDE酶的抑制剂。在一个实施例中，本文提供的化合物是PDE-10的抑制剂。在一个实施例中，本文提供的化合物是PDE-10A的抑制剂。在一个实施例中，本文提供的化合物是PDE-10的选择性抑制剂。在一个实施例中，本文提供的化合物是PDE-10A的选择性抑制剂。在一个实施例中，本文提供的化合物在本文其它地方提供的病症的一或多种动物模型中具活性。在一个实施例中，本文提供的化合物在本文其它地方提供的CNS病症的一或多种动物模型中具活性。在一个实施例中，本文提供的化合物在精神病、精神分裂症或抗精神病活性的一或多种动物模型(包括(但不限于)条件性回避反应(CAR)分析)和所属领域中已知的精神病、精神分裂症或抗精神病活性的任何其它动物模型中具活性。在一个实施例中，本文提供的化合物在精神病、精神分裂症或抗精神病活性的一或多种动物模型(包括(但不限于)条件性回避反应(CAR)、前脉冲抑制(PPI)、PCP诱导的快速移动)和本文其它地方提供的其它动物模型中具活性。在一个实施例中，在精神病、精神分裂症或抗精神病活性的体外分析(例如PDE-10A抑制)或体内模型(例如CAR)中具活性的化合物被进一步优化以改进在体外和体内分析中的效力以及药物样特性(如溶解度和亲脂性)。在一个实施例中，本文提供的化合物适用于治疗、预防或改善精神分裂症的一或多种症状，包括阳性、阴性和认知症状。在一个实施例中，本文提供的化合物在用所述化合物治疗的个体中诱发较少副作用，如体重增加。在一个实施例中，本文提供的化合物在用所述化合物治疗的个体中诱发较少副作用，如锥体束外副作用。在一个实施例中，本文提供的化合物在肥胖症、不希望的体重保持或体重增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐受性异常或高血糖症的一或多种动物模型(包括(但不限于)体内葡萄糖耐受性测试(GTT)、饮食诱发的肥胖模型、肥胖食物摄入模型)和所属领域中已知或本文其它地方提供的任何其它动物模型中具活性。在一个实施例中，在肥胖症、不希望的体重保持或体重增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐受性异常或高血糖症的体外分析(例如PDE-10A抑制)或体内模型中具活性的化合物被进一步优化以改进在体外和体内分析中的效力以及药物样特性(如溶解度和亲脂性)。
C.使用方法
1.PDE酶活性的调节
在一个实施例中，本文提供一种使本文提供的化合物结合于PDE酶(如PDE-10，在一个实施例中，PDE-10A)的方法。所述方法包含使PDE酶与本文提供的化合物接触。在一个实施例中，对PDE酶的结合使用体外结合分析(如所属领域中已知的那些)评估。
在一个实施例中，本文提供一种调节(例如抑制或增强)PDE酶(如PDE-10，在一个实施例中，PDE-10A)的活性的方法。在一个实施例中，本文提供一种抑制PDE酶(如PDE-10，在一个实施例中，PDE-10A)的活性的方法。在一个实施例中，所述方法包含使PDE酶(如PDE-10A)与本文提供的化合物在体外或体内接触。在一个实施例中，PDE酶(如PDE-10A)通过向个体投与治疗有效量的本文提供的化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体而被本文提供的化合物接触。所述个体可为人类。在一个实施例中，PDE酶是PDE-10。在一个实施例中，PDE酶是PDE-10A。
在其它实施例中，本文提供的化合物抑制PDE酶(如PDE-10A)的活性。PDE活性的抑制可使用所属领域中已知的分析测量。在一些实施例中，与在不使PDE酶与本文提供的化合物接触的情况下(例如媒剂条件)的活性相比，PDE酶活性被抑制或降低约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或大于约99％。在一个实施例中，酶活性的抑制是剂量依赖性的。示例性分析方法包括(但不限于)体外结合分析和体外功能分析。在一个实施例中，功能分析使用表达所需PDE酶(如PDE-10A)的适当细胞系。在一个实施例中，功能分析使用在使用适当重组系统表达之后纯化的PDE酶。在一个实施例中，PDE酶活性的抑制可使用荧光分析(例如使用荧光素标记的cAMP/cGMP底物)评估。在一个实施例中，功能分析使用从适当生物体的脑组织中分离的突触体。在一个实施例中，分析在体内进行且涉及用本文提供的化合物治疗测试个体(例如啮齿动物)。在一个实施例中，测试个体用参考化合物或媒剂处理作为阳性或阴性对照。在一个实施例中，分析接着是分离脑组织以及脑组织中底物浓度(例如cAMP或cGMP)的离体分析。在一个实施例中，分析接着是分离脑微透析液以及微透析液中底物浓度(例如cAMP或cGMP)的离体分析。
在某些实施例中，本文提供抑制个体(例如人类)的PDE酶(例如PDE-10A)的活性的方法，其包含向所述个体投与有效量的本文提供的化合物。在一些实施例中，当使用本文其它地方所述的分析测量时，PDE酶的活性被抑制约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或大于约99％。
在一个实施例中，本文提供一种抑制PDE酶以增加环核苷酸底物浓度的方法。在一个实施例中，所述方法包括使细胞与本文提供的化合物接触。在一个实施例中，所述细胞是脑细胞，如中型多棘神经元。在一个实施例中，酶抑制在体外发生。在一个实施例中，酶抑制在体内发生。因此，在某些实施例中，本文提供增加环核苷酸底物(例如cAMP或cGMP)水平的方法，其包含向个体(例如人类)投与有效量的本文提供的化合物。
PDE酶的抑制可以例如通过使用表达某一类型的PDE酶(如PDE-10A)以及适当标记的环核苷酸底物执行各种体外功能分析来展示。在一些实施例中，本文提供的化合物在功能PDE抑制分析(如本文所述的那些)中以剂量依赖性方式抑制PDE酶，其EC50例如在约0.1nM与约10μM之间，在约1nM与约1μM之间，在约1nM与约500nM之间，以及在约1nM与约100nM之间。在一个实施例中，EC50小于约0.01nM、小于约0.1nM、小于约1nM、小于约3nM、小于约10nM、小于约30nM、小于约100nM、小于约300nM、小于约1000nM、小于约3000nM或小于约10000nM。在一个实施例中，EC50是约0.01nM、约0.1nM、约1nM、约3nM、约10nM、约30nM、约100nM、约300nM、约1000nM、约3000nM或约10000nM。
2.病症的治疗、预防和/或管理
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理各种病症(包括中枢神经系统病症)的方法，其包含投与本文提供的化合物或组合物。在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或改善病症(例如CNS病症)的一或多种症状的方法，其包含投与本文提供的化合物或组合物。在一个实施例中，本文提供的病症包括(但不限于)精神分裂症、精神病、认知障碍、情绪障碍、抑郁症、注意缺陷障碍和神经退行性疾病。在一个实施例中，所述病症包括(但不限于)神经病症、精神分裂症、精神分裂症相关病症、精神分裂症系列病症、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症精神障碍、妄想呆痴、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想症、精神病、具有精神病组分的疾病、精神障碍、短暂性精神障碍、阿尔茨海默精神病、帕金森精神病、共有型精神障碍、物质诱发型精神障碍(例如可卡因、酒精、安非他明)、一般医疗状况所致精神障碍、心理情感障碍、攻击、谵妄、兴奋型精神病、妥瑞氏综合症、躁狂症、器质性精神病、NOS精神病、抽搐、癫痫、躁动、创伤后应激障碍、行为障碍、神经退行性疾病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、痴呆、情绪障碍、双相型障碍、焦虑症、抑郁症、重度抑郁症、单相抑郁症、难治性抑郁症、轻郁症、情感障碍、季节性情感双相型障碍障碍、强迫症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、眩晕、疼痛、神经性疼痛、伴随神经性疼痛的敏感、炎性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知缺损、与精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默氏病中的认知缺陷、帕金森氏病中的认知缺陷、运动障碍、不宁腿综合症(RLS)、多发性硬化症、睡眠障碍、物质滥用或依赖(例如尼古丁、可卡因)、成瘾、进食障碍、自闭症、肥胖症、不希望的体重保持或体重增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐受性异常和高血糖症。在一个实施例中，本文提供的病症是所属领域中已知的影响中枢神经系统的病症(即，CNS病症)。
在一个实施例中，本文提供一种在所属领域中已知的疾病模型中投与本文提供的化合物的方法。在一个实施例中，所述疾病模型是动物模型。在一个实施例中，本文提供一种在预测在治疗人类的某些疾病方面的功效的动物模型中投与本文提供的化合物的方法。所述方法包含投与个体本文提供的化合物。在一个实施例中，所述方法包含向个体投与治疗有效量的本文提供的化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体。在一个实施例中，所述方法包含用本文提供的化合物治疗测试个体(例如小鼠或大鼠)。在一个实施例中，所述方法包含用本文提供的化合物以及参考化合物治疗测试个体(例如小鼠或大鼠)。在一个实施例中，本文提供的化合物的体内活性是剂量依赖性的。在一个实施例中，在不限于具体理论的情况下，本文提供的方法包含投与有效量的本文提供的化合物以抑制个体的PDE-10活性。在一个实施例中，在不限于具体理论的情况下，本文提供的方法包含投与有效量的本文提供的化合物以抑制个体的PDE-10A活性。
在一个实施例中，本文提供的化合物在精神分裂症或精神病的一或多种动物模型中具活性，如条件性回避反应(CAR)、听觉门控(例如安非他明(amphetamine)诱导的听觉门控缺陷)、苯环己哌啶(PCP)诱导的快速移动、刺激物诱导的快速移动/多动症、PCP诱导的多动症和安非他明诱导的多动症。在一个实施例中，本文提供的化合物抑制由多巴胺释放剂(如安非他明)和/或NMDA受体拮抗剂(如苯环己哌啶(PCP))引起的探索性活动行为和/或多动症。在一个实施例中，本文提供的化合物抑制条件性回避反应。在一个实施例中，本文提供的化合物在声音惊吓反应模型的前脉冲抑制(PPI)中具活性。在一个实施例中，本文提供的化合物抑制自发活动行为。在一个实施例中，本文提供的化合物改善所治疗个体的认知功能。在一个实施例中，本文提供的化合物改善所治疗个体的社会互动。在一个实施例中，本文提供的化合物改善所治疗个体的社会认知。在一个实施例中，本文提供的化合物改善所治疗个体的执行功能。在一个实施例中，本文提供的化合物引起所治疗个体的帕金森氏病副作用减少。在一个实施例中，本文提供的化合物与其它治疗剂相比产生相对低水平的僵住症。在一个实施例中，本文提供的化合物提供对所治疗个体中的神经元(如中型多棘神经元)的神经元保护作用。在一个实施例中，本文提供的化合物在亨廷顿氏病的纹状体喹啉酸病灶模型中具活性。在一个实施例中，本文提供的化合物在地佐环平(dizocilpine)诱导的多动症和精神病的刻板嗅探模型中具活性。在一个实施例中，本文提供的化合物抑制阿朴吗啡(apomorphine)诱导的攀爬。在一个实施例中，本文提供的化合物抑制声音惊吓反应的前脉冲抑制中的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂诱导的缺陷。在一个实施例中，本文提供的化合物改善基线感觉门控。在一个实施例中，本文提供的化合物增加社会接近/社会回避分析中的社会性。在一个实施例中，本文提供的化合物增强社会气味识别。在一个实施例中，本文提供的化合物改善新物体识别。在一个实施例中，本文提供的化合物在所属领域中已知的本文其它地方提供的病症的疾病模型中具活性。参见例如格劳尔(Grauer)等人,精神分裂症的阳性、认知和阴性症状的临床前模型中的磷酸二酯酶10A抑制剂活性(Phosphodiesterase 10A Inhibitor Activity in Preclinical Models of thePositive,Cognitive,and Negative Symptoms of Schizophrenia),药理学与实验治疗学杂志(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics),2009,331(2),574-90；思雷费尔(Threlfell)等人,磷酸二酯酶10A的抑制增加纹状体投射神经元对皮层刺激的反应(Inhibition of Phosphodiesterase 10A Increases the Responsiveness ofStriatal Projection Neurons to Cortical Stimulation),药理学与实验治疗学杂志,2009,328(3),785-95；施密特(Schmidt)等人,选择性磷酸二酯酶10A抑制剂的临床前表征：治疗精神分裂症的新治疗方法(Preclinical Characterization of SelectivePhosphodiesterase 10A Inhibitors:A New Therapeutic Approach to the Treatmentof Schizophrenia),药理学与实验性治疗学杂志,2008,325(2),681-90。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理各种病症(包括(但不限于)中枢神经系统病症)的方法。在一个实施例中，所述方法包含向个体(例如人类)投与治疗或预防有效量的本文提供的组合物或化合物。在一个实施例中，所述个体是人类。在一个实施例中，所述个体是动物。在一个实施例中，本文提供的化合物在个体中是高度脑可渗透的。在某些实施例中，本文提供的化合物的有效浓度小于10nM、小于100nM、小于1μM、小于10μM、小于100μM或小于1mM。在一个实施例中，化合物的活性可在如本文其它地方所述或文献中已知的各种领域公认的动物模型中评估。
在一个实施例中，在不受特定理论限制的情况下，治疗、预防和/或管理通过投与本文提供的化合物进行，所述化合物已在预测人类中功效的动物模型中展示体内功效。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理与以下各者相关的病症的方法，CNS病症、神经病症、精神分裂症、精神分裂症相关病症、精神分裂症系列病症、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症精神障碍、妄想呆痴、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想症、精神病、具有精神病组分的疾病、精神障碍、短暂性精神障碍、阿尔茨海默精神病、帕金森精神病、共有型精神障碍、物质诱发型精神障碍(例如可卡因、酒精、安非他明)、一般医疗状况所致精神障碍、心理情感障碍、攻击、谵妄、兴奋型精神病、妥瑞氏综合症、躁狂症、器质性精神病、NOS精神病、抽搐、癫痫、躁动、创伤后应激障碍、行为障碍、神经退行性疾病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动困难、痴呆、情绪障碍、双相型障碍、焦虑症、抑郁症、重度抑郁症、单相抑郁症、难治性抑郁症、轻郁症、情感障碍、季节性情感障碍、强迫症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、眩晕、疼痛、神经性疼痛、伴随神经性疼痛的敏感、炎性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知缺损、与精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默氏病中的认知缺陷、帕金森氏病中的认知缺陷、运动障碍、不宁腿综合症(RLS)、多发性硬化症、睡眠障碍、物质滥用或依赖(例如尼古丁、可卡因)、成瘾、进食障碍、自闭症、肥胖症、不希望的体重保持或体重增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐受性异常或高血糖症，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理选自精神分裂症、与精神分裂症相关的认知缺损、认知缺损、精神病、抑郁症和亨廷顿氏病的病症的方法，其包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理如本文其它地方提供的神经病症的方法，如精神分裂症、精神病、认知缺损、抑郁症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和注意缺陷多动障碍(ADHD)等，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理精神分裂症或精神分裂症相关病症的方法，包括(但不限于)精神分裂症系列病症、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症精神障碍、妄想呆痴、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想症和精神病，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。在一个实施例中，本文提供的化合物治疗、预防和/或改善精神分裂症的一或多种阳性症状。在一个实施例中，本文提供的化合物治疗、预防和/或改善精神分裂症的一或多种阴性症状。在一个实施例中，本文提供的化合物治疗、预防和/或改善精神分裂症的一或多种认知症状。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理具有精神病组分的疾病的方法，包括(但不限于)精神障碍、短暂性精神障碍、阿尔茨海默精神病、帕金森精神病、共有型精神障碍、物质诱发型精神障碍(例如可卡因、酒精或安非他明)、一般医疗状况所致精神障碍、心理情感障碍、攻击、谵妄、兴奋型精神病、妥瑞氏综合症、躁狂症、器质性精神病和NOS精神病，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理认知缺损的方法，包括(但不限于)与精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默氏病中的认知缺陷、帕金森氏病中的认知缺陷，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理情绪障碍、双相型障碍、焦虑症、抑郁症、重度抑郁症、单相抑郁症、难治性抑郁症、轻郁症、情感障碍、季节性情感障碍或强迫症的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理注意缺陷障碍(ADD)或注意缺陷多动障碍(ADHD)方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理神经退行性疾病的方法，包括(但不限于)亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理亨廷顿氏病的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理躁动、创伤后应激障碍或行为障碍的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理痴呆的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理眩晕的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理疼痛、神经性疼痛、伴随神经性疼痛的敏感、炎性疼痛、偏头痛或纤维肌痛的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理运动障碍或不宁腿综合症(RLS)的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理多发性硬化症、睡眠障碍、物质滥用或依赖(例如尼古丁、可卡因)、成瘾、进食障碍或自闭症的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理与认知缺损(如与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂症和注意缺陷多动障碍(ADHD)等相关的认知缺损)相关的病症的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。举例来说，在不受特定理论限制的情况下，本文提供的化合物可具有促认知作用，如被动回避、新物体识别、社会识别和注意定势转移。另外，在不受特定理论限制的情况下，本文提供的化合物可改善社会记忆，增加对环境的采集以及逆转东茛菪碱诱发的缺陷。本文提供的化合物还可逆转被动回避记忆测试中东茛菪碱诱发的缺陷。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理精神障碍或精神病况的方法，包括(但不限于)精神分裂症、妄想症和药物诱发型精神病，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理焦虑症的方法，包括(但不限于)恐慌症和强迫症，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理运动障碍的方法，包括(但不限于)帕金森氏病和亨廷顿氏病，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，可使用本文提供的化合物或医药组合物治疗、预防和/或管理的本文提供的精神障碍包括(但不限于)精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型和/或残留型精神分裂症；类精神分裂症精神障碍；分裂情感性精神障碍，例如妄想型和/或抑郁型分裂情感性精神障碍；妄想症；物质诱发型精神障碍，例如由酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、类鸦片和/或苯环己哌啶诱发的精神病；偏执型人格障碍；和分裂样型人格障碍。
在一个实施例中，可使用本文提供的化合物或医药组合物治疗、预防和/或管理的本文提供的运动障碍包括(但不限于)亨廷顿氏病、与多巴胺激动剂疗法相关的运动困难、帕金森氏病、不宁腿综合症和特发性震颤。
在一个实施例中，可使用本文提供的化合物或医药组合物治疗、预防和/或管理的本文提供的其它病症包括(但不限于)强迫症、妥瑞氏综合症和抽动障碍。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理焦虑症的方法，包括(但不限于)恐慌症、广场恐怖症、特异恐怖症、社会恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍和广泛性焦虑症，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理药物成瘾的方法，包括(但不限于)酒精、安非他明、可卡因和/或鸦片成瘾，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。在一个实施例中，本文提供的药物成瘾表示对药物的异常需要，并且总体上特征在于动机紊乱，如强迫性服用所要的药物和强烈的药物渴望事件。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理包含注意和/或认知缺陷症状的病症的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。在一个实施例中，本文提供的注意和/或认知缺陷可表示特定个体相对于同一普通人群和/或年龄组内的其它个体在一或多个认知方面(如记忆、智力、学习能力和/或逻辑能力)中功能低于正常。在一个实施例中，本文提供的注意和/或认知缺陷可表示特定亚人群功能在一或多个认知方面中降低，如年龄相关认知衰退。
在一个实施例中，可用本文提供的化合物或医药组合物治疗、预防和/或管理的本文提供的包含注意和/或认知缺陷症状的病症包括(但不限于)痴呆，例如阿尔茨海默氏病中的痴呆、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆、药物相关痴呆、与颅内肿瘤相关的痴呆、与脑创伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆或AIDS相关痴呆；谵妄；健忘性病症；创伤后应激障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意缺陷/多动症；和年龄相关的认知衰退。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理情绪障碍或情绪发作的方法，其包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。在一个实施例中，可用本文提供的化合物或医药组合物治疗、预防和/或管理的本文提供的情绪障碍或情绪发作包括(但不限于)轻度、中度或重度类型的重度抑郁发作；躁狂或混合型情绪发作；轻躁狂型情绪发作；具有非典型特点的抑郁发作；具有忧郁特点的抑郁发作；具有紧张特点的抑郁发作；伴有产后发病的情绪发作；中风后抑郁症；重度抑郁症；难治性抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；月经前焦虑障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加精神障碍的重度抑郁症，如妄想症或精神分裂症；双相型障碍，例如双相I型障碍、双相II型障碍和循环情感性障碍。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理神经退化性病症或神经退化性病况的方法，其包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。在一个实施例中，可用本文提供的化合物或医药组合物治疗、预防和/或管理的本文提供的神经退化性病症或神经退化性病况代表由中枢神经系统中的神经元的功能障碍和/或死亡引起的病症或病况。这些病症和病况的治疗可以通过投与药剂来促进，所述药剂预防有风险的神经元的功能障碍或死亡和/或增强被破坏或健康神经元的功能以补偿由有风险的神经元的功能障碍或死亡引起的功能损失。在一个实施例中，可用本文提供的化合物或医药组合物治疗、预防和/或管理的本文提供的神经退化性病症或神经退化性病况包括(但不限于)帕金森氏病；亨廷顿氏病；痴呆，例如阿尔茨海默氏病、多发梗塞性痴呆、AIDS相关痴呆和额颞痴呆症；与脑创伤相关的神经退化；与中风相关的神经退化；与脑梗塞相关的神经退化；低血糖诱发的神经退化；与神经毒素中毒相关的神经退化；和多系统萎缩。在一个实施例中，本文提供的神经退化性病症或神经退化性病况包含个体中的纹状体中型多棘神经元的神经退化。在一个实施例中，神经退化性病症或神经退化性病况是亨廷顿氏病。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理精神障碍、妄想症、药物诱导型精神病、焦虑症、运动障碍、情绪障碍、神经退化性病症或药物成瘾的方法，其包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理神经病症的方法，所述神经病症包括(但不限于)痴呆；阿尔茨海默氏病；多发梗塞性痴呆；酒精性痴呆；药物相关痴呆；与颅内肿瘤相关的痴呆；与脑创伤相关的痴呆；与亨廷顿氏病相关的痴呆；与帕金森氏病相关的痴呆；AIDS相关痴呆；谵妄；健忘性病症；创伤后应激障碍；智力迟钝；学习障碍；阅读障碍；数学障碍；书写表达障碍；注意缺陷多动障碍；年龄相关的认知衰退；轻度、中度或重度类型的重度抑郁发作；躁狂或混合型情绪发作；轻躁狂型情绪发作；具有非典型特点的抑郁发作；具有忧郁特点的抑郁发作；具有紧张特点的抑郁发作；伴有产后发病的情绪发作；中风后抑郁症；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；月经前焦虑障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加精神障碍的重度抑郁症，如妄想症或精神分裂症；双相型障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；循环情感性障碍；帕金森氏病；亨廷顿氏病；痴呆；阿尔茨海默氏病；多发梗塞性痴呆；AIDS相关痴呆；额颞痴呆症；与脑创伤相关的神经退化；与中风相关的神经退化；与脑梗塞相关的神经退化；低血糖诱发的神经退化；与神经毒素中毒相关的神经退化；多系统萎缩；偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残留型精神分裂症；类精神分裂症精神障碍；妄想型或抑郁型分裂情感性精神障碍；妄想症；物质诱发型精神障碍；由酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、类鸦片或苯环己哌啶诱发的精神病；偏执型人格障碍；和分裂样型人格障碍，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理神经病症的方法，所述神经病症包括(但不限于)精神障碍、妄想症、药物诱导型精神病、焦虑症、运动障碍、情绪障碍、神经退化性病症和药物成瘾，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理物质滥用的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。举例来说，在不受特定理论限制的情况下，本文提供的化合物可改变大鼠的甲基苯丙胺自我投与，并且因此本文提供的化合物可改善对成瘾药物的渴望。
在一个实施例中，本文提供一种使用本文提供的化合物作为精神刺激剂的方法，其可不具有通常与其它类别精神刺激剂相关的滥用倾向。
在一个实施例中，本文提供一种治疗、预防和/或管理运动障碍(如帕金森氏病、L-多巴诱发的运动障碍、峰值剂量运动障碍、不宁腿综合症(RLS)和亨廷顿氏病)的方法，其包含向个体投与有效量的本文提供的化合物。
在一些实施例中，本文提供的化合物在至少一种可用于测量化合物活性并估计其在治疗CNS病症中的功效的模型中具活性。举例来说，本文提供的化合物在精神分裂症的至少一种模型(如条件性回避反应、安非他明诱发的听觉门控缺陷、苯环己哌啶诱发的快速移动或多动症以及安非他明诱发的多动症模型)中具活性。所述化合物通过统计学上显著的量在其诱发动物(例如小鼠)与媒剂处理动物相比的所需反应时具活性。
在其它实施例中，本文提供一种实现如本文其它地方所述的治疗作用的方法。所述方法包含向个体(例如哺乳动物)投与治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。具体治疗作用可使用所属领域中已知且描述在本文中的任何模型系统(如涉及疾病动物模型的那些)测量。
在一些实施例中，本文提供的神经病症是：抑郁症(例如重度抑郁症、双相型障碍、单相型障碍、难治性抑郁症、轻郁症以及季节性情感障碍)；认知缺陷；纤维肌痛；疼痛(例如神经性疼痛)；睡眠相关病症(例如睡眠呼吸暂停、失眠、发作性睡病、猝倒)，包括由精神病况产生的那些睡眠障碍；慢性疲劳综合症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；不宁腿综合症；精神分裂症；焦虑症(例如广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症)；强迫症；创伤后应激障碍；季节性情感障碍(SAD)、月经前焦虑；绝经后血管舒张症状(例如热潮红、盗汗)；神经退行性疾病(例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌肉萎缩性侧索硬化)；躁狂病况；心境恶劣病症；循环情感性精神障碍；肥胖症；和物质滥用或依赖(例如可卡因成瘾、尼古丁成瘾)。在另一实施例中，本文提供的化合物适用于治疗、预防和/或管理两种或两种以上共病理的病况/病症，如精神病和抑郁症。
神经病症还可包括脑功能障碍，包括(但不限于)老年痴呆症、阿尔茨海默型痴呆、认知、记忆缺失、健忘症/健忘综合症、注意下降、语言障碍、自闭症以及过动综合症。
神经性疼痛包括(但不限于)疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、反射性交感神经失养症/灼性神经痛或神经创伤、幻肢痛、腕管综合症以及外周神经病变(如糖尿病性神经病变或由慢性酒精使用引起的神经病变)。
可使用本文提供的方法、化合物和/或组合物治疗、预防和/或管理的其它示例性疾病和病况包括(但不限于)：肥胖症、超重、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐受性异常以及高血糖症。
在一个实施例中，神经病症是过度日间嗜睡。在另一实施例中，神经病症是认知缺损。在另一实施例中，神经病症是情绪障碍。在另一实施例中，神经病症是运动障碍。在另一实施例中，神经病症是精神分裂症。在另一实施例中，神经病症是注意障碍。在另一实施例中，神经病症是焦虑症。在另一实施例中，神经病症是癫痫。在另一实施例中，神经病症是精神病。在另一实施例中，神经病症是眩晕。在另一实施例中，神经病症是疼痛。在另一实施例中，神经病症是神经性疼痛。在另一实施例中，神经性疼痛是糖尿病性神经病变。
在一个实施例中，神经病症是神经退行性疾病。在一个实施例中，神经退行性疾病是帕金森氏病。在另一实施例中，神经退化性病症是阿尔茨海默氏病。
在一个实施例中，本文所述的化合物治疗、预防和/或管理中枢神经病症，且不引起对所述化合物的成瘾。
任何适合的投与途径均可用于提供患者以治疗或预防有效剂量的活性成分。举例来说，可采用口服、粘膜(例如经鼻、舌下、颊内、经直肠、经阴道)、肠胃外(例如静脉内、肌内)、经皮和皮下途径。示例性的投与途径包括口服、经皮和粘膜。适用于所述途径的剂型包括(但不限于)经皮贴片、眼用溶液、喷雾剂和气溶胶。经皮组合物也可呈乳霜、洗剂和/或乳液的形式，其可包括在适当粘着剂中以便施用到皮肤或可包括在如此项技术中为此目的常规的基质或储集器型的经皮贴片中。示例性经皮剂型是“储集器型”或“基质型”贴片，其被施用到皮肤上并且穿戴特定时间段以允许所需量的活性成分渗透。当必需为患者提供恒定的活性成分投与时，可用新鲜贴片替换所述贴片。
投与患者以治疗、预防和/或管理本文所述的病症的量将取决于多种因素，包括所用具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性；投与途径；投与时间；所用具体化合物的排泄或代谢速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质；所治疗患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康状况和先前医疗历史；和医学领域熟知的类似因素。
在此项技术中具有一般技术的医师或兽医可以易于确定并开出所需有效量处方。举例来说，医师或兽医可以低于为了实现所需治疗作用所需的水平使用的化合物的剂量开始，并逐渐提高剂量直到实现所需作用。
一般来说，本文提供的化合物的适合的日剂量将为作为有效产生治疗或预防作用的最低剂量的化合物的量。所述有效剂量将总体上取决于上文所述因素。所述剂量可调配为单一或多个单位剂量调配物。在一个实施例中，化合物以每天单一或分次剂量形式给予。
在一些实施例中，本文中所公开的化合物可用于与一或多种第二活性剂组合以治疗、预防和/或管理本文所述的病症(例如投与对其有需要的个体)。在某些实施例中，第二活性剂是抗精神病剂。在某些实施例中，第二活性剂是非典型抗精神病剂。在某些实施例中，第二活性剂是适用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂。在某些实施例中，第二活性剂是胆碱酯酶抑制剂。在某些实施例中，第二活性剂是抗抑郁剂。在某些实施例中，第二活性剂是选自SSRI、SNRI和三环抗抑郁剂。在某些实施例中，第二活性剂是鲁拉西酮(lurasidone)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)、氯氮平(clozapine)、氯噻平(clotiapine)、伊潘立酮(illoperidone)、莫沙帕明(mosapramine)、帕潘立酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、瑞莫必利(remoxipride)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)、匹莫范色林(pimavanserin)、洛沙平(loxapine)、多奈哌齐(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、美金刚(memantine)、加兰他敏(galantamine)、他可林(tacrine)、安非他明(amphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、阿托西汀(atomoxetine)、莫达非尼(modafinil)、舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)或L-DOPA。
3.医药组合物和剂型
医药组合物可用于制备个别的单一单位剂型。本文提供的医药组合物和剂型包含本文提供的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、笼形物或前药。医药组合物及剂型可进一步包含一或多种赋形剂。
本文提供的医药组合物和剂型还可包含一或多种其它活性成分(例如本文其它地方提供的第二活性剂)。任选的第二或另外的活性成分的实例也公开在本文中。
本文提供的单一单位剂型适用于口服、粘膜(例如经鼻、舌下、经阴道、颊内或经直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼用制剂)、经皮或经皮投与患者。剂型的实例包括(但不限于)片剂；囊片；胶囊，如软弹性明胶胶囊；扁胶剂；糖衣片；口含片；分散液；栓剂；散剂；气溶胶(例如经鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适用于口服或粘膜投与患者的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂；适用于肠胃外投与患者的液体剂型；适用于局部投与的滴眼剂或其它眼用制剂；和可经复水以提供适用于肠胃外投与患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或非晶固体)。
剂型的组成、形状和类型通常将视其用途而改变。举例来说，用于急性治疗疾病的剂型与用于慢性治疗同一疾病的剂型相比可含有较大量的其所包含的一或多种活性成分。类似地，肠胃外剂型与用于治疗同一疾病的口服剂型相比可含有较小量的其所包含的一或多种活性成分。这些和其它使用特定剂型的方式将彼此不同，并且将易于为所属领域的技术人员所清楚。参见例如，雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing,Easton PA)(1990)。
在一个实施例中，医药组合物和剂型包含一或多种赋形剂。适合的赋形剂为药学领域的技术人员所熟知，且适合的赋形剂的非限制性实例提供于本文中。特定赋形剂是否适用于并入医药组合物或剂型中取决于此项技术中熟知的多种因素，包括(但不限于)将剂型投与患者的方式。举例来说，如片剂的口服剂型可含有不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适合性也可取决于剂型中的特定活性成分。举例来说，一些活性成分的分解可因某些赋形剂(如乳糖)或当暴露于水时而加速。包含伯胺或仲胺的活性成分尤其易受这类加速分解的影响。因此，所提供的是含有极少(如果存在的话)乳糖其它单糖或二糖的医药组合物和剂型。如本文所用，术语“无乳糖”意指所存在的乳糖(如果存在的话)的量不足以实质上提高活性成分的降解速率。
无乳糖组合物可包含此项技术中所熟知且例如在美国药典(U.S.Pharmacopeia，USP)25-NF20(2002)中所列出的赋形剂。一般来说，无乳糖组合物包含医药学上相容和医药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。在一个实施例中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
还提供包含活性成分的无水医药组合物和剂型，因为水可促进一些化合物的降解。举例来说，添加水(例如5％)在医药技术中被广泛接受为模拟长期储存方式以测定调配物随时间推移的如存放期或稳定性的特征。参见例如，詹斯T.卡斯滕森(JensT.Carstensen),药物稳定性：原理和实施(Drug Stability:Principles&Practice),第2版,纽约州纽约的马塞尔德克(Marcel Dekker,NY,NY),1995,第379-80页。实际上，水和热会加速一些化合物的分解。因此，水对调配物的作用可能非常显著，这是因为在制造、处理、包装、储存、装运和使用调配物期间常碰到水分和/或湿气。
无水医药组合物和剂型可使用无水或含有低水分的成分以及低水分或低湿度条件制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿度实质性接触，那么包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的医药组合物和剂型优选地是无水的。
应制备且储存无水医药组合物，从而维持其无水性质。因此，在一个实施例中，无水组合物使用已知防止暴露于水中的材料进行包装，以使得其可包括于适合的处方集试剂盒中。适合的包装的实例包括(但不限于)密封的箔片、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡壳包装和条带包装。
还提供包含一或多种会降低活性成分将分解的速率的化合物的医药组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的这类化合物包括(但不限于)如抗坏血酸的抗氧化剂、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型，剂型中活性成分的量和特定类型可视如(但不限于)将其投与患者的途径的因素而不同。
在其它实施例中，剂型包含第二活性成分。第二活性剂的特定量将取决于所用特定药剂、所治疗或管理的疾病或病症、和本文提供的化合物的量以及同时投与患者的任何任选的另外的活性剂。
(a)口服剂型
适用于经口投与的医药组合物可以不连续的剂型形式提供，如(但不限于)片剂(例如咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(例如调味糖浆)。这类剂型含有预定量的活性成分，且可通过所属领域的技术人员熟知的药学方法制备。总体上参见，雷明顿氏药学科学与实施(Remington's The Science and Practice of Pharmacy),第21版,利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(2005)。
本文提供的口服剂型根据常规医药混配技术通过使活性成分与至少一种赋形剂合并在紧密掺合物中来制备。视投药所需的制剂形式而定，赋形剂可采用多种形式。举例来说，适合于在口服液体或气溶胶剂型中使用的赋形剂包括(但不限于)水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适合于在固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊和囊片)中使用的赋形剂的实例包括(但不限于)淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在一个实施例中，口服剂型是片剂或胶囊，在此情况下使用固体赋形剂。在另一实施例中，片剂可通过标准水性或非水性技术包覆。这类剂型可由药学方法中的任一者来制备。一般来说，医药组合物和剂型通过将活性成分与液体载剂、细粉状固体载剂或二者均一且紧密掺合，且接着必要时使产物成形为所要呈现形式来制备。
举例来说，片剂可通过压制或模制来制备。压制片剂可通过在适合的机器中压制呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分(任选地与赋形剂混合)来制备。模制片剂可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制造。
可用于本文提供的口服剂型的赋形剂的实例包括(但不限于)粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于医药组合物和剂型的粘合剂包括(但不限于)玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其它淀粉，明胶，如阿拉伯胶的天然和合成胶，褐藻酸钠、褐藻酸、其它褐藻酸盐，粉末状黄芪胶，瓜尔胶，纤维素和其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预胶凝淀粉，羟丙基甲基纤维素(例如第2208号、第2906号、第2910号)，微晶纤维素和其混合物。
微晶纤维素的适合形式包括(但不限于)以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的材料(可购自宾夕法尼亚州马库斯胡克的FMC公司美国胶丝分部Avicel销售处(FMC Corporation,American Viscose Division,AvicelSales,Marcus Hook,PA))和其混合物。特定粘合剂是以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。适合的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适用于本文提供的医药组合物和剂型的填充剂的实例包括(但不限于)滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉和其混合物。在一个实施例中，医药组合物中的粘合剂或填充剂以医药组合物或剂型的约50重量％到约99重量％存在。
崩解剂可用于组合物以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在储存期间崩解，而含有过少崩解剂的那些片剂可能无法以所要速率崩解或在所要条件下无法崩解。因此，可使用既不过多也不过少到不利地改变活性成分释放的足够量的崩解剂以形成固体口服剂型。所使用的崩解剂的量根据调配物的类型变化，且对于所属领域的技术人员是易于辩别的。在一个实施例中，医药组合物包含约0.5重量％到约15重量％的崩解剂或约1重量％到约5重量％的崩解剂。
可用于医药组合物和剂型的崩解剂包括(但不限于)琼脂-琼脂、褐藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻素、其它纤维素、胶状物和其混合物。
可用于医药组合物和剂型的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和其混合物。其它润滑剂包括(例如)硅酸盐硅胶(AEROSIL200，由马里兰州巴尔的摩的W.R.格雷斯公司(W.R.Grace Co.of Baltimore,MD)制造)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由德克萨斯州普莱诺的德居萨公司(Degussa Co.of Plano,TX)出售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿的卡巴特公司(Cabot Co.of Boston,MA)出售的热解二氧化硅产品)和其混合物。如果完全使用，那么润滑剂可以小于其所并入的医药组合物或剂型的约1重量％的量使用。
在一个实施例中，固体口服剂型包含本文提供的化合物和任选的赋形剂，如无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、无水胶状二氧化硅和明胶。
(b)控制释放剂型
本文提供的活性成分可通过控制释放方式或通过所属领域的技术人员熟知的传递装置投与。实例包括(但不限于)美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、和第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、和第5,733,566号中描述的那些，所述专利中的每一者以引用的方式并入本文中。所述剂型可用于使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层涂层、微米粒子、脂质体、微球或其组合提供一或多种活性成分的缓慢或控制释放，从而以不同比例提供所需释放特征曲线。所属领域的技术人员已知的适合的控制释放调配物(包括本文所述的那些)可易于选择与本文提供的活性剂一起使用。在一个实施例中，所提供的是适用于经口投与的单一单位剂型，例如(但不限于)被调适用于控制释放的片剂、胶囊、囊形片和囊片。
在一个实施例中，控制释放医药产品改进药物疗法优于由其未经控制的对应物所实现的药物疗法。在另一实施例中，在医学治疗中使用控制释放制剂的特征在于使用最少的药物以最少的时间量治愈或控制病况。控制释放调配物的优点包括延长药物的活性、减少给药频率以及提高患者顺应性。另外，控制释放调配物可用于影响起始作用时间或其它特征(如药物的血液水平)，并且可由此影响副(例如不良)作用的出现。
在另一实施例中，控制释放调配物被设计为起初释放会迅速产生所需治疗或预防作用的药物(活性成分)的量，并且逐渐且不断地释放其它药物量以在延长的时间段内维持这一水平的治疗或预防作用。在一个实施例中，为了维持体内恒定的药物水平，药物可以将代替正从身体代谢并排泄的药物量的速率从剂型中释放。活性成分的控制释放可被各种条件刺激，包括(但不限于)pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
(c)肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径投与患者，包括(但不限于)皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内和动脉内。在一些实施例中，肠胃外剂型的投与绕过患者针对污染物的天然防御，且因此，在这些实施例中，肠胃外剂型是无菌的或能够在投与患者之前被灭菌。肠胃外剂型的实例包括(但不限于)备用于注射的溶液、备用于溶解或悬浮于医药学上可接受的媒剂中以便注射的无水产品、备用于注射的悬浮液以及乳液。
可用于提供肠胃外剂型的适合的媒剂为所属领域的技术人员所熟知。实例包括(但不限于)注射用水USP；水性媒剂，如(但不限于)氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer'sInjection)、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒剂，如(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒剂，包括(但不限于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
增加本文中所公开的一或多种活性成分的溶解度的化合物也可并入到肠胃外剂型中。举例来说，环糊精和其衍生物可用于增加本文提供的化合物的溶解度。参见例如美国专利第5,134,127号，其以引用的方式并入本文中。
(d)局部和粘膜剂型
本文提供的局部和粘膜剂型包括(但不限于)喷雾剂、气溶胶、溶液、乳液、悬浮液、滴眼剂或其它眼用制剂或所属领域的技术人员已知的其它形式。参见例如，雷明顿氏药物科学,第16版和第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(1980和1990)；和医药剂型介绍(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms),第4版,费城的李和菲比格公司(Lea&Febiger,Philadelphia)(1985)。适用于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以被调配为漱口剂或口服凝胶。
本文中涵盖的可用于提供局部和粘膜剂型的适合的赋形剂(例如载剂和稀释剂)和其它材料为医药学领域的技术人员所熟知，且取决于将施用给定医药组合物或剂型的具体组织。在一个实施例中，赋形剂包括(但不限于)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和其混合物以形成溶液、乳液或凝胶，其是无毒且医药学上可接受的。也可将保湿霜或保湿剂添加到医药组合物和剂型中。另外的成分的实例在此项技术中是熟知的。参见例如雷明顿氏药物科学,第16版和第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(1980和1990)。
医药组合物或剂型的pH也可经调节以改进一或多种活性成分的传递。此外，溶剂载剂的极性、其离子强度或张力可经调节以改进传递。如硬脂酸盐的化合物也可添加到医药组合物或剂型中以改变一或多种活性成分的亲水性或亲脂性以便改进传递。在其它实施例中，硬脂酸盐可充当调配物的脂质媒剂、作为乳化剂或表面活性剂或作为传递增强或渗透增强剂。在其它实施例中，活性成分的盐、溶剂合物、前药、笼形物或立体异构体可用于进一步调节所得组合物的特性。
4.试剂盒
在一个实施例中，本文提供的活性成分并非同时或通过同一投与途径投与患者。在另一个实施例中，所提供的是可简化适当量活性成分的投与的试剂盒。
在一个实施例中，试剂盒包含本文提供的化合物的剂型。试剂盒可进一步包含一或多种如本文中所述的第二活性成分或其药理学活性突变体或衍生物或其组合。
在其它实施例中，试剂盒可进一步包含用于投与活性成分的装置。这类装置的实例包括(但不限于)注射器、滴液袋、贴片和吸入器。
试剂盒可进一步包含用于移植的细胞或血液以及可用于投与一或多种活性成分的医药学上可接受的媒剂。举例来说，如果活性成分以必须针对肠胃外投与复水的固体形式提供，那么试剂盒可包含适合媒剂的密封容器，活性成分可在所述密封容器中溶解以形成适用于肠胃外投与的不含微粒的无菌溶液。医药学上可接受的媒剂的实例包括(但不限于)：注射用水USP；水性媒剂，如(但不限于)氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒剂，如(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒剂，包括(但不限于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
V.实例
通过以下非限制性实例说明某些实施例。
化合物合成的通用程序
以下流程提供用于制备本文提供的化合物的示例性合成方法。所属领域的技术人员将理解，类似方法可用于制备本文提供的化合物。换句话说，所属领域的技术人员将认识到，可采用对试剂、保护基、反应条件和反应顺序的适当调整来制备所需实施例。反应可向上或向下缩放以适合欲制备的材料的量。
在一个实施例中，可遵循流程1-4，使用所属领域中已知和/或可自商业来源购得的适合起始物质制备式(IA-C)化合物。在一个实施例中，流程1-4的起始物质可使用所属领域中已知的程序和条件由可商购的化合物制备。本文其它地方提供示例性程序和条件。
在一个实施例中，使用所属领域中已知的程序和条件将适合的2-甲基吡啶或2-甲基喹啉杂环氧化成相应醛。所得醛与经适当取代的三苯基膦卤化物反应(例如通用程序J，US2012178748A1)，得到经取代乙烯(流程1)，其可进一步被还原(例如通过氢化进行)，得到经取代乙烷化合物，如流程1中所示。
流程1
在一个实施例中，使用所属领域中已知的程序和条件使适合的2-卤吡啶或2-卤喹啉杂环与适当烷基硼烷物质偶合。所得二烷基缩醛物质可以接着转化成适当醛并且与活化的氨基吡嗪盐偶合，形成三唑并吡嗪，如流程2中所示。
流程2
在一个实施例中，适合的吡啶并噁嗪酮或萘啶酮可以在ZrCl4存在下与MeMgBr反应，得到季铵化碳中心。可以接着使用所属领域中已知的程序和条件使所得2-卤吡啶或2-卤喹啉杂环与适当烷基硼烷物质偶合。所得二烷基缩醛物质可以接着转化成适当醛并且与活化的氨基吡嗪盐偶合，形成三唑并吡嗪，如流程3中所示。
流程3
在一个实施例中，使用所属领域中已知的程序和条件使适合的2-卤吡啶氮呯或2-卤吡啶噁氮呯杂环与适当烷基硼烷物质偶合。所得二烷基缩醛物质可以接着转化成适当醛并且与活化的氨基吡嗪盐偶合，形成三唑并吡嗪，如流程4中所示。
流程4
在以下实例中，除非另外指明，否则所有温度均以摄氏度为单位阐述，并且所有份数和百分比均以重量计。试剂可购自商业供应商，如化学公司，并且可以在不进一步纯化的情况下使用，除非另外指明。试剂还可遵循所属领域的技术人员已知的标准文献程序制备。溶剂可以瓶形式购自奥德里奇公司(Aldrich)并且按原样使用。除非另外指明，否则所有溶剂均可使用所属领域的技术人员已知的标准方法纯化。
除非另外指明，否则总体上在环境温度下进行下文阐述的反应。反应烧瓶装有橡胶隔垫以便经由注射器引入底物和试剂。分析薄层色谱(TLC)使用玻璃背衬的硅胶预涂布板执行并且用适当溶剂比率(v/v)洗脱。反应通过TLC或液相色谱质谱(LCMS)分析，并且根据对起始物质消耗的判断终止。用UV光(254波长)或用适当TLC观测溶剂(如用加热活化的碱性KMnO4水溶液)进行TLC板的观测。快速柱色谱(参见例如，斯蒂尔(Still)等人,有机化学杂志(J.Org.Chem.),43:2923(1978))使用硅胶60或各种中压液相色谱(MPLC)系统(如或分离系统)执行。
通过以下方法中的一或多者证实以下实例中的化合物结构：质子磁共振光谱、质谱、元素微量分析和熔点。质子核磁共振(1H NMR)光谱使用在一定场强度下操作的NMR光谱仪测定。化学位移以百万分率(ppm，δ)低场根据内标(如四甲基硅烷(TMS))报导。或者，1HNMR光谱参考如下氘化溶剂中残余质子的信号：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3OD＝3.30ppm。峰多重性表示如下：s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；br，宽峰；和m，多重峰。耦合常数以赫兹(Hz)为单位给出。质谱(MS)数据使用具有APCI或ESI电离的质谱仪获得。
通用程序A
7-甲基喹啉1-氧化物
向7-甲基喹啉(3.7g，25.9mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(6.68g，38.8mmol)。经3小时在室温下搅拌混合物，并且接着添加亚硫酸钠(10g)。有机层用水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥，并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中(3.0g，73％)。MS(ESI):m/z 160[M+H]+。
2-氯-7-甲基喹啉
将7-甲基喹啉-1-氧化物(800mg，5.0mmol)溶解于甲苯(20mL)中，接着添加磷酰三氯(1.53g，10mmol)和二异丙基乙胺(1.29g，10mmol)，并且将混合物加热到120℃后持续4小时。混合物接着在减压下浓缩并且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有机层接着用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，在减压下浓缩，并且通过快速色谱用石油醚:乙酸乙酯(1:5)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(370mg，42％)。MS(ESI):m/z 178[M+H]+。
2-(3,3-二乙氧基丙基)-7-甲基喹啉
将丙烯醛二乙缩醛(390mg，3.0mmol)添加到9-硼双环[3.3.1]-壬烷的四氢呋喃溶液(6mL，0.5M，3.0mmol)中，并且在室温下搅拌反应物16小时。将所得硼烷加合物溶液添加到2-氯-7-甲基喹啉(177mg，1.0mmol)、乙酸钯(22mg，0.1mmol)、三环己基膦(56mg，0.2mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和水(36mg，2.0mmol)的浆料中，并且在氮气氛下在回流下加热混合物2小时。所得溶液接着用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩，得到标题化合物粗物质200mg，其不经进一步纯化即用于下一步骤中，MS(ESI):m/z 274[M+H]+。
3-(7-甲基喹啉-2-基)丙醛
向2-(3,3-二乙氧基丙基)-7-甲基喹啉(200mg，0.73mmol)于三氟乙酸/水(2mL/2mL)中的溶液在40℃下加热2小时。接着浓缩混合物，用饱和碳酸氢钠调节pH到8-9，并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩，得到标题化合物(50mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI):m/z 200[M+H]+。
2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-7-甲基喹啉
将1-氨基-3,6-二甲基吡啶-2(1H)-亚铵-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(84.5mg，0.25mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)溶解于乙腈(10mL)中，并且将混合物在50℃下加热1小时。接着向混合物中逐滴添加丙醛(50mg，0.25mmol)于乙腈(5mL)中的溶液，接着在80℃下搅拌混合物16小时。在冷却到室温之后，反应混合物在减压下浓缩并且通过反相色谱法纯化，得到7.96mg标题化合物。
通用程序B
N-(3-甲氧基苯基)肉桂酰胺
在5℃下向3-甲氧基苯胺(10g，81mmol)于二氯甲烷(300mL)和吡啶(10mL)中的溶液中逐滴添加肉桂酰氯(16.1g，97.2mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液。使混合物经1小时升温到室温，并且接着添加二氯甲烷(150mL)。有机物用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(18g，88％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中，MS(ESI):m/z 254[M+H]+。
7-羟基喹啉-2(1H)-酮
N-(3-甲氧基苯基)肉桂酰胺(18g，71mmol)添加AlCl3(28.4g，213mmol)，并且将混合物在180℃下加热5分钟，并且接着在120℃下加热2小时。接着将混合物倾倒入冰中，并且所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并且通过快速色谱用二氯甲烷:甲醇(60:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5g，43％)，MS(ESI):m/z 162[M+H]+。
7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
将7-羟基喹啉-2(1H)-酮(5.0g，31mmol)、碘甲烷(4.4g，31mmol)和无水碳酸钾(5.2g，37.2mmol)的混合物溶解于乙醇(100mL)中，并且在回流下加热过夜。所得溶液用水(200mL)稀释并且过滤，并且收集固体(3.5g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI):m/z 176[M+H]+。
2-氯-7-甲氧基喹啉
将7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(3.5g，20mmol)溶解于甲苯(80mL)中，接着将磷酰三氯(6.1g，40mmol)和二异丙基乙胺(5.2g，40mmol)添加到混合物中，将所述混合物加热到120℃后持续4小时，浓缩，并且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥，在减压下浓缩，并且通过快速色谱用石油醚:乙酸乙酯(1:5)洗脱来纯化，得到呈红色固体状的标题化合物(2.55g，66％)。MS(ESI):m/z 194[M+H]+。
2-(3,3-二乙氧基丙基)-7-甲氧基喹啉
将丙烯醛二乙缩醛(780mg，6.0mmol)添加到9-硼双环[3.3.1]-壬烷的四氢呋喃溶液(12mL，0.5M四氢呋喃溶液，6.0mmol)中，并且在室温下搅拌反应物16小时。将所得硼烷加合物溶液添加到2-氯-7-甲氧基喹啉(386mg，2.0mmol)、乙酸钯(45mg，0.2mmol)、三环己基膦(112mg，0.4mmol)、碳酸钾(552mg，4.0mmol)和水(72mg，4.0mmol)的浆料中，并且在氮气氛下在回流下加热所得混合物2小时。所得溶液接着用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩，得到标题化合物(500mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI):m/z 290[M+H]+。
3-(7-甲氧基喹啉-2-基)丙醛
将2-(3,3-二乙氧基丙基)-7-甲氧基喹啉(500mg，1.73mmol)于三氟乙酸/水(2mL/2mL)中的溶液加热到40℃后持续2小时。将所得溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠调节pH到8-9，并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩，得到标题化合物(200mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z 216[M+H]+
2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-7-甲氧基喹啉
将1-氨基-3,6-二甲基吡啶-2(1H)-亚铵-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(314mg，0.93mmol)和三乙胺(282mg，2.79mmol)溶解于乙腈(10mL)中，并且将混合物加热到50℃后持续1小时。向混合物中逐滴添加3-(7-甲氧基喹啉-2-基)丙醛(200mg，0.93mmol)于乙腈(5mL)中的溶液，并且在80℃下搅拌混合物16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物浓缩并且通过快速色谱用石油醚:乙酸乙酯(2:1)洗脱来纯化，得到标题化合物(85mg)。
通用程序C
2-甲基-1,8-萘啶
将2-氨基烟醛(11.10g，91mmol)、丙酮(15.83g，272.9mmol)和L-脯氨酸(11.40g，100.1mmol)于乙醇(120mL)中的溶液在回流下搅拌16小时。接着将反应溶液冷却到室温，浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中并且过滤。滤过物用水(3×100mL)洗涤，并且有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且残余物通过快速色谱用乙酸乙酯:石油醚(1:10)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(13.0g，99％)。MS(ESI):m/z 145[M+H]+。
2,7-二甲基-1,2-二氢-1,8-萘啶
在-78℃下搅拌2-甲基-1,8-萘啶(5.0g，34.7mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液，并且逐滴添加MeLi(2M四氢呋喃溶液，52mL，104mmol)。使混合物升温到室温，并且搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用乙醚(3×50mL)萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且通过快速色谱用乙酸乙酯:石油醚(1:10)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4.55g，82％)。MS(ESI):m/z 161[M+H]+。
2,7-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
向2,7-二甲基-1,2-二氢-1,8-萘啶(4.55g，28.4mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中添加Pd/C(10重量％，0.7g)，并且在氢气下搅拌混合物16小时。将所得反应溶液过滤，并且在减压下蒸发滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.60g)。MS(ESI):m/z 163[M+H]+。
2,7-二甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在60℃下搅拌2,7-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(3.6g，22.2mmol)于二碳酸二叔丁酯(14.4g，66.6mmol)中的溶液16小时。接着，反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且通过快速色谱用乙酸乙酯:石油醚(1:20)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4.4g，76％)。MS(ESI):m/z 263[M+H]+。
8-(叔丁氧基羰基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-1-氧化物
向叔丁基-2,7-二甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯(4.2g，16mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(5.5g，32mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)稀释，并且搅拌16小时，接着用二氯甲烷(3×50mL)萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且通过快速色谱用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.60g，58％)。MS(ESI):m/z 279[M+H]+。
叔丁基-7-(乙酰氧基甲基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯
在70℃下在N2下搅拌叔丁基-8-(叔丁氧基羰基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-1-氧化物(2.6g，9.4mmol)于乙酸酐(20mL)中的溶液3小时。在减压下浓缩所得反应溶液，并且将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且通过快速色谱用乙酸乙酯:石油醚(1:10)洗脱来纯化，得到标题化合物(2.45g，81％)。MS(ESI):m/z 321[M+H]+。
叔丁基-7-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯
向叔丁基-7-(乙酰氧基甲基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯(1.52g，4.75mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(5M水溶液，10mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。接着，在减压下浓缩反应溶液。将残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且通过快速色谱用甲醇:二氯甲烷(1:40)洗脱来纯化，得到标题化合物(0.6g，45％)。MS(ESI):m/z 279[M+H]+。
叔丁基-7-甲酰基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯
向叔丁基-7-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯(0.278g，1.0mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane；0.466g，1.1mmol)，并且在室温下搅拌混合物4小时。将所得反应溶液过滤，并且在减压下蒸发滤液，并且通过快速色谱用乙酸乙酯:石油醚(1:10)洗脱来纯化，得到标题化合物(0.22g，80％)。MS(ESI):m/z 277[M+H]+。
叔丁基-7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯
向叔丁基-7-甲酰基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯(0.22g，0.8mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液中添加氯化((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基鏻(0.43g，0.88mmol)和二氮杂(1,3)双环[5.4.0]十一烷(0.182g，1.2mmol)，并且在室温下搅拌混合物4小时。接着，反应溶液在减压下浓缩，并且通过快速色谱用甲醇:二氯甲烷(1:40)洗脱来纯化，得到标题化合物(310mg，92％)。MS(ESI):m/z 421[M+H]+。
叔丁基-7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯
向叔丁基-7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯(0.31g，0.74mmol)的溶液中添加含Pd/C(10重量％，0.1g)的乙醇(15mL)和氢氧化钠水溶液(1M水溶液，3mL)，并且在氢气下搅拌混合物1小时。接着，将反应溶液过滤，并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(0.3g)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z 423[M+H]+。
7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
在室温下搅拌7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.30g，0.71mmol)于三氟乙酸:二氯甲烷(1:1，10mL)中的溶液4小时。接着，反应溶液在减压下浓缩，并且通过快速色谱用乙酸乙酯:石油醚(1:10)洗脱来纯化，得到标题化合物(0.20g，88％)。
通用程序D
7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(170mg)通过手性HPLC分离，得到(R)-7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(65.2mg，白色固体)和(S)-7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(48.8mg，白色固体)。
通用程序E
6-溴-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
将6-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(500mg，2.2mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液冷却到0℃，并且逐滴添加2.2mL(6.6mmol)3M MeMgBr的乙醚溶液，维持内部温度在0℃以下。在室温下搅拌所得混合物2小时。将混合物在冰浴中冷却，并且用饱和氯化铵溶液淬灭。添加乙酸乙酯和水，并且分离有机层，并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中。接着添加乙酸(1.32mg，0.022mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(700mg，3.3mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。浓缩混合物，并且添加乙酸乙酯和水。分离有机层，并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，80％)。MS(ESI):m/z 229[M+H]+。
3-(3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)丙醛
将丙烯醛二乙缩醛(195mg，1.5mmol)添加到9-硼双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液(0.5M四氢呋喃溶液，3mL，1.5mmol)中，并且在20℃下搅拌反应物过夜。将所得溶液添加到6-溴-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(114mg，0.5mmol)、乙酸钯(II)(6mg，0.025mmol)、三环己基膦(14mg，0.05mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)于水(18mg，1.0mmol)和四氢呋喃(2mL)中的浆料中。在氮气氛下在回流下加热反应混合物1小时，并且接着在减压下去除溶剂。添加水(5mL)，并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并且在减压下浓缩。将这一材料溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且在室温下用50％三氟乙酸溶液处理2小时。分离有机层，并且用水(3×3mL)萃取。合并的水层使用碳酸氢钠碱化，并且用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(27mg，67％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z 207[M+H]+。
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
在70℃下搅拌3-(3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)丙醛(252mg，1.2mmol)、2-亚氨基-3,6-二甲基吡嗪-1(2H)-铵-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(600mg，1.8mmol)和三乙胺(360mg，3.6mmol)于乙腈(2mL)中的混合物1小时。将溶剂去除，并且残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，23％)。
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
前述化合物的3-乙基衍生物根据通用程序E制备，其中EtMgBr替代步骤a中的MeMgBr。
通用程序F
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(50mg)通过手性HPLC分离，得到(R)-6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(8mg，黄色固体)和(S)-6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(12mg，黄色固体)。
通用程序G
6-溴-3,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
向6-溴-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(46mg，0.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油悬浮液，10mg，0.24mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟，并且接着添加碘甲烷(28mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。所得混合物通过添加水(1mL)来淬灭，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(5×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的产物(43mg，90％)。MS(ESI):m/z243[M+H]+。
3-(3,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)丙醛
使用通用程序E的步骤b合成化合物3-(3,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)丙醛(28mg，58％)。MS(ESI):m/z 221[M+H]+。
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
使用通用程序E的步骤c合成6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(白色固体，17mg，39％)。
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3-乙基-4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
前述化合物的3-乙基衍生物根据通用程序E制备，其中EtMgBr替代步骤a中的MeMgBr。
通用程序H
6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
将6-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1g，4.4mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液冷却到-10℃，并且一次添加氯化锆(IV)(1.0g，4.4mmol)。在-10℃下搅拌混合物30分钟，接着逐滴添加8.8mL(26.4mmol)3M MeMgBr乙醚溶液，维持内部温度在-10℃以下。在室温下搅拌所得混合物4小时。将混合物在冰浴中冷却，并且用饱和氯化铵溶液淬灭。添加乙酸乙酯和水，并且接着分离有机层，并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱用二氯甲烷:甲醇(20:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的化合物(420mg，39％)。MS(ESI):m/z 243[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.86(d,J＝8Hz,1H),6.67(d,J＝8Hz,1H),4.82(bs,1H),3.80(s,2H),1.26(s,6H)。
3-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)丙醛
使用通用程序E的步骤b合成化合物3-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)丙醛(28mg，58％)。MS(ESI):m/z 221[M+H]+。
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
使用通用程序E的步骤c合成6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(浅黄色固体，17mg，39％)。
通用程序I
5-(苯甲氧基)-2-甲基吡啶
在0℃下向氢化钠(60％于矿物油中，6.82g，170.45mmol)于四氢呋喃(300mL)中的悬浮液中添加6-甲基吡啶-3-醇(15.5g，142.2mmol)于DMF(150mL)中的溶液，并且将混合物搅拌30分钟。接着添加苯甲基溴(26.72g，156.24mmol)，并且使混合物升温到室温并且搅拌16小时。向所得溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，并且溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱来纯化，得到标题化合物(20.1g，71％)。MS(ESI):m/z 200[M+H]+。
5-(苯甲氧基)-2-甲基吡啶-1-氧化物
在0℃下向5-(苯甲氧基)-2-甲基吡啶(20.1g，101mmol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中添加mCPBA(20.82g，121.1mmol)，并且将所得混合物搅拌2.5小时。接着添加饱和Na2CO3水溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物(28.9g)，MS(ESI):m/z 216[M+H]+。
乙酸(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)甲酯
向乙酸酐(100mL)中添加5-(苯甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物(28.9g，101mmol)，并且在130℃下加热混合物30分钟。接着在减压下浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。所得残余物通过快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱来纯化，得到标题化合物(20.20g，78％)。MS(ESI):m/z 258[M+H]+。
叔丁基(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
向氢氧化钠(6.29g，157.2mmol)于乙醇(100mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(20.2g，78.6mmol)，并且在回流下搅拌混合物16小时。接着浓缩反应溶液，并且残余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(16.2g，96％)，MS(ESI):m/z 216[M+H]+。
5-(苯甲氧基)吡啶甲醛
向(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(15.2g，70.7mmol)于四氢呋喃/二甲亚砜(5/4，68mL)中的溶液中添加IBX(29.69g，106mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物1小时。接着，反应溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，干燥，在减压下浓缩，并且残余物通过快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(14.67g，97％)。MS(ESI):m/z 214[M+H]+。
(E)-2-(2-(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在室温下搅拌氯化((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基鏻(10.66g，23.23mmol)、5-(苯甲氧基)吡啶甲醛(5.45g，25.55mmol)和DBU(4.24g，27.88mmol)于THF(120mL)中的混合物4小时。反应溶液接着用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，并且干燥，得到标题化合物(18.0g)。MS(ESI):m/z 358[M+H]+。
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)吡啶-3-醇
将(E)-2-(2-(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(8.3g，11.78mmol)于甲醇(150mL)中的溶液和含Pd/C(10重量％，0.73g)的氢氧化钠水溶液(1M，30mL)在氢气下搅拌2小时。接着过滤反应溶液，并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(4.5g)。MS(ESI):m/z 270[M+H]+。
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-硝基吡啶-3-醇
将含6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)吡啶-3-醇(3.5g，9.16mmol)的乙酸(15.0mL)冷却到0℃，并且逐滴添加HNO3(15.0mL)。使所得混合物升温到室温并且搅拌3小时，接着使用饱和氢氧化钠水溶液碱化。接着过滤混合物，得到呈固体状的标题化合物(2.0g，70％)。MS(ESI):m/z 315[M+H]+。
2-氨基-6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)吡啶-3-醇
向6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-硝基吡啶-3-醇(400mg，1.27mmol)和雷尼Ni(Raney Ni；80mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加N2H4-H2O(2.0当量)，并且在室温下搅拌混合物1小时。接着在减压下浓缩反应混合物，并且残余物通过快速色谱用甲醇/二氯甲烷(1:20)洗脱来纯化，得到标题化合物(160mg，44％)。MS(ESI):m/z 285[M+H]+。
6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2-(4-羟基丁-2-基氨基)吡啶-3-醇
将含2-氨基-6-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)吡啶-3-醇(0.1g，0.35mmol)、4-羟基丁-2-酮(0.05g，0.53mmol)和NaBH3CN(0.04g，0.70mmol)的甲醇(3.0mL)在100℃下微波3小时。接着，反应物在减压下浓缩，并且通过快速色谱用甲醇:二氯甲烷(1:5)洗脱来纯化，得到标题化合物(100mg，80％)。MS(ESI):m/z[M+H]+。
7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]噁氮呯
向7-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]噁氮呯(0.05g，0.14mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加TsOH(0.072g，0.42mmol)，并且在120℃下搅拌混合物72小时。接着在减压下浓缩反应溶液，并且通过HPLC纯化，得到标题化合物(0.006g，14％)。MS(ESI):m/z 339[M+H]+。
化合物
使用上述程序制备以下化合物。
A.体外药理学
在一个实施例中，分析本文提供的化合物抑制人类PDE-10A的能力。在一个实施例中，使用分子装置(Molecular Devices)IMAP PDE荧光偏振分析使用表达在杆状病毒系统中的重组人类PDE-10酶测定化合物的活性。简单来说，向96孔半面积黑色板或384孔黑色板中添加10μL化合物(0.2nM-20μM)以及根据制造商说明书的10μL荧光素标记的cAMP/cGMP底物和10μL PDE酶(活性0.1U)。在37℃下孵育40分钟之后，添加60μL IMAP结合试剂。接着在珀金埃尔默(Perkin Elmer)Victor(480-535nm)上读取板。数据使用Prism软件(加利福尼亚州圣地亚哥的格拉夫帕德公司(GraphPad Inc,San Diego,CA))分析。
本文提供的化合物在人类PDE-10抑制分析(酶分析IC50)中的效力概述于下表中。
IC50≤0.01μM++++；
0.01<IC50≤0.1μM+++；
0.1<IC50≤0.5μM++；
IC50>0.5μM+。
化合物编号 PDE-10IC50(μM)
1 ++++
2 ++++
3 +++
4 +++
5 +++
6 +++
7 +++
8 ++
9 +++
10 ++
11 +
12 ++
上述实施例仅打算为示例性的，并且所属领域的技术人员顶多使用常规实验就将识别或将能够确认特定化合物、材料和程序的许多等效物。所有这类等效物均被认为是在本发明的范围内并且由所附权利要求书涵盖。
本文中所提到的所有专利、专利申请案和公开案均以其全文引用的方式并入本文中。在本申请案中对任何参考文献的引用或识别都并非是承认所述参考文献可作为本申请案的现有技术获得。参看所附权利要求书更好地理解本发明的全部范围。

Claims (10)

1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
或其医药学上可接受的盐或立体异构体，其中
n是1或2；
R1是烷基或烷氧基；
R2不存在、是氢、烷基或烷氧基；
R3是氢、烷基或环烷基；并且
X1和X2各自独立地是CH、CH2、NR3或O。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I-A)的结构：
或其医药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是烷基或烷氧基；
R2是氢、烷基或烷氧基；
R3是氢、烷基或环烷基；并且
X1和X2各自独立地是CH2、NR3或O。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是选自甲基、乙基和甲氧基。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中R2是选自氢和甲基。
5.根据权利要求2到4中任一权利要求所述的化合物，其中R3是选自氢和甲基。
6.根据权利要求2到5中任一权利要求所述的化合物，其中X1和X2中的一者是NR3或O且另一者是CH2、NR3或O。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中X1是NR3且X2是CH2。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中X2是NR3且X1是CH2或O。
9.根据权利要求2所述的化合物，其选自
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I-B)的结构：
或其医药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是烷基或烷氧基。
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