CN108685891A - 绿原酸在制备具有皮肤增白作用的注射剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了绿原酸在制备具有皮肤增白作用的注射剂中的用途。药效实验表明,绿原酸对黑色素的合成具有显著的抑制作用,效果明显优于现有药物熊果苷,且绿原酸注射剂的效果更优于口服制剂。在临床实验中,受试者给予注射用绿原酸后,治疗色素沉积平均有效率达100%,且各组受试者的皮肤颜色L值下降明显,表明绿原酸对皮肤具有显著的增白效果。
Description
技术领域
本发明涉及绿原酸在制备具有皮肤增白作用的注射剂中的用途,属于医药领域。
背景技术
黑色素是由动物黑色素细胞合成的生物色素,可以吸收紫外线从而保护皮肤免受紫外线的伤害。然而,在经济快速发展的现代社会中,污染越来越严重,造成了臭氧空洞的形成和扩大,使得人体皮肤接触吸收到的紫外线含量越来越多;再加上现代城市生活压力的增加,作息时间的不规律,譬如熬夜以及劣质化妆品的使用等等,这些因素都会使黑色素细胞合成黑色素能力失调,造成各种色素沉积失常,譬如晒斑、黄褐斑等等。色素失常不仅严重影响面容美观,也会对患者带来一定的精神压力和心理问题。因此,开发出具有美白效果的药物,具有巨大应用价值和经济价值。
目前的皮肤增白产品中,最为常用的是以曲酸或熊果苷为活性成分,通过从根本上抑制黑色素的合成达到增白的目的。但它们有各自的不足之处:曲酸具有引发癌症的潜在危险;熊果苷对黑色素含量的影响具有双向性,即在某个浓度可以抑制黑色素的合成,而在另外一个浓度范围内可以增加黑色素的含量。因此,寻找一种增白效果较好的替代药物,具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供绿原酸在制备具有皮肤增白作用的注射剂中的用途。
本发明提供了绿原酸在制备具有皮肤增白作用的注射剂中的用途。
进一步地,所述的注射剂具有抑制黑色素合成的作用。
进一步地,所述的注射剂为静脉注射制剂、肌肉注射制剂或皮下注射制剂。
进一步地,所述的注射剂是以有效量的绿原酸为活性成分,加入注射剂中可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
进一步地,所述的注射剂每2mL由下述重量配比的原辅料组成:绿原酸30mg、亚硫酸氢钠2mg、甘露醇80mg,余量为注射用水。
进一步地,所述注射剂中每制剂单位含有绿原酸120~240mg。
进一步地,所述注射剂中每制剂单位含有绿原酸180mg。
本发明提供了绿原酸在制备改善皮肤色素沉积的注射剂中的用途。
本发明提供了一种具有皮肤增白作用的药物组合物,它是以有效量的绿原酸为活性成分,加入注射剂中可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的注射剂。
进一步地,所述注射剂中每制剂单位含有绿原酸120~240mg。
本发明注射用绿原酸给予成人的剂量为2~4mg/kg,成人按体重60kg计算,因此每制剂单位绿原酸含量为120~240mg。
本发明提供了绿原酸在制备具有皮肤增白作用的注射剂中的用途。药效实验表明,绿原酸对黑色素的合成具有显著的抑制作用,效果明显优于现有药物熊果苷,且绿原酸注射剂的效果更优于口服制剂。在临床实验中,受试者给予注射用绿原酸后,治疗色素沉积平均有效率达100%,且各组受试者的皮肤颜色L值下降明显,表明绿原酸对皮肤具有显著的增白效果。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实验例3中各组小鼠皮肤黑素细胞的表达图;
图2为绿原酸纯品及绿原酸冻干粉针剂对黑色素合成的抑制作用图;
图3为不同浓度的绿原酸及熊果苷对黑色素合成的抑制作用图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1注射用绿原酸冻干粉针的制备
本实施例根据专利ZL201310366945.0中实施例1的方法制备注射用绿原酸冻干粉针。
1.主药
绿原酸,由四川九章生物科技有限公司提取自杜仲叶,纯度为98.4%。
2.处方:
按照上述处方经冻干制成1000支,规格为30mg/支的注射用绿原酸冻干粉针剂。
以下实验例中,所述绿原酸冻干粉针剂均根据实施例1制备。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1 注射用绿原酸改善面部皮肤色素沉积和皮肤增白效果的临床试验
现有在首都医科大学附属北京世纪坛医院开展的注射用绿原酸治疗恶性脑胶质瘤的I期临床试验(临床批件号:2013L01855),在本试验中,所有受试者根据其各自所在组的给药剂量,分别于每天上午肌肉注射绿原酸冻干粉针剂(根据实施例1制备),连续注射4周。
作为临床试验探索性指标,所有受试者在使用注射用绿原酸后,均①采用计算机局部皮肤照相,观察期肤色改变情况;②在MDD-MX18皮肤黑色素测试仪对其皮肤色素进行测试,所有受试者共12个。
其中,采用计算机局部照片对比肤色改变情况。疗效标准如下:痊愈:黑色素消退达90%以上,计算机照片结果比对肤色明显提升,效果显著;有效:黑色素消退50%以上,计算机照片结果比对肤色提升,效果较为显著;无效:治疗前后没有变化。
采用MDD-MX18皮肤黑色素仪检测受试者肤色值以L表示,L值越低,则代表皮肤越白皙。试验结果如下表1和表2所示:
表1 注射用绿原酸改善色素沉积的效果
表2 注射用绿原酸降低皮肤颜色L值的效果
临床研究结果表明,目前临床研究纳入的所有受试者通过肌肉注射的途径给予注射用绿原酸后,对色素沉积具有显著的改善作用,注射用绿原酸在目前纳入的受试者中治疗色素沉积平均有效率(痊愈+有效)达100%,且各组受试者的皮肤颜色L值下降明显,表明绿原酸对皮肤具有显著的增白效果。
实验例2 注射用绿原酸抑制色素合成的动物研究
1.实验药品和动物
注射用绿原酸冻干粉针剂,四川九章生物科技有限公司提供;纯度为99.5%的绿原酸纯品,四川九章生物科技有限公司提供;Balb/c小白鼠,购自四川省人民医院。
2.实验动物分组及实验方法
将检疫合格的实验小鼠,随机分为4组,每组10只:①1组为空白对照组;②2组为注射用绿原酸肌肉给药组;③3组为注射用绿原酸静脉给药组;④4组为绿原酸纯品口服组;
其中,空白对照组的小鼠不做任何处理,正常养殖4周,2组小鼠,每天给予后肢肌肉注射绿原酸,给药体积为50μL,给药量为每只小鼠3mg;3组小鼠,每天给予尾静脉注射绿原酸,给药体积为100μL,给药量为每只小鼠3mg;4组小鼠,每天灌胃给予绿原酸纯品,给药量为每只小鼠3mg。2、3、4组小鼠均每天给药,连续用药4周。4周后,麻醉小鼠,用剃毛器剔除腹部被毛,取皮肤组织3×3cm,10倍均将后,取500μL混合物,离心后去除上层液体。小球状的表皮均质物防御尿素溶液中,搅拌30min,用针将球体分离,再把混合物置于温控搅拌器中常温下剧烈搅拌30min,离心10min,将上层液体转移,制成500μL液体,下层液体带非碱溶性黑素成分分析。上层液体与氯仿混合均匀、离心,取150μL上层液体至微滴定盘中,在340nm处测定其光学密度。将下层的非碱溶性球状物导入氢氧化钠中,用针将球体分离,按前述方法用氯仿对混合物分离,离心。取150μL至微滴定盘中,在340nm处测定其光学密度。将人造黑素制成溶液,制作光学密度标准曲线,估算样品中碱溶性(褐黑素)和非碱溶性(优黑素)物质中的黑素含量,测的数据按照皮肤组织重量进行换算,总黑素含量是二者的加和。
3.实验结果
表3 小鼠皮肤各种黑色素含量(平均值±标准偏差)
分组 | 褐色素(μg/g) | 优黑素(μg/g) | 总黑素(μg/g) |
空白对照组 | 177.315±15.213 | 306.727±18.975 | 484.042±22.331 |
绿原酸肌肉注射组 | 105.382±13.166 | 228.335±9.356 | 333.717±18.62 |
绿原酸静脉注射组 | 101.531±7.338 | 212.562±16.587 | 314.093±11.335 |
绿原酸口服组 | 164.562±18.335 | 299.67±11.532 | 464.232±22.31 |
实验结果显示,与空白对照组相比,绿原酸肌肉注射和静脉注射,均能显著降低实验小鼠皮肤的黑色素含量,各组小鼠的褐黑素褐优黑素大幅降低;绿原酸口服组小鼠的黑色素也有一定程度的下降,但与空白对照组相比,无显著性差异(p>0.05)。
实验例3 注射用绿原酸对黄体酮诱导的色素沉积小鼠的治疗作用研究
1.实验药品和动物
注射用绿原酸冻干粉针剂,四川九章生物科技有限公司提供;纯度为99.5%的绿原酸纯品,四川九章生物科技有限公司提供;Balb/c小白鼠,购自四川省人民医院。
2.实验模型及实验方法
将检疫合格的实验小鼠,随机分为5组,每组10只,各组小鼠(除空白对照组外)均采用雌激素全身共激发,20mg/kg黄体酮注射磁性小鼠大腿根部,每日一次,共30天,本研究采用一边造模一边给药的实验方式:①1组为空白对照组,不做造模,小鼠正常饲养;②2组小鼠为模型对照组,只进行雌激素造模。③3组为注射用绿原酸肌肉给药组,在雌激素造模的同时,每天给予小鼠后肢肌肉注射绿原酸,每只小鼠每日注射3mg;④4组为注射用绿原酸静脉给药组,在雌激素造模的同时,每天给予小鼠尾静脉注射绿原酸,每只小鼠每日注射3mg;⑤5组为绿原酸纯品口服组,在雌激素造模的同时,每天给予小鼠灌胃绿原酸纯品3mg。2、3和4组所有小鼠均造模30天同时给药30天。30天后麻醉小鼠,取小鼠皮肤组织标本1cm×1cm固定后的皮肤组织进行石蜡包埋后,采用柠檬酸钠缓冲液热抗原修复后,置室温冷却。用PBS冲洗切片,滴加预备好的显色剂DAB工作液60mL,室温孵育15min,显色完全后终止,正常小鼠做阴性对照,模型小鼠作为阳性对照,染色好的切片于显微镜下观察、拍照。
3.实验结果
各组小鼠皮肤黑素细胞的表达见图1。
实验结果显示,正常对照组小鼠的表皮中未见明显的黑素细胞表达,而在模型组中,黑素细胞阳性表达明显增多,着色较深。而3组和4组绿原酸肌肉及静脉注射组中,黑素细胞的表达显著降低。5组口服绿原酸组的小鼠,其皮肤黑素细胞较模型对照组有所降低,但仍明显高于空白对照组,降低黑素细胞的能力较弱。
实施例4 绿原酸对黑色素抑制作用的细胞学研究
本实施例中使用的注射用绿原酸冻干粉针,由四川九章生物科技有限公司提供。实验分为3组,1组为绿原酸冻干粉针剂组;2组为绿原酸纯品组(绿原酸单体,纯度为99.4%);3组为空白对照组,将B16小鼠黑色素瘤细胞接种至12孔细胞培养皿中,密度为1×104细胞/孔,培养24h。分别用绿原酸、绿原酸溶液剂和绿原酸乳剂处理,每组处理3孔,余3孔为空白对照。将不同制剂处理过的细胞继续培养72h,离心每孔中的培养液。用DMSO(二甲亚砜)溶解分离的细胞悬液,并在90℃水浴中加入10min,离心细胞后收集上清,在570nm处测定其吸光度。按以下公式计算各组对黑色素瘤细胞中黑色素的合成抑制作用,各组对黑色素瘤细胞中黑色素的抑制作用如图2所示:黑色素合成抑制率(%)=(1-试验组的吸光度)/对照组的吸光度×100%
实验结果表明,绿原酸单体及绿原酸冻干粉针剂对于抑制黑色素瘤细胞的黑色素合成均具有显著效果。
实验例5 绿原酸与其它黑色素生物合成抑制剂对黑色素抑制作用的比较
为了检测并比较不同浓度的绿原酸与已知的黑色素生物合成抑制剂——熊果苷在抑制黑色素生物合成方面的效果,将B16小数黑色素瘤细胞接种至24孔细胞培养皿中,密度为1×104细胞/孔,培养24h。分别用3组浓度梯度的绿原酸和熊果苷处理细胞,每组浓度分别处理3孔,余6孔空白对照。将不同制剂处理过的细胞继续培养72h,离心每孔中的培养液。用DMSO(二甲亚砜)溶解分离的细胞悬液,并在90℃水浴中加入10min,离心细胞后收集上清,在570nm处测定其吸光度。按以下公式计算各组对黑色素瘤细胞中黑色素的合成抑制作用,不同浓度的绿原酸及熊果苷对黑色素瘤细胞中的黑色素生物合成的结果如图3所示:
黑色素合成抑制率(%)=(1-试验组的吸光度)/对照组的吸光度×100%
同浓度的绿原酸与不同浓度的熊果苷对黑色素瘤细胞中黑色素生物合成的抑制作用比较结果显示,绿原酸比已知的具有黑色素抑制作用的熊果苷对黑色素的抑制作用更强,效果更明显。
Claims (10)
1.绿原酸在制备具有皮肤增白作用的注射剂中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其特征是:所述的注射剂具有抑制黑色素合成的作用。
3.如权利要求1所述的用途,其特征是:所述的注射剂为静脉注射制剂、肌肉注射制剂或皮下注射制剂。
4.如权利要求1~3任意一项所述用途,其特征是:所述的注射剂是以有效量的绿原酸为活性成分,加入注射剂中可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
5.如权利要求4所述用途,其特征是:所述的注射剂每2mL由下述重量配比的原辅料组成:绿原酸30mg、亚硫酸氢钠2mg、甘露醇80mg,余量为注射用水。
6.如权利要求1所述的用途,其特征是:所述注射剂中每制剂单位含有绿原酸120~240mg。
7.如权利要求6所述的用途,其特征是:所述注射剂中每制剂单位含有绿原酸180mg。
8.绿原酸在制备改善皮肤色素沉积的注射剂中的用途。
9.一种具有皮肤增白作用的药物组合物,其特征是:它是以有效量的绿原酸为活性成分,加入注射剂中可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的注射剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物,其特征是:所述注射剂中每制剂单位含有绿原酸120~240mg。
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