CN108675966A - 一种简单银催化合成1,5-二取代-1,2,3-三氮唑的方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本申请提供一种简单银催化合成1,5‑二取代‑1,2,3‑三氮唑的方法，所述方法包括以端炔、叠氮化钠和具有苄基C(sp3)‑H的化合物为原料一步合成，该方法操作极其简单、底物和银催化剂简便易得、底物普适性优良。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成化学技术领域，具体涉及一种简单银催化合成1,5-二取代-1,2,3- 三氮唑的方法。
背景技术
1,2,3-三氮唑是一种非常重要的有机合成中间体，也是一种重要的农药中间体，例如 粉锈宁，烯唑醇，多效唑，烯效唑等农药的合成。1,2,3-三氮唑杂环还具有多种生物活性， 包括抗真菌，抗过敏，抗艾滋病毒，比如伊曲康唑和氟康唑都是有效的抗真菌类药物。同时，近几年来，1,2,3-三氮唑类化合物在生物偶联中有着广泛的应用，以1,2,3-三氮唑为连接体，完全化学法合成DNA，以及对蛋白质和糖类的标记，这就急需发展简便高效 的1,2,3-三氮唑的合成方法。自从2002年，Sharpless(Angew.Chem.Int.Ed.,2002,41,2596) 和Meldal(J.Org.Chem.,2002,67,3057)将铜引入炔烃与叠氮之间的Huisgen 1,3-偶极环 加成反应，简便、快速、高效的1,4-或1,5-二取代-1,2,3-三氮唑的点击反应在有机合成、 农药创制以及生物标记方面得到了极大的发展。然而，相对于1,5-二取代-1,2,3-三氮唑成熟的制备方法而言，现有1,4-二取代-1,2,3-三氮唑的制备方法(Chem.Rev.,2016,116,14726)几乎全部局限于贵金属复杂催化、空气敏感条件、较高的反应温度。近期Hong 课题组发展了水相中镍催化1,5-二取代-1,2,3-三氮唑制备方法，但依然局限于复杂镍催化 体系，而非真正意义的便捷操作。
发明内容
为了解决以上问题，并同时考虑环保与经济效益，本申请提供了一种合成1,5-二取代 -1,2,3-三氮唑的方法，所述方法以碳酸银为催化剂，以炔烃为底物，在温和的条件下，通过 与叠氮化钠点击反应以及原位苄基C(sp3)–H直接胺化反应，一步合成高度官能化的制备1,5- 二取代-1,2,3-三氮唑类衍生物，该方法操作极其简单、底物和银催化剂简便易得、底物普 适性优良，首次实现了在简单廉价金属条件下，通过苄基C(sp3)–H/N-H直接偶联胺化反 应，一锅多组分高区域选择性的制备1,5-二取代-1,2,3-三氮唑的方法。
本申请是通过如下所述的技术方案实现的：
首先，本申请提供一种合成式(I)所示化合物的方法，其中，所述方法包括以端基炔、 叠氮化钠和具有苄基C(sp3)-H的化合物为原料在碳酸银的催化下一步合成式(I)化合物；
进一步地，在同一反应中，端炔和叠氮化钠可原位合成NH-1,2,3-三氮唑随后与具有 苄基C(sp3)-H的化合物在碳酸银的催化下一步合成式(I)化合物。
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述端基炔具有的结构(表示为式II)；
其中，基团R选自富电子或缺电子的芳基、杂芳基、烷基和烷氧基；
进一步地，所述芳基选自苯基和取代苯基；
进一步地，所述芳基选自苯基和被卤素、烷基或烷氧基所取代的苯基；
进一步地，所述卤素选自F、Cl、Br和I，优选为Br或Cl；
进一步地，所述烷基选自C1-C6直链或支链烷基；
进一步地，所述烷氧基选自C1-C5直链或支链烷氧基；
进一步地，所述杂芳基含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；进一步地，所述杂芳基为N杂芳基。
进一步地，在一个或多个实施方式中，具有原位苄基C(sp3)-H的化合物具有式(III) 所示结构：
其中，R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁 基和正戊基。
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自富电子或缺电子的杂芳基或烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自富电子或缺电子的杂芳基或烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2为氢、甲基、乙基正丙基、正丁基或正戊基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自富电子或缺电子的杂芳基或烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲 氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自富电子或缺电子的杂芳基或烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲 氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢、甲基、乙基正丙基、正丁基和正戊基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自N杂芳基、苯基、取代苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自N杂芳基、苯基、被卤素、烷基 或烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自N杂芳基、苯基、被卤素、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧 基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自吡啶、苯基、被F、Cl、Br、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧 基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧 基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自吡啶、苯基、被F、Cl、Br、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧 基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧 基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自吡啶、苯基、对氯苯基、戊基苯 (4戊基苯或对戊基苯)、甲氧基、乙氧基和丙氧基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧 基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自N杂芳基、苯基、被卤素、烷基 或烷氧基所取代的苯基和烷氧基；
所述R1、R2各自独立地选自烷基；
进一步地，所述R1、R2各自独立地选自C1-C4直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自吡啶、苯基、被F、Cl、Br、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧 基；
所述R1、R2各自独立地选自C1-C4直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自吡啶、苯基、被F、Cl、Br、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧 基；
所述R1、R2各自独立地为甲基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自吡啶、苯基、被Cl或C1-C6直链 或支链的烷基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1、R2各自独立地为甲基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自烷氧基和N芳杂基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自C1-C5直链或支链的烷氧基和N 芳杂基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自C1-C3直链或支链的烷氧基和吡啶；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R选自甲氧基和吡啶；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述R为甲氧基和吡啶；
所述R1选自C1-C4直链或支链的烷基；
所述R2选自C1-C5直链或支链的烷基。
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述式(II)选自苯乙炔、4-氯苯乙炔、4-戊基 苯乙炔、3-甲氧基-1-丙炔、3-乙炔基吡啶；
所述式(III)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和2,4,6-三甲基苯酚；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述式(II)选自苯乙炔、3-甲氧基-1-丙炔、3- 乙炔基吡啶；
所述式(III)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和2,4,6-三甲基苯酚；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述式(II)选自苯乙炔、3-甲氧基-1-丙炔、3- 乙炔基吡啶；
所述式(III)选自2,4,6-三甲基苯酚；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述式(II)选自3-甲氧基-1-丙炔和3-乙炔基吡 啶；
所述式(III)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和2,4,6-三甲基苯酚；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述式(II)为苯乙炔；所述式(III)为2,4,6-三甲 基苯酚。
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述方法按如下所示的反应路线进行：
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述方法包括将式(II)化合物、NaN3、式(III)化 合物加入到溶剂中加热溶解，随后向体系中加入碳酸银催化剂，继续加热搅拌，TLC检测反 应。
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述溶剂选自水、1,2-二氯乙烷、乙二醇、甲醇、乙醇、甲苯、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇、二甲基亚砜(DMSO) 中的一种或多种，优选为水、1,2-二氯乙烷、乙二醇、甲醇、乙醇、甲苯、硝基甲烷、N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇或二甲基亚砜(DMSO)，优选为1,2-二氯乙烷。
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述反应温度为35-80℃，优选为35-50℃，最 优选为50℃；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述式(II)、叠氮化钠、式(III)的摩尔比为1：(1-3)： (1-3)，优选为1：2：1.2；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述碳酸银加入量为0.05-0.25毫摩尔，优选为 0.15毫摩尔；
进一步地，在一个或多个实施方式中，加入催化剂后，继续加热搅拌0-24h，优选为6h。
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述方法还包括以下步骤：
在TLC检测反应结束后，将反应液冷却后倒入水中，萃取，合并有机相，干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析即得式(I)化合物；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述萃取溶剂选自水、1,2-二氯乙烷、乙二醇、 甲醇、乙醇、甲苯、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇或二甲基亚砜(DMSO)；进一步为1,2-二氯乙烷；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述萃取进行1-6次，每次使用5-20mL萃取溶剂，优选萃取进行3次，每次使用10ml萃取溶剂；进一步地，所述干燥使用无水硫酸镁；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述硅胶柱层析使用的洗脱液为石油醚和乙酸 乙酯；
进一步地，在一个或多个实施方式中，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为1-50：1，优选为10：1。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本申请的实施方案，其中：
图1为化合物3a的1H-NMR的核磁共振谱；
图2为化合物3a的13C-NMR的核磁共振谱；
图3为化合物4a的1H-NMR的核磁共振谱；
图4为化合物4a的13C-NMR的核磁共振谱；
图5为化合物3b的1H-NMR的核磁共振谱；
图6为化合物3b的13C-NMR的核磁共振谱；
图7为化合物4b的1H-NMR的核磁共振谱；
图8为化合物4b的13C-NMR的核磁共振谱；
图9为化合物3c的1H-NMR的核磁共振谱；
图10为化合物3c的13C-NMR的核磁共振谱；
图11为化合物4c的1H-NMR的核磁共振谱；
图12为化合物4c的13C-NMR的核磁共振谱；
图13为化合物3d的1H-NMR的核磁共振谱；
图14为化合物3d的13C-NMR的核磁共振谱；
图15为化合物3e的1H-NMR的核磁共振谱；
图16为化合物3e的13C-NMR的核磁共振谱；
图17为化合物3f的1H-NMR的核磁共振谱；
图18为化合物3f的13C-NMR的核磁共振谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规 条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义 相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(65mg，1mmol)、化合物2a即2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(132.3mg，0.6mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在35℃条件下加热 溶解，随后向体系中加入Ag2CO3(41.4mg，0.15mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消 失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机 相，无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层 析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为25％和化合物4a最高产率 为10％，总产率为35％。
反应式如下所示：
化合物3a：
1H NMR1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.80–7.78(m,2H),7.44–7.41(m,2H),7.36–7.32(m,1H),7.22(s,2H),5.53(s,2H),5.24(s,1H),1.42(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.86,147.79,136.07,131.21,130.55,128.85,128.32,125.99,125.92,125.11,59.09, 34.34,30.20；HRMS(ESI)m/z calculated for C23H29N3O[M+H]+:364.2389,found364.2399.
化合物4a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.79(m,2H),7.66(s,1H),7.44–7.38(m,2H),7.34 –7.29(m,1H),7.15(s,2H),5.47(s,2H),5.33(s,1H),1.43(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.22,147.97,136.63,130.72,128.80,128.08,125.70,125.29,119.34,54.69,34.38,30.19； HRMS(ESI)m/z calculated for C23H29N3O[M+H]+:364.2389,found 364.2397.
实施例2
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(65mg，1mmol)、化合物2a即2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(132.3mg，0.6mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在50℃条件下加热 溶解，随后向体系中加入Ag2CO3(41.4mg，0.15mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消 失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机 相，无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层 析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为80％和化合物4a最高产率 为10％，总产率为90％。化合物3a和4a的核磁数据同实施例1。
实施例3
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(65mg，1mmol)、化合物2a即2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(132.3mg，0.6mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在80℃条件下加热 溶解，随后向体系中加入Ag2CO3(41.4mg，0.15mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消 失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机 相，无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层 析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为30％和化合物4a最高产率 为10％，总产率为40％。化合物3a和4a的核磁数据同实施例1。
实施例4
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(65mg，1mmol)、化合物2a即2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(330.3mg，1.5mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在50℃条件下加热 溶解，随后向体系中加入Ag2CO3(41.4mg，0.15mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消 失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机 相，无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层 析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为20％和化合物4a最高产率 为8％，总产率为28％。化合物3a和4a的核磁数据同实施例1。
实施例5
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(97.5mg，1.5mmol)、化合物2a即2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(132.3mg，0.6mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在50℃条件下加热溶解，随后向体系中加入Ag2CO3(41.4mg，0.15mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消 失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机 相，无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层 析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为55％和化合物4a最高产率 为15％，总产率为70％。化合物3a和4a的核磁数据同实施例1。
实施例6
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(65mg，1mmol)、化合物2a即2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(132.3mg，0.6mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在50℃条件下加热 溶解，随后向体系中加入Ag2CO3(13.8mg，0.05mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消 失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机 相，无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层 析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为35％和化合物4a最高产率 为10％，总产率为45％。化合物3a和4a的核磁数据同实施例1。
实施例7
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(65mg，1mmol)、化合物2a即2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(132.3mg，0.6mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在50℃条件下加热 溶解，随后向体系中加入Ag2CO3(68.9mg，0.25mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消 失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机 相，无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层 析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为52％和化合物4a最高产率 为17％，总产率为69％。化合物3a和4a的核磁数据同实施例1。
实施例8
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(65mg，1mmol)、化合物2a即2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(132.3mg，0.6mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在50℃条件下加热 溶解，随后向体系中加入AgNO3(25.5mg，0.15mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消 失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机 相，无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层 析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为50％和化合物4a最高产率 为15％，总产率为65％。化合物3a和4a的核磁数据同实施例1。
实施例9
将化合物1a即苯乙炔(55uL，0.5mmol)、NaN3(65mg，1mmol)、化合物2a即2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(132.3mg，0.6mmol)加入到1mL 1,2二氯乙烷中在50℃条件下加热 溶解，随后向体系中加入CuI(28.6mg，0.15mmol)继续加热搅拌6h，TLC检测底物消失， 反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相， 无水硫酸镁干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗 脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3a的最高产率为30％和化合物4a最高产率为5％， 总产率为35％。化合物3a和4a的核磁数据同实施例1。
实施例10
用4-氯苯乙炔(即化合物1b)代替实施例2中的化合物1a，其他条件同实施例2，进行如下所示的反应，得到化合物3b产率为70％和化合物4b产率为10％，总产率为80％。
化合物3b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.75–7.70(m,2H),7.42–7.37(m,2H),7.22(s, 2H),5.52(s,2H),5.25(s,1H),1.42(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.92,146.78,136.15,134.08,131.13,129.09,129.05,127.16,125.85,125.13,59.18,34.34,30.21；HRMS(ESI) m/z calculated for C23H28ClN3O[M+H]+:398.1999,found398.2005.
化合物4b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H), 7.15(s,2H),5.46(s,2H),5.34(s,1H),1.42(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.29, 146.91,136.72,133.77,129.26,128.98,126.95,125.31,125.14,119.41,54.76,34.39, 30.19；HRMS(ESI)m/z calculated for C23H28ClN3O[M+H]+:398.1999,found398.2007.
实施例11
用4-戊基苯乙炔(即化合物1c)代替实施例2中的化合物1a，其他条件同实施例2进行如下所示的反应，得到化合物3c产率为60％和化合物4c产率为10％，总产率为70％。
化合物3c：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.71–7.67(m,2H),7.25–7.19(m,4H),5.52(s, 2H),5.22(s,1H),2.66–2.58(m,2H),1.67–1.60(m,2H),1.41(s,18H),1.36-1.31(m,4H), 0.91–0.87(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.82,147.90,143.28,136.08,131.01,128.89,127.93,126.10,125.83,125.05,59.02,35.74,34.32,31.48,31.10,30.20,22.55,14.05； HRMS(ESI)m/z calculated for C28H39N3O[M+H]+:434.3171,found 434.3174.
化合物4c：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.68(m,2H),7.61(s,1H),7.23–7.19(m,2H),7.13(s, 2H),5.46(s,2H),5.31(s,1H),2.65–2.57(m,2H),1.62(m,2H),1.42(s,18H),1.32(m,4H), 0.91–0.86(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.17,148.07,143.00,136.62,128.82,128.10,125.61,125.35,125.21,118.99,54.63,35.70,34.36,31.46,31.09,30.17,22.54,14.03； HRMS(ESI)m/z calculated for C28H39N3O[M+H]+:434.3171,found 434.3175.
实施例12
用甲基炔丙基醚(即化合物1d)代替实施例2中的化合物1a，其他条件同实施例2进行如下所示的反应，高区域选择性得到化合物3d，总产率为52％。
化合物3d：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.14(s,2H),5.47(s,2H),5.23(s,1H),4.54(s, 2H),3.39(s,3H),1.40(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.84,145.13,136.07,133.60, 125.89,125.02,65.67,58.96,58.26,34.29,30.16；HRMS(ESI)m/z calculatedfor C19H29N3O2[M+H]+:332.2338,found 332.2364.
实施例13
用3-乙炔基吡啶(即化合物1e)代替实施例2中的化合物1a，其他条件同实施例2进行如下所示的反应，高区域选择性得到化合物3e，总产率为53％。
化合物3e：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.58(s,1H),8.10-8.04(m,1H),7.90(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.23(s,2H),5.54(s,2H),5.26(s,1H),1.42(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.95,149.36,147.26,144.86,136.14,133.11,131.27,126.65,125.65,125.18,123.69,59.27,34.32,30.16；HRMS(ESI)m/z calculated for C22H28N4O[M+H]+:281.1402,found 281.1476.
实施例14
用2,4,6-三甲酚(即化合物2b)代替实施例2中的化合物2a，其他条件同实施例2进行 如下所示的反应，高区域选择性得到化合物3f，总产率为75％。
化合物3f：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.82–7.76(m,2H),7.47–7.39(m,2H), 7.39–7.31(m,1H),7.02(s,2H),5.48(s,2H),4.72(s,1H),2.21(s,6H)；13C NMR(101MHz, CDCl3)δ152.31,147.82,131.31,130.47,128.82,128.65,128.34,126.76,125.95,123.36,58.45,15.90；HRMS(ESI)m/z calculated for C17H17N3O[M+H]+:280.1450,found 280.1479.
Claims (10)
1.一种合成式(I)所示化合物的方法，其中，所述方法包括以端基炔、叠氮化钠和具有苄基C(sp3)-H的化合物为原料在碳酸银的催化下一步合成式(I)化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述端基炔具有的结构(表示为式II)；
其中，基团R选自富电子或缺电子的芳基、杂芳基、烷基和烷氧基；
进一步地，所述芳基选自苯基和取代苯基；
进一步地，所述芳基选自苯基和被卤素、烷基或烷氧基所取代的苯基；
进一步地，所述卤素选自F、Cl、Br和I，优选为Br或Cl；
进一步地，所述烷基选自C1-C6直链或支链烷基；
进一步地，所述烷氧基选自C1-C5直链或支链烷氧基；
进一步地，所述杂芳基含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；进一步地，所述杂芳基为N杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，具有原位苄基C(sp3)-H的化合物具有式(III)所示结构：
其中，R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
进一步地，所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述R选自富电子或缺电子的杂芳基或烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自富电子或缺电子的杂芳基或烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2为氢、甲基、乙基正丙基、正丁基或正戊基；
进一步地，所述R选自富电子或缺电子的杂芳基或烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自富电子或缺电子的杂芳基或烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢、甲基、乙基正丙基、正丁基和正戊基；
进一步地，所述R选自N杂芳基、苯基、取代苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自N杂芳基、苯基、被卤素、烷基或烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自N杂芳基、苯基、被卤素、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自吡啶、苯基、被F、Cl、Br、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自吡啶、苯基、被F、Cl、Br、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基；
进一步地，所述R选自吡啶、苯基、对氯苯基、4戊基苯、甲氧基、乙氧基和丙氧基；
所述R1选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述R选自N杂芳基、苯基、被卤素、烷基或烷氧基所取代的苯基和烷氧基；
所述R1、R2各自独立地选自烷基；
进一步地，所述R1、R2各自独立地选自C1-C4直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自吡啶、苯基、被F、Cl、Br、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C5直链或支链的烷氧基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1、R2各自独立地选自C1-C4直链或支链的烷基；
进一步地，所述R1、R2各自独立地为甲基；
进一步地，所述R选自吡啶、苯基、被Cl或C1-C6直链或支链的烷基所取代的苯基和C1-C5直链或支链的烷氧基；
所述R1、R2各自独立地为甲基；
进一步地，所述R选自烷氧基和N芳杂基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自C1-C5直链或支链的烷氧基和N芳杂基；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自C1-C3直链或支链的烷氧基和吡啶；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R选自甲氧基和吡啶；
所述R1选自氢、氨基、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基和N,N-二甲基；
所述R2选自氢和C1-C5直链或支链的烷基；
进一步地，所述R为甲氧基和吡啶；
所述R1选自C1-C4直链或支链的烷基；
所述R2选自C1-C5直链或支链的烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(II)选自苯乙炔、4-氯苯乙炔、4-戊基苯乙炔、3-甲氧基-1-丙炔、3-乙炔基吡啶；
所述式(III)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和2,4,6-三甲基苯酚；
进一步地，所述式(II)选自苯乙炔、3-甲氧基-1-丙炔、3-乙炔基吡啶；
所述式(III)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和2,4,6-三甲基苯酚；
进一步地，所述式(II)选自苯乙炔、3-甲氧基-1-丙炔、3-乙炔基吡啶；
所述式(III)选自2,4,6-三甲基苯酚；
进一步地，所述式(II)选自3-甲氧基-1-丙炔和3-乙炔基吡啶；
所述式(III)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和2,4,6-三甲基苯酚；
进一步地，所述式(II)为苯乙炔；所述式(III)为2,4,6-三甲基苯酚。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法按如下所示的反应路线进行：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括将式(II)化合物、NaN3、式(III)化合物加入到溶剂中加热溶解，随后向体系中加入碳酸银催化剂，继续加热搅拌，TLC检测反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自水、1,2-二氯乙烷、乙二醇、甲醇、乙醇、甲苯、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种，优选为水、1,2-二氯乙烷、乙二醇、甲醇、乙醇、甲苯、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇或二甲基亚砜(DMSO)，优选为1,2-二氯乙烷。
进一步地，所述反应温度为35-80℃，优选为35-50℃，最优选为50℃；
进一步地，所述式(II)、叠氮化钠、式(III)的摩尔比为1：(1-3)：(1-3)，优选为1：2：1.2；
进一步地，所述碳酸银加入量为0.05-0.25毫摩尔，优选为0.15毫摩尔；
进一步地，加入催化剂后，继续加热搅拌0-24h，优选为6h。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
在TLC检测反应结束后，将反应液冷却后倒入水中，萃取，合并有机相，干燥、抽虑，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析即得式(I)化合物；
进一步地，所述萃取溶剂选自水、1,2-二氯乙烷、乙二醇、甲醇、乙醇、甲苯、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇或二甲基亚砜(DMSO)；优选为1,2-二氯乙烷；
进一步地，所述萃取进行1-6次，每次使用5-20mL萃取溶剂，优选萃取进行3次，每次使用10ml萃取溶剂；
进一步地，所述干燥使用无水硫酸镁；
进一步地，所述硅胶柱层析使用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯；
进一步地，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为1-50：1，优选为10：1。
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