CN108638494A - 一种磷酸钙多孔支架的制备方法 - Google Patents

一种磷酸钙多孔支架的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供的磷酸钙多孔支架的制备方法，包括以下步骤：以聚己内酯(PCL)为打印模板，将其溶解于丙酮中得到聚己内酯溶液，将磷酸四钙(TTCP)和磷酸氢钙(DCPD)的混合物混匀于上述聚己内酯溶液中，配制成打印浆料；通过3D打印将上述浆料打印成一定形状和结构的支架坯体，将支架置于较低的温度水化环境中反应，即可形成羟基磷灰石HAp多孔支架，从而可避免高温烧结所带来的尺寸收缩变形，同时降低能源损耗；最后将多孔支架置于丙酮中以溶解和除去支架模板PCL，得到以HAp为主要成分的、具有一定骨诱导性、力学强度，且可个性化调控的磷酸钙多孔支架。

Description

一种磷酸钙多孔支架的制备方法
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，具体涉及磷酸钙多孔支架的制备。
背景技术
目前，组织工程技术被广泛运用于骨修复领域。多孔支架材料可为细胞提供黏附和生长的场所，诱导细胞增殖和分化，从而促进人体体内的组织再生。磷酸钙是人体骨骼的主要无机成分，磷酸钙类多孔支架具有良好的生物相容性、骨诱导性、可降解性等，能达到骨组织修复和再生的目的。但制备磷酸钙类多孔支架的传统方法中，预成型加工及烧结过程往往具有以下缺陷：可塑性差，难以满足缺损部位对形态结构复杂性和尺寸精度等的要求；孔隙率和孔分布的均匀性难以调控，往往需要添加人工高分子聚合物等来调节；脆性大，机械强度低等。
近年来，随着3D打印的迅速发展，3D打印技术被广泛地运用于生物医学领域，尤其是骨组织工程。3D打印是一项快速成型技术，可根据计算机辅助设计模型或计算机断层扫描等数据，将生物材料精确地逐层堆积，从而快速制造形状复杂的物体。利用3D打印技术可以快速制备精确的、复杂化的、个性化的骨组织支架，从而实现支架与待修复部位的完美匹配，并且可更为方便地通过设计支架孔隙大小、贯通性等微观结构，提供更有利于细胞增殖生长和血管生长的微环境。目前，应用于3D打印的支架材料主要是磷酸三钙、羟基磷灰石、CSi等。但此类材料在3D打印成型后，往往需要进行高温烧结才能得到可供使用的具有一定强度和致密度的陶瓷材料或形成多孔结构，而高温烧结难以避免地引起支架尺寸、孔隙半径的收缩或变形，导致支架尺寸和孔隙的精确度下降。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种磷酸钙多孔支架的方法，以避免高温烧结带来的支架尺寸、孔隙收缩变形等问题，获得形态尺寸和微观结构精细准确且可个性化调控的支架材料，同时降低能耗。
本发明的构思如下：以聚己内酯(PCL)为打印模板，将其溶解于丙酮中得到聚己内酯溶液，将磷酸四钙(TTCP)和磷酸氢钙(DCPD)的混合物混匀于上述聚己内酯溶液中，配制成打印浆料；通过3D打印将上述浆料打印成一定形状和结构的支架坯体，将支架坯体置于较低的温度水化环境中反应，即可形成羟基磷灰石HAp多孔支架，从而可避免高温烧结所带来的尺寸收缩变形，同时降低能源损耗；最后将多孔支架置于丙酮中以溶解和除去支架模板PCL，得到以HAp为主要成分的、具有一定骨诱导性、力学强度，且可个性化调控的磷酸钙多孔支架。
本发明提供的磷酸钙多孔支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)3D打印浆料的配制
将聚己内酯溶解于丙酮中配制成浓度为0.032～0.2g/mL的聚己内酯溶液，将磷酸氢钙粉体和磷酸四钙粉体以摩尔比1：1混匀得到混合粉体，将所述混合粉体与所述聚己内酯溶液混合制成混合粉体含量为1～2mg/ml的悬浮液，作为3D打印浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)配制的浆料采用3D打印机进行3D打印成型为支架坯体，然后将支架坯体在25～60℃的PBS溶液中浸泡24～60h，再取出置于25～60℃的丙酮中浸泡24～48h，浸泡结束后从丙酮中取出并烘干，得到磷酸钙多孔支架。
上述磷酸钙多孔支架的制备方法，步骤(1)磷酸四钙TTCP粉体最好通过以下方法制备：
①按照硝酸钙与磷酸氢二铵的摩尔比为(1.60～1.70):1称取硝酸钙和磷酸氢二铵，将硝酸钙和磷酸氢二铵分别溶于去离子水中形成硝酸钙溶液和磷酸氢二铵溶液，在搅拌下将磷酸氢二铵溶液滴加入90～95℃的硝酸钙溶液中形成反应体系，滴加过程中控制反应体系的pH值为9～10，滴加完毕后保持反应体系的pH值，在90～95℃继续搅拌反应2～3h，然后静置陈化，得到陈化物；
②按照摩尔比1:1称取硝酸钙和碳酸氢铵，且使得硝酸钙和陈化物的总量中钙磷摩尔比为2，将硝酸钙和碳酸氢铵分别溶于去离子水形成硝酸钙溶液和碳酸氢铵溶液，在搅拌条件下将硝酸钙溶液和碳酸氢铵溶液同时滴加入40～45℃的陈化物中形成反应体系，滴加过程中控制反应体系的pH值为9～10，滴加完毕后保持反应体系的pH值，在40～45℃继续搅拌反应2～3h，然后将所得混合物静置陈化，陈化结束弃去上清液，将下层沉淀物用去离子水清洗干净后烘干并研磨成粉料，将粉料于1500～1600℃烧结9～11h，烧结结束随炉冷却至室温后取出，再研磨、过筛，得到磷酸四钙粉体。
上述磷酸钙多孔支架的制备方法，控制反应体系pH值为9～10是向反应系统中添加氨水。
上述磷酸钙多孔支架的制备方法，步骤①优选按照摩尔比为1.67:1称取硝酸钙和磷酸氢二胺。
上述磷酸钙多孔支架的制备方法，步骤①中的静置陈化是在45～92℃密封放置6～8天；步骤②中的静置陈化是在30～40℃密封放置3～5天。
上述磷酸钙多孔支架的制备方法，步骤②中下层沉淀物清洗干净后的烘干温度为60～90℃，烘干时间干燥即可。
上述磷酸钙多孔支架的制备方法，步骤(3)3D打印时控制喷头移动速度为220～260mm/min，出料速度为0.160～0.170mL/min。
上述磷酸钙多孔支架的制备方法，步骤(2)烘干温度为50～90℃，烘干时间干燥即可。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明所述方法，通过将TTCP/DCPD与PCL溶液混合成的浆料打印成型后，在低温下的水化环境中反应生成HAp，得到可直接使用的磷酸钙多孔支架，避免了高温烧结带来的支架收缩变形等问题，且能有效降低能源消耗。
2、本发明所述方法采用3D打印技术，通过设置打印参数和路径，可以快速制备精确的、复杂化的、个性化的磷酸钙多孔支架，实现精细调控支架的形态尺寸和微观结构，从而有利于满足临床应用的需求。
3、本发明所述方法制备的3D打印磷酸钙多孔支架，采用牺牲模板法，以PCL为粘结剂构成打印模板，PCL能高效地使多孔支架成型固化，在多孔支架打印完成后以丙酮溶解的方式可彻底除去PCL，从而得到以羟基磷灰石为主要成分的磷酸钙多孔支架
4、本发明所述3D打印磷酸钙骨组织支架的制备方法，原料易于获取，工艺操作简便，所用设备为常规设备，有利于工业化生产和临床应用。
附图说明
图1为3D打印磷酸钙骨组织支架的流程图；
图2为本发明实施例1中所制备的磷酸钙骨组织支架的扫描电镜图，其中，(a)为支架内部孔结构图，(b)为支架表面微观图；
图3为实施例1中所制备的磷酸钙骨组织支架的红外光谱图；
图4为实施例1中所制备的磷酸钙骨组织支架的热重曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述磷酸钙多孔支架的制备方法做进一步说明。
以下实施例中，所用的磷酸四钙TTCP粉体通过以下方法制备：
①按照摩尔比1.67:1称取硝酸钙和磷酸氢二胺分别溶于去离子水形成溶液，在搅拌下将磷酸氢二铵溶液滴加入92℃的硝酸钙溶液中形成反应体系，同事添加氨水控制反应体系pH值为10，滴加完毕后保持反应体系的pH和温度继续搅拌3h，搅拌结束后在45℃下密封陈化8天，得到陈化物；
②按照摩尔比1:1称取硝酸钙和碳酸氢铵，且使得硝酸钙和陈化物的总量中钙磷摩尔比为2，将硝酸钙和碳酸氢铵溶于去离子水形成溶液，在搅拌条件下将硝酸钙溶液和碳酸氢铵溶液同时滴加入40℃的陈化物中形成反应体系，同时添加氨水控制反应体系的pH值为10，滴加完毕后保持反应体系的pH值和温度继续搅拌2～3h，搅拌结束将所得混合物在40℃下保温陈化3天，陈化结束弃去上清液，下层沉淀物用去离子水清洗干净，90℃下烘干，研磨成粉料，将粉料置于中1550℃烧结10h，烧结结束随炉冷却后取出，研磨成粉状，过250目筛，得到TTCP粉末。
以下实施例中所用3D打印机的型号3D Bioprinter V2.0,杭州Regenovo生物技术公司制造
PBS的配方：NaCl 8g、KCl 0.2g、Na2HPO4·12H2O 3.63g、KH2PO4 0.24g，调pH至7.4，并用蒸馏水稀释至1000mL
实施例1
(1)打印浆料的配制
称取聚己内酯PCL溶解于丙酮中配制成浓度为0.032g/mL的PCL溶液，将磷酸氢钙DCPD和磷酸四钙TTCP粉体以摩尔比1：1混匀得到TTCP/DCPD混合粉体，将所得混合粉体与PCL溶液混合制成混合粉体含量为1mg/ml的悬浮液，作为3D打印的浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)所得浆料进行3D打印成型，控制喷头移动速度为240mm/min，出料速度为0.167mL/min，于光滑的接收平面上打印制备长、宽、高分别为20mm、20mm、10mm的长方体DCPD/TTCP/PCL支架坯体(见图1)，打印时根据所需要的支架孔隙大小，通过设置3D打印程序控制喷头移动。将支架坯体在60℃的PBS溶液中浸泡24h，浸泡结束取出置于60℃的丙酮中浸泡24，浸泡结束取出，60℃下烘干，得到磷酸钙多孔支架。
将所得磷酸钙多孔支架进行扫描电镜检测分析，结果见图2。图2(a)为多孔支架内部孔结构图，经测量其孔结构尺寸与3D打印设置的参数基本一致；从图2(b)可见，多孔支架在反应生成HAp以及除去模板PCL后，仍能维持良好的表面成型能力。
将所得磷酸钙多孔支架进行红外分析，结果如图3所示。由图3可知，多孔支架中主要成分为羟基磷灰石HAp，几乎不残留有丙酮和PCL。
将所得磷酸钙多孔支架进行热重分析，结果如图4所示。由图4可知，多孔支架中主要成分为羟基磷灰石HAp，反应物几乎反应完全。
实施例2
(1)打印浆料的配制
称取聚己内酯PCL溶解于丙酮中配制成浓度为0.064g/mL的PCL溶液，将磷酸氢钙DCPD和磷酸四钙TTCP粉体以摩尔比1：1混匀得到TTCP/DCPD混合粉体，将所得混合粉体与PCL溶液混合制成混合粉体含量为2mg/ml的悬浮液，作为3D打印的浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)所得浆料进行3D打印成型，控制喷头移动速度为220mm/min，出料速度为0.167mL/min，于光滑的接收平面上打印制备长、宽、高分别为20mm、20mm、10mm的长方体DCPD/TTCP/PCL支架坯体，打印时根据所需要的支架孔隙大小，通过设置3D打印程序，通过设置3D打印程序控制喷头移动完成打印。将打印成型的支架坯体在25℃的PBS溶液中浸泡48h，浸泡结束取出置于25℃的丙酮中浸泡48，浸泡结束取出，65℃下烘干，得到磷酸钙多孔支架。
实施例3
(1)打印浆料的配制
称取聚己内酯PCL溶解于丙酮中配制成浓度为0.064g/mL的PCL溶液，将磷酸氢钙DCPD和磷酸四钙TTCP粉体以摩尔比1：1混匀得到TTCP/DCPD混合粉体，将所得混合粉体与PCL溶液混合制成混合粉体含量为1.5mg/ml的悬浮液，作为3D打印的浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)所得浆料进行3D打印成型，控制喷头移动速度为240mm/min，出料速度为0.167mL/min，于光滑的接收平面上打印制备长、宽、高分别为20mm、20mm、10mm的长方体DCPD/TTCP/PCL支架坯体。打印时根据所需要的支架孔隙大小，通过设置3D打印程序，通过设置3D打印程序控制喷头移动完成打印。将打印成型的支架坯体在60℃的PBS溶液中浸泡24h，浸泡结束取出置于60℃的丙酮中浸泡24，浸泡结束取出，60℃下烘干，得到磷酸钙多孔支架。
实施例4
(1)打印浆料的配制
称取聚己内酯PCL溶解于丙酮中配制成浓度为0.08g/mL的PCL溶液，将磷酸氢钙DCPD和磷酸四钙TTCP粉体以摩尔比1：1混匀得到TTCP/DCPD混合粉体，将所得混合粉体与PCL溶液混合制成混合粉体含量为1mg/ml的悬浮液，作为3D打印的浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)所得浆料进行3D打印成型，控制喷头移动速度为240mm/min，出料速度为0.167mL/min，于光滑的接收平面上打印制备长、宽、高分别为20mm、20mm、10mm的长方体DCPD/TTCP/PCL支架坯体。打印时根据所需要的支架孔隙大小，通过设置3D打印程序，通过设置3D打印程序控制喷头移动完成打印。将打印成型的支架坯体在60℃的PBS溶液中浸泡24h，浸泡结束取出置于60℃的丙酮中浸泡24h，浸泡结束取出，60℃下烘干，得到磷酸钙多孔支架。
实施例5
(1)打印浆料的配制
称取聚己内酯PCL溶解于丙酮中配制成浓度为0.10g/mL的PCL溶液，将磷酸氢钙DCPD和磷酸四钙TTCP粉体以摩尔比1：1混匀得到TTCP/DCPD混合粉体，将所得混合粉体与PCL溶液混合制成混合粉体含量为1.0mg/ml的悬浮液，作为3D打印的浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)所得浆料进行3D打印成型，控制喷头移动速度为240mm/min，出料速度为0.167mL/min，于光滑的接收平面上打印制备长、宽、高分别为20mm、20mm、10mm的长方体DCPD/TTCP/PCL支架坯体。打印时根据所需要的支架孔隙大小，通过设置3D打印程序，通过设置3D打印程序控制喷头移动完成打印。将打印成型的支架坯体在60℃的PBS溶液中浸泡24h，浸泡结束取出置于60℃的丙酮中浸泡24，浸泡结束取出，80℃下烘干，得到磷酸钙多孔支架。
实施例6
(1)打印浆料的配制
称取聚己内酯PCL溶解于丙酮中配制成浓度为0.20g/mL的PCL溶液，将磷酸氢钙DCPD和磷酸四钙TTCP粉体以摩尔比1：1混匀得到TTCP/DCPD混合粉体，将所得混合粉体与PCL溶液混合制成混合粉体含量为1.0mg/ml的悬浮液，作为3D打印的浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)所得浆料进行3D打印成型，控制喷头移动速度为240mm/min，出料速度为0.167mL/min，于光滑的接收平面上打印制备长、宽、高分别为20mm、20mm、10mm的长方体DCPD/TTCP/PCL支架坯体。打印时根据所需要的支架孔隙大小，通过设置3D打印程序，通过设置3D打印程序控制喷头移动完成打印。将打印成型的支架坯体在25℃的PBS溶液中浸泡48h，浸泡结束取出置于25℃的丙酮中浸泡48h，浸泡结束取出，60℃下烘干，得到磷酸钙多孔支架。
实施例7
(1)打印浆料的配制
称取聚己内酯PCL溶解于丙酮中配制成浓度为0.20g/mL的PCL溶液，将磷酸氢钙DCPD和磷酸四钙TTCP粉体以摩尔比1：1混匀得到TTCP/DCPD混合粉体，将所得混合粉体与PCL溶液混合制成混合粉体含量为1.0mg/ml的悬浮液，作为3D打印的浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)所得浆料进行3D打印成型，控制喷头移动速度为220mm/min，出料速度为0.160mL/min，于光滑的接收平面上打印制备长、宽、高分别为20mm、20mm、10mm的长方体DCPD/TTCP/PCL支架坯体。打印时根据所需要的支架孔隙大小，通过设置3D打印程序，通过设置3D打印程序控制喷头移动完成打印。将打印成型的支架坯体在45℃的PBS溶液中浸泡24h，浸泡结束取出置于45℃的丙酮中浸泡24h，浸泡结束取出，90℃下烘干，得到磷酸钙多孔支架。

Claims (10)

1.一种磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)3D打印浆料的配制
将聚己内酯溶解于丙酮中配制成浓度为0.032～0.2g/mL的聚己内酯溶液，将磷酸氢钙粉体和磷酸四钙粉体以摩尔比1：1混匀得到混合粉体，将所述混合粉体与所述聚己内酯溶液混合制成混合粉体含量为1～2mg/ml的悬浮液，作为3D打印浆料；
(2)3D打印制备磷酸钙多孔支架
将步骤(1)配制的浆料采用3D打印机进行3D打印成型为支架坯体，然后将支架坯体在25～60℃的PBS溶液中浸泡24～60h，再取出置于25～60℃的丙酮中浸泡24～48h，浸泡结束后从丙酮中取出并烘干，得到磷酸钙多孔支架。
2.根据权利要求1所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于步骤(1)中的磷酸四钙粉体制备方法如下：
①按照硝酸钙与磷酸氢二铵的摩尔比为(1.60～1.70):1称取硝酸钙和磷酸氢二铵，将硝酸钙和磷酸氢二铵分别溶于去离子水中形成硝酸钙溶液和磷酸氢二铵溶液，在搅拌下将磷酸氢二铵溶液滴加入90～95℃的硝酸钙溶液中形成反应体系，滴加过程中控制反应体系的pH值为9～10，滴加完毕后保持反应体系的pH值，在90～95℃继续搅拌反应2～3h，然后静置陈化，得到陈化物；
②按照摩尔比1:1称取硝酸钙和碳酸氢铵，且使得硝酸钙和陈化物的总量中钙磷摩尔比为2，将硝酸钙和碳酸氢铵分别溶于去离子水形成硝酸钙溶液和碳酸氢铵溶液，在搅拌条件下将硝酸钙溶液和碳酸氢铵溶液同时滴加入40～45℃的陈化物中形成反应体系，滴加过程中控制反应体系的pH值为9～10，滴加完毕后保持反应体系的pH值，在40～45℃继续搅拌反应2～3h，然后将所得混合物静置陈化，陈化结束弃去上清液，将下层沉淀物用去离子水清洗干净后烘干并研磨成粉料，将粉料于1500～1600℃烧结9～11h，烧结结束随炉冷却至室温后取出，再研磨、过筛，得到磷酸四钙粉体。
3.根据权利要求2所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于控制反应体系pH值为9～10是向反应体系中添加氨水。
4.根据权利要求2或3所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于步骤①中按照硝酸钙与磷酸氢二铵的摩尔比为1.67:1称取硝酸钙和磷酸氢二胺。
5.根据权利要求2或3所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于步骤①中的静置陈化是在45～92℃密封放置6～8天；步骤②中的静置陈化是在30～40℃密封放置3～5天。
6.根据权利要求2或3所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于步骤②中下层沉淀物清洗干净后的烘干温度为60～90℃。
7.根据权利要求1～3中任一权利要求所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于步骤(3)3D打印时控制喷头移动速度为220～260mm/min，出料速度为0.160～0.170mL/min。
8.根据权利要求4所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于步骤(2)3D打印时控制喷头移动速度为220～260mm/min，出料速度为0.160～0.170mL/min。
9.根据权利要求5所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于步骤(2)3D打印时控制喷头移动速度为220～260mm/min，出料速度为0.160～0.170mL/min。
10.根据权利要求1～3中任一权利要求所述磷酸钙多孔支架的制备方法，其特征在于步骤(2)中的烘干温度为50～90℃。
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