CN108645830A - 一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，纳米荧光探针由液晶凝胶纳米粒与荧光分子、活性药物组成；包括以下步骤：S1.在液晶凝胶结构中，加入所述荧光分子和所述活性药物，高压均质后得所述纳米荧光探针；S2.将所述纳米荧光探针直接与蛋白芯片共孵育，经过洗涤后，根据蛋白芯片上所述荧光分子发出的荧光来确定所述活性药物与所述蛋白芯片上固定的已知蛋白之间特异性的结合位点；S3.扫描分析结果。本发明所述纳米荧光探针采用液晶凝胶包载荧光分子和活性药物，利用液晶凝胶结构的特殊性，对亲水性、疏水性及两亲性药物均有包载作用，从而实现对各种药物作用靶点的探测。

Description

一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种通过纳米技术和蛋白芯片技术相结合寻找化学药作用靶点的方法，尤其是通过纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法。
背景技术
多年来人们研究表明，大多数药物是通过干涉细胞中的酶或受体的功能来实现其药效的，酶或受体都是蛋白质，在它们的表面有很多可被小分子占住的空位，当小分子如同锁的钥匙一样结合在酶或受体上的空位时，这些小分子即称配体。当一种药物与配体具有相同或相似的形状，则这种药物便可以结合到酶或受体上，结合药物酶或受体将向细胞发送一个信号，使细胞发生一系列的生理反应。结合药物的酶或受体即为药物作用的直接靶点(靶蛋白)，当药物能结合的靶点是多个时，这种药物可能就有副作用。
蛋白芯片具有高通量分析的特点，在揭示药物作用的分子机理方面可显示巨大的优越性。蛋白质芯片是将蛋白质高密度地固定在芯片上，这些蛋白质可高度特异性地与靶分子结合，当药物直接与芯片上的蛋白质发生作用，即可达到高通量而且快速地分析药物作用的靶点，这是分析药物作用靶点最直接的方法。对于小分子化学药体系，可以在芯片上固定多达17，000个人体蛋白，然后与小分子化学药进行孵育，从而初步确定小分子化学药作用靶点。但利用生物芯片研究药物作用机制时，当前使用较多的是基因芯片，如国内有人采用小鼠8192点基因芯片研究了中药复方对MRL/pr狼疮小鼠肾脏基团表达及Th1/TH2细胞因子比例的调节作用，实验采用有机荧光染料Cy3和Cy5来检测杂交结果。实验表明，这种采用基因芯片研究药物作用机制的方法在国内外均有较多的文献报道，但这种方法不能明确药物直接作用的受体。
溶致液晶是一种新型脂质药物载体，由两亲性脂质分散在水性环境中自发形成各种几何形态构成的一个中介相形态(Mesophase)，因其独特的三维网络结构而具有良好的药物控释性能，同时能够保护被包裹药物的稳定性。其三维网络结构主要由亲水域中的双连续水通道和亲脂域中的脂质双分子层构成的晶格单元在空间上延伸折叠，堆叠成具有三维、循环排列和最小表面积特点的紧密结构。难溶性药物具有较强的疏水性，与脂质结构极性相近，在亲脂域中具有较高的溶解度，因而倾向于以稳定的无定型的分子态分散在晶格单元的脂质双分子层。药物包载进液晶结构中后，药物由晶体颗粒转变成无定型的分子态，均匀分布于亲脂域中。
此外，目前芯片上杂交信号的检测大多是通过分析标记在探针上的Cy3和Cy5的荧光来实现的，尤其是基因芯片广泛采用这种荧光信号检测。然而，这种荧光染料有较大的缺陷，如荧光量子产率低；光学稳定性差；对检测系统的光学部分要求严格；激发光谱与发射有较大重叠，给检测带来困难；难以对不同荧光探针用同一激发光激发。
虽然蛋白质芯片就是已比较成功地用于高通量的药物筛选(我国蛋白质芯片就是成功应用于高通量药物筛选)，但未见有将液晶凝胶纳米粒技术结合蛋白质芯片技术来寻找化学药靶点的。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，采用液晶凝胶纳米粒可搭载多种活性药物，从而实现多种活性药物的作用靶点的寻找。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，纳米荧光探针由液晶凝胶纳米粒与荧光分子、活性药物组成；
包括以下步骤：
S1.在液晶凝胶结构中，加入所述荧光分子和所述活性药物，高压均质后得所述纳米荧光探针；
S2.将所述纳米荧光探针直接与蛋白芯片共孵育，经过洗涤后，根据蛋白芯片上所述荧光分子发出的荧光来确定所述活性药物与所述蛋白芯片上固定的已知蛋白之间特异性的结合位点；
S2.扫描分析结果。
所述活性药物，可以是单一化合物，也可以是两种或者多种化合物的混合物。这些活性药物具有抗癌或抗肝炎作用、心脑血管药理作用、抗爱滋病、抗衰老、治疗糖尿病、治疗前列腺疾病、抗老年痴呆、抗菌、治疗消化道疾病、抗风湿或类风湿疾病、治疗骨质疏松或更年期综合证作用中的任意一种或任意几种作用。
液晶的晶格结构由双连续的纳米水通道和脂质双分子层在三维空间交叉堆叠而成，具有强极性的亲水域，具有极性较弱的亲脂域和极性中等的亲水亲脂交界面，对亲水性，疏水性和两亲性的药物都有强的包载作用。利用液晶凝胶体做基体，可实现多种药物的包载。将包载有所述活性药物和所述荧光分子的液晶凝胶纳米粒制成纳米荧光探针，在蛋白新芯片上孵育，能显著提高杂交信号的稳定性，增强杂交信号的强度；将多种包载有不同种类荧光分子和活性药物的液晶凝胶纳米粒混合后做成纳米荧光探针，可同时实现多种药物的作用靶点探测。
将各种蛋白质有序地固定于载玻片等各种介质载体上成为检测的芯片，然后，用标记了有特定荧光物质的纳米荧光探针与芯片作用，与芯片上的蛋白质相匹配的纳米荧光探针中的药物将与其对应的蛋白质结合，纳米荧光探针上的荧光将指示对应的蛋白质及其表达数量。在将未与芯片上的蛋白质互补结合的纳米荧光探针洗去之后利用荧光扫描技术，测定芯片上各点的荧光强度，通过荧光强度分析纳米荧光探针中药物与蛋白之间相互作用的关系，由此达到测定药物作用靶点的目的。
优选地，所述步骤S1中，所述液晶凝胶结构由重量百分比为35％～45％的大豆磷脂酰胆碱、35％～45％的二油酸甘油酯、6％～10％的聚山梨酯80和加至100％的水制备而成。更优选地，所述液晶凝胶体由重量百分比为40％的大豆磷脂酰胆碱、40％的二油酸甘油酯、8％的聚山梨酯80和12％的水制备而成。
优选地，所述步骤S1具体包括以下步骤：
S101.称取所述大豆磷脂酰胆碱、所述二油酸甘油酯，加入所述聚山梨酯80，搅拌分散均匀,得到油相A；
S102.在S101得到的油相A中加入所述荧光分子、所述活性药物，搅拌分散均匀后，得到混合溶液B；
S103.在S102得到的混合溶液B中，缓慢滴加所述水，搅拌分散均匀后，静置12h～24h，得粗分散体C；
S104.将S103中制得的粗分散体C经高压均质后，除去游离成分，即得所述纳米荧光探针。
液晶凝胶纳米粒通常是由溶致液晶的大体积凝胶经高能高压或者机械力分散得到的纳米级粒子，具有更高的膜表面积并且仍然保持溶致液晶规则的晶格结构，因此其增溶效果显著优于液晶凝胶。
更优选地，所述步骤S101～S103中，所述搅拌的搅拌速度为600r/min～1000r/min。最优选地，所述搅拌的搅拌速度为800r/min。
更优选地，所述步骤S104中，所述高压均质的压力为200bar～250bar。最优选地，所述步骤S104中，所述高压均质的压力为230bar。
优选地，所述步骤S2中，所述纳米荧光探针与蛋白芯片共孵育的温度为30℃～40℃。最优选地，所述纳米荧光探针与蛋白芯片共孵育的温度为35℃。
优选地，所述步骤S2中，所述纳米荧光探针与蛋白芯片共孵育的时间为30min～40min。最优选地，所述纳米荧光探针与蛋白芯片共孵育的时间为35min。
优选地，所述蛋白芯片其点样区的蛋白质是与待测活性药物作用机理相关的受体或抗体。
由于抗体的高度特异性和与抗原强结合特性所以被广泛的用做捕获分子而被预固定在芯片表面；受体因能够同药物分子结合并引起细胞功能变化，也可用于蛋白芯片。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、纳米荧光探针采用液晶凝胶包载荧光分子和药物，利用液晶凝胶结构的特殊性，对亲水性、疏水性及两亲性药物均有包载作用，从而实现对各种药物作用靶点的探测；
2、包载不同荧光分子和药物的液晶凝胶纳米粒混合后制得纳米荧光探针，在依次测试过程同时实现对多种药物作用靶点的探测。
附图说明
图1为本发明纳米荧光探针的荧光强度；
图2为本发明纳米荧光探针的药物作用靶点示意图,(a)为实施例1药物作用靶点示意图；(b)为实施例2药物作用靶点示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明中的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，包括以下步骤：
S1.纳米荧光探针的制备，首先按重量百分比称取各原料，
S101.称取40％的大豆磷脂酰胆碱、40％的二油酸甘油酯，加入8％的聚山梨酯80，800r/min搅拌分散均匀,得到油相A；
S102.在S101得到的油相A中加入荧光分子、美洛昔康，800r/min搅拌分散均匀后，得到混合溶液B；
S103.在S102得到的混合溶液B中，缓慢滴加12％的水，800r/min搅拌分散均匀后，静置18h，得粗分散体C；
S104.将S103中制得的粗分散体C经230bar高压均质后，除去游离成分，即得所述纳米荧光探针。
S2.将纳米荧光探针直接与带有环氧化酶-2的蛋白芯片在35℃下共孵育35min，经过洗涤后，根据蛋白芯片上荧光分子发出的荧光来确定美洛昔康与所述蛋白芯片上固定的已知蛋白之间特异性的结合位点；
S3.利用荧光扫描技术，测定芯片上各点的荧光强度，通过荧光强度分析纳米荧光探针中美洛昔康与蛋白之间相互作用的关系，由此达到测定美洛昔康作用靶点的目的。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：
步骤S102.在S101得到的油相A中加入荧光分子、磷脂酶，800r/min搅拌分散均匀后，得到混合溶液B
步骤S2中，蛋白芯片选用试剂盒中的蛋白芯片，这种芯片虽然不是针对本实验特别设计的，但其表面固定多种特异性抗原，它们在正常细胞与肿瘤细胞表面尤其是肿瘤细胞表面表达水平较高；
荧光探针直接与蛋白芯片37℃下共孵育30min，经过洗涤后，根据蛋白芯片上荧光分子发出的荧光来确定磷脂酶与所述蛋白芯片上固定的已知蛋白之间特异性的结合位点；
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：
S2.将纳米荧光探针直接与带有环氧化酶-2的蛋白芯片在30℃下共孵育40min，经过洗涤后，根据蛋白芯片上荧光分子发出的荧光来确定美洛昔康与所述蛋白芯片上固定的已知蛋白之间特异性的结合位点。
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：
S2.将纳米荧光探针直接与带有环氧化酶-2的蛋白芯片在40℃下共孵育30min，经过洗涤后，根据蛋白芯片上荧光分子发出的荧光来确定美洛昔康与所述蛋白芯片上固定的已知蛋白之间特异性的结合位点。
对比例1
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于：
S101.称取40％的大豆磷脂酰胆碱、40％的二油酸甘油酯，加入8％的聚山梨酯80，500r/min搅拌分散均匀,得到油相A；
S102.在S101得到的油相A中加入荧光分子、美洛昔康，500r/min搅拌分散均匀后，得到混合溶液B；
S103.在S102得到的混合溶液B中，缓慢滴加12％的水，500r/min搅拌分散均匀后，静置18h，得粗分散体C；
对比例2
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于：
S104.将S103中制得的粗分散体C经150bar高压均质后，除去游离成分，即得所述纳米荧光探针。
试验例1纳米荧光探针的药物包载率
精密称取1mg美洛昔康原料药，置于50ml容量瓶中，加水定容，充分溶解，作为母液。分别取1、3、5、7、9ml置于10ml的容量瓶中，定容，于361nm波长测定吸光度，以测定的吸光度(A)对美洛昔康溶液的浓度(C,mg/mL)进行线性回归。结果表明，美洛昔康的药物浓度与吸光度具有良好的线性关系，得到的回归方程，标准曲线如图1所示。
对实施例1和对比例1制备过程中S104中游离成分进行吸光度测试，测得的吸光度值带入回归方程中，得到美洛昔康的浓度C1(mg/mL),从而计算出美洛昔康的包载率＝1-(C1*V1)/m*100％，其中C1为游离成分中美洛昔康的浓度，单位mg/mL；V1为游离成分的体积，单位mL；m为制备纳米荧光探针时美洛昔康的加入量，单位mg。
表1纳米荧光探针的药物包载率
包载率(％)
实施例1 88.9
对比例1 87.5
从表1所示测定结果可知，步骤S101～S103粗分散体的制备过程中，搅拌速度800r/min中时，药物分子美洛昔康的包载率较高；2)试验发现，搅拌速度过快时，凝胶结构稳定性较差。
试验例2纳米荧光探针粒径测定
试验样品由实施例1和对比例2制备得到，将制得的液晶凝胶纳米荧光探针稀释30倍，置于样品池中，用动态光散射仪测定其粒径分布情况。测试数据见表2：
表2纳米粒的测试数据
从表2测定结果可知，步骤S104中均质压力较小时，制得纳米荧光探针尺寸较大。
试验例3纳米荧光探针荧光强度
对实施例1和实施例3中药物作用靶点的荧光强度进行对比。采用荧光分光光度计检测荧光探针的初始荧光强度I0；对从纳米荧光探针与蛋白芯片共孵育后的蛋白芯片上洗涤下来的纳米荧光探针进行强度测试，记为I1；以I0-I1为纵坐标、波长(单位：nm)为横坐标作图，见图1。
由图1测试结果可知，纳米荧光探针与蛋白芯片的共孵育条件最佳为实施例1的实施条件。
试验例4纳米荧光探针的作用靶点
对实施例1和实施例2中药物作用靶点进行拍照，如图2所示，其中(a)为实施例1作用靶点示意图；(b)为实施例2作用靶点示意图。结果显示。两者均可找到药物的作用靶点。
对实施例4采用同样的方法进行药物作用靶点测试，亦可以在作用靶点位置发现荧光分子。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，其特征在于，纳米荧光探针由液晶凝胶纳米粒与荧光分子、活性药物组成；
包括以下步骤：
S1.在液晶凝胶结构中，加入所述荧光分子和所述活性药物，高压均质后得所述纳米荧光探针；
S2.将所述纳米荧光探针直接与蛋白芯片共孵育，经过洗涤后，根据蛋白芯片上所述荧光分子发出的荧光来确定所述活性药物与所述蛋白芯片上固定的已知蛋白之间特异性的结合位点；
S3.扫描分析结果。
2.根据权利要求1所述的一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述液晶凝胶结构由重量百分比为35％～45％的大豆磷脂酰胆碱、35％～45％的二油酸甘油酯、6％～10％的聚山梨酯80和加至100％的水制备而成。
3.根据权利要求1～2所述的一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，其特征在于，所述步骤S1具体包括以下步骤：
S101.称取所述大豆磷脂酰胆碱、所述二油酸甘油酯，加入所述聚山梨酯80，搅拌分散均匀,得到油相A；
S102.在S101得到的油相A中加入所述荧光分子、所述活性药物，搅拌分散均匀后，得到混合溶液B；
S103.在S102得到的混合溶液B中，缓慢滴加所述水，搅拌分散均匀后，静置12h～24h，得粗分散体C；
S104.将S103中制得的粗分散体C经高压均质后，除去游离成分，即得所述纳米荧光探针。
4.根据权利要求3所述的一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，其特征在于，所述步骤S101～S103中，所述搅拌的搅拌速度为600r/min～1000r/min。
5.根据权利要求3所述的一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，其特征在于，所述步骤S104中，所述高压均质的压力为200bar～250bar。
6.根据权利要求1所述的一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述纳米荧光探针与蛋白芯片共孵育的温度为30℃～40℃。
7.根据权利要求1所述的一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述纳米荧光探针与蛋白芯片共孵育的时间为30min～40min。
8.根据权利要求1所述的一种纳米荧光探针联合蛋白芯片寻找药物作用靶点的方法，其特征在于，所述蛋白芯片其点样区的蛋白质是与待测活性药物作用机理相关的受体或抗体。
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LESZEK KONIECZNY ET AL.: "the use of congo red as a lyotropic liquid crystal to carry stains in a model immunotargeting system-microscopic studies", 《FOLIA HISTOCHEMICA ET CYTOBIOLOGICA》 *
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