CN108659105A - 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 - Google Patents
抗病毒多肽及其药物组合物和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108659105A CN108659105A CN201810499377.4A CN201810499377A CN108659105A CN 108659105 A CN108659105 A CN 108659105A CN 201810499377 A CN201810499377 A CN 201810499377A CN 108659105 A CN108659105 A CN 108659105A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ieeiqkk
- compound
- acid
- virus
- glu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 84
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 63
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title abstract description 38
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 25
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 14
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims description 13
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 6
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 4
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 78
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 41
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 41
- PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N Ile-Glu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N 0.000 description 30
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 30
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 18
- JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 17
- WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 13
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 241001112090 Pseudovirus Species 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 9
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 9
- LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 7
- -1 His Chemical compound 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical group N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 3
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 3
- ZHNHJYYFCGUZNQ-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZHNHJYYFCGUZNQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010059722 Viral Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- QEDVGROSOZBGOZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-[[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1.C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 QEDVGROSOZBGOZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 2
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N Glu-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- BKRQSECBKKCCKW-HVTMNAMFSA-N Glu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N BKRQSECBKKCCKW-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- ZCFNZTVIDMLUQC-SXNHZJKMSA-N Glu-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZCFNZTVIDMLUQC-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 2
- KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N Glu-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FGSGPLRPQCZBSQ-AVGNSLFASA-N Glu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FGSGPLRPQCZBSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XOQMURBBIXRRCR-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XOQMURBBIXRRCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- KYYMILWEGJYPQZ-IHRRRGAJSA-N Phe-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KYYMILWEGJYPQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- UUIYFDAWNBSWPG-IHPCNDPISA-N Trp-Lys-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N UUIYFDAWNBSWPG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- WVRUKYLYMFGKAN-IHRRRGAJSA-N Tyr-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 WVRUKYLYMFGKAN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N Val-Glu-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPZIVKEZRHGAS-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-[(2-nitrophenoxy)methyl]oxolan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCC1OC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C1 AXPZIVKEZRHGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000432824 Asparagus densiflorus Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000032163 Emerging Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- YBGTWSFIGHUWQE-MXAVVETBSA-N Ile-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CN=CN1 YBGTWSFIGHUWQE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- VBGCPJBKUXRYDA-DSYPUSFNSA-N Ile-Trp-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VBGCPJBKUXRYDA-DSYPUSFNSA-N 0.000 description 1
- ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N Leu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Tyr-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001103592 Okeanos Species 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N Trp-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000726445 Viroids Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004490 capsule suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical class O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供抗病毒多肽及其药物组合物和用途,具体地,本发明提供式(I)所示化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其药物组合物及其在抑制病毒与靶细胞融合和在预防或治疗与此相关的疾病中的用途,Ac‑[XaEEXdXeKK]m‑L1‑K(R1)‑NH2(I)。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体涉及抗病毒多肽及其药物组合物和用途。
背景技术
在近几个世纪以来的新发传染病中有50%以上是病毒性传染病。它们出现突然、来势凶猛、人们对其全无认识或知之甚少,大多无针对性药物和防控手段。以首次发现于上世纪80年代并持续威胁至今的人类免疫缺陷病毒(HIV),以及近几年相继爆发的SARS冠状病毒(SARS-CoV)、H5N1型高致病性禽流感病毒、中东呼吸综合征冠状病(MERS-CoV)和埃博拉病毒(Ebola virus,EBOV)为例,无不因其传染快、死亡率高,对人类健康、社会稳定和经济发展频频造成严重的影响。针对病毒感染,尤其是针对突发或未知病原体,目前尚无类似于抗生素一样广谱、高效的药物治疗手段。这些事实均使得研发广谱抗病毒药物,突破抗病毒药物只针对单一病原体的瓶颈与限制,消除公众在面临突发病毒时的过度紧张与恐慌,成为国际医药界备受瞩目的热点之一。
病毒可分为包膜病毒和无包膜病毒。病毒与靶细胞膜间的融合是所有包膜病毒感染的必须步骤。以HIV为代表的反转录病毒、以EBOV为代表的丝状病毒、以SARS-CoV和MERS-CoV为代表的冠状病毒、以流感病毒为代表的正粘病毒等,虽然它们的形态迥异,但它们均属于I型包膜病毒,具有相似的病毒–宿主细胞膜融合机制。这类病毒在入侵过程中,其包膜上的融合蛋白会发生分子内折叠,形成稳定的六股α螺旋束(six-helix bundle,6HB)结构,拉近病毒与宿主细胞膜的距离,此过程释放出来的能量进一步促使两种膜融合。以上述机制为基础设计的活性多肽可以在融合蛋白折叠前的短时间内,高效、特异地与其结合,从而阻止6HB的形成,达到抑制病毒与宿主细胞膜融合的目的。2003年,衍生于HIV融合蛋白的多肽T20经美国FDA批准成为第一个临床使用的HIV融合抑制剂。T20的发现标志着I型包膜病毒融合蛋白作为药物靶标的确认,同时也开辟了利用肽类药物控制病毒流行的新领域。
无论是完全衍生于CHR的功能区的C肽还是经过人工修饰的C肽,均通过单股α螺旋活性构象与靶标NHR三股α螺旋结合,C肽螺旋一侧的疏水残基与NHR三股α螺旋构成的疏水腔形成相互作用。从前期研究获得的信息表明:6HB本质上是一种由α螺旋彼此作用形成的卷曲螺旋结构(Coiled coil);其中的每股α螺旋都可以分为位于卷曲螺旋内部的疏水核心区和暴露于溶剂中的亲水表面;α螺旋的这种两亲性结构是卷曲螺旋形成的内在驱动力。因此,在融合抑制多肽的设计中,残基一一对应的、与靶标特异性结合的C肽序列易于被形成α螺旋的通用序列所替代。这些发现提示我们存在设计具有广谱抗病毒α螺旋结构多肽的可能性。
发明内容
细胞膜上富含胆固醇和鞘酯的“脂筏”微结构域,是多种病原体进入宿主细胞的位点,也是病毒粒子的出芽部位。在I型包膜病毒的感染过程中,融合蛋白的脂酰化有助于其靶向细胞膜的“脂筏”区,进而影响病毒的侵入能力,以及病毒颗粒的装配与释放。利用脂类分子的这种细胞膜“锚定”能力,在C肽上共价键连脂肪酸、胆固醇、或鞘氨醇等脂质分子,可以将C肽富集于“脂筏”,有效提高靶标附近的药物浓度进而增强C肽的抗病毒活性。
基于I型包膜病毒相似的病毒–宿主细胞膜融合机制和六股α螺旋束(6HB)的本质特征,将可以靶向病毒NHR的人工设计α螺旋肽与具有膜锚定功能的脂质分子共缀,所设计的缀合物可以有效抑制同属于I型包膜病毒的MERS-CoV和HIV 6HB结构的形成,从而发挥广谱抗病毒活性。
因此,在一个方面本发明提供式(I)所示化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,
Ac-[XaEEXdXeKK]m-L1-K(R1)-NH2
(I)
其中,Xa表示疏水性氨基酸,各Xa相同或不同;
Xd表示疏水性氨基酸,各Xd相同或不同;
Xe选自下述氨基酸:Ser、Asn、Gln、Glu、Asp、Lys、Arg、His、Tyr、Trp、Met和Cys,各Xe相同或不同;
E为Glu;
K为Lys;
R1表示胆固醇、类固醇、鞘氨醇和脂肪酸(例如C6-24脂肪酸);
L1选自甘氨酸、β-丙氨酸(β-Ala)、γ-氨基丁酸(GABA)、6-氨基己酸(6-Aca)和NH2-(CH2CH2-O)n-CH2CH2-COOH,其中,n为选自1-25的整数;
m选自2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在某些优选的实施方案中,Xa为可与I型包膜病毒融合蛋白跨膜亚基NHR区域发生疏水相互作用的氨基酸残基。
在某些优选的实施方案中,Xa选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp和Met,各Xa相同或不同。
在某些优选的实施方案中,Xa选自Ala、Val、Leu、Ile、Phe和Tyr,各Xa相同或不同。
在某些优选的实施方案中,Xa为Ile。
在某些优选的实施方案中,Xd为可与I型包膜病毒融合蛋白跨膜亚基NHR区域发生疏水相互作用的氨基酸残基。
在某些优选的实施方案中,Xd选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp和Met,各Xd相同或不同。
在某些优选的实施方案中,Xd选自Ala、Val、Leu、Ile、Phe和Tyr,各Xd相同或不同。
在某些优选的实施方案中,Xd为Ile。
在某些优选的实施方案中,Xe为可与I型包膜病毒融合蛋白跨膜亚基NHR区域发生极性相互作用的氨基酸残基。
在某些优选的实施方案中,Xe选自Ser、Gln、Glu、Lys、His、Tyr和Trp,各Xe相同或不同。
在某些优选的实施方案中,Xe为Gln。
在某些优选的实施方案中,R1选自C6-24饱和脂肪酸。
在某些优选的实施方案中,R1选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸。
在某些优选的实施方案中,L1选自β-丙氨酸(β-Ala)、6-氨基己酸(6-Aca)和NH2-(CH2CH2-O)n-CH2CH2-COOH,其中,n=1、2、3、4、5、7、9、11或23。
在某些优选的实施方案中,L1选自β-丙氨酸(β-Ala)、6-氨基己酸(6-Aca)和NH2-(CH2CH2-O)7-CH2CH2-COOH。
在某些优选的实施方案中,m选自3、4、5、6、7和8。
在某些优选的实施方案中,m选自4、5和6。
在某些优选的实施方案中,m为5。
在某些优选的实施方案中,所述化合物选自:
其中,a为β-Ala,z为6-Aca,p为NH2-(CH2CH2-O)7-CH2CH2-COOH,C8为辛酸,C10为癸酸,C12为月桂酸,C14为肉豆蔻酸,C16为棕榈酸。
在本发明的某些优选实施方案中,本发明的化合物与式(I)化合物具有至少90%同一性,优选至少91%同一性、至少92%同一性、至少93%同一性、至少94%同一性、至少95%同一性、至少96%同一性、至少97%同一性、至少98%同一性、或至少99%同一性。
在另一个方面,本发明提供一种药物组合物,其含有本发明所述的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
当口服给药时,本发明的药物组合物可制成片剂、缓释片、控释片、锭剂、硬或软胶囊、水性或油混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂、滴丸、微丸或口服溶液。所以,用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的适宜的可药用赋形剂包括,惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙;崩解剂例如玉米淀粉和藻酸;粘合剂例如淀粉;润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉;防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯;和抗氧剂,例如抗坏血酸等。片剂可以是未包衣的,也可以采用包衣以改变其崩解作用以及活性成分在胃肠道内的后续吸收作用,或改进其稳定性和/或外观,在任意情况中,均可使用该领域熟知的常规包衣剂和方法。
用于硬胶囊的适宜的可药用赋形剂包括,惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等。用于软胶囊的适宜的可药用赋形剂包括水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油等。
水性混悬剂一般含有微粉形式的活性成分和一种或多种分散剂、湿润剂或助悬剂,所述助悬剂例如为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶等;分散剂或湿润剂,例如卵磷脂或烯基氧化物与脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯),或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,例如十七氧化亚乙基鲸蜡醇,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物,例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物,例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂、和/或甜味剂(例如蔗糖,糖精和天冬酰苯丙氨酸甲酯)等。
可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂也可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和矫味剂以提升口服制剂的口感。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
本发明的药物组合物也可以采用水包油的乳剂的形式。油相可以是植物油,例如橄榄油或花生油,或者矿物油,例如液体石蜡或者它们的混合物。适当的乳化剂可以是例如,天然树胶例如阿拉伯胶或西黄芪胶,天然磷脂例如大豆卵磷脂,和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯),以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂等。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制,也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂等。
当非肠道给药(例如经静脉内、皮下或肌肉内给药)时,所述药物组合物可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉末、脂质体、乳剂、微乳剂、纳米乳剂或微囊。
所述药物组合物还可以是注射用无菌水性或油性混悬剂的形式,其可以按照已知方法利用一种或多种适宜的分散剂、湿润剂和/或助悬剂来配制,这些试剂如上所述。无菌注射制剂也可以是在稀释剂或溶剂中的注射用无菌水性或油性混悬剂,所述稀释剂或溶剂无毒且肠胃可接受,例如在1,3-丁二醇中的溶液。
有关制剂的其他信息可参考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷,25.2章(Corwin Hanschl;Chairman of Editorial Board),PergamonPress1990。
可以根据被治疗宿主和具体给药途径的不同,来确定与一种或多种赋形剂混合以制备单一剂量形式的活性成分的量。例如,用于对人口服给药的制剂一般含有例如0.5mg-2g的活性成分以及适当的和常规量的赋形剂(约占组合物总重的5-98%)。单位制剂中一般约含有1mg-500mg的活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息可参考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷,25.3章(Corwin Hanschl;Chairman ofEditorial Board),Pergamon Press 1990。
供治疗或预防目的的药物组合物的给药量,应根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径等进行调整。
在基于治疗或预防使用所述药物组合物时,一般是以日剂量在例如1mg-100mg/kg体重的范围内给药,如有需要可以分剂量给药。通常,以肠胃外途径给药时采用较低剂量,例如经静脉内给药时,一般采用例如1mg-10mg/kg体重范围内的剂量。
在另一个方面,本发明提供本发明所述化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或药物组合物在制备抑制病毒与靶细胞膜融合的药物中的用途。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为I型包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为MERS-CoV或HIV(例如HIV-1)。
在某些优选的实施方案中,所述靶细胞为细胞系或来自受试者的细胞。
在另一个方面,本发明提供所述化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或药物组合物在制备预防或治疗与病毒感染相关的疾病的药物或抗病毒药物中的用途。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为I型包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为MERS-CoV或HIV(例如HIV-1)。
在某些优选的实施方案中,所述与病毒感染相关的疾病选自艾滋病和中东呼吸综合征。
在另一个方面,本发明提供本发明所述化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或药物组合物,其用于抑制病毒与靶细胞膜融合。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为I型包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为MERS-CoV或HIV(例如HIV-1)。
在某些优选的实施方案中,所述靶细胞为细胞系或来自受试者的细胞。
在另一个方面,本发明提供所述化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或药物组合物,其用于预防或治疗与病毒感染相关的疾病。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为I型包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为MERS-CoV或HIV(例如HIV-1)。
在某些优选的实施方案中,所述与病毒感染相关的疾病选自艾滋病和中东呼吸综合征。
在另一个方面,本发明提供一种抑制病毒与靶细胞融合的方法,其包括向所述靶细胞施用有效量的本发明所述化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或药物组合物的步骤。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为I型包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为MERS-CoV或HIV(例如HIV-1)。
在某些优选的实施方案中,所述靶细胞为细胞系或来自受试者的细胞。
在另一个方面,本发明提供一种预防或治疗与病毒感染相关的疾病的方法,其包括向有此需要的受试者施用有效量的本发明所述化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或药物组合物的步骤。
在某些优选的实施方案中,所述与病毒感染相关的疾病选自艾滋病和中东呼吸综合征。
在另一个方面,本发明提供一种抗病毒的方法,其包括向有此需要的受试者施用有效量的本发明所述化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或药物组合物的步骤。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为I型包膜病毒。
在某些优选的实施方案中,所述病毒为MERS-CoV或HIV(例如HIV-1)。
在本发明中,除非另有说明,否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且,本文中所用的细胞培养、分子遗传学、核酸化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时,为了更好地理解本发明,下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用的,术语“脂肪酸”是指一端含有一个羧基的脂肪族碳链。根据碳链的饱和度可分为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸,其中,饱和脂肪酸具有CxH2x+1COOH的结构通式。根据碳链的长度又可分为短链脂肪酸(碳链上的碳原子数小于6)、中链脂肪酸(碳链上的碳原子数为6-12)和长链脂肪酸(碳链上的碳原子数大于12)。
如本文中所使用的,术语“疏水性氨基酸”主要包括酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸和丙氨酸。
如本文中所使用的,术语“同一性”用于指两个多肽之间或两个核酸之间序列的匹配情况。当两个进行比较的序列中的某个位置都被相同的碱基或氨基酸单体亚单元占据时(例如,两个DNA分子的每一个中的某个位置都被腺嘌呤占据,或两个多肽的每一个中的某个位置都被赖氨酸占据),那么各分子在该位置上是同一的。两个序列之间的“百分数同一性”是由这两个序列共有的匹配位置数目除以进行比较的位置数目×100的函数。例如,如果两个序列的10个位置中有6个匹配,那么这两个序列具有60%的同一性。例如,DNA序列CTGACT和CAGGTT共有50%的同一性(总共6个位置中有3个位置匹配)。通常,在将两个序列比对以产生最大同一性时进行比较。这样的比对可通过使用,例如,可通过计算机程序例如Align程序(DNAstar,Inc)方便地进行的Needleman等人(1970)J.Mol.Biol.48:443-453的方法来实现。还可使用已整合入ALIGN程序(版本2.0)的E.Meyers和W.Miller(Comput.ApplBiosci.,4:11-17(1988))的算法,使用PAM120权重残基表(weight residue table)、12的缺口长度罚分和4的缺口罚分来测定两个氨基酸序列之间的百分数同一性。此外,可使用已整合入GCG软件包(可在www.gcg.com上获得)的GAP程序中的Needleman和Wunsch(J MoIBiol.48:444-453(1970))算法,使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的缺口权重(gap weight)和1、2、3、4、5或6的长度权重来测定两个氨基酸序列之间的百分数同一性。
如本文中所使用的,术语“受试者”是指动物,特别是哺乳动物,优选人。
如本文中所使用的,术语“有效量”是指,足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如,预防有效量是指,足以预防,阻止,或延迟疾病的发生的量;治疗有效量是指,足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如,对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度,患者自己的免疫系统的总体状态,患者的一般情况例如年龄、体重和性别,药物的施用方式,以及同时施用的其他治疗等等。
本文中所用“pAAV-IRES-EGFP-MERS-S质粒”是指表达MERS-CoV S2蛋白的pAAV-IRES-EGFP报告基因质粒。
附图说明
图1显示了N端缀合了绿色荧光标签NBD的化合物(记为NBD-IIQ)与靶细胞相互作用的激光共聚焦照片;其中,图A为NBD-IIQ与Huh-7细胞相互作用的激光共聚焦照片,图B为NBD-IIQ与TZM-b1细胞相互作用的激光共聚焦照片。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明中使用的缩写具有下面的含义:
Ala(Alanine,A):丙氨酸
Arg(Arginine,R):精氨酸
Asn(Asparagine,N):天冬酰胺
Asp(Aspartic acid,D):天冬氨酸
CHR(C-terminal heptad repeat):C端重复序列
Cys(Cysteine,C):半胱氨酸
DCM(Dichloromethane):二氯乙烷
DMF(N,N-Dimethyl malonate):二甲基甲酰胺
EBOV:埃博拉病毒
Fmoc(Fluorenylmethoxycarbonyl):芴甲氧羰基
Gln(Glutamine,Q):谷氨酰胺
Glu(Glutamic acid,E):谷氨酸
Gly(Glycine,G):甘氨酸
HBTU:2-(1H-1-羟基苯并三唑)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸
His(Histidine,H):组氨酸
HIV:人体免疫缺陷病毒
HOBt(1-Hydroxylbenzotriazole anhydrous):1-羟基苯并三氮唑
HPLC(High performance liquid chromatography):高效液相色谱
Ile(Isoleucine,I):异亮氨酸
Leu(Leucine,L):亮氨酸
Lys(Lysine,K):赖氨酸
MALDI-TOF-MS:基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱
MERS-CoV:中东呼吸综合征冠状病毒
Met(Methionine,M):甲硫氨酸
NHR(N-terminal heptad repeat):N端重复序列
NMP(N-Methyl pyrrolidone):N-甲基吡咯烷酮
Phe(Phenylalanine,F):苯丙氨酸
Pro(Proline,P):脯氨酸
Ser(Serine,S):丝氨酸
TFA(trifluoroacetic acid):三氟乙酸
Thr(Threonine,T):苏氨酸
Trp(Tryptophan,W):色氨酸
Tyr(Tyrosine,Y):酪氨酸
Val(Valine,V):缬氨酸
实施例所用固相合成载体Rink酰胺树脂为天津南开合成责任有限公司产品。HBTU、HOBt、DIEA以及Fmoc保护的天然氨基酸或D型的非天然氨基酸为上海吉尔生化公司以及北京欧凯纳斯科技有限公司产品。N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三氟乙酸(TFA)为北京百灵威科技有限公司产品。DMF、DCM为国药集团化学试剂有限公司产品。色谱纯乙腈为Fisher公司产品。其他试剂如无说明均为国产分析纯产品。
实施例1:多肽1-20的制备
多肽合成采用标准的Fmoc固相方法。选用Rink Amide树脂,肽链由C端向N端延长。缩合剂为HBTU/HOBt/DIEA。脱保护剂为哌啶/DMF溶液。裂解液为三氟乙酸(TFA),粗肽水溶解后冻干保存。用中压液相色谱法或高压液相色谱法(HPLC)分离纯化,纯肽含量大于90%。基质辅助激光解析飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)确定肽序列分子量。
利用CEM微波多肽合成仪合成肽序列。
合成条件如下:
保护氨基酸:0.2M保护氨基酸的DMF溶液,
缩合试剂:0.45M HBTU/HOBt的DMF溶液,
活化碱:2M DIEA的NMP溶液,
脱保护试剂:20%v/v哌啶的DMF溶液,
封闭试剂:20%v/v乙酸酐的DMF溶液。
称取Rink Amide树脂0.23g(0.1mmol)置于CEM微波多肽合成仪反应器中,然后将保护氨基酸,缩合试剂,活化碱,脱保护试剂,封闭试剂按上述浓度配置好后,用CEM微波全自动多肽合成仪进行合成。完成后肽树脂转移至多肽固相合成反应器中,分别用DMF、无水甲醇、DCM各洗涤两遍,室温真空干燥,得肽树脂1.25g。
肽树脂[含有Lys(Dde)特殊氨基酸)]加少许DCM溶胀树脂20min,抽干。配制脱除Dde保护基试剂:2ml水合肼溶于40ml DMF中,体积比20:1。将脱保护试剂加入树脂中,室温搅拌3min,抽干,重复4次,脱除反应毕。称取3equiv的饱和脂肪酸(辛酸、癸酸、月桂酸、肉蔻酸或棕榈酸)、0.11g HBTU(3equiv)和40mg HOBt(3equiv)溶于6ml DMF,加入反应器,再加入320μl DIEA(6equiv),室温搅拌反应1h。反应毕,抽干反应液,DMF、无水甲醇、DCM交替洗涤树脂两次,乙醚再洗去残留饱和脂肪酸,真空干燥,得肽树脂1.31g。
裂解液(体积百分比):三氟乙酸:间甲酚:苯甲硫醚:水=8.5:0.5:0.5:0.5。
肽树脂的裂解:称取微波合成仪合成好的肽树脂1.31g,放入250ml茄形瓶中,冰浴。按1克肽树脂加入10ml的量配制裂解液。TFA需预先冰浴降温30min或者预先存放于冰箱中使用;将配好的裂解液加入到冰浴条件下的肽树脂中,慢速电磁搅拌,树脂变橙红色,冰浴条件下反应30min,然后撤掉冰浴室温下继续搅拌反应150min,反应完成,剧烈搅拌下加入预先在4℃冷却的冰乙醚200ml,析出白色沉淀,继续搅拌30min后静置30min;用G4砂芯漏斗滤出析出物,用冰乙醚反复洗涤滤饼3遍,晾干。加入双蒸水30ml,乙腈10ml使固体充分溶解,抽滤,滤液冻干得粗肽1.04g。
粗肽的纯化:粗肽用中压或高压色谱进行纯化。色谱柱为C8柱,洗脱剂为乙腈,水及少量TFA。具体操作步骤:称取粗肽1.00g,加水20ml,乙腈5ml使固体溶解,离心10min(3000转/分钟)取上清液,上清液经0.23μm无菌滤膜过滤后上样。色谱柱预先用20%乙腈/水/0.1%TFA溶液200ml平衡。上样后继续用20%乙腈/水/0.1%TFA溶液200ml冲洗,高效液相检测洗脱液成分。根据液相检测结果逐渐升高乙腈含量,直至所纯化的多肽主峰被洗脱出来。合并洗脱液,旋转蒸发除去全部乙腈溶剂,冻干纯肽,HPLC检测含量大于90%,MALDI-TOF确证分子量。各多肽序列如表1所示:
表1多肽序列信息
其中,a:β-Ala;z:6-Aca;p:NH2-(CH2CH2-O)7-CH2CH2-COOH;C8:辛酸,C10:癸酸,C12:月桂酸,C14:肉豆蔻酸,C16:棕榈酸。
另外,用作阳性对照的多肽化合物21和22序列信息如下,其中,化合物21为特异性抗MERS-CoV多肽HR2P,化合物22为特异性抗HIV-1多肽T20:
SEQ ID NO:21SLTQINTTLLDLEYEMKKLEEVVKKLEESYIDLKELSEQ ID NO:22YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF
实施例2:多肽的圆二色谱分析
将实施例1分离得到的多肽溶解于PBS(pH 7.4)中并稀释至终浓度10μM进行测试。使用MOS-450圆二色谱仪对多肽溶液进行波谱扫描,设置参数:扫描波长180-280nm,扫描光程1mm,扫描单位1nm,每个样品扫描重复次数3次。具备典型α螺旋结构的多肽在CD谱图上表现为在208nm和222nm处的负峰和195nm处的正峰,α螺旋度则是以在222nm处的摩尔椭圆率为-33000(deg·cm2·dmol-1)为100%α螺旋度来计算多肽的螺旋含量百分比。
按照上述方法,各多肽圆二色谱结果见下面表2。
表2圆二色谱测定多肽的α螺旋含量
实施例3:多肽抑制MERS-CoV S2蛋白介导的细胞-细胞融合活性评价
细胞:293T细胞(来源于ATCC(Manassas,VA,USA))
实验方法:
1)第一天:消化293T细胞并制备细胞悬液,6孔板中每孔中加入2~4×105个细胞。
2)第二天:培养12~24h后,待密度在80%左右进行转染,其中一孔转染pAAV-IRES-EGFP-MERS-S质粒(该组细胞记为293T/MERS/EGFP细胞)用于融合实验;一孔转染pAAV-IRES-EGFP质粒(该组细胞记为293T/EGFP细胞)用作阴性对照。
3)转染8~12h后,更换新鲜DMEM细胞培养液。
4)第四天:转染36~48h后细胞能够表达较强的荧光,可进行后续融合抑制试验。
5)融合前6~12h,消化Huh-7细胞(来源于中国科学院细胞库),制备细胞悬液,每孔中加入4~5×104个细胞。37℃培养备用。
6)配制梯度稀释的多肽,每孔55μL反应体系。
7)将293T/MERS/EGFP细胞,以及293T/EGFP细胞用EDTA进行消化,制备单个细胞悬液。
8)药物板中每孔加入104个293T/MERS/EGFP细胞。同时设置无药物的培养孔做阳性对照(293T/MERS/EGFP+Huh-7),293T/EGFP细胞孔做阴性对照(293T/EGFP+Huh-7)。终体积控制在110μL。
9)室温孵育30min,使药物与细胞充分作用。
10)抽弃Huh-7细胞的培养基,取100μL药物与细胞的混合液加入到Huh-7细胞之上。
11)24h观察融合情况,待阳性对照组(293T/MERS/EGFP+Huh-7)细胞有明显的融合,加入等体积的4%多聚甲酸固定,终止融合。
12)荧光显微镜或者高内涵筛选系统进行拍照分析。计算多肽对细胞融合的抑制率,并使用CalcuSyn软件计算多肽的IC50值。
按照上述方法,活性测试结果见下面的表3。
实施例3:化合物抑制HIV-1Env蛋白介导的细胞-细胞融合活性评价
染色转移法检测HIV-1介导的细胞-细胞融合:HIV-1IIIB感染的H9细胞(H9/HIV-1IIIB)被一种荧光试剂Calcein-AM(Molecular Probes,Inc.,Eugene,OR)标记,然后于96孔板中37℃加入或不加受试化合物与MT-2细胞(比率=1:10)共培养2h。测试化合物从250μg/ml浓度两倍梯度稀释。融合及未融合的Calcein标记HIV-1感染的细胞用反向荧光显微镜(Zeiss,Germany)计数。计算IC50值。
按照上述方法,活性测试结果见下面的表3。
表3多肽抑制MERS-CoV S蛋白或HIV-1Env蛋白介导的细胞融合活性
注:21号肽为特异性抗MERS-CoV多肽HR2P;22号肽为特异性抗HIV-1多肽T20
由表3活性结果可知,本发明的化合物可有效抑制MERS-CoV S蛋白或HIV-1Env蛋白介导的细胞融合,其中化合物12-18抑制MERS-CoV融合活性与阳性对照特异性抗MERS-CoV多肽HR2P(化合物21)相当;且其抑制HIV-1融合活性与阳性对照特异性抗HIV-1多肽T20(化合物22)相当。
实施例4:化合物抑制MERS-CoV假病毒活性测试
1.MERS-CoV假病毒的包装
(1)转染前16h消化293T细胞,在10cm的组织培养皿中铺板(2×106/dish)。
(2)转染前2h给细胞更换预温的新鲜DMEM培养基。
(3)采用磷酸钙转染试剂共转染编码MERS-CoV S蛋白真核表达质粒pcDNA3.1-MERS-S,以及编码缺失Env、表达luciferase的HIV-1基因组质粒(pNL4-3.luc.RE),每种质粒转染20μg。
(4)转染8~10h后,更换10mL含10%FBS和1%青霉素链霉素的新鲜DMEM培养液。
(5)72h后收集含有MERS-CoV假病毒的转染上清液。
(6)4000rpm离心4min去除细胞碎片,0.45μm无菌过滤器过滤,分装并储存在-80℃备用。
2.MERS-CoV假病毒滴度检测
(1)提前12h消化Huh-7细胞,使用DMEM制备单个细胞悬液并调整细胞浓度。
(2)96孔板中每孔中加入104个细胞。37℃5%CO2培养12h备用。
(3)使用DMEM培养基在96孔板中2倍梯度稀释假病毒。
(4)去除96孔板中Huh-7的细胞培养上清,加入100μL稀释后的病毒稀释液。
(5)37℃5%CO2培养12h后,去除病毒液,更换200μL新鲜DMEM培养基。
(6)加入病毒72h后抽弃上清,测定萤光值。
(7)选择萤光值大于空白对照1000倍的病毒稀释度进行后续假病毒中和实验。
3.萤火虫酶(luciferase)检测
(1)使用ddH2O稀释5×细胞裂解液至1×工作浓度,平衡至室温。
(2)小心吸弃96孔板中的待测细胞的培养基,使用PBS洗细胞一次,动作轻柔以防止细胞脱落,并尽可能将PBS去除。
(3)每孔中加入1×细胞裂解液20μL,之后置涡旋混匀仪上震荡混匀30~60min直至细胞完全裂解。
(4)抽取20μL裂解液至96孔不透明白色酶标板中。
(5)每孔中加入100μL萤火虫酶检测试剂。
(6)多功能酶标仪中检测萤光。
4.多肽活性检测
(1)使用DMSO溶解多肽并测定多肽浓度。
(2)实验前16h消化靶细胞Huh-7,制备细胞悬液,调整细胞浓度后每孔中加入104个细胞。
(3)96孔板中使用含10%FBS的DMEM培养液2倍梯度稀释多肽药物多肽,每孔60μL;注意要缓慢加入多肽,边加入边搅拌,防止因短时间内加入大量多肽导致多肽析出。
(4)根据之前测定的MERS-CoV假病毒滴度进行稀释,在药物稀释板中每孔加入60μL稀释后的假病毒。
(5)室温作用30min,使药物与病毒充分作用。
(6)之后抽弃细胞的培养上清,每孔中加入药物与病毒混合液100μL。
(7)37℃培养12h后更换含10%FBS的新鲜DMEM培养基。
(8)继续培养,72h后测定luciferase。
(9)根据萤光值与药物浓度的对应关系,计算制作抑制率曲线,并计算药物的半数有效量IC50。
按照上述方法,活性测试结果见下面的表4。
实施例5:化合物抑制HIV-1假病毒活性测试
(1)将化合物及对照抑制剂倍比稀释,加入96孔细胞培养板中,50μL/孔;
(2)将浓度为250ng p24/ml的假病毒加入96孔细胞培养板中,50μL/孔,与各浓度的抑制剂共孵育30min;
(3)将1×105/ml,100μL/孔的TZM-b1细胞(来自美国NIH AIDSResearch andReference Reagent Program)加入上述培养板中,37℃5%CO2培养过夜;
(4)感染24h后换上新鲜DMEM培养基;
(5)感染72h后,弃掉培养基,用1×PBS清洗TZM-b1细胞;
(6)加入荧光素酶试剂盒中专用1×裂解液,70μL/孔,振荡器上裂解1h;
(7)取裂解后的细胞转移至测定荧光吸收的96孔白板中,50μL/孔,加入荧光素酶底物,50μL/孔,轻轻拍打混匀测定相应的荧光吸收值。
按照上述方法,活性测试结果见下面的表4。
表4多肽抑制MERS-CoV或HIV-1假病毒活性
实施例7:激光共聚焦显微镜成像实验研究多肽与细胞膜相互作用
(1)复苏/冻存细胞:将细胞冻存管从液氮中取出,37℃水浴迅速升温,取出1ml细胞冻存液,加至15ml离心管,并加入1ml培养基,离心(800rpm,10min),除去培养基,重新加入1ml新鲜培养基,并轻吹使细胞均匀悬浮,将细胞悬浮液全部转移至含有15ml培养基的75cm2培养瓶中,在37℃、5%CO2下培养。消化细胞并计数后,离心,弃上清,加冻存液轻吹使细胞均匀悬浮(106个/ml),分装至冻存管(1ml/管),分别置于4℃(30min)、-20℃(2h)、-80℃(12h)、-196℃/液氮中保存。
(2)传代培养:取出细胞培养瓶,倒去培养基,加入2ml消化液,轻晃使其在细胞表面平铺均匀,倒去消化液,重新加入2ml消化液(胰酶/EDTA),铺匀,37℃消化2min,加入4ml培养基终止消化,取出所有液体,离心,弃上清,加4ml培养基并轻吹使细胞均匀悬浮,取10μl计数,取4-5×105细胞置于培养瓶中传代培养。
(3)染色液制备:精确称取DiD或者DiI,用DMSO配制浓度2mM的储存液(注:未使用的储存液分装储存在-20℃,避免反复冻融)。用PBS缓冲液稀释储存液,配制浓度为2μM的工作液。
(4)染色实验:a.分别取MERS-CoV融合活性测试所用靶细胞Huh-7细胞和HIV-1融合活性测试所用TZM-b1细胞悬浮液稀释至105个/mL,铺入NEST 15mm共聚焦培养皿中,培养24h;b.加入染色工作液重悬细胞,37℃孵育细胞20min;c.孵育结束,按1500rpm离心5min,倾倒上清液,PBS清洗两次,再次缓慢加入37℃预热的生长培养液重悬细胞,重复此步骤两次以上。
(5)细胞孵育及固定:a.第一组:向Huh-7细胞培养皿中加入经在N端缀合绿色荧光标签NBD的IIQ样品(即表1中序列12),命名为NBD-IIQ,37℃孵育1h后倾倒上清液,PBS清洗两次,使用3%多聚甲醛固定样本,4℃避光保存,待共聚焦显微镜观察。b.第二组:向TZM-b1细胞培养皿中加入经NBD-IIQ,37℃孵育1h后倾倒上清液,PBS清洗两次,使用3%多聚甲醛固定样本,4℃避光保存,待共聚焦显微镜观察。
(6)共聚焦显微镜观察:在Carl Zeiss LSM510meta激光共聚焦显微镜下观察、拍照,60倍油镜观察,NBD、DiI、DiD激发波长分别为466nm、550nm、644nm。结果如图1所示。
如图1所示,NBD-IIQ分别与两种细胞经足够时间孵育后再由PBS清洗,仍然能够观察到多肽分布于细胞表面,说明经C16脂肪酸修饰的多肽能够与细胞膜作用,附着于细胞膜。
尽管本发明的具体实施方式已经得到了详细的阐述,本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导,可以对那些细节进行各种修改和替换,这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围有所附权利要求及其任何等同物给出。
SEQUENCE LISTING
<110> 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
<120> 抗病毒多肽及其药物组合物和用途
<130> IDC180056
<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 1
Ala Glu Glu Ala Ser Lys Lys Ala Glu Glu Ala Ser Lys Lys Ala Glu
1 5 10 15
Glu Ala Ser Lys Lys Ala Glu Glu Ala Ser Lys Lys Ala Glu Glu Ala
20 25 30
Ser Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 2
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 2
Val Glu Glu Val Ser Lys Lys Val Glu Glu Val Ser Lys Lys Val Glu
1 5 10 15
Glu Val Ser Lys Lys Val Glu Glu Val Ser Lys Lys Val Glu Glu Val
20 25 30
Ser Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 3
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 3
Phe Glu Glu Phe Ser Lys Lys Phe Glu Glu Phe Ser Lys Lys Phe Glu
1 5 10 15
Glu Phe Ser Lys Lys Phe Glu Glu Phe Ser Lys Lys Phe Glu Glu Phe
20 25 30
Ser Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 4
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 4
Tyr Glu Glu Tyr Ser Lys Lys Tyr Glu Glu Tyr Ser Lys Lys Tyr Glu
1 5 10 15
Glu Tyr Ser Lys Lys Tyr Glu Glu Tyr Ser Lys Lys Tyr Glu Glu Tyr
20 25 30
Ser Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 5
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 5
Leu Glu Glu Leu Ser Lys Lys Leu Glu Glu Leu Ser Lys Lys Leu Glu
1 5 10 15
Glu Leu Ser Lys Lys Leu Glu Glu Leu Ser Lys Lys Leu Glu Glu Leu
20 25 30
Ser Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 6
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 6
Ile Glu Glu Ile Ser Lys Lys Ile Glu Glu Ile Ser Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Ser Lys Lys Ile Glu Glu Ile Ser Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Ser Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 7
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 7
Ile Glu Glu Ile Tyr Lys Lys Ile Glu Glu Ile Tyr Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Tyr Lys Lys Ile Glu Glu Ile Tyr Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Tyr Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 8
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 8
Ile Glu Glu Ile Trp Lys Lys Ile Glu Glu Ile Trp Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Trp Lys Lys Ile Glu Glu Ile Trp Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Trp Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 9
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 9
Ile Glu Glu Ile His Lys Lys Ile Glu Glu Ile His Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile His Lys Lys Ile Glu Glu Ile His Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
His Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 10
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 10
Ile Glu Glu Ile Lys Lys Lys Ile Glu Glu Ile Lys Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Lys Lys Lys Ile Glu Glu Ile Lys Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Lys Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 11
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 11
Ile Glu Glu Ile Glu Lys Lys Ile Glu Glu Ile Glu Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Lys Ile Glu Glu Ile Glu Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Glu Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 12
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 12
Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Gln Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 13
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 肉豆蔻酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 13
Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Gln Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 14
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 月桂酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 14
Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Gln Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 15
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 癸酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 15
Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Gln Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 16
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 辛酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 16
Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Gln Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 17
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> 6-Aca
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 17
Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Gln Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 18
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> NH2(CH2CH2O)7CH2CH2COOH
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 18
Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Gln Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 19
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 19
Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Leu Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Leu
20 25 30
Gln Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 20
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的α螺旋肽
<220>
<221> β-Ala
<222> (36)..(36)
<220>
<221> 棕榈酸修饰的赖氨酸
<222> (37)..(37)
<400> 20
Ile Glu Glu Ile Ser Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu
1 5 10 15
Glu Ile Ser Lys Lys Ile Glu Glu Ile Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Ser Lys Lys Xaa Xaa
35
<210> 21
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 特异性抗MERS-CoV多肽HR2P
<400> 21
Ser Leu Thr Gln Ile Asn Thr Thr Leu Leu Asp Leu Glu Tyr Glu Met
1 5 10 15
Lys Lys Leu Glu Glu Val Val Lys Lys Leu Glu Glu Ser Tyr Ile Asp
20 25 30
Leu Lys Glu Leu
35
<210> 22
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 特异性抗HIV-1多肽T20
<400> 22
Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln
1 5 10 15
Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu
20 25 30
Trp Asn Trp Phe
35
Claims (10)
1.式(I)所示化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,
Ac-[XaEEXdXeKK]m-L1-K(R1)-NH2
(I)
其中,Xa表示疏水性氨基酸,各Xa相同或不同;
Xd表示疏水性氨基酸,各Xd相同或不同;
Xe选自下述氨基酸:Ser、Asn、Gln、Glu、Asp、Lys、Arg、His、Tyr、Trp、Met和Cys,各Xe相同或不同;
E为Glu;
K为Lys;
R1选自胆固醇、类固醇、鞘氨醇和脂肪酸;
L1选自甘氨酸、β-丙氨酸(β-Ala)、γ-氨基丁酸(GABA)、6-氨基己酸(6-Aca)和NH2-(CH2CH2-O)n-CH2CH2-COOH,其中,n为选自1-25的整数;
m选自2、3、4、5、6、7、8、9和10。
2.权利要求1的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其中Xa选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp和Met,各Xa相同或不同;
优选地,Xa选自Ala、Val、Leu、Ile、Phe和Tyr,各Xa相同或不同;
优选地,Xa为Ile。
3.权利要求1或2的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其中Xd选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp和Met,各Xd相同或不同;
优选地,Xd选自Ala、Val、Leu、Ile、Phe和Tyr,各Xd相同或不同;
优选地,Xd为Ile。
4.权利要求1-3任一项的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其中Xe选自Ser、Gln、Glu、Lys、His、Tyr和Trp,各Xe相同或不同;
优选地,Xe为Gln。
5.权利要求1-4任一项的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其中R1选自C6-24饱和脂肪酸;
优选地,R1选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸。
6.权利要求1-5任一项的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其中L1选自β-丙氨酸(β-Ala)、6-氨基己酸(6-Aca)和NH2-(CH2CH2-O)n-CH2CH2-COOH,其中,n=1、2、3、4、5、7、9、11或23;
优选地,L1选自β-丙氨酸(β-Ala)、6-氨基己酸(6-Aca)和NH2-(CH2CH2-O)7-CH2CH2-COOH。
7.权利要求1-6任一项的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其中所述化合物选自:
AEEASKK AEEASKK AEEASKK AEEASKK AEEASKK-a-K(C16),
VEEVSKK VEEVSKK VEEVSKK VEEVSKK VEEVSKK-a-K(C16),
FEEFSKK FEEFSKK FEEFSKK FEEFSKK FEEFSKK-a-K(C16),
YEEYSKK YEEYSKK YEEYSKK YEEYSKK YEEYSKK-a-K(C16),
LEELSKK LEELSKK LEELSKK LEELSKK LEELSKK-a-K(C16),
IEEISKK IEEISKK IEEISKK IEEISKK IEEISKK-a-K(C16),
IEEIYKK IEEIYKK IEEIYKK IEEIYKK IEEIYKK-a-K(C16),
IEEIWKK IEEIWKK IEEIWKK IEEIWKK IEEIWKK-a-K(C16),
IEEIHKK IEEIHKK IEEIHKK IEEIHKK IEEIHKK-a-K(C16),
IEEIKKK IEEIKKK IEEIKKK IEEIKKK IEEIKKK-a-K(C16),
IEEIEKK IEEIEKK IEEIEKK IEEIEKK IEEIEKK-a-K(C16),
IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK-a-K(C16),
IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK-a-K(C14),
IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK-a-K(C12),
IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK-a-K(C10),
IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK-a-K(C8),
IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK-z-K(C16),
IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK-p-K(C16),
IEEIQKK LEEIQKK IEEIQKK IEEIQKK IEELQKK-a-K(C16)和
IEEISKK IEEIQKK IEEISKK IEEIQKK IEEISKK-a-K(C16);
其中,a为β-Ala,z为6-Aca,p为NH2-(CH2CH2-O)7-CH2CH2-COOH,C8为辛酸,C10为癸酸,C12为月桂酸,C14为肉豆蔻酸,C16为棕榈酸。
8.药物组合物,其含有权利要求1-7任一项的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-7任一项的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求8的药物组合物在制备抑制病毒与靶细胞膜融合的药物中的用途;优选地,所述病毒为包膜病毒;优选地,所述病毒为I型包膜病毒;优选地,所述病毒为MERS-CoV或HIV(例如HIV-1)。
10.权利要求1-7任一项的化合物或与其具有至少80%同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求8的药物组合物在制备预防或治疗与病毒感染相关的疾病的药物或抗病毒药物中的用途;优选地,所述病毒为包膜病毒;优选地,所述病毒为I型包膜病毒;优选地,所述病毒为MERS-CoV或HIV(例如HIV-1);优选地,所述与病毒感染相关的疾病选自艾滋病和中东呼吸综合征。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810499377.4A CN108659105B (zh) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 |
PCT/CN2019/087584 WO2019223642A1 (zh) | 2018-05-23 | 2019-05-20 | 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810499377.4A CN108659105B (zh) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108659105A true CN108659105A (zh) | 2018-10-16 |
CN108659105B CN108659105B (zh) | 2021-11-09 |
Family
ID=63777416
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810499377.4A Active CN108659105B (zh) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108659105B (zh) |
WO (1) | WO2019223642A1 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110128510A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-08-16 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | MERS-CoV融合抑制剂 |
WO2019223642A1 (zh) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 |
WO2019223644A1 (zh) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 多肽及其药物组合物和用途 |
CN111643656A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-09-11 | 中国医学科学院病原生物学研究所 | 广谱冠状病毒膜融合抑制剂及其抗艾滋病病毒的应用 |
CN111675752A (zh) * | 2020-03-16 | 2020-09-18 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种冠状病毒膜融合抑制剂及其药物用途 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB202011617D0 (en) * | 2020-07-27 | 2020-09-09 | King S College London | Assay |
CN114957403B (zh) * | 2021-02-24 | 2023-09-26 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种广谱冠状病毒膜融合抑制剂及其药物用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018191858A1 (zh) * | 2017-04-18 | 2018-10-25 | 中国医学科学院病原生物学研究所 | 强效抑制hiv的脂肽、其衍生物、其药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102311487B (zh) * | 2010-07-02 | 2018-09-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 抗hiv感染的多肽、组合物以及用途 |
CN103122024B (zh) * | 2011-11-21 | 2017-12-29 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 人工设计的抗hiv感染多肽、组合物以及用途 |
CN108659105B (zh) * | 2018-05-23 | 2021-11-09 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 |
-
2018
- 2018-05-23 CN CN201810499377.4A patent/CN108659105B/zh active Active
-
2019
- 2019-05-20 WO PCT/CN2019/087584 patent/WO2019223642A1/zh active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018191858A1 (zh) * | 2017-04-18 | 2018-10-25 | 中国医学科学院病原生物学研究所 | 强效抑制hiv的脂肽、其衍生物、其药物组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HUIHUI CHONG: "A Lipopeptide HIV-1/2 Fusion Inhibitor with Highly Potent In Vitro, Ex Vivo, and In Vivo Antiviral Activity", 《J VIROL.》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019223642A1 (zh) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 |
WO2019223644A1 (zh) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 多肽及其药物组合物和用途 |
CN110128510A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-08-16 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | MERS-CoV融合抑制剂 |
CN111675752A (zh) * | 2020-03-16 | 2020-09-18 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种冠状病毒膜融合抑制剂及其药物用途 |
CN111675752B (zh) * | 2020-03-16 | 2023-07-07 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种冠状病毒膜融合抑制剂及其药物用途 |
CN111643656A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-09-11 | 中国医学科学院病原生物学研究所 | 广谱冠状病毒膜融合抑制剂及其抗艾滋病病毒的应用 |
CN111643656B (zh) * | 2020-05-14 | 2022-07-19 | 悦康药业集团股份有限公司 | 广谱冠状病毒膜融合抑制剂及其抗艾滋病病毒的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108659105B (zh) | 2021-11-09 |
WO2019223642A1 (zh) | 2019-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108659105A (zh) | 抗病毒多肽及其药物组合物和用途 | |
US6573078B1 (en) | Compounds which inhibit HIV replication | |
CN113498417B (zh) | 多肽、其制备方法和用途 | |
CN111643656B (zh) | 广谱冠状病毒膜融合抑制剂及其抗艾滋病病毒的应用 | |
WO1994002505A9 (en) | Compounds which inhibit hiv replication | |
Pan et al. | HIV-1 gp41 fusion intermediate: a target for HIV therapeutics | |
CN101678125A (zh) | 用于递送抗病毒肽治疗剂的新制剂 | |
CN111944025B (zh) | 艾滋病病毒膜融合抑制剂脂肽及药物用途 | |
CN101687911A (zh) | 抗病毒肽的半胱磺酸衍生物 | |
AU2017410525B2 (en) | Potent HIV inhibiting lipopeptide, derivative thereof, pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
CN106749558B (zh) | 广谱抑制hiv的脂肽、其衍生物、其药物组合物及其用途 | |
EP2201028A2 (en) | Novel methods of synthesis for therapeutic antiviral peptides | |
CN100455594C (zh) | 抑制hiv病毒融合的多肽及其用途 | |
CN104136455B (zh) | 抗hiv‑1多肽及其用途 | |
CN108822190A (zh) | 多肽及其药物组合物和用途 | |
CN113817026B (zh) | 靶向刺突蛋白hr1的订书肽、制备方法及抗新型冠状病毒应用 | |
EP2310030A2 (en) | Novel antiviral peptides against influenza virus | |
CN104277113B (zh) | 抑制hiv感染的二价多肽 | |
CN106146624A (zh) | 定点共价交联的天然n肽类的hiv-1抑制剂 | |
AU2022442074A1 (en) | Method for optimizing virus membrane fusion inhibitor, broad-spectrum anti-coronavirus lipopeptide and use thereof | |
Schmidt | Inhibition by Small Molecules and Peptides of Dengue-virus Fusion and Entry | |
OA19487A (en) | Potent HIV inhibiting lipopeptide, derivative thereof, pharmaceutical composition thereof and use thereof. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |